Билирубин и его синтетические аналоги: сольватация, кислотно-основные, координационные свойства и термоокислительная деструкция тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

РУМЯНЦЕВ Евгений Владимирович

БИЛИРУБИН И ЕГО СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ: СОЛЬВАТАЦИЯ, КИСЛОТНО-ОСНОВНЫЕ,

КООРДИНАЦИОННЫЕ СВОЙСТВА И ТЕРМООКИСЛИТЕЛЬНАЯ ДЕСТРУКЦИЯ

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново 2006

Работа выполнена на кафедре неорганической химии ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» и в лаборатории «Физическая химия макроциклических соединений» Института химии растворов РАН (г. Иваново)

Научный руководитель: кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Антина Елена Владимировна Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Базанов Михаил Иванович

доктор химических наук, профессор Ломова Татьяна Николаевна

Ведущая организация:

Химический институт им. A.M. Бутлерова Казанского государственного университета

Защита состоится " 16" октября 2006 г. в^Р.ОО на заседании диссертационного совета К 212.063.01 в ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в информационном центре ГОУ ВПО

«ИГХТУ» по адресу:

153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7

Автореферат разослан "/У" сентября 2006 г. Ученый секретарь

диссертационного совета

Егорова Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Высокая биологическая активность и широкие возможности практического применения линейных олигопирролов - желчных пигментов и их аналогов - базируются на уникальном наборе их физико-химических свойств1, в том числе: высокой хромофорной активности, способности к кислотно-основным взаимодействиям и селективному связыванию ионов ¿-металлов, 'структурно-конформационной инвариантности и др. Свойства желчных пигментов в растворах существенно зависят от природы сольватного окружения, определяющей особенности специфической и универсальной сольватации тетрапиррольных молекул2"3. Уникальное поведение билирубина на границе водной и органической фаз уже находит применение при моделировании мембранных структур клетки4 и для обучающей визуализации фотоинициируемых структурных изменений молекулы пигмента5. Термодинамические и кинетические характеристики кислотно-основных и координационных взаимодействий структурных аналогов желчных пигментов - дипирролилметанов, дипирролилметенов, биладиенов-а,с - необходимы для оптимизации' условий тем-платного синтеза порфиринов и корролов из линейных предшественников и разработки доступных спектрофотометрических методов обнаружения ионов металлов в виде комплексов с олигопирролами в водных и неводных растворах. Результаты исследований термической деструкции свободных лигандов ди- и тетрапирролов и их ониевых солей с минеральными кислотами в аэробных условиях представляют интерес как для поиска путей модернизации методик синтеза макроциклов, хранения и транспортировки лекарственных форм линейных олигопирролов, так и для понимания их фундаментальной роли в системах антиоксидантной защиты организмов4.

В связи с этим исследование особенностей сольватации, кислотно-основных, координационных свойств и термоокислительной деструкции билирубина и его синтетических аналогов является актуальной задачей физической химии биологически активных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ кафедры неорганической химии ГОУ ВПО ИГХТУ и лаборатории «Физическая химия макроциклических соединений» ИХР РАН; поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 05-03-07006 и № 06-03-96341).

Цель работы заключалась в изучении физико-химических свойств билирубина и его синтетических аналогов с различными типами алкильного и гетероатомного за' Falk Н. The Chemistry of Linear Oligopyrroles and Bile Pigments. N.-Y.: Wien. 1989. 567 p. 1 Ландау AIA. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981. 262 с. 3 Ughtner D.A.. Adams Т.С. Ma J.S. И Tetrahedron. 1984. Vol. 40. P. 4253. 4 Xie A.J.. Shen Y.H., Huang F.Z., Zhuang Y.L, Song Q.P. //Chin. J. Appl. Chem. 2003. Vol. 20. P. 823-828. ' Yoko K.. TalsaoA. // Chem. and Educ. 2003. Vol. SI. P. 567-568. 6 Chepelev U, Beshara С. « a I. // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 22-30.

мещения. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1) установить закономерности универсальной и специфической сольватации билирубина и его синтетических моделей - алкилзамещенных биладиена-а,с в органических растворителях различной природы с использованием данных по энтальпиям растворения и электронным спектрам поглощения; 2) провести анализ термодинамических и кинетических характеристик устойчивости протонированных форм ряда дипирролилмете-нов, их окса- и тиа-производных, а также биладиенов-а,с в различных агрегатных состояниях в зависимости от строения гетероциклического лиганда, природы среды и температуры по данным компьютерного моделирования, электронной и колебательной спектроскопии, дифференциального термического анализа; 3) исследовать реакции комплексообразования структурного аналога билирубина - алкилзамещенного биладиена-аг,с с солями ¿-металлов; 4) изучить процессы термоокислительной деструкции структурно-родственных линейных ди- и тетрапирролов для установления влияния природы периферийных групп, степени олигомеризации и солеобразования на их термическую устойчивость.

Научная новизна. С использованием калориметрии растворения, электронной и колебательной спектроскопии, дифференциального термического анализа и компьютерного моделирования исследованы важнейшие физико-химические свойства билирубина и его синтетических аналогов. Выявлены особенности сольватации билирубина индивидуальными и смешанными органическими растворителями; показана роль специфической сольватации в реакциях депротонирования дигидробромидов биладиенов-а,с. Обнаружены корреляции между величинами сродства к протону свободных лигандов линейных ди- и тетрапирролов в газовой фазе, частотами колебаний ИН-связей в- ИК-спектрах и энтальпиями термической диссоциации их солей. Выявлен новый класс биядерных комплексов биладиенов-а,с с ионами переходных металлов и обоснованы условия их формирования в органическом растворителе. Проанализировано влияние молекулярной структуры, в том числе природы периферийных заместителей и солеобразования, на термическую устойчивость ди- и тетрапиррольных соединений.

Практическая значимость. Полученные результаты могут быть использованы для развития теоретико-практических представлений в области физической химии растворов биологически активных соединений, координационной химии, органической химии (оптимизация темплатного синтеза порфиринов), аналитической химии (спектрофотометрическое обнаружение ионов ¿-металлов), клинической биохимии (разработка методик аналитического определения желчных пигментов в биосредах) и др. Обнаруженные корреляции позволяют прогнозировать физико-химические свойства неизученных систем. Некоторые результаты настоящей работы предполагается использовать при проведении лабораторных занятий в бакалавриате и магистратуре Ивановского отделения Высшего химического колледжа РАН по курсам «Химия ко-

ординационных соединений» и «Сольватация и комплексообразование линейных и макроциклических олигопирролов». Кроме того, высокая точность и надежность полученных экспериментальных данных позволяет использовать их как материал справочного уровня. .

Вклад автора. Экспериментальное исследование всех представленных систем проведено лично. Планирование эксперимента, обработка и обсуждение результатов выполнены совместно с научным руководителем к.х.н., ст.н.с. Е.В. Антиной.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на XXIV, XXV, XXVI научных сессиях Российского семинара по химии порфи-ринов и их аналогов (Иваново, 2003, 2004, 2005)- XXI и XXII Международных Чуга-евских конференциях по координационной химии (Киев, 2003; Кишинев, 2005); IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль, 2003); Юбилейной научной конференции «Герасимовские чтения» (Москва, 2003); XI и XIII Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2004,2006); XV Международной конференции по химической термодинамике (Москва, 2005); Европейской конференции по калориметрии и термическому анализу для окружающей среды (Польша, Закопане, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005); III Международной конференции «Экстракция органических соединений» (Воронеж, 2005); XII Международном симпозиуме по феномену растворимости и родственным равновесным процессам (Германия, Фрейберг, 2006) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 10 статьях, 6 депонированных рукописях и тезисах 22 докладов, представленных на Международных и Российских научных мероприятиях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах, содержит 23 таблицы; 49 рисунков и состоит из введения, 6 глав, основных итогов и выводов, приложений, библиографического списка, содержащего 194 ссылки на цитируемые литературные источники отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснована актуальность работы, ее цель, научная новизна и практическая значимость.

Первый раздел диссертации «Обзор литературы» состоит из двух глав «Линейные олигопирролы: структурные, биохимические и физико-химические аспекты» и «Физико-химические свойства используемых в работе органических растворителей». В первой главе рассматриваются особенности структуры, классификации, известных физико-химических свойств, метаболизма и биохимических функций билирубина и его аналогов - линейных ди- и тетрапиррольных соединений. Приводятся

данные по спектральным исследованиям конформационного и сольватационного состояния билирубина в воде и органических растворителях. Показана роль внутримолекулярных водородных связей при формировании «ridge tilew-конформации билирубина в кристалле и растворах неполярных органических растворителей. Строится гипотеза о возможности существенного влияния природы органического растворителя на стабилизацию «ridge tilew-конформации пигмента. Рассматриваются результаты исследований кислотно-основных и координационных свойств линейных ди- и тетра-пирролов в растворах. Отмечаются причины повышенной химической устойчивости ониевых солей олигопирролов по сравнению со свободными лигандами; анализируются возможные физико-химические подходы к разработке критериев термической и кинетической устойчивости в зависимости от молекулярной структуры лиганда. Подчеркивается отсутствие в научной литературе термодинамических данных, характеризующих координационные взаимодействия линейных тетрапирролов, высокая кон-формационная подвижность которых в растворах позволяет получать комплексы различного состава и строения. Во второй главе гриведены классификационные признаки и физико-химические свойства используемых в работе органических растворителей, что являлось необходимым при интерпретации сольватационных эффектов в растворах желчных пигментов и их структурных аналогов.

Второй раздел диссертации «Экспериментальная часть» посвящен методикам подготовки объектов исследования, очистки растворителей, описанию используемых в работе экспериментальных и теоретических методов.

Третий раздел «Результаты и их обсуждение» состоит из трех глав. В главе 4 «Сольватационные эффекты в растворах билирубина и его модельных аналогов» рассматриваются результаты термохимического и спектрального исследований растворения и сольватации билирубина (I) и дигидробромидов 1,2,3,7,8,12,13,17,18,19-декаметилбиладиена-с,с (II) и 1,3,7,8,12,13,17,19-октаметил-2,18-диэтилбиладиена-а,£: (Ш):

м

м

ноос

соон

и

.э

II: R'=R2=R3=R4=R5=R6=R7=R8=R9=Rl0=Me; III: R'=R3=R4=Rs=R6=R7=Rs=Rl0=Me; R2=R9=Et.

10.

Показано, что в рабочем диапазоне концентраций (от МО-5 до МО"3 моль/кг) в пределах погрешности эксперимента величина изменения энтальпии растворения (\„0") соединений 1-Ш не зависит от концентрации последних (рис. 1).

А

2

©в-

[77.

СНС1,

25 20 15

Л

§ >°

| 5 § О

5 4.1 23456789 10

t-10 <

-15

-20 -25

IHI в ДМФА

-о III в Ру I

о

, моль/кг

Рис. 1. Зависимость Д1и(//" от концентрации би-ладиенов I-III.

.15« 4(Ю 451) 5IHJ 55« X, HM

Рис. 2. ЭСП соединения II в СбНб и ДМФА.

Анализ данных по величинам Д„¡ff (табл. I) показывает, что СйЩ и ССЦ проявляют наиболее низкую сольватирующую способность к соединениям 1-Ш, что, очевидно, обусловлено полярной природой молекул растворяемых соединений и значительными энергетическими затратами на реорганизацию структуры растворителя при создании полостей для внедрения объемных молекул тетрапирролов. Спек-трофотометрический контроль показал, что в растворах CsHj и ССЦ существуют устойчивые протонированные формы соединений II и III (рис. 2), а билирубин (I) — в молекулярной форме.

Таблица I. Стандартные энтальпии растворения (Д,0///°) и переноса (Д 1ГН°) соединений 1-Ш

Растворитель Соединение I Соединение II Соединение III

Л,гff Д Д ,гН°

С6Н6 64.2±1.1 0 49.4±0.8 0 48.5±0.8 0

ССЦ - - 79.1 ±0.9 29.7 - -

CHClj 18.4±0,б -45.8 4.3+0.2 -45.1 7.7±0.5 -40.8

ДМФА -б.4±0.3 -70.6 -13.5 ±0.4 -62.9 -1б.2±0.7 -64.7

ДМСО _ - —17.2±0.5 -66.6 —17.9±0.4 -66.4

Ру —12.4±0.4 -7 6.6 -21.8±0.4 -71.2 -29.0±0.6 -77.5

MeCN 4.4+0.2 -59.8 - - - -

Для анализа влияния природы растворителя на энергетику сольватации использован подход7, основанный на анализе величин энтальпий переноса (Л„Л°) соединений из «стандартного» растворителя (бензол) в исследуемый. Представленные

7 Вьюгин AM. Антина КВ., Крестов Г.А. И Докл. АН СССР. 1991. Т. 317. № 2. С. 385.

в табл. 1 значения Д 1ГН° рассчитаны согласно уравнению: А„Н° = Д.!0/Н° (0 - Д,ЫН° Ul), где A^ff(,) и As„iH°{s0 - энтальпии растворения в исследуемом и стандартном растворителях соответственно. Перенос соединений 1-Ш в СНСЬ характеризуется отрицательными значениями А1ГН°, что обусловлено вкладами от образования водородных связей между протонодонорными молекулами СНС13 и атомами кислорода билирубина или бромид-анионами соединений II и III. Наиболее экзотермичны процессы переноса соединений 1-Ш в электронодонорные растворители (см. табл. I); наблюдаемые при этом гипсохромные сдвиги максимума полосы поглощения в ЭСП (см. рис. 2) свидетельствуют о диссоциации карбоксильных групп молекулы билирубина и протекании процессов депротонирования лигандов алкилзамещенных биладиена-й,с вследствие специфической сольватации протонов. Установлено, что величины A,Jf солей синтетических биладиенов-в,с и билирубина удовлетворительно коррелируют со значениями донорных чисел растворителей по Гутману (рис. 3, 4), что свидетельствует о значительном вкладе специфических взаимодействий в энергетику сольватации линейных тетрапирролов.

80 г -Д„Н\ кДж/моль

75 70 65 60

ДМФА

DN

100 80 60 40 20 0

ЛДЛ

- кДж/моль

ДМ№А,

MeCN

сна3

да

10 15 20 25 30 35

Рис. 4. Зависимость энтальпий переноса билирубина от донорных чисел (ОАО растворителей:

-Д= 1.179(ОЛ0 + 35.223, Л2=0.975.

25 27 29 31 33 35 Рис. 3. Зависимости энтальпий переноса соеди нений II и III от донорных чисел (DN) растворителей:

-Д,rtf = 1.278 (Ш) + 28.849, ÄJ=0.996 (для II); -А,г1Г = 2.018 (DAO + 10.125, Ä3=0.977 (для III).

По результатам анализа ЭСП установлено, что стабилизированная шестью внутримолекулярными водородными связями «ridge Ше»-конформация билирубина сохраняется в неполярных растворителях, а в электронодонорных претерпевает изменения за счет сольволитической диссоциации карбоксильных групп (рис. 5). Анализ энтальпий растворения (табл. 2) и переноса билирубина из индивидуальных растворителей в бинарный CHClj - ДМФА различного состава, показали, что конформаци-онные переходы отражаются на термодинамике растворения и переноса пигмента из протонодонорного в электронодонорный растворители.

Различия в энергиях внутримолекулярных [>С=0—НООС-] и межмолекулярных [(СНэ)2М-СНО~НООС-] водородных связей и вклад от сольволитической дис-

социации карбоксильных групп билирубина характеризуются величиной ДД° = -24.8 кДж/моль. Энтальпии переноса билирубина из индивидуальных растворителей в их смеси рассчитаны по уравнениям:

(х-*х + у) = Д,ЫН° Ос + у) - А,ыИ° Д1ГН° (г-у + х) = А,ЫГГ (* + у) - Д(у), где Д,ЫН° {х + у) - стандартная энтальпия растворения билирубина в смешанном растворителе СНС13 (х) - ДМФА (у).

Таблица 2. Стандартные энтальпии растворения билирубина (ДкДж/моль, 298.15 К)* в бинарном растворителе

Лдмфа Д -АЛМФА Д,ollf

0.00 18.4±0.6 0.50 15.1 ±0.4

0.05 17.1±0.4 0.55 12.2±0.3

0.12 16.3±0.3 0.64 5.8±0.2

0.16 16.0+0.3 0.71 0.2±0.1

0.22 15.9±0.2 0.78 -3.7±0.3

0.29 16.6±0.3 0.?5 -5.4+0.2

0.34 I7.4±0.5 0.92 -6.1 ±0.3

0.38 17,4+0.4 1.00 -6.4±0.3

0.44 16.8+0.5

* Приведенная погрешность является среднеквадратичным отклонением среднего результата. Адмфл - мольная доля ДМФА.

2а 26

Рис. 5. «Ridge tileo-конформации билирубина*. 1а и 2а — левовращающие (-), 16 и 26 — правовращающие (+) энантиомеры. А - акцептор протона.

Характер влияния добавки ДМФА на сольватацию билирубина иллюстрирует функция переноса (рис. 6).

о 0,2 0.4 0.6 0,8 1

о

Таблица 3. Расчетные параметры Уу и ру для системы билирубин - СНС1з

АГдмфа» м.д.

Рис. 6. Зависимость стандартных энтальпий переноса (А„№) билирубина из СНСЬ в бинарный растворитель СНСЬ - ДМФА от мольной доли ДМФА (Лдмфа). Штриховая линия соответствует аддитивной зависимости Д(ГН° от состава смеси.

n Pv Yy Pv

0.00 0.13 0.15

0.05 1.00 0.25 0.27

0.09 0.73 0.51 0.59

0.10 0.58 0.73 1.10

0.10 0.39 0.89 2.28

0.07 0.18 0.96 4.24

0.04 0.08 0.99 8.61

0.04 0.07 1.00 -

0.07 0.10

' Brown S.P., Zhu Х.Х.. Saalwachter К.. Spies; И. №. // J. Am. Chem. Soc. 200 i. Vol. 123. P. 4275-4285.

Выводы об особенностях межчастичных взаимодействий билирубина (г) с компонентами смешанного растворителя подтверждаются значениями энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий билирубина с ДМФА в хлороформном (Игу) и билирубина с СНСЬ в диметилформамидном (Л„) растворах, рассчитанными в рамках теории МакМиллана-Майера9, численные значения которых составили кгу = — 1914±180 и Аи = 15±1 Джкг/моль2. Зависимость Д/ГН° С* —► х + у) от Адмфа интерпретирована также в рамках подхода, основанного на концепции избирательной сольватации10.

В главе 5 «Закономерности кислотно-основных и координационных свойств линейных олигопирролов» проанализированы результаты исследований перечисленных свойств широкого ряда алкилзамещенных дипирролилметенов и биладиенов-а,с. В качестве физико-химических характеристик основности использованы энтальпии протонирования молекул в газовой фазе, частоты в ИК-спектрах их протонированных форм и величины энтальпий термического разложения гидробромидов олигопирролов с удалением НВг для широкого ряда гидробромидов алкилпроизводных а,а-, а,р-и р,р-дипирролилметенов (соединения 1-9, 12, 13), их окса- и тиа-замещенных (соединения 10, II) и биладиена-о,с (соединения II-VI):

R3 R4 R5

Me

Me

1: R'=R2=R3=R4=H, R5=R6=R7=Me 2: R2=R3=R5=R6=R7=Me, R'=R4=H 3: R'=R3=R5=R6=R7=Me, R2=R4=H 4: R'=R2=R5=R5=R6=R7=Me. R4=H

Me

12

Me

5: R'=RJ=R5=R7=Me, RJ=Et, R4=R6=H; 6: R'=R3=R5=R7=Me, R2=R6=Et, R4=H; 7: R'=RJ=R5=R7=Me, R2=R6=Bu, R4=H; 8: R'=R3=R5=R7=Me, R2=R6=Et, R"=Ph.

13

Me

,3

9

Me

i«

IV: R'=R2=R3=R4=R7=Rs=R9=R'°=Me; Rs=R6=Et; V: R'=R10=H; R2=R3=R4=R7=Rs=R'=Me; R3=R6=Et; VI: R'=R3=R1=R7=R8=R'°=Me; R2=R5=R6=R'=Bu.

Y CHj у R6 R3

10: X = S; 11: X = O.

'McMillan W.G.. Mayer I.E. III. Chem. Phys. 1945. Vol. 13. P. 276. 10 Королев В.П. //Журн. общей химии. 2000. Т.

70. № 12. С. 1976.

Величины сродства к протону (РА) рассчитывались в соответствии с законом Гесса как алгебраическая разность энтальпий образования Д Л° исходных и конечных продуктов реакции протонирования: Н+(в) + В(8) = НВ*"<8). Результаты расчета методом молекулярной механики (силовое поле ММХ) энтальпий образования исследуемых лигандов, их протонированных форм и значений РА приведены в табл. 4.

Таблица 4. Расчетные термохимические параметры нейтральных и протонированных молекул для ряда алкилзамещенных дипирролилметенов и биладиенов-о,с в вакууме при темпе-

ратуре 298.15 К [ккап/моль]

Соединение ДЛЧВы) ДЛЧНВ4,,,) РА

Дипирролилметены

1 85 169 284

2 75 153 289

3 77 150 294

4 70 143 294

б 58 132 294

7 36 108 295

9 94 167 294

10 50 149 268

11 29 125 271

12 89 142 314

13 70 137 300

Биладнены-а;с

Соединение Л^ЧВ«)) лул-снн*,,,) (Н2В (|)) РА 1 РА, ГЛ4

II 169 195 426 341 231 572

III 148 163 325 352 205 557

IV 155 175 326 347 216 563

V 159 181 342 345 206 551

VI 89 99 273 357 193 550

Таблица 5. Валентные и деформационные колебания ЫН-связей в ИК-спектрах соединений 1-13

Рис. 7. ИК

ках КВг).

v, см

■спектры соединений 1 и 8 (в таблет-

Соединение Тип колебаний

^М-Н би-н

1 3404 1619

2 3421 1622

3 3416 1623

4 3415 1601

5 3413 1633

6 3405 1606

7 3408 1608

8 3426 1618

9 3415 1614

Ш 10 3414 1620

11 3425 1644

12 3414 1593

13 3415 1618

Анапиз ИК-спектров кристаллических образцов (таблетки с КВг) гидробромидов дипирролилметенов 1-13 (рис, 7, табл. 5) показывает, что основное аналитиче-

ское значение имеет поглощение в области 3400-3500 см"1, соответствующее валентным колебаниям ГШ-связей. Сопоставление данных по увеличению значений vN_н приводит к следующей последовательности соединений: 1<6<7<5<10 = 12<9 = 4 = 13<3<2<11<8.

Влияние протонирования на термическую устойчивость гидробромидов ди- и тетрапирролов оценивали по данным ДТА их кристаллических образцов, первая стадия термолиза которых начинается в интервале 127-255°С и связана с процессом разложения соли и удаления из кристаллического образца газообразного НВг. Энтальпии испарения НВг (ДтрН) на первой стадии деструкции исследуемых солей приведены в табл. 6.

Таблица б. Температуры разложения (г, °С) и энтальпии испарения НВг [ДгорЯ±(3-г8), кДж/моль] из кристаллических солей дипирролилметенов и биладиенов-а,с_

Соединение Г,°С Соединение г,°С Л™„Я

1 130 129 11 127 48

2 240 166 13 145 230

3 200 196 II 195 145

4 255 198 III 190 97

6 210 205 IV 165 114

7 200 208 V 150 81

9 195 196 VI 110 75

10 168 75

а

270 275 280 285 290 295 300 ЛмрН = - 6.491 (РА) - 1711, Яг=0.995 б

550 555 560 565 570 575 Д *,рН= - 3.088(Л4) - 1622, /^=0.997

в

3400 3405 3410 3415 3420 3425 3430 Ч^см"'

(•) АтрН = -3.771 + 13073, /^=0.945 (о) ДюрН = -3.834-(ум-н) + 13174, «'=0.953

Рис. 8. Зависимости А„рН из твердых образцов гидробромидов дипирролилметенов и би-ладиенов-а,с величин сродства к протону (а, б) и от значений Ум-н в ИК-спектрах их кристаллических образцов (в).

Наличие приблизительно линейных соотношений между величинами РА, АтрН и ум_н (рис. 8) характеризующими взаимодействие между простейшим акцептором - протоном и донор-ным центром ди- и тетрапиррола, позволяет из данных нетрудоемкого компьютерного и ИК-спектроскопического экспериментов рассчитывать параметры водородных связей, и, соответственно, предполагать координационную способность рассматриваемых лигандов. Приведенные результаты свидетельствуют, что алкилзамещен-ные дипирролилметены и биладиены-а,с являются соединениями с ярко выраженной основностью координационного центра - важнейшего фактора, влияющего на кинетику образования и термоди- времени намическую устойчивость соответствующих металлокомплексов.

Сольволитическая диссоциация солей биладиенов-а,с изучена на примере соединения VI в четыреххлористом углероде в присутствии нуклеофильных реагентов (Ру, ДМФА, ДМСО) (рис. 9), суммарный процесс которой отражает уравнение:

Н2Ь-2НВг(5С11у) + 2ЫиС(50|») —» Н2Ь<Ю]„) + 2(Нис-НВг)(!0|У), а скорость реакции опи-

Рис. 9. Изменения в ЭСП раствора VI в бинарном растворителе ССЦ-ДМФА при 298.15 К; т, мин: 7-0; 2 - оо; остальные кривые соответствуют промежуточным моментам

ёс„

сывается кинетическим уравнением вида:

йх

■ = к- сНгЪгт1 • (сЫис )2 и возрастает в

ряду реагентов: ДМФА < ДМСО < Ру симбатно увеличению их электронодонорной способности (табл. 7, рис. 10).

Таблнца 7. Константы скорости (А) и активаци-онные параметры реакции сольволитической диссоциации VI в бинарных растворителях ССЬ-Мис

Т.К. *10\

Л3/(МОЛЬ3'С) кД ж/моль Дж/(моль-К)

СС14-Ру

293.15 20.14

298.15 30.44 51.7±6.2 107±21

303.15 41.94

ССЦ-ДМСО

293.15 12.36

298.15 17.29 44.б±5.4 155±31

303.15 23.31

СС1, -ДМФА

293.15 3.98

298.15 6.40 66.5±8.6 71±14

303.15 9.90

*103

л /(мольа-с)

50 •

40 - 2

30

20 1

10

0 ,

3

• 303.15 К 298.15 К

293.15 К

_, т

25

30

35

Рис. 10. Зависимость констант скорости (к) сольволитической диссоциации VI в бинарном растворителе ССЦ-Ь'ис от донорного числа (ОМ) нуклеофильного реагента: 1 — ДМФА; 2 - ДМСО; 3 - Ру.

Комплексообразование тетрадентатного лиганда II с ацетатами ¿-металлов сопровождается батохромным смещением длинноволновой полосы в ЭСП и появлением полосы переноса заряда (рис. 11). Из спектральных данных с использованием метода молярных отношений определены состав и термодинамические константы образования комплексов (табл. 8).

[М]ДН2Ц

400 300 А. нм

Рис. 11. а - ЭСП растворов Н-Со(АсО)г-

ДМФА при Сн^= 2.38-1(Г3. моль/л,

_ . , П0.1П-5 1 1 < 1П-5 ,.„„./„ 0 0.1 и) 1.5 2Я 2Л -1.5 4.0

^Со(АсО>2 — 0.8*10 .2-7.5-ш моль/л, [нгщм!

остальные кривые соответствуют промежуточным значениям концентраций Со(АсО)2", б -

диаграммы молярных отношений для системы И-Со(АсО)г-ДМФА при сСо(Лс0)2 =

C0.23-i-9.35)-10"5 моль/л; в - = (0.35+14)-10"5 моль/л.

На примере соединения II по-

Таблнца 8. ЭСП и термодинамическая устойчи-

Комплекс ^тах, нм ^ех 1

NiL 500 4.45 4.34±0.33

СиЬ 505 4.52 5.83+0.35

ХпЬ 502 4.91 10.21+0.37

Со2(АсО)гЬ 498 4.74 14.44+0.39

Со2Ь2 502 5.03 11.04+0.52

Сс12(АсО)гЬ. 491 4.60 14.04+0.51

Н&(АсО)гЬ 502 4.66 19.64+0.13

казано, что биладиены могут образовывать не только «порфириноподоб-ные» комплексы состава 1:1, но и биядерные комплексы структуры «двойного переплетения» (2:2) или биядерные разнолигандные комплексы (2:1), взаимопревращения которых иллюстрирует следующая схема:

В главе б «Особенности термоокислительной деструкции линейных ди- и тетрапирролов» обсуждаются результаты ДТА кристаллических образцов а,а-дипирролилметана (соединение 14), билирубина (I) и его синтетических аналогов И-У1 (табл. 9, примеры дерива-тограмм приведены на рис. 12).

ЕЮОС

COOEt

14

Соединение Процесс испарения НВг из солей биладиенов-а,е Термоокислительная деструкция органического лиганда

f,°C Д',% л-1, % '», °с f.. °С

14 240 330 518-520 600

I 190 290 535 630

II 195 26.9 26.1 220 260 520 540

III 190 25.7 25.2 235 405 550 580

IV 165 25.7 24.9 210 265 532 560

V 150 26.9 26.3 200 270 550 575

VI* 110 21.0 20.3 270 430 530 600

Наиболее низкой термической устойчивостью среди изученных соединений характеризуется билирубин, термодеструкция которого начинается при 190°С и проявляется на кривой ДТА в виде двух экзопиков с максимумами при 290 и 535°С.

Рис. 12. Дериватограммы соединений 14, 1-Ш. ТГ - термогравиметрия, ДТГ - дифференциальная термогравиметрия, ДТА — дифференциальный термический анализ, Т — температура. Стрелкой указан этап термической диссоциации соли с удалением газообразного НВг.

ОСНОВНЫЕ ИТОГИ и выводы

С использованием калориметрии растворения, электронной и колебательной спектроскопии, дифференциального термического анализа и компьютерного моделирования впервые получены физико-химические характеристики процессов сольватации и термоокислительной деструкции, кислотно-основных и координационных взаимодействий билирубина и его синтетических аналогов — линейных ди- и тетрапирролов.

" Данные работы: Лебедева Н.Ш., Антиыа Е.В., Береши МБ., Семешт A.C., Букуишна Г.Б. И Жури. физической химии. 2000. Т. 74. Ms 7. С. 1141-1146.

На основе анализа полученных результатов:

- выявлены общие закономерности универсальной и специфической сольватации билирубина и дигидробромидов алкилзамещенных биладиена-а,с;

- доказан значительный вклад специфических взаимодействий в энергетику сольватации исследуемых соединений;

- установлена зависимость энтальпий переноса биладиенов от электронодонор-ных свойств растворителей, что имеет важное диагностическое значение для теоретической оценки энтальпий относительной сольватации в неизученных растворителях;

- обоснована гипотеза о возможности управления устойчивостью «ridge tile»-конформации билирубина за счет варьирования диэлектрических и донорно-акцепторных свойств растворителей;

- по результатам анализа физико-химических характеристик основности координационных центров линейных ди- и тетрапирролов в различных агрегатных состояниях установлены корреляции между величинами сродства к протону свободных лигандов, частотами колебаний NH-связей в ИК-спектрах и энтальпиями процессов термического разложения солей линейных олигопирролов, создающие базу для разработки нетрудоемки" методов оценки стабильности про-тонированных форм линейных ди- и тетрапирролов;

- выявлены основные факторы влияния концентрации, температуры и электро-нодонорных свойств нуклеофильного реагента на кинетическую устойчивость к сольволитической диссоциации солей биладиенов-ег,с;

- обнаружен новый тип термодинамически устойчивых биядерных разнолиганд-ных комплексов биладиенов-аг,с;

- проведен анализ влияния природы периферийных заместителей, степени оли-гомеризации и солеобразования на термическую устойчивость и специфику протекания процессов термоокислительной деструкции солей линейных ди- и тетрапирролов. . ■

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Б.В., Березин М.Б., Шейнин В.Б., Бьюгин А.И. Корреляция основности дипирролилметенов с термической и кинетической стабильностью их солей // Журн. обшей химии. 2006. Т. 76. Вып. 1. С. 143-150.

2. Антина Е.В., Березин М.Б-, Гусева Г.Б., Румянцев КВ., Баланцева Е.В. Физико-химические свойства линейных ди- и тетрапирролов в растворах и твердой фазе // В сб. научных трудов "Химия растворов и технология жидкофаэных материалов. Достижения и перспективы". Иваново, ИХР РАИ. 2006. С. 105-116.

3. Румянцев Е.В., Антина Е.В., Березин М.Б. Колебательные спектры и устойчивость гидробромидов дипирролилметенов, их окса- и тиа-аиалогов // Журн. физической химии. 2006. Т. 80, № 7. С. 12441249.

4. Антина Е.В., Захарова СМ., Румянцев Е.В. Электронные спектры поглощения, кислотно-основные и лигандные свойства алкилзамещенного биладиена-«,с // Журн. общей химии. 2006. Т. 76. Вып. 7. С. 1205-1212.

5. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Актина Е.В. Влияние структурных факторов на особенности процессов термоокислительной деструкции линейных и циклических ди- и тетрапирролов // Журн. физической химии. 2005. Т. 79. № 2. С. 219-223.

6. Захарова СЛ., Румянцев Е.В., Антина Е.В., Семейкин A.C. Биядерные комплексы кобальта(Л) в биладиеном-л.с в диметилформамиде //Координационная химия. 2005. Т. 31. № 5. С! 353-357.

7. Захарова С.П., Румянцев ЕВ., Антина Е.В. Особенности координации алкилзамещенного била-диена-а,с ацетатами цинка(И), кадмия(П) и ртути(П) в диметилформамиде // Координационная химия. 2005. Т. 31. № 12. С. 895-901.

8. Антина Е.В., Захарова С.П., Румянцев ЕВ. Термодинамическая устойчивость хелатов меди(П) и никеля(Ц) с биладиеном-о.с в ДМФА // Координационная химия. 2006. Т. 32. № 7. С. 547-551.

9. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Вьюгин А.И. Кинетика депротонирования алкилпроизводного биладиена-а,с//Координационная химия. 2004. Т. 30. Л"» 5. С. 396-400. Ю.Румянцев Е.В., Захарова С.П., Гусева Г.Б., Антина ЕВ., Березин М.Б., Семейкин A.C. Энтальпии растворения и сольватации билирубина и его синтетических аналогов в органических растворителях // Журн. физической химии. 2004. Т. 78. № 12. С. 2188-2192.

11. Румянцев Е.В., Шейнин В.Б., Антина Е.В. Молекулярные параметры алкилзамешенных дипирролилметенов, биладиенов и их катионов по данным молекулярной механики // Рук. деп. в ВИНИТИ 07.07.2003. № 1302-В2003. 9 с.

12. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В. Энергетические параметры межчастичных взаимодействий в солях линейных ди- и тетрапиррольных соединений с бромистоводородной кислотой // Рук. деп. в ВИНИТИ 27.07.03. № 1463-В2003.9 с.

13. Румянцев Е.В., Захарова С.П., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Семейкин A.C. Тепловые эффекты растворения и электронные спектры поглощения билирубина и его синтетических аналогов в органических растворителях И Рук. деп. в ВИНИТИ 05.01.2004. 14-В2004. 11с.

14. Захарова С.П., Румянцев Е.В., Антина Е.В. Электронные спектры поглощения и термодинамическая устойчивость комплексов алкилзамешенных биладиена-а.с с ацетатами Zn(II). Cd(ll) и Hg(II) // Рук.деп. в ВИНИТИ30.03.2005.№431-В2005. 16с.

15. Захарова С.П., Румянцев Е.В., Антина Е.В. Координационные взаимодействия алкилзамещенного биладиена-о,е с ацетатами Ni(II) и Cu(II) в ДМФА // Рук. деп. в ВИНИТИ 28.06.2005. № 914-В2005.9 с.

16. Румянцев Е.В.. Антина Е.В., Захарова СЛ. Инфракрасные спектры гидробромидов алкилэамещен-ных дипирролилметена, его окса- и тиазамещенных // Рук. деп. в ВИНИТИ 20.07.2005. № 1068-В-2005. 13 с.

17. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б. Некоторые физико-химические свойства ряда алкилзамещенных биладиена-а.с в растворах // В сб. тез. докл. XXIV Научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. Иваново, 8 апреля 2003 г. С. 11.

18. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е В. Влияние структурных факторов на физико-химические свойства дигидробромидов алкилзамещенных биладиена-о,с в растворах и твердой фазе // Там же. С. 12.

19. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В.. Березин М.Б. Сольватационные взаимодействия в растворах солей линейных полипирролов с бромистоводородной кислотой // В сб. тез. докл. XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии. Киев, 10-13 июня 2003 г, С. 237.

20. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б. Кинетика процессов депротонирования гидробромидов алкилзамещенных биладиена-а,с-// В сб. тез. докл. IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов. Суздаль, 8-12 сентября 2003 г. С. 99.

21. Румянцев Е.В., Шейнин В.Б., Антина Е.В., Березин М.Б. Молекулярные параметры ряда алкилзамещенных дипирролилметенов и биладиенов-о,е по данным молекулярной механики // Там же. С. 123.

22. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б. Особенности процессов термоокислительной деструкции солей линейных ди- и тетрапирролов с бромистоводородной кислотой // Там же. С. 250.

23. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В. Термохимические характеристики растворения солей алкилзамещенных дипирролилметенов и биладиенов-а,с с НВг в органических растворителях // В сб. тез. докл. Юбилейной научной конференции "Герасимовские чтения". Москва, 29—30 сентября 2003 г. С. 104.

24. Румянцев Е.В., Антина Е.В. Калориметрия растворения билирубина и его синтетических аналогов в органических растворителях различной природы // В материалах Всероссийского научного Симпозиума по термохимии и калориметрии. Нижний Новгород, 1-3 июля 2004 г. С. 38-39.

25. Румянцев Е.В., Антгта Е.В. Определение энергетических параметров взаимодействия билирубина с электронодонорными и электроноакцепторными реагентами калориметрическим методом // Там же. С. 208.

26. Захарова С.П., Румянцев Е.В., Антина ЕВ. Сравнительное изучение комплексообразования ионов ряда переходных металлов с линейными тетрапирропьными лигандами в растворах // В сб. тез. докл. IX Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах». Плес, 28 июня - 2 июля 2004 г., С. 376.

27. Румянцев Е.В., Антина Е.В. Об особенностях сольватации билирубина и синтетических биладие-нов-а,с индивидуальными и смешанными органическими растворителями // Там же. С. 38.

28. Захарова СМ., Румянцев Е.В., Антина ЕВ. Биядерные комплексы кобапьта(И) с алкилзамещенным биладиеном-в,с // В материалах Международной конференции «Ломоносов-2004». Москва, МГУ. 1215 апреля 2004 г. С. 64.

29. Захарова С.П., Румянцев Е.В., Антина Е.В. Условия формирования биядерных комплексов алкил-замещенного биладиена-а,с с ионами переходных металлов // В сб. тез. докл. IV Всероссийской конференции по химии кластеров. Иваново. 25-29 августа 2004 г. С. 116-117.

30. Березин М.Б., Вьюгин А.И., Антина Е В., Гусева Г.Б., Баланцева Е.В., Румянцев Е.В. Физико-химия макроциклических и линейных хелатных соединений: порфирины, ди- и тетрапирролы // В материалах XXV Научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. Иваново, ИХР РАН. 2 июля 2004 г. С. 42-45.

31. Захарова С.П., Румянцев Е.В., Антина ЕВ. Термодинамика процессов комплексообразования алкилзамещенного биладиена-а,с с ионами ряда «/-металлов И В сб. тез. докл. XXVI Научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов. Иваново, ИХР РАН. 24 ноября 2004 г. С. 16-17.

32. Румянцев Е.В., Антина Е.В. Термодинамика межмолекулярных взаимодействий в солях и растворах линейных олигопирролов // В сб. тез. докл. XV Международной конференции по химической термодинамике. Москва, МГУ им. Ломоносова. 27 июня — 2 июля 2005 г. С. 134 (Т. 2).

33. Захарова СМ., Румянцев Е.В,, Антина Е.В., Гусева Г.Б. Применение линейных олигопирролов для экстракционно-спектрофотометрических определений в экологическом мониторинге // В сб. тез. докл. Ill Международной конференции «Экстракция органических соединений». Воронеж. 17-21 октября 2005 г. С. 77.

34. Румянцев Е.В., Антина Е.В. Устойчивые протежированные формы би- и тетрадентатных лигандов линейных олигопирролов // В сб. тез. докл. XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии, Кишинев, 20-24 июня 2005 г. С. 479-480.

35. Rumycmtsev Е., Amina Е. Thermodynamic Investigation of Solvation of Linear Oligopyrroles // В материалах Европейской конференции по калориметрии и термическому анализу для окружающей среды. Польша, Заколане. 6-11 сентября 200S г. С. 80-81.

36. Румянцев Е.В., Захарова С.П., Антина Е.В. ИК-спектры алкилзамещенных дипирролилметенов и биладиенов // В сб. тез. докладов Международной конференции по химии гетероциклических соединений. Москва, 17-21 октября 2005 г. С. 284.

37. Румянцев Е.В., Антина ЕВ. Колебательные спектры и устойчивость гидробромидов дипирролилметенов, их окса- и тиа-замещенных // В материалах Международной конференции "Ломоносов-2006". Москва, МГУ им. Ломоносова, 12-15 апреля 2006 г. С. 179.

38. Rumyantsev Е„ Amina Е, Balanlseva Е. Thermodynamics of Intermolecular Interactions in Salts and Solutions of Linear Tetrapyrroles // В материалах XII Международного симпозиума по феномену растворимости и родственным равновесным процессам. Германия, Фрейберг, 23—28 июля 2006 г. Р. 50.

Подписано в печать 13.09.2006. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая.

Усл. печ. л. 1,00 Уч.-изд. л. 1,03 Тираж 90 экз. Заказ 421

ГОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет Отпечатано на полиграфическом оборудовании кафедры экономики и финансов ГОУ ВПО «ИГХТУ»

153000, г. Иваново, Пр. Ф. Энгельса, 7

Введение

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Линейные олигопирролы: структурные, биохимические и физико-химические аспекты

1.1. Особенности строения, классификации и номенклатуры

1.2. Пути биосинтеза и биохимические функции

1.3. Физико-химические свойства

Глава 2. Физико-химические свойства используемых в работе органических растворителей

2.1. Системы классификации органических растворителей

2.2. Инертные апротонные растворители

2.3. Электронодонорные растворители

2.4. Протонодонорные растворители 48 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 3. Объекты и методы исследования

3.1. Подготовка объектов исследования

3.2. Методики очистки органических растворителей

3.3. Электронная спектроскопия

3.4. Колебательная спектроскопия

3.5. Калориметрия растворения

3.5.1. Конструкция калориметра и калориметрический эксперимент

3.5.2. Методика обработки экспериментальных данных

3.6. Метод молекулярной механики

3.7. Термогравиметрический анализ 58 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 4. Сольватационные эффекты в растворах билирубина и его модельных аналогов

Глава 5. Закономерности кислотно-основных и координационных < свойств линейных олигопирролов

5.1. Сродство к протону алкилпроизводных дипирролилметена, биладиена-д,с и их аналогов

5.2. Колебательные спектры дипирролилиметенов

5.3. Термическая устойчивость солей ди- и тетрапирролов

5.4. Взаимосвязь физико-химических характеристик основности ди- и тетрапирролов

5.5. Кинетика сольволитической диссоциации дигидробромида алкилзамещенного биладиена-а,с

5.6. Особенности комплексообразования биладиена-я,с с ацетатами ¿-металлов

Глава 6. Особенности термоокислительной деструкции билирубина и его синтетических аналогов

Основные итоги и выводы

Актуальность работы. Высокая биологическая активность и широкие возможности практического применения линейных олигопирролов - желчных пигментов и их аналогов - базируются на уникальном наборе их физико-химических свойств [1], в том числе: высокой хромофорной активности, способности к кислотно-основным взаимодействиям и селективному связыванию ионов ¿/-металлов, структурно-конформационной инвариантности и др. Свойства желчных пигментов в растворах существенно зависят от природы сольватно-го окружения, определяющей особенности специфической и универсальной сольватации тетрапиррольных молекул [2, 3]. Уникальное поведение билирубина на границе водной и органической фаз уже находит применение при моделировании мембранных структур клетки [4] и для обучающей визуализации фотохимических структурных изменений молекулы пигмента [5]. Термодинамические и кинетические характеристики кислотно-основных и координационных взаимодействий структурных аналогов желчных пигментов - дипирролил-метанов, дипирролилметенов, биладиенов-д,с - необходимы для оптимизации условий темплатного синтеза порфиринов и корролов из линейных предшественников и разработки аналитических методов обнаружения ионов металлов в виде комплексов с олигопирролами в водных и неводных средах. Результаты исследований термической деструкции свободных лигандов ди- и тетрапирро-лов и их ониевых солей с минеральными кислотами в аэробных условиях представляют интерес как для поиска путей модернизации методик синтеза макроциклов, хранения и транспортировки лекарственных форм линейных олигопирролов, так и для понимания их фундаментальной роли в системах антиокси-дантной защиты организмов [6].

В связи с этим исследование особенностей сольватации, кислотно-основных, координационных свойств и термоокислительной деструкции билирубина и его синтетических аналогов является актуальной задачей физической химии биологически активных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ кафедры неорганической химии ГОУ ВПО ИГХТУ и лаборатории «Физическая химия макроциклических соединений» ИХР РАН; поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 05-03-07006 и № 06-03-96341).

Цель работы заключалась в изучении физико-химических свойств билирубина и его синтетических аналогов с различными типами алкильного и гете-роатомного замещения. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1) установить закономерности универсальной и специфической сольватации билирубина и его синтетических моделей - алкилзамещенных би-ладиена-я,с в органических растворителях различной природы с использованием данных по энтальпиям растворения и электронным спектрам поглощения; 2) провести анализ термодинамических и кинетических характеристик устойчивости протонированных форм ряда дипирролилметенов, их окса- и тиа-производных, а также биладиенов-д,с в различных агрегатных состояниях в зависимости от строения гетероциклического лиганда, природы среды и температуры по данным компьютерного моделирования, электронной и колебательной спектроскопии, дифференциального термического анализа; 3) исследовать реакции комплексообразования структурного аналога билирубина - алкилзаме-щенного биладиена-я,с с солями ¿/-металлов; 4) изучить процессы термоокислительной деструкции структурно-родственных линейных ди- и тетрапирролов для установления влияния природы периферийных групп, степени олигомери-зации и солеобразования на их термическую устойчивость.

Научная новизна. С использованием калориметрии растворения, электронной и колебательной спектроскопии, дифференциального термического анализа и компьютерного моделирования исследованы важнейшие физико-химические свойства билирубина и его синтетических аналогов. Выявлены особенности сольватации билирубина индивидуальными и смешанными органическими растворителями; показана роль специфической сольватации в реакциях депротонирования дигидробромидов биладиенов-а,с. Обнаружены корреляции между величинами сродства к протону свободных лигандов линейных ди- и тетрапирролов в газовой фазе, частотами колебаний ИН-связей в ИК-спектрах и энтальпиями термической диссоциации их солей. Выявлен новый класс биядерных комплексов биладиенов-я,с с ионами переходных металлов и обоснованы условия их формирования в органическом растворителе. Проанализировано влияние молекулярной структуры, в том числе природы периферийных заместителей и солеобразования, на термическую устойчивость ди- и тетрапиррольных соединений.

Практическая значимость. Полученные результаты могут быть использованы для развития теоретико-практических представлений в области физической химии растворов биологически активных соединений, координационной химии, органической химии (оптимизация темплатного синтеза порфиринов), аналитической химии (спектрофотометрическое обнаружение ионов с1-металлов), клинической биохимии (разработка методик аналитического определения желчных пигментов в биосредах) и др. Обнаруженные корреляции позволяют прогнозировать физико-химические свойства неизученных систем. Некоторые результаты настоящей работы предполагается использовать при проведении лабораторных занятий в бакалавриате и магистратуре Ивановского отделения Высшего химического колледжа РАН по курсам «Химия координационных соединений» и «Сольватация и комплексообразование линейных и мак-роциклических олигопирролов». Кроме того, высокая точность и надежность полученных экспериментальных данных позволяет использовать их как материал справочного уровня.

Вклад автора. Экспериментальное исследование всех представленных систем проведено лично. Планирование эксперимента, обработка и обсуждение результатов выполнены совместно с научным руководителем к.х.н., ст.н.с. Е.В. Антиной.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на XXIV, XXV, XXVI научных сессиях Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов (Иваново, 2003, 2004, 2005); XXI и XXII Международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Киев, 2003; Кишинев, 2005); IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль, 2003); Юбилейной научной конференции «Герасимов-ские чтения» (Москва, 2003); XI и XIII Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2004, 2006); XV Международной конференции по химической термодинамике (Москва, 2005); Европейской конференции по калориметрии и термическому анализу для окружающей среды (Польша, Закопане, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005); III Международной конференции «Экстракция органических соединений» (Воронеж, 2005); XII Международном симпозиуме по феномену растворимости и родственным равновесным процессам (Германия, Фрейберг, 2006) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 9 статьях, 6 депонированных рукописях и тезисах 22 докладов, предстабленных на Международных и Российских научных мероприятиях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах, содержит 23 таблицы, 49 рисунков и состоит из введения, 6 глав, основных итогов и выводов, приложения, библиографического списка, содержащего 194 ссылки на цитируемые литературные источники отечественных и зарубежных авторов.

Результаты исследования показали, что биядерные разнолигандные комплексы ме—^ ^

М2(АсО)2Ь могут образовы

Ме Ме ваться не только как продукты взаимодействия биладие- ^^ ^ = на с ацетатом Со(Н), но и с ацетатами С(1(П) и Н§(11). С учетом монодецтатного типа координации ацетат аниона и возможности дополнительной координации электронодонорных молекул ДМФА или других растворителей строение таких металлокомплексов молено передать приведенными формулами.

Ацетаты №(П), Си(Н) и гп(И) образуют с Н2Ь только порфириноподоб-ные комплексы МЬ (1:1).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что влияние природы катиона соли существенно отражается как на составе металлохелатов биладиена-а,с, так и на характеристиках их устойчивости. Понижение способности ионов металлов к образованию комплексов МЬ коррелирует с увеличением ионных радиусов [187] в ряду №2+ < Си 2+ < 2п2* < С(12+ < (0.078, 0.082, 0.083, 0.103 и 0.112 нм соответственно). Таким образом, увеличедие размеров иона комплексообразователя, по-видимому, создает стерические затруднения для эффективного "замыкания" тетрапиррольного цикла вокруг иона.

Анализ термодинамических характеристик, полученных для металлоком-плексов H2L с Zn(II), Cd(II) и Hg(II), позволяет рассмотреть влияние природы комплексообразователя в группе (п-1)^'°-металлов на строение и устойчивость образуемых хелатов. Рост численных значений термодинамических констант комплексообразования в ряду ZnL-CdL-HgL согласуется с известной закономерностью для хелатов различных бидентатных О- и N-донорных лигандов: увеличение размеров (и-1)£/-орбиталей иона металла приводит к упрочнению комплексов за счет увеличения вклада ковалентной составляющей координационных связей M-L [188].

Электронные спектры хелатов могут быть использованы для идентификации продуктов темплатного синтеза порфиринов и при их хроматографиче-ском разделении. Существенные различия спектральных характеристик лиганда H2L и его металлокомплексов, а также в устойчивости последних позволяют использовать Н2Ь в аналитической химии для определения содержания ионов ¿-металлов в органических растворителях (условные чувствительности определения данных ионов спектрофотометрическим методом приведены в табл. 5.7). Результаты настоящего исследования наглядно демонстрируют возможность применения тетрапиррольных лигандов - синтетических производных билирубина - в качестве зондов на ионы тяжелых металлов в липидных слоях клеточных мембран и мицеллярных структурах типа липопротеинов плазмы крови.

Обсужденные результаты опубликованы в работах [189-191] и представлены в виде докладов на конференциях [192].

Глава 6

ОСОБЕННОСТИ ТЕРМООКИСЛИТЕЛЬНОЙ ДЕСТРУКЦИИ БИЛИРУБИНА И ЕГО СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ

Механизмы окислительных реакций с участием моно- и олигопирроль-ных соединений в последние годы привлекают значительное внимание в связи с исследованиями процессов окисления желчных пигментов. Как отмечалось в Главе 1 (раздел 1.3), подавляющее число методик препаративного синтеза пор-фиринов базируется на использовании в качестве исходных и промежуточных субстратов линейных ди- и тетрапирролов в виде соответствующих солей с бромистоводородной кислотой, поскольку в составе гидробромидов фото- и термоустойчивость рассматриваемых пигментов значительно увеличивается. Однако имеющиеся в настоящее время в литературе данные по термодеструкции линейных и циклических олигопирролов весьма ч ограничены, что не позволяет провести корректный анализ взаимосвязи их термоустойчивости (в атмо- ме сфере кислорода) с молекулярной структурой. В свя- /" \

ЕЮОС COOEt зи с этим нами термогравиметрическим методом ис- 14 следованы процессы термоокислительной деструкции ряда соединений, в который вошли замещенный 2,2-дипирролилметан (14), природный биладиен-а,с - билирубин (I) и его синтетические аналоги - алкил-замещенные биладиена-д,с в виде солей с бромистоводородной кислотой (II-VI) (структурные формулы соединений приведены в Главах 4, 5, рис. 4.1, 5.1). Это позволило обсудить влияние различных структурных факторов: ароматичности пиррольных фрагментов, природы алкильных заместителей, протяженности, степени сопряжения и циклизации полипиррольной цепи на термоустойчивость и особенности процессов термоокислительной деструкции указанных соединений. Кроме того, по результатам данного исследования с целью анализа влияния солеобразования на термоустойчивость хромофора в составе дигид-робромидов биладиенов-д,с, из данных дифференциального термического анализа рассчитаны энтальпии испарения НВг и оценены энергетические параметры кислотно-основных взаимодействий в солях алкилзамещенных биладиенов, что составило основу материала, рассмотренного в Главе 5, разделе 5.3.

Результаты обработки дериватограмм соединений 14,1-VI представлены в табл. 6.1, типичные дериватограммы приведены на рис. 6.1-6.4.

1. Falk Н. The Chemistry of Linear Oligopyrroles and Bile Pigments. N.-Y.: Wien. 1989. 567 p.

2. Ландау M.A. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981.262 с.

3. Lightner D.A., Adams Т.С., Ma J.S. II Tetrahedron. 1984. V. 40. P. 4253'.

4. Xie A.J., Shen Y.H., Huang F.Z., Zhuang Y.L., Song Q.P. II Chin. J. Appl. Chem. 2003. V. 20. P. 823-828.

5. Kanna Y., Arai Т. Фотоизомеризация билирубина: визуализация фотохимических структурных изменений с использованием различия в свойствах распределения между водой и органическим растворителем // Chem. and Educ. 2003. V. 51. № 9. P. 567-568.

6. Бриттон Г. Биохимия природных пигментов. М.: Мир, 1986.422 с.

7. Семенов А.А. Очерки химии природных соединений. Новосибирск: Наука, 2000. 664 с.

8. Gossauer A. Synthesis of Bilins / The Porphyrins Handbook. 2003. V. 13. P. 237-271.

9. Frankerberg N., Lagarias C. Biosynthesis and Biological Functions of Bilins / The Porphyrins Handbook. 2003. V. 13. P. 211-233.

10. Albert A. Heterocyclic Chemistry. An Introduction. University of London: The Athlone Press, 1959; 2-nd Edition, 1968. 547 p.

11. Фишер Г:, Орт Г. Химия пиррола. Л.: ОНТИ-Химтеорет, 1937. Т. 1.494 с.

12. Пятичленные ароматические гетероциклы // Под ред. И.Н. Гончарова, А.Н. Коста, Ч.П. Страдынь, Г.И. Чипенс. Рига: Зинатке. 1979. 212 с.

13. Gossauer A. Die Chemie der Pyrrole. Berlin: Springer-Verlag. 1974. P. 21.

14. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. П.Г. Сэммса / пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985.752 с.

15. Sheldrick W.S. Molecular Structures of Polypyrrolic Pigments // Israel Journal of Chemistry. 1983. V. 23. P. 155-166.

16. Moss G.P. Nomenclature of Tetrapyrroles // Pure and Appl. Chem. 1987. V. 59. № 6. P. 779-832.i

17. Sheldrick W.S., Borkenshtein A., Struckmeier G. et al. 5,5'-Diethoxycarbonyl-3,3'-diethyl-4,4'-dimetyl-2,2'-pyrromethene // J. Acta Cryst., 1978. V. 34. № 1. P. 329-332.

18. Elder M., Penfold B.K. Crystal Structure of Bis(dipyrromethene)copper(II) // J. Chem. Soc. (A). 1969. № 17. P. 2556-2559.

19. Миронов А.Ф. Биосинтез тетрапиррольных пигментов // Соросовский образовательный журнал. 1998. № 7. С. Ъ2-А2.

20. Kadish К.М., Smith К.М., Guiland R. Chlorophylls and Bilines: Biosynthesis, Synthesys and Degradation / The Porphyrin Handbook. 2003. V. 13. 275 p.

21. Shrout D.P., Lightner D.A. Conformation of Symmetric Bilirubins Analogs from 13C-nuclear Magnetic Resonance Spin Lattic Ti Relaxation Times // Spectrosc. Lett, 1993. V. 3. P. 461-472.

22. Hillig K.J.D., Morris M.D. Inverse Raman Spectroscopy of Bilirubin and its Di-tauride//J. Raman. Spectrosc. 1984. V. 15. P. 282-292.

23. Smith K.V., Kishore D. Bile Pigment Studies VI. Syntheses of Model Systems // Tetrahedron. 1983. V. 39. № 11. P. 1841-1847.

24. Березин Б.Д. Координационные свойства порфиринов и фталоцианина. М.: Наука, 1978.280 с.

25. Аскаров К.А., Березин БД., Быстрицкая Е.В. и др. Порфирины: спектроскопия, спектрохимия, применение. 1987. 384 с.

26. Быховский В.Я. Биогенез тетрапиррольных соединений (порфиринов и корриноидов) и их регуляция // В материалах 34-х Баховских чтений. М.: Наука, 1979. С. 30.

27. Falk J.E. Porphyrins and Metalloporphyrins. Amserdam: Elsevier Publishing. Co. 1964.266 p.

28. Березов T.T., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. 3-е изд-е, перераб. и доп. М.: Медицина, 2002. 704 с.

29. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. Т. 1-3. / Пер. с англ. М.: Мир, 1980.

30. Schmid R., McDonagh A.F. The Porphyrins. Academic Press: N. Y. 1979. V. 6. 257 p.

31. Jackson A.N. Iron in Biochemistry and Medicine. Academic Press: N. Y. 1979. 145 p.

32. O'Carra P. Porphyrins and Metalloporphyrins. Elsevier, Amsterdam. 1975. 123

33. Brown S.B. and Troxler R.F. Bilirubin Metabolism. CRC Press, Florida. 1982. V. 2.288 p.

34. Строев E.A. Биологическая химия. M.: Высш. шк., 1986.479 с.

35. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии: в 3 т. /Пер. с англ. М.: Мир, 1981.1878 с.

36. Анисимов А.А., Леонтьева А.Н., Александрова И.Ф. и др. Основы биохимии. М.: Высш. шк., 1986. 551 с.

37. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. М.: Элиста.: АПП "Джангар", 2001. 216 с.

38. Биологическая химия / Николаев А.Я. М.: Медицинское информационное агентство, 2001.496 с.

39. Elliott W., Elliott D.C. Biochemistry and Molecular Biology. Second edition. Oxford: University Press, 2001. 586 p.

40. Hensley K., Robinson K.A., Gabbita S.P., Salsman S., Floyd R.A. II Free Rad. Biol. Med. 2000. V. 28. P. 1456-1462.

41. Shackelford R.E., Kaufmann W.K., Paules R.S. II Free Rad. Biol. Med. 2000. V. 28. P. 1387-1404.44,45,46,47,48,49,50,51,52.53,54,55,56,57,58,

42. Блюгер А.Ф., Дудник Л.Б., Майоре А.Я., Миезе Н.Э. И Бюлл. эксперим. биол. мед. 1985. Т. 99. С. 166 168.

43. Stocker R., Glazer A.N., Ames B.N. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. P. 5918-5922.

44. De Flora S., Rosenkranz H.S., Klopman G. II Mutagenesis. 1994. V. 9. P. 39 -45.

45. Yamaguchi Т., Terakado M., Horio F., Aoki K., Tanaka M., Nakajima H. II Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 223. P. 129 135.

46. Dore S., Takahashi M., Ferris C.D., Hester L.D., Guastella D., Snyder S. II

47. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 2445 2450.

48. DudnikLB., Khrapova N.G. // Membr. Cell. Biol. 1998. V. 12. P. 233-240.

49. Дудник Л.Б., Цюпко A.H., Хренов A.B., Алесеико А.В. II Биохимия. 2001. Т.66. В. 9. С. 1252-1255.

50. Жеребцов Н.А., Попова Т.Н., Артюхов В.Г. Биохимия. Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 2002. 696 с.

51. Zhao K.-H., HaessnerR., Cmiel E., Scheer H. Type I Reversible Photochemistry of Phycoerythrocyanin Involves Z/E-isomerization of a-84 Phycoviolobilin Chromophore // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)/Bioenergetics. '1995. V. 1228. № 2-3. P. 235-243.

52. Corwin A.H., Chivers A.B. and Stone C.B. The Structure of Acetonepyrrole // J. Org. Chem. 1964. V. 29. № 12. P. 3702-3706.

53. Порфирины: структура, свойства, синтез / К.А. Аскаров, Б.Д. Березин, Р.П. Евстигнеева и др. М.: Наука, 1985. 333 с.

54. Березин М.Б. Сольватация хлорофилла и родственных соединений. Авто-реф. дисс. д-ра хим. наук. Иваново: ИХНР РАН, 1993. 340 с.

55. Березин М.Б., Семейкин A.C., Вьюгин А.И., Крестов Г.А. Термохимия замещенных пиррола // Изв. РАН. Серия хим. 1993. № 3. С. 95-499.

56. Berezin М.В., Semeikin A.S., V'yugin A.I., Krestov G.A. Thermochemistry of Substituted Pyrroles // Russian Chem. Bull. 1993. V. 42. № 3. P. 449-453.

57. Мамардашвили Н.Ж., Голубчиков O.A. Спектральные свойства порфиринов и их предшественников и производных // Успехи химии. 2001. Т. 70. № 7. С. 656-686.

58. Пашанова H.A., Березин М.Б., Семейкин A.C. Синтез, спектральные и соль-ватационные характеристики дипиррометенов, их окса- и тиааналогов // В сб. тез. докл. XIX Чугаевского совещания по химии комплексных соединений. Иваново, 1999. С. 217.

59. Chernova О.М., Berezin D.B., Berezin М.В., Semeikin A.S. Solvation Characteristics of Dipyrrole Molecules from Thermochemistry Data // I Int. Conf. on Porph. and Phthalocyanines. Dijon, France. 2000. Post 348.

60. Смирнов A.B., Гусева Г.Б., Березин М.Б., Антина Е.В. Термоокислительная деструкция изомерных дипирролилметанов // В сб. тез. докл. XXVII Научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов

61. Проблемы бионеорганической химии в России". Иваново, 19 апреля 2006 г. С. 45^6.

62. Wood Т.Е., Dalgleish. N.D., Power E.D., Thompson A. Stereochemical^ Stable Double-helicate Dinuclear Complexes of Bis(dipyrrometene)s: a Chiroptical Study // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. № 16. P. 5740-5741.

63. Гусева Г.Б., Антина E.B., Березин М.Б., Семейкин A.C., Вьюгин А.И. Электронные спектры поглощения растворов алкилзамещенных дипирролилме-тена и биладиена-а,с в органических растворителях // Журн. общей химии. 2002. Т. 72. В. 1.С. 135-139.

64. Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Вьюгин А.И., Баланцева Е.В. Взаимодействия с растворителями линейных олигопиррольных соединений и их металлокомплексов // Журн. физ. химии. 2002. Т. 76. № 9. С. 1595-1599.

65. Berezin М.В., Chernova О.М., Shatunov P.A., Pashanova N.A., Berezin D.B., Semeikin A.S. Spektral and Solvation Properties of Dipyrromethene Hydrobro-mides and Their Oxa- and Thia-analogies // Molecules. 2000. № 5. P. 809-915.

66. Семейкин A.C., Березин М.Б. Синтез и свойства линейных полипирролов // В кн. Успехи химии порфиринов. СПб.: НИИ Химии СПбГУ, 2004. Т. 4. С. 7-30.

67. Ганжа В.А., Гуринович Г.П., Джагаров Б.М. и др. Первичные фотопроцессы в дипирролилметенах // Журн. прикл. Спектроскопии. 1987. Т. 47. № 1. С. 84-88.

68. Гусева Г.Б. Физико-химические свойства алкилпроизводных линейных полипирролов, порфина, их металлокомплексов в органических растворителях и твердой фазе / Автореф. . дис. канд. хим. наук. Иваново: ИХР РАН,2002.17 с.

69. Гусева Г.Б., Аптина Е.В., Березин М.Б., Вьюгин А.И. Термодинамика реакций комплексообразования цинка(П), меди(Н), кобальта(П), ртутиП) и никеля (II) с а,а-дипирролилметеном // Коорд. химия. 2004. Т. 30. № 1. С. 3235.

70. Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б. Кинетические особенности реакций диссоциации комплекса переходных металлов с а,а-дипирролилметеном в бинарном протонодонорном растворителе уксусная кислота бензол // Коорд. химия, 2003. Т. 29. № 10. С. 745-749.

71. Чернова О.М., Березин М.Б., Антина Е.В. Термодеструкция гидробромидов алкилзамещенных а,а-дипирролилметенов, их фурил-, тиенилпроизводных и комплексов с цинком(И) // Журн. физической химии. 2003. Т. 77. № 6. С. 1002-1006.

72. Mano N., Kim H.-H., Zhang Y., Heller A. An Oxygen Cathode Operating in a Physiological Solution // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. № 22. P. 6480-6486.

73. Krois D., Lehner H. Helicaly Fixed Chiral Bilirubins and Biliverdins: A New Insight into the Conformational, Associative and Dynamic Features of Linear Tetrapyrrols //J. Chem. Soc. Perkin. Trans 2.1993. № 7. P. 1351-1360.

74. Lightner D.A., McDonagh A.F., Wijekoon W.M. Amplification of Optical Activity by Remote Chiral Functionality. Circular Dichroism of Bilirubin Exo-vinyl-N-acetyl-L-cysteine Adducts // Tetrahedron. 1988. V. 29. № 29. P. 3507-3510.

75. Crusats J., Delgado A., Farrera J.-A., Rubires R., Ribo J.M. Solution Structure of Mesobilirubin XIHa Bridged Between the Propionic Acid Substituents // Monatshefte fur Chemie. 1998. V. 129. P. 741-753.

76. Margulies L., Toporowicz M. Resonance Raman and Electronic Absorption Spectroscopy of Bilirubin in Solution. An Experimental and Theoretical Study // J. Mol. Struct. 1988. V. 174. P. 153-158.

77. Boiadjiev S. E., Watters K., WolfS. et al. pKa and Aggregation of Bilirubin: Ti-trimetric and Ultracentrifugation Water-Soluble Pegylated Conjugates of

78. Bilirubin and Fatty Acids // Biochemistry. 2004. V. 43. № 49. P. 15617-15632.

79. Брыкипа Т.Д., Рыбалко B.B., Дмитриепко С.Г. II Журн. анал. химии. 1994. Т. 42. № 2. С. 178-183.

80. Kazuhiko /., Eri Н., Ahihiko W. II J. Chem. Soc. (C). 1991. V. 48. № 54. P. 283288.

81. Способ определения билирубина. Пат. 4612290, США. Заявл. 19.10.1983, № 54569. Опубл. 16.09.1986. Приор. 19.08.80. № 55-112998, Япония. МКИ G01 № 33/72.

82. Способ получения билирубина. Заявка 1-313479. Япония, МКИ С07Д 491/048. Заявл. 14.06.1988. Опубл. 18.12.1989.

83. Хи L., Ding J., Sun Т., Cheng J., Jia Z. Определение билирубина в Rengongniuhuang и его препаратах // Herald Med. 2004. Vol. 23. № 1. P. 4950.

84. Xie A.J., Shen Y.H., Huang F.Z., Zhuang Y.L., Song Q.P. Получение и применение обратной микроэмульсии, содержащей смесь билирубин/ди(2-этилгексил)фосфорная кислота // Chin. J. Appl. Chem. 2003. Vol. 20. № 9. P. 823-828.

85. Mano N., Kim H.-H., Heller A. On the Relationship between the Characteristics of Bilirubin Oxidases and 02 Cathodes Based on Their "Wiring" // J. Phys. Chem. (B). 2002. V. 706. № 34. P. 8842-8848.

86. Cybulski D., Male K.B., Scharer J.M., Moo-Young M., Luong J.H.T. Substrate Recycling Scheme for Tetrachloro-p-benzoquinone Using Bilirubin Oxidase and NADH: Application for Pentachlorophenol Assay // Environ. Sci. Technol. 1999. V. 53. № 5. P. 796-800.

87. Thomas S.R., Davies M.J., Stocker R. Oxidation and Antioxidation of Human Low-Density Lipoprotein and Plasma Exposed to 3-Morpholinosydnonimine and Reagent Peroxynitrite // Chem. Res. Toxicol. 1998. V. 77. № 5. P. 484-494.

88. Derivatives // Monatsh. Chem. 2002. Vol. 133. № 5. P. 717-721.

89. Ranjini A.S., Das P.K., Balaram P. Binding Constant Measurement by Hyper-Rayleigh Scattering: Bilirubin-Human Serum Albumin Binding as a Case Study // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. № 12. P. 5950-5953.

90. Васильев Ю.Б., Гринберг B.A., Сергиенко В.И., Мартынов А.К. и др. Эффект белковой защиты при электрохимическом воздействии на кровь и другие биологические жидкости // Электрохимия. 1988. Т. XXIV. В. 3. С. 295-299.

91. Ranjini A.S., Das Р.К., Balaram P. Binding Constant Measurement by Hyper-Rayleigh Scattering: Bilirubin Human Serum Albumin Binding as a Case Study // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. P. 5950-5953.

92. Beuckmann C.T., Aoyagi M., Okazaki I. et al. Binding of Biliverdin, Bilirubin, and Thyroid Hormones to Lipocalin-Type Prostaglandin D Synthase // Biochemistry. 1999. V. 38. № 25. P. 8006-8013.

93. Huggins M.T., Lightner D.A. A C-H "0=C Hydrogen Bond? Intramolecular

94. Hydrogen Bonding in a Novel Semirubin I I J. Org. Chem. 2001. V. 66. № 25. P. 8402-8410.

95. Boiadjiev S.E., Lightner D.A. Steric Size in Conformational Analysis. Steric Compression Analyzed by Circular Dichroism Spectroscopy // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. № 46. P. 11328-11339.

96. Zhang S., Shen Y., Xie A., Zhang X., Huang F. Характеристика билирубината кальция, синтезированного в водном растворе // Chem. Res. 2004. Vol. 15. №1. P. 9-11.

97. Zeng B.Z., Liu Z., Zhang W.M. et al. Исследование механизма взаимодействия билирубина и биливердина с ионами металлов // Chem. J. Chin. Univ. 1993. V. 10. P. 1370-1373.

98. Bonfiglio Y.U., Bonnet R., Buckley D.G. et al Linear Tetrapyrroles as Ligands. Syntheses and x-ray Analyses of Boron and Nickel Complexes of Octaethyl-21H,24H-bilin-l,19-dione//Tetrahedron. 1983. V. 39. № 11. P. 1865-1874.

99. Corwin A., Melville M. Relative Stabilites of Chelate Compounds of Pyrrole Pigments//J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 77. P. 2755-2759.

100. Halper S.R., Malachowski M.R., Delaney H.M., Cohen S.M. Heteroleptic Copper Dipyrromethene Complexes: Synthesis, Structure and Coordination Polymers // Inorg. Chem. 2004. V. 43. № 4. P. 1242-1249.

101. Bonfiglio J. V., Bonnett R., Buckley D.G. et al Linear Tetrapyrroles as Ligands // Tetrahedron. 1983. V. 39. № 11. P. 1865-1874.

102. Thompson A., Dolphin D. Double-Helical Dinuclear Bis(dipyrrometene) Complexes Formed by Self-assembly // J. Org. Chem. 2000. V. 65. № 23. P. 78707877.

103. Thompson A., Dolphin D. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Helical Dipyrrometene-zinc Complexes // Org. Lett. 2000. V. 2. № 9. P. 1315-1318.

104. Wood Т., Ross A.C., Dalgleish D.N. et al. Dinuclear Zinc(II) Double-helicated Bis(dipyrrometene)s //J. Org. Chem. 2005. V. 70. № 24. P. 9967-9974.

105. Wood Т.Е., Dalgleish. N.D., Power E.D., Thompson A. Stereochemical^ Stable Double-helicate Dinuclear Complexes of Bis(dipyrrometene)s: a Chiroptical Study // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. № 16. P. 5740-5741.

106. Tu В., Ghosh В., Lighter D.A. A New Class of Linear Tetrapyrroles: Acetylenic 10,1 Oa-didehydro-1 Oa-homobilirubins // J. Org. Chem. 2003. V. 68. № 23. P. 8950-8963.

107. Фиалков Ю.Я. Растворитель как средство управления химическим процессом. Л.: Химия, 1990.240 с.121 .Денеш И. Титрование в неводных растворах. Пер. с англ. / Под ред. И.П. Белецкой. М.: Мир, 1971.415 с.

108. Крешков А.П. Аналитическая химия неводных растворов. М.: Химия, 1982. 256 с.

109. Измайлов Н.А. Электрохимия растворов. М.: Химия, 1976.488 с.

110. Неводные растворители / Под ред. Т. Ваддитгтон. Пер. с англ. М.: Химия, 1971.372 с.

111. Гутман В. Химия координационых соединений в неводных растворах. Пер. с англ. / Под ред. К.Б. Яцимирского. М.: Мир, 1971.220 с.

112. Gutmann V. Chemische Funktion slehre. Wien: N. Y., 1971.159 p.

113. Макитра Р.Г., Пириг Я.Н., Кивелюк Р.Б. Важнейшие характеристики растворителей, применяемые в уравнениях ЛСЭ И Ин-т геол. и геохим. горючих ископаемых. АН УССР. Львов. 1986. 33 с. Деп. в ВИНИТИ 29.01.86 3628-В

114. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. Л.: Химия. 1966.470 с.

115. Шахпаронов М.И., Шленкина Н.Г. Рэлеевское рассеяние света и молекулярное строение жидкого бензола и его растворов // Вестник МГУ. Сер. Химия. 1971. Т. 12. № 4. С. 398-404.

116. Шахпаронов М.И., Капиткин Б.Т., Левин В.В. О диэлектрической релаксации в неполярных жидкостях и ее молекулярном механизме // Журн. физ. химии. 1972. Т. 46. № 2. С. 498-500.

117. Зоркий П.М., Зоркая О.Н., Ланшина Л.В. Ортогональные контакты бензольных циклов: особый тип специфических межмолекулярных взаимодействий // Журн. структурной химии. 2000. Т. 36. № 5. С. 775-789.

118. Шахпаронов М.И. Введение в современную химию растворов. М.: Высшая школа, 1976.296 с.

119. Gutman V. Empirical Parameters for Donor and Acceptor Properties of Solvents // Electrochimica Acta. 1976. V. 21. № 9. P. 661-670.

120. Rohdewald P., Moldner M. Dielectric Constants of Amide-water Systems // J. Phys. Chem. 1973. V. 77. № 3. P. 373-377.

121. Krishna J.G., Srinivasan T.K.K, Sobhanadr J. Molecular Dynamics of Some Substituted Pyridines. Part II // J. Mol. Liq. 1984. V. 28. № 4. P. 207-214.

122. Зегерс-Эйскенс Т., Эйскенс П., Денисов Г. и др. Молекулярные взаимодействия / Пер. с англ. / Под ред. Г. Ратайчака, У. Орвила-Томаса. М.: Мир, 1984. 600 с.

123. Walker F.A., Hui Е., Walker J.M. Electronic Effects in Transition Metal Porphyrins. I. Reaction of Piperidine with a Series of Para- and Meta-substituted

124. Nickel(II) and Vanadium(IV) Tetraphenylporphyrins // J. Am. Chem Soc. 1975. V. 97. № 9. P. 2390-2397.

125. Markus Y. Ion Solvation. Willis: N.-Y., 1985. 308 p.

126. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976.447 с.

127. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж и др. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. И.: Изд. Иностр. лит. 1958. 505 с.

128. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ. JL: Химия, 1970.447 с.

129. Юрьев Ю.К. Практические работы по органической химии. Изд. -2-е. М.: Изд. МГУ. 1961.418 с.

130. ГОСТ 14870-77. Методы определения воды. М.: Изд. стандартов. 1977, 22 с.

131. Штерн Э., Тиммонс К. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. М.: Мир. 1974.295 с.

132. Яцимирский К.Б. Кинетические методы анализа. М.: Химия, 1967.199 с.

133. Бек М., Надъпал И. Исследование комплексообразования новейшими методами. М.: Мир, 1989.413 с.

134. Спектрофотометрические методы в химии комплексных соединений / Под ред. В.М. Вдовенко М. Л.: Химия, 1964. С. 53.

135. Иоффе Б.В., Костиков P.P., Разин В.В. Физические методы определения строения органических соединений. М.: Высш. шк., 1984. 356 с.

136. Экспериментальные методы химии растворов: Спектроскопия и калориметрия / И.С. Перелыгин, Л.Л. Кимтис, В.И. Чижик и др. М.: Наука. 1995. 380 с.

137. Выогин А.И. Термодинамика сольватации порфиринов и их комплексов. Автореф. дисс. д-ра хим. наук. Иваново: ИХНР РАН, 1991. 375 с.

138. Кальве Э., Прат А. Микрокалориметрия. Пер. с фр. М.: Мир, 1963.447 с.

139. Хеммингер В., Хенс Г. Калориметрия. Теория и практика / Пер. с англ. М.: Мир, 1989.175 с.

140. Человская Н.В., Корнилов А.И. Описание и представление погрешностей численных результатов термодинамических измерений. // Журн. физ. химии. 1983. Т. 57. № 9. С. 2368.

141. Parker V. Thermal properties of aques uzovalent electrolytes / V.S. Department of Commes NBS. W. 1965. 342 p.

142. Пашин И.В., Шейнин В.Б., Березин Б.Д. Теоретическое исследование основности порфириновых молекул методами молекулярной механики // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2000. Т. 43. № 4. С. 125-130.

143. N.L. Allinger. ММХ 88. ММ2 with subroutims incorporated for localized pi electron systems. Department of Chemistry. University of Georgia.

144. Буркерт У., Эминджер H. Молекулярная механика. Пер. с англ. М.: Мир. 1986. 364 с.

145. Кларк Т. Компьютерная химия / Пер. с англ. М.: Мир. 1990. 383 с.

146. БергЛ.Г. Введение в термогравиметрию. М.: Наука. 1969. 395 с.

147. Уэндлант У. Термические методы анализа. М.: Мир. 1978. 526 с. .

148. Рабек Я. Экспериментальные методы в химии полимеров. М.: Мир. 1983. Ч. 2.480 с.

149. Суворов A.B. Термодинамическая химия парообразного состояния. Л.: Химия. 1970. 208 с.

150. Растворы неэлектролитов в жидкостях / Под ред. Г.А. Крестова. М.: Наука, 1989. С. 137.

151. Кобенин В.А., Казанский А.Н., Крестов Г.А. Анализ экстраполяционных методов определения стандартных термодинамических величин растворов электролитов. В сб.: Термодинамические свойства растворов, ИХТИ, 1984, С. 3-19.

152. Альпер Г.А., Никифоров М.Ю. Достижения и проблемы теории сольватации: Структурно-термодинамические аспекты. М.: Наука, 1998. С. 26-37.

153. McMillan W.G., Mayer J.Е. //J. Chem. Phys. 1945. P. 13. P. 276.

154. Королев В.П. Предпочтительная сольватация неэлектролитов в смешанных растворителях//Журн. общей химии. 2000. Т. 70. № 12. С. 1976-1984.

155. Румянцев Е.В., Захарова СЛ., Гусева Г.Б., Антина Е.В., Березин М.Б., Се-мейкин A.C. Энтальпии растворения и сольватации билирубина и его синтетических аналогов в органических растворителях // Журн. физической химии. 2004. Т. 78. № 12. С. 2188-2192.

156. Гарновский А.Д., Гарновский Д.А., Васильченко И.С. и др. Конкурентная координация: амбидентатные лиганды в современной химии металлоком-плексных соединений // Успехи химии. 1997. Т. 66. № 5. С. 434-462.

157. Эпштейн JIM, ИогансенА.В. // Успехи химии. 1990. Т. 59. Вып. 2. С. 233.

158. Ведерников А.Н. Кислотность и основность органических соединений в растворах и газовой фазе // Соросовский образовательный журнал. ,2000. Т. 6. № 8. С. 47-53.

159. Румянцев Е.В., Шейнин В.Б., Антина Е.В. Молекулярные параметры ряда алкилзамещенных дипирролилметенов, биладиенов и их катионов по данным молекулярной механики / Деп. в ВИНИТИ 07.07.03. № 1302-В2003. 9 с.

160. Румянцев Е.В., Антина Е.В., Березин М.Б. Колебательные спектры и устойчивость гидробромидов дипирролилметенов, их окса- и тиа-аналогов // Журн. физической химии. 2006. Т. 80. № 7. С. 1244-1249.

161. Большаков Г.Ф., Глебовская E.Ä., Каплан З.Г. Инфракрасные спектры и рентгенограммы гетероорганических соединений. Л.: Химия, 1967. 168 с.

162. Голубчиков O.A., Березин БД. Закономерности растворимости и состояния солей переходных металлов в неводных средах // Журн. физической химии. 1986. T. LX. Вып. 9. С. 2113-2126.

163. Голубчиков O.A. Растворимость и комплексообразование солей переходных металлов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. В. 5. С. 10-26.

164. Sidahmed IM., Wells C.F. Ionic Solvation in Water-Cosolvent Mixtures // J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1988. V. 84. № 4. P. 1153-1162.

165. КумокВ.Н. Закономерности в устойчивости координационных соединений в растворах. Томск: Изд-во ТГУ. 1977.230 с.

166. Химия координационных соединений: Учеб. пособие для хим. фак. ун-тов хим.-технол. спец. вузов / Под ред. H.A. Костроминой. М.: Высш. шк., 1990.432 с.

167. Комплексоны и комплексонаты металлов / Н.М. Дятлова, В .Я. Темкина, К.И. Попов. М.: Химия, 1988. 544 с.

168. Захарова СЛ., Румянцев Е.В., Антина Е.В., Семейкин A.C. Биядерные комплексы кобальта(Н) в биладиеном-д,с в диметилформамиде // Координационная химия. 2005. Т. 31. № 5. С. 353-357.

169. Румянцев Е.В., Гусева Г.Б., Антина Е.В. Влияние структурных факторов на особенности процессов термоокислительной деструкции линейных и циклических ди- и тетрапирролов // Журн. физической химии. 2005. Т. 79. № 2. С. 219-223.

170. Считаю приятным долгом выразить искреннюю благодарность и признательность за пристальное внимание во время работы над диссертацией своему научному руководителю

171. Аптиной Елене Владимировне,а также всем, кто оказал большую помощь в работе:

172. Березину Михаилу Борисовичу, Семейкину Александру Станиславовичу, Королеву Валерию Павловичу, Шейнину Владимиру Борисовичу и многим другим.