Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии

Иомдина, Елена Наумовна

Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии тема автореферата и диссертации по механике, 01.02.08 ВАК РФ

Иомдина, Елена Наумовна АВТОР

доктора биологических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2000 ГОД ЗАЩИТЫ

01.02.08 КОД ВАК РФ

Диссертация по механике на тему «Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии»

Автореферат диссертации на тему "Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии"

На правах рукописи

ИОМДИНА Елена Наумовна

БИОМЕХАНИКА СКЛЕРАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА ПРИ МИОПИИ: ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ И ИХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ

01.02,08 - Биомеханика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 2000

Работа выполнена в Московской НИИ глазных болезней им. Гельмгольца МЗ РФ (директор - доктор медицинских наук, профессор А. М. Южаков)

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации, Узбекистана и Армении, доктор медицинских наук, профессор Э. С. Аветисов

Официальные оппоненты:

Доктор физико-математических наук, профессор С. А. Регирер Академик РАЕН и РАМТН, заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Е. С. Либман

Доктор биологических наук О. С. Слепова

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится А^ июня 2000 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.123.02.01 при ЦНИИ протезирования и протезостроения МЗ РФ. Адрес института: Москва, ул. Ивана Сусанина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИ протезирования и протезостроения МЗ РФ.

Автореферат разослан /¡о1 мая 2000 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Кандидат технических наук Н. Г. Никитин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Биомеханика глаза - новая область офтальмологической науки, которая в настоящее время активно развивается. Изучение биомеханических аспектов прогрессирующей миопии стало одним из первых направлений ее развития (Э. С. Аветисов и соавт., 1974, 1978; И. Л, Ферфильфайн, 1974; Ю. Ж. Саулгозис, 1981; А. Arciniegas et а!., 1980; G. Bell, 1993), Сейчас уже можно обозначить несколько основных офтальмологических проблем, где идеи и методы биомеханики помогают продвинуться как в теоретическом, так и в прикладном отношении. Это в первую очередь задачи, связанные с биомеханикой роговицы, от решения которых во многом зависит эффективность рефракционных операций (С. Э. Аветисов и соавт., 1990; А. И. Ивашина и соавт. 1983, 1986, 1988; А. И. Журавлев и соавт., 1990, 1995; A. S. Kobayashi eta!., 1971; S. L. Woo etat. 1972; В. Jue, D. Maurice, 1986, D. Hoeltzel et aL, 1992; E. Spoerl etat., 1995). Изучение биомеханических параметров хрусталика и его связочного аппарата также оказывается важным как для офтальмохирургов, так и для офтальмологов, занимающихся проблемами аккомодации (Н. Ф. Коростелева и соавт., 1985; Т. И. Ронкина и соавт,, 1989; R. F. Fisher, 1969, 1983; В. Gilmartin, 1995), А. П. Нестеровым и соавт, (1968, 1974), а в последнее время Петербургской школой во главе с проф. В. В. Волковым (В. В. Волков и соавт., 1985, 1997) активно изучаются вопросы биомеханики дренажной системы глаза, тесно связанные с патогенетическими механизмами глаукомного процесса. Полученные к настоящему времени первые результаты решения этих и некоторых других задач глазной патологии с позиций биомеханики подтверждают перспективность дальнейшего развития данного направления.

Склеральная оболочка является основной опорной структурой глазного яблока, и естественно, что нарушение ее биомеханического статуса может играть существенную роль в развитии определенных офтальмопатологий. В частности, согласно трехфэкторной теории патогенеза миопии, подтвержденной к настоящему времени огромным фактическим материалом, одним из ведущих факторов ее прогрессирования является растяжение и ослабление склеральной оболочки глаза, связанное с развитием в ее соединительной ткани дистрофического процесса (Э. С. Аветисов, 1999).

Тот факт, что прогрессирующая близорукость широко распространена и нередко

приводит к тяжелым последствиям, включая инвалидность (Е, С. Либман и

соавт., 1990), обусловливает необходимость глубокого и комплексного изучения

свойств как нормальной, так и мистической склеры. В этой связи возможность объективной прижизненной оценки биомеханического состояния склеральной оболочки глаза приобретает особую важность.

В естественных условиях элементы склеры живого глаза находятся- в некотором напряженно-деформированном состоянии, определяемом внутриглазным давлением и механическими свойствами склеральной ткани, а также анизотропией и неоднородностью этих свойств (Ю. Ж. Саулгозис, 1981, Е. Н. Иомдина, 1984, А. Агстедаз а!., 1987). Однако ключевые различия в биомеханических характеристиках склеры глаз с нормальной и миопической рефракцией, существенные для развития миопии, до настоящего времени четко не установлены, а биохимические механизмы возникновения биомеханических нарушений остаются до сих пор неясными. В то же время поиск эффективных средств и методов воздействия на склеру с целью коррекции ее биомеханического состояния невозможен без определения нарушенных при прогрессирующей миопии звеньев метаболизма ее соединительно-тканных структур, в первую очередь, коллагена и гликозаминогликанов (М. И. Винецкая, 1979). Определение этих биохимических механизмов откроет путь к ранней диагностике неблагоприятного течения миопии, позволит разработать новые эффективные методы укрепления склеры и тем самым повысит действенность профилактики и результативность лечения прогрессирующей миопии.

Все вышеизложенное определило цель работы и ее задачи. Цель работы - изучить биомеханические особенности склеры при миопии, определить некоторые биохимические механизмы, вызывающие нарушения ее биомеханического статуса, а также экспериментально разработать на этой основе эффективные способы укрепления склеральной ткани. Задачи.

1. Исследовать особенности упруго-прочностных характеристик изолированной склеральной ткани глаз с миопией и выделить основные биомеханические критерии, отличающие ее от нормальной склеры.

2. Изучить связь биомеханических параметров с содержанием основных биополимеров (коллагена и гликозаминогликанов) и с уровнем надмолекулярного поперечного связывания в различных областях нормальной и миопической склеры.

3. Определить основные закономерности распределения микроэлементов в склеральной и сосудистой оболочке нормальных и миопических глаз, а также оценить их роль в формировании биомеханических свойств склеральной ткани.

4. Оценить диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения «коэффициента деформации склеры» у пациентов с различным течением миопического процесса.

5. Построить механико-математическую модель напряженно-деформированного состояния склеральной оболочки в условиях ее локального нагружения как теоретическую основу для разработки адекватного метода клинического исследования биомеханических параметров склеры.

6. Разработать способ прижизненной оценки биомеханических свойств оболочек глаза пациентов с различной клинической рефракцией, сконструировать и изготовить устройство для осуществления этого способа.

7. Изучить связь между биомеханическим статусом оболочек глаз детей и подростков с прогрессирующей миопией и содержанием в волосах и слезе тех микроэлементов, которые участвуют в синтезе коллагена, поперечном связывании надмолекулярных соединительно-тканных структур, а также в системе антиоксидантной защиты.

8. Разработать в эксперименте способ местного пролонгированного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза с целью коррекции ее биомеханических свойств - склероукрепляющие инъекции (ИСУ) вспенивающейся полимерной композиции с лекарственными препаратами.

9. Разработать склероукрепляющие составы для ИСУ при прогрессирующей миопии, включающие препараты, которые влияют на различные звенья метаболизма склеры (синтез коллагена, содержание микроэлементов, поперечную связанность коллагенового волокна, уровень антиоксидантной защиты), и оценить их эффективность в эксперименте на животных.

10.Экспериментально оценить возможность повторных ИСУ при прогрессирующей миопии и их эффективность

11.Экспериментально разработать метод обработки склеральных трансплантатов, повышающий их биомеханическую устойчивость и обеспечивающий высокий склероукрепляющий эффект склеропластической операции при прогрессирующей близорукости.

Научная новизна работы.

1. В результате проведенных исследований удалось установить основные упруго-прочностные показатели изолированной склеральной ткани глаз с миопией. Выявлено, что при миопии средней и высокой степени склера обладает достоверно меньшей, чем в норме, прочностью и упругостью в экваториальном отделе и в области заднего полюса. При сравнении возрастных показателей прочности и секущего модуля упругости было обнаружено, что растяжение склеральной оболочки при миопии, как правило, начинается с экваториальной области, и только затем в этот процесс вовлекается задний полюс глаза. Выявленная биомеханическая "уязвимость" зоны экватора обосновывает необходимость исследования в клинике именно этого участка склеральной оболочки для ранней диагностики прогрессирующего характера течения миопии.

2. Впервые показано, что в задне-экваториальных отделах склеральной оболочки упругая и пластическая составляющие деформации перераспределяются: область обратимых деформаций сокращается в 1.5-2 раза по сравнению с нормальной тканью, а область необратимых деформаций в 1.5-2.5 раза возрастает. При этом пороговые значения напряжений, при которых зависимость о(е) («напряжение-деформация») переходит в область необратимых деформаций, оказываются достоверно более низкими, чем в норме. На этом основании величина напряжения и соответствующая ему величина деформации, при которых зависимость ст(е) для экваториального отдела склеры переходит в область необратимых деформаций, может рассматриваться как основной биомеханический критерий, отличающий миопическую склеру от нормальной. Определение данного показателя должно стать основной задачей диагностики нарушений биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки в условиях живого глаза.

3. Выявленные биомеханические изменения склеральной капсулы глаза, очевидно, обусловлены пониженным при миопии средней и высокой степени содержанием коллагена и гликозаминогликанов (ГАГ) в области экватора и заднего полюса глаза. Кроме того, впервые проведенные измерения уровня поперечной связанности склеральной ткани показали уменьшение на 12-15% числа сшивок, стабилизирующих надмолекулярные структуры, преимущественно в задне-экваториальных отделах склеры. Эти нарушения могут быть связаны с

дисбалансом некоторых микроэлементов, регулирующих метаболизм соединительной ткани.

4. Обнаружено, что склеральная ткань в норме характеризуется значительной вариативностью в распределении микроэлементов, однако наиболее часто встречается такое соотношение, при котором наименьшие концентрации элементов наблюдаются в экваториальном отделе, а наибольшие - в области заднего полюса глаза.

5. Впервые проведенный топографический микроэлементный анализ миопической склеры взрослых позволил установить, что она отличается от нормальной как типом распределения микроэлементов, так и их составом. В миопической склере микроэлементы также распределены неравномерно, однако выявляется лишь один тип их распределения: наиболее низкий уровень элементов, как правило, отмечается в экваториальном и заднем отделе, а наиболее высокий - в передней области. В экваториальном и заднем отделах склеры, а также в сосудистой оболочке исследованных глаз с высокой миопией выявлено достоверное снижение уровня цинка, меди, железа и некоторых других микроэлементов, принимающих непосредственное активное участие в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в соединительно-тканных структурах, а также в функционировании антиокислительной защитной системы. Дисбаланс указанных микроэлементов, связанный с нарушением структуры склеры при миопии, является одним из существенных факторов, обусловливающих изменение биомеханических характеристик склеры, т.е. ослабление ее опорных свойств. Эти данные позволяют глубже понять метаболические механизмы развития миопического процесса, а также служат патогенетической основой для разработки эффективных средств лечения этого заболевания.

6. Показано, что диагностические и прогностические возможности предложенного ранее (Д. Г. Шенгелия, 1978) ультразвукового способа определения «коэффициента деформации» склеральной капсулы глаза при миопии весьма ограничены, поэтому необходимо разработать новый более надежный метод прижизненного исследования биомеханических свойств оболочек глаза.

7. Впервые построена рабочая биомеханическая модель напряженно-деформированного состояния склеры при локальном периодическом механическом воздействии, которая явилась теоретическим обоснованием для

создания нового адекватного метода биомеханических исследований оболочек глаза в клинической практике - метода офтальмомеханографии (ОМГ).

8. Прижизненные биомеханические и биохимические исследования позволили установить, что изменение при миопии биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза связано с нарушением обмена (как общим, так и непосредственно в органе зрения) ряда микроэлементов. В первую очередь это касается таких микроэлементов, как медь, железо, цинк, алюминий, барий и хром, которые играют важную роль в синтезе коллагеновых структур, в формировании стабилизирующих соединительную ткань поперечных связей, а также в функционировании оксидантно-антиоксидантной системы глаза.

9. Разработан оригинальный способ местного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза, предусматривающий введение под тенонову капсулу глаза лекарственного препарата на базе вспенивающейся полимерной композиции, используемой для склероукрепляющих инъекций (ИСУ). Предложена методика депонирования лекарственного вещества в полимерной основе, которая обеспечивает его непосредственный и длительный контакт со склерой. Данный способ создает реальную возможность для целенаправленной и пролонгированной медикаментозной коррекции биомеханических характеристик патологически измененной склеральной ткани.

Практическая значимость работы

1. На основании биомеханического изучения изолированной склеры и механико-математического моделирования ее напряженно-деформированного состояния сконструировано и изготовлено специальное, не имеющее аналогов устройство для прижизненного исследования биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза - офтальмомеханограф (ОМГ). Получаемые с помощью ОМГ биомеханические показатели (в первую очередь, отношение модуля упругости к коэффициенту вязкости оболочки Е/т)), являются объективным диагностическим и прогностическим критерием для выбора дальнейшей лечебной тактики, в частности, для решения вопроса о целесообразности укрепления склеры при миопии.

2. Проводимый параллельно с биомеханическим исследованием корнеосклеральной

капсулы глаза микроэлементный анализ проб волос и слезной жидкости

пациентов с миопией может служить объективным критерием выбора адекватной

склероукрепляющей терапии соединениями микроэлементов с целью стабилизации миопического процесса и профилактики развития его осложнений.

3. Экспериментально разработаны три состава для ИСУ, включающие базовую полимерную композицию и препараты, направленные на коррекцию нарушенных при прогрессирующей миопии звеньев метаболизма склеры. Среди них состав с препаратом купир - координационным соединением меди с пиридоксином -важнейшими компонентами, участвующими в процессах синтеза и посттрансляционных модификациях коллагена. Благодаря введению данного состава в склере повышается концентрация меди, активизируются процессы синтеза коллагена, что приводит к ускорению формирования комплекса «склера-соединительная ткань», уменьшению его деформируемости и повышению стабильности склеральной оболочки глаза как биомеханической конструкции. Проведенные экспериментальные исследования позволяют использовать состав с купиром в клинической практике для склероукрепляющего лечения пациентов с прогрессирующей миопией.

4. Предложен и испытан на животных (кроликах) состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и компонент соединительной ткани - препарат хонсурид. Этот состав стимулирует синтез коллагена склеры, увеличивает число поперечных связей, стабилизирующих соединительно-тканные структуры, повышает уровень необходимых микроэлементов (меди, железа, бария, цинка), увеличивает биомеханическую стабильность склеральной оболочки глаза как механической конструкции.

5. Экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и препарат антиоксидантного действия - а-токоферол. Введение данного состава повышает уровень антиоксидантной защиты глаза, а также оказывает незначительное стимулирующее влияние на синтез коллагена и формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах склеры, но сопровождается аллергической реакцией, что не позволяет рекомендовать данный состав для дальнейшего использования.

6. Для осуществления местной пролонгированной антиоксидантной защиты сред и

тканей глаза разработано новое лекарственное средство на полимерном носителе

- глазные лекарственные пленки (ГЛП) с эмоксипином и пиридоксином

гидрохлоридом, обладающие выраженным антиоксидантным действием и не

оказывающие какого-либо неблагоприятного влияния на структуры глаза. Проведенные экспериментальные исследования позволяют рекомендовать данные ГЛП к использованию в клинической практике для лечения миопии и профилактики ее осложненного течения, а также для антиоксидантной терапии других патологических состояний глаза, связанных с активизацией процессов перекисного окисления липидов.

7. Экспериментально показана безопасность и эффективность повторных ИСУ, установлен оптимальный интервал между инъекциями - 12-15 месяцев. Именно к этому сроку введенный пеногель полностью замещается новообразованной соединительной тканью, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность его синтеза начинает снижаться. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы синтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры и тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ. На основании проведенных исследований повторные ИСУ включены в систему склероукрепляющего лечения детей подростков с прогрессирующей миопией.

8. Экспериментально разработан способ обработки трансплантата для склеропластики полимерной композицией, оптимизирующий его биомеханические свойства. Предложенная обработка улучшает фиксацию трансплантата к поверхности склеры и ускоряет его приживление, стимулирует реваскуляризацию и образование фиброзной ткани, что в результате приводит к уменьшению деформируемости комплекса «склера-трансплантат» и повышает склероукрепляющий эффект операции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основные упруго-прочностные характеристики изолированной склеральной ткани глаз с миопией.

2. Результаты топографического исследования содержания основных биополимеров (коллагена и гликозаминогликанов) и микроэлементов, а также уровня поперечной связанности склеральной ткани глаз с миопией.

3. Механико-математическое моделирование напряженно-деформированного состояния склеры в условиях ее локального нагружения.

4. Метод прижизненного исследования биомеханических показателей корнеосклеральной оболочки глаз и устройство для его применения, диагностические и прогностические возможности метода.

5. Роль некоторых микроэлементов, участвующих в обмене соединительной ткани и в системе антиоксидантной защиты, в формировании биомеханических свойств склеры при миопии.

6. Способ направленного воздействия на биомеханические свойства склеры -склероукрепляющая инъекция полимерной композиции с лекарственными добавками.

7. Составы, содержащие лекарственные препараты, направленные на коррекцию биомеханических свойств склеры при миопии.

8. Экспериментальная разработка средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза.

9. Экспериментальное обоснование безопасности и эффективности повторных склероукрепляющих инъекций.

10. Экспериментальная разработка способа оптимизации биомеханических характеристик трансплантата для хирургического укрепления склеры при прогрессирующей близорукости.

Внедрение результатов работы в практику

По результатам работы издано 4 методических пособия для врачей, получено 8 патентов на изобретения (из них один патент США и европейский патент), 2 удостоверения на рационализаторские предложения (перечень работ приведен в конце автореферата). Результаты работы внедрены в клиническую практику Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца и других офтальмологических учреждений России и СНГ.

Апробация работы

и XIII конгрессах международного общества исследователей глаза (Хельсинки, 1990; Париж, 1998), на I Всемирном конгрессе по биомеханике (Сан Диего, 1990), на II Всемирном конгрессе по биомеханике (Амстердам, 1994), на III Всемирном конгрессе по биомеханике (Саппоро, 1998), на I научном семинаре по биомеханике глаза (Москва, 1998), на V научной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 1998), на конференции "Актуальные вопросы биомеханики зрительной системы человека" (Санкт-Петербург, 1999), на межотделенческой и научно-практической конференциях МНИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва, 2000).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 23 центральных российских изданиях и в 24 зарубежных, получено 8 патентов на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 316 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 482 источника, из них 220 работ отечественных авторов и 262 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 60 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа, в которой представлены результаты комплексного исследования, состоит из трех основных разделов. Первый из них (глава 3) посвящен изучению биомеханических и биохимических особенностей изолированной склеральной ткани глаз с миопией, второй (глава 4) - прижизненному исследованию данных показателей у пациентов с миопической рефракцией, а в третьем разделе (глава 5) изложены результаты экспериментальной разработки различных средств воздействия на склеру с целью коррекции ее биомеханических свойств. В соответствии с этим в работе был применен комплекс биомеханических, биофизических, биохимических и морфологических методов исследования.

Материал и методы исследования

На первом этапе работы были исследованы 153 трупных глаза человека в возрасте от 0 до 55 лет, в том числе 32 глаза с установленной миопией от -1.0 до -16.0 дптр., всего 928 образцов изолированной склеральной ткани и хориоидеи. Из них 419 образцов склеры 98 глаз были использованы для определения ее упруго-прочностных показателей, 288 образцов склеры 48 глаз - для определения содержания коллагена и гликозаминогликанов, 157 образцов склеры и 24 хориоидеи

46 глаз - для определения концентрации микроэлементов, 40 образцов склеры 16 глаз - для определения уровня поперечной связанности.

На втором этапе работы были проведены прижизненные биомеханические и биохимические исследования состояния корнеосклеральной капсулы 256 глаз лиц 740 лет с различной клинической рефракцией. Из них 95 глаз 50 пациентов с миопией 5.5-26.6 дптр и различным течением миопического процесса обследованы ультразвуковым методом с целью определения «коэффициента деформации склеры» (КДС). 76 глаз 42 пациентов, из которых 30 человек с миопией 0.5-15.0 дптр и 12 человек с эмметропией и гиперметропией слабой степени, обследованы методом офтальмомеханографии для получения зависимости «напряжение-деформация» оболочек глаза. Кроме того, проведены клинико-биохимические исследования 157 пациентов с миопией 0.5-15.0 дптр и 50 человек с эмметропией и гиперметропией слабой степени, включающие определение микроэлементного состава 250 образцов волос и 156 проб слезной жидкости.

На третьем - экспериментальном - этапе работы комплексному биомеханическому, биохимическому, биофизическому и морфологическому исследованию были подвергнуты также 294 глаза кроликов породы "шиншилла". Из них 182 глаза составили шесть опытных групп. В первой группе на 50 глазах была произведена склероукрепляющая инъекция (ИСУ) нового состава, содержащего координационное соединение меди с пиридоксином (препарат купир). Во второй опытной группе на 43 глазах была произведена ИСУ с хонсуридом, действующим началом которого является высокомолекулярный гликозаминогликан хондроитинсерная кислота. В третьей опытной группе на 20 глазах была произведена ИСУ с препаратом антиоксидантного действия а-токоферолом. Четвертая группа - 26 глаз - была использована для проведения повторных ИСУ. В пятой группе на 29 глазах была проведена склеропластическая операция с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией. Шестую опытную группу составили 14 глаз, использованных для экспериментальной разработки нового средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазных лекарственных пленок (ГЛП) с эмоксипином и пиридоксином. 112 глаз кроликов были использованы в качестве контроля, из них на 70 глазах была произведена ИСУ без лекарственного препарата, на 18 глазах - склеропластика интактным трансплантатом, на 10 глазах закладывались ГЛП «плацебо», 14 интактных глаз кроликов были использованы для определения нормального микроэлементного состава хориоидеи и склеры, а также

уровня ее поперечной связанности. Всего в рамках эксперимента для биомеханических исследований было использовано 114 глаз (452 образца), для определения содержания коллагена - 54 глаза (162 образца) и интенсивности его биосинтеза - 52 глаза (156 образцов), для проведения морфологических исследований - 165 глаз, для микроэлементного анализа склеры и хориоидеи - 22 глаза (88 образцов), для определения уровня поперечной связанности склеры - 28 глаз (62 образца).

Биомеханические испытания образцов склеральной ткани в режиме однократного и циклического нагружения проводили с целью получения зависимости "напряжение-деформация" о(е), а также определения таких показателей склеры, как предел прочности (о*), касательный модуль упругости (£}, секущий модуль упругости (£*), предельная продольная деформация (Et), упругая деформация (£е), пластическая деформация (Ер), остаточная деформация (Де). Образцы склеры стандартной ширины (4 мм) специальным ножом вырезались из передней, экваториальной и области заднего полюса глаза. После измерения их толщины образцы ткани подвергались одноосному нагружению вплоть до разрыва на универсальной испытательной машине Инстрон-1122. Для образцов склеры кроликов тензиометрический датчик устанавливался на 20 H, а для образцов склеры человека - на 50 Н. Использовались различные постоянные скорости нагружения - от 1 мм/мин. до 50 мм/мин. На диаграммной ленте непрерывно фиксировалась кривая зависимости удлинения образца от приложенной нагрузки, после обработки которой вычислялись соответствующие упруго-прочностные показатели склеры. Исследования проводились в лаборатории полимеров медицинского назначения ВНИИИМТ (заведующий лабораторией - докт. хим. наук А. Б. Давыдов).

Определение коэффициента деформации склеры (КДС) проводили по методике Д. Г. Шенгелия (1978) в модификации 3. К. Болтаевой и М. А. Кагана (1986). Метод основан на ультразвуковом измерении длины передне-задней оси (ПЗО) глазного яблока в нормальном состоянии, а также в момент его дозированной компрессии в сагиттальном направлении. Для измерения ПЗО использовали ультразвуковой аппарат "Ophthascan-B" фирмы Biophysique Médicale (Франция).

КДС (%) рассчитывался по следующей формуле: КДС={{Ц -Lk )/Lô) х 100%, где ¿о-длина ПЗО до компрессии, Lk-длина ПЗО в момент дозированной компрессии. Данное исследование проводилось в отделении ультразвука (руководитель отделения - проф. Ф. Е. Фридман) МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Прижизненные исследования биомеханического статуса корнеоскперальной оболочки глаза методом офтальмомеханографии (ОМГ) проводились с помощью разработанной нами методики и устройства для ее осуществления -офтальмомеханографа (патенты РФ № 2008788 от 15.03.94 и №2115758 от 20.07.98). Данная методика позволяет определить зависимость "напряжение-деформация" в условиях живого глаза. С этой целью участок склеральной оболочки нагружается с помощью штока, который движется внутри неподвижной кольцевидной опоры, устанавливаемой на поверхность глазного яблока. Усилие, развиваемое штоком в каждый момент времени, а также смещение его контактной поверхности относительно неподвижной опоры регистрируются независимо друг от друга, после чего строятся соответствующие диаграммы зависимостей. Устройство подключено к компьютеру, с помощью которого задаются рабочие параметры (величина, скорость и продолжительность нагружения и разгрузки, количество циклов), осуществляется циклическое нагружение с одновременным измерением смещения исследуемого участка, а также обрабатываются полученные данные.

Определение содержания коллагена (по оксипролину) в образцах склеры проводилось по цветной реакции (J. Bergman, R. Loxley, 1963). Оптическая плотность раствора определялась при длине волны 540 нм в кювете микроанализатора FP-900 (Labsystem). Контрольные пробы вместо гидролизата склеры содержали 0.5 мл воды. Количество оксипролина рассчитывалось по калибровочному графику, построенному по его стандартным разведениям. Содержание гликозаминогликанов (ГАГ) в склере определялось методом Т. Bitter, Н. Muir (1962). ГАГ выделялись путем папаинового гидролиза с последующим их фракционированием растворами хлористого натрия возрастающей концентрации. После этого в полученных фракциях определялся уровень уроновых кислот, по которому судили о содержании в склере ГАГ. Данные исследования проводились на базе отделения патофизиологии и биохимии МНИИ ГБ им. Гельмгольца совместно со старшим научным сотрудником, канд. биол. наук М. И. Винецкой.

Уровень биосинтеза коллагена в склеральной ткани проводился рэдиоизотопным методом (Д. А. Лебедев, 1978). Для этого использовали 14С-меченый пролин с удельной радиоактивностью 125 мкКи/ммоль ("La Chema", Чехия), дауэкс 50Wx8 (200-400 меш) фирмы "Serva" (Швеция). Радиоактивность оксипролина определялась с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Mark-1 (США) по следующей схеме: 0.2 мл исследуемого раствора, 4.5 мл сцинтилляционной жидкости. По

радиоактивности оксипролина определялась скорость синтеза коллагена, которая выражалась в импульсах в 1 мин. на 1 мг сухого веса склеральной ткани. Исследования уровня биосинтеза коллагена склеры глаз кроликов проводились на базе Института ревматизма АМН РФ и Института биологической и медицинской химии АМН РФ.

Содержание микроэлементов в склере, хориоидее и в образцах волос определялось методом атомно-эмиссионного спектрального анализа. В качестве источника возбуждения при этом использовалась индуктивно-связанная плазма (А. В. Скальный и соавт., 1989; Т. И. Славин и соавт., 1989; R. Vis, M. Prins, 1986). Склеральная и сосудистая оболочка глаза человека или кролика тщательно очищалась от окружающих тканей. Склеральная оболочка, разделенная на три области (переднюю, экваториальную и задний полюс), хориоидея (целиком) и образцы волос помещались в центрифужные пробирки, в которые затем добавляли 2 мл азотной кислоты и подогревали на песчаной бане в течение 20-25 мин. до получения прозрачного раствора. Растворы доводили бидистиллированной водой до объема 10 мл и анализировали на плазменном спектрометре ICAP-9000 фирмы Thermo-Gerel-H (США) при мощности генератора 1.5 квт, температуре 8000° К и высоте рабочей зоны пламени 15 мм. Исследование проводилось на базе ВНИИ оптико-физических измерений (г. Москва), а также в лаборатории гидрогеохимии Всесоюзного научного центра медицинской реабилитации и физической терапии (г. Москва). Определение содержания микроэлементов в слезной жидкости проводилось с помощью двух методов: атомно-эмиссионного спектрального анализа и нейтронной активации (Н. А. Крыжинкова и соавт,, 1980; Л. И. Жук и соавт., 1987; М. И. Винецкая и соавт., 1991). Микроэлементный анализ проводился с использованием гамма-спектрометрической аппаратуры. Концентрацию элементов рассчитывали, используя релятивный метод, базирующийся на наборе мультиэлементных стандартов.

Уровень малонового диальдегида (МДА) в слезной жидкости исследовался в реакции с тиобарбитуровой кислотой по методу, модифицированному для микрообъемов биологической среды с использованием стандартного спектрофотометрического метода (И. Д. Стальная, Т. Р. Гаришвили, 1977; М. И. Винецкая, 3. К. Болтаева, 1987).

Для оценки пространственной микроструктуры склеральной ткани, определяемой числом поперечных связей (сшивок) в коллагеновом волокне, были применены

современные биофизические методы - метод спинового эха с импульсным градиентом магнитного поля и метод электронного парамагнитного резонанса с использованием спинового зонда (А. М. Вассерман, А. Л. Коварский, 1986; В. А. Дараган, Е. Э. Ильина, 1991; P. Callagen, 1984), Эти неразрушающие методы дают возможность оценивать микрогетерогенность и пространственное надмолекулярное строение тканей в диапазоне от нескольких сотен ангстрем до нескольких микрон, что по порядку величины соответствует характерным размерам коллагеновых структур склеры. Суть метода заключается в определении с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) смещений молекул воды в ткани за определенное время. Образец склеры в нативном состоянии помещается в магнитное поле ЯМР-спектрометра ИВР-1, сопряженного с ЭВМ Torch-CZ. Используемая резонансная частота протонов составляет 22 МГц. Смещение молекул воды при разных временах наблюдения характеризуется коэффициентом диффузии (£>), определяемым по кривой зависимости затухания сигнала спинового эха от амплитуды приложенного градиента магнитного поля. Величина D служит показателем микрогетерогенности ткани склеры, числа структурных ячеек и поперечных связей в образце. Работа проводилась в лаборатории ядерного магнитного резонанса Института химической физики РАН совместно с научным сотрудником Е. Э. Ильиной

Морфологические исследования проводились традиционными гистологическими, гистохимическими, морфометрическими методами в отделении патологической анатомии и гистологии глаза МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (руководитель - проф. И. П. Хорошилова-Маслова) совместно с канд. биол. наук Л. Д. Андреевой.

Результаты исследования и их обсуждение 1. Исследование биомеханических и биохимических показателей склеры человека в норме и при миопии

Деформативно-прочностные показатели изолированной склеральной ткани как упруго-вязкого тела изучались с учетом установленной ранее выраженной анизотропии и неоднородности ее механических свойств (Э. С. Аветисов и соавт., 1971, 1974, 1978; Е. Н. Иомдина, 1984, В. Curtin, 1969; S. L. Woo et ah, 1972; E. Perkins, 1981).

Полученные нами результаты показывают, что прочность нормальной склеральной ткани с возрастом увеличивается, однако неоднородность в распределении этого показателя по областям склеральной капсулы, характерная для

детских глаз, сохраняется. В норме величина прочности, вообще говоря, убывает пс направлению от передней области к заднему полюсу глаза, однако в экваториально£ зоне склеры глаз взрослых отмечается некоторое увеличение этого показател; (таблица 1). При миопии же средней и высокой степени именно в этой зоне, а также в области заднего полюса глаза наблюдается наиболее существенное снижение прочности по сравнению с возрастной нормой.

Таблица 1

Прочность склеры е(Мра) человека в норме и при миопии

Область склеры Эмметропия или гиперметропия слабой степени Миопия 1.0 -14.5 дптр

0-3 года М ± m 8-11 лет М ± m 20-55 лет М ± m 20- 55 лет М ± m

передняя 8.8 ± 0.9* 10.6 ± 0.6* 13.4 ± 0.5* 11.2 ± 0.8*

экваториальная 8.0 ± 0.8* 9.4 ± 0.7* 14.1 ± 0.9* 10.3 ± 0.9*

задний полюс 6.1 ± 1.1* 6.8 ± 1.0* 11.0 ± 1.2* 8.3 ± 0.9*

* - различие между показателями, относящимися к аналогичным областям склеры, статистически достоверно, /кО.01.

Характер распределения прочности в миопической склере взрослых оказывается схожим с тем, который наблюдается в детских глазах с нормальной рефракцией, где именно экваториальная область считается зоной роста и формирования соединитепьно-тканной капсулы глазного яблока в процессе онтогенеза. Видимо, при определенных неблагоприятных условиях, обусловливающих метаболические расстройства, биомеханическая и биохимическая незрелость экваториальной области склеры может явиться фактором повышенного риска развития миопического процесса.

Подтверждением преимущественной локализации биомеханических нарушений при миопии в области экватора и заднего полюса глаза могут служить результаты определения секущего модуля упругости Е* нормальной склеры детских и взрослых глаз, а также склеры глаз взрослых с миопической рефракцией (рис. 1).

Полученные данные показывают, что во всех возрастных группах как в норме, так и при миопии передняя область склеральной капсулы характеризуется наибольшей величиной £*, а область заднего полюса глаза - наименьшей. При этом формирование биомеханических свойств различных отделов склеральной капсулы в

50,0е-," (МРЗ> 45,0 40.0 35,0 30,0 25 0 20,0 15.0 10,0 5,0 0.0

Передняя область Экватор Задний полюс

Рис. 1. Модуль упругости склеры £*в норме и при миопии процессе онтогенеза происходит неравномерно. В то время как секущие модули упругости передней области склеры глаз детей 8-11 лет (39.0 ± б.З МРа) и взрослых (44.2 ± 7.5 МРа) в норме различаются незначительно (р>0.1), соответствующие показатели Е* как экваториального (20.5 ± 3.2 МРа и 31.3 ± 5.6 МРа), так и заднего отделов склеры (17.4 ± 3.0 МРа и 25.8 ± 4.9 МРа) весьма существенно отличаются в рассматриваемых возрастных группах (р<0.01). Видимо, более позднее физиологическое созревание этих областей склеральной оболочки создает предпосылки для определенных структурных нарушений, связанных с развитием миопии. Склера глаз взрослых с миопией средней и высокой степени не отличается по величине секущего модуля упругости от нормальной ткани лишь в передней области, в то время как в области экватора (27.1 ± 5.2 МРа) и заднего полюса (19.7 ± 3.7 МРа) исследуемые показатели снижены почти до уровня, характерного для детских глаз. Сравнительное изучение этих показателей позволяет заключить, что растяжение склеральной оболочки при миопии, очевидно, начинается с экваториальной области, лишь затем в этот процесс вовлекается задний полюс глаза.

Анализ кривых зависимости "напряжение-деформация" а(г), полученных для различных областей склеры, показал, что в норме величина предельной продольной деформации склеры (£() закономерно увеличивается по направлению от передней области к заднему полюсу глаза, который является наиболее растяжимым участком склеральной капсулы. Растяжимость (е() всех участков миопической склеры достоверно больше, чем аналогично расположенных областей нормальной ткани (таблица 2).

Таблица 2.

Величина предельной продольной деформации ^ (%) и ее упругой составляющей Ее (%) в различных областях нормальной и миопической склеры

Величина деформации

Норма Миопия

Область склеры Ее £1 Ее

М ± т М ± т М ± т М ± т

передняя 49.4 ± 5.1 83.8 ± 6.0* 49.1 ± 5.2 109.4 ± 5.7*

Экваториальная 59.1 ± 6.0 85.3 ± 5.8* 52.7 ± 5.6 97.4 ± 6.4*

Задний полюс 61.9 ± 5.8* 103.0 ± 6.3* 34.1 ± 3.3* 114.9 ± 4.6*

* - различие между нормой и миопией статистически достоверно, р<0.01

При этом величина упругой деформации передней области миопической склеры не отличается от нормы, а в области экватора отмечается тенденция к некоторому снижению этого показателя, не подтверждаемая статистически (р>0.5). Однако в области заднего полюса глаза выявлено достоверное уменьшение величины Ее (с 61.9 ± 5.8% до 34.1 ± 3.3%). Отсюда можно заключить, что обнаруженное нами увеличение растяжимости склеры ($) при миопии происходит за счет роста ее необратимой, пластической составляющей (Ер), которая в области экватора и заднего полюса выше, чем в норме в 2.8 и в 1.9 раза, соответственно. Таким образом, в миопической склере происходит перераспределение упругой и пластической составляющих деформации: область обратимых деформаций сокращается в 1.52 раза, а диапазон необратимых деформаций возрастает в 1.5-2.5 раза по сравнению с нормальной тканью. При этом пороговые значения напряжений, при которых происходит переход зависимости о(е) в область необратимых деформаций достоверно ниже, чем в норме (рис. 2). Величина напряжения и соответствующая ему величина деформации, при которых зависимость "напряжение-деформация" экваториальной области склеры становится нелинейной, т.е. переходит в область необратимых деформаций, рассматривается как основной биомеханический критерий, отличающий миопическую склеру от нормальной. Полученные результаты должны быть учтены при разработке метода исследования биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки в условиях живого глаза.

Чтобы выявить механизмы, лежащие в основе описанных выше нарушений, необходимо было исследовать связь биомеханических параметров склеры с

О 10 16 20 SO АО 50 60 70 SO 30 100 110 120

Рис. 2. Зависимость «напряжение-деформация» различных областей склеры глаз с нормальной и миопической рефракцией некоторыми ее биохимическими показателями в норме и при миопии. Результаты определения содержания коллагена и ГАГ в различных областях склеральной оболочки представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Содержание коллагена (% сухого веса) и ГАГ (уроновых кислот в мг% сухого веса) в

различных отделах склеральной оболочки в норме и при миопии

Рефракция Биополимер Область склеры

Передняя М ± ш Экватор М ± m Задний полюс М ± m

Миопия 0.5-3.0 дптр Коллаген 79.0 ± 3.7 74.9 ± 4.2 82.9 ± 2.9

ГАГ 157.1 ± 6.4 111.4 ± 4.6 172.0 ± 8.8

Миопия 3.5-6.0 дптр Коллаген 79.1 ± 2.6 65.7 ± 3.2* 68.7 ± 4.1*

ГАГ 146.4 ± 7.1* 106.5 ± 5.2* 150.2 ± 8.7*

Миопия 7.0-16.0 дптр Коллаген 77.9 ± 3.8 63.8 ± 5.3* 58.8 ± 5.0*

ГАГ 148.4 ± 6.8 92.0 ± 4.7* 120.1 ± 8.1*

Норма Коллаген 80.6 ± 3.8 76.3 ± 5.1 84.9 ± 3.3

ГАГ 160.3 ± 7.1 110.0 ± 3.3 178.2 ± 9.5

* - различие между нормой и миопией статистически достоверно, р<0.01

Полученные данные свидетельствуют о значительной биохимической неоднородности как нормальной, так и миопической склеральной ткани. В норме наибольшее содержание коллагена и ГАГ отмечено в области заднего полюса глаза, а наименьшее - в экваториальном отделе склеры. С точки зрения биомеханики

особенно важно отметить тот факт, что область экватора характеризуется относительно пониженным уровнем ГАГ, поэтому даже небольшая их потеря может существенно отразиться на биомеханическом состоянии этого участка склеральной оболочки. При слабой миопии уровень исследуемых биополимеров во всех отделах склеры практически не отличается от нормального, однако по мере увеличения степени миопии различия в содержании коллагена и ГАГ становятся заметнее. При этом в передней области изменения исследуемых показателей не столь существенны, как в области экватора и заднего полюса, где снижение содержания коллагена сопровождается значительным уменьшением уровня ГАГ.

Очевидно, что изменения содержания основных биополимеров склеры, обнаруженные нами при миопии, могут являться следствием тех или иных глубинных нарушений - на уровне дефектного синтеза или аномального катаболизма этих соединительно-тканных структур. Существенным фактором, регулирующим данные процессы в соединительной ткани, является формирование поперечных связей: водородных, ионных и ковалентных (М. СЬуарН, 1967). Нарушение этих связей, их дефицит могут существенно снизить биомеханическую устойчивость склеральной оболочки глаза. Аргументом в пользу того, что при миопии в склере разрушаются обычно непрочные водородные связи, может служить обнаружение маскированной в норме конфигурации субфибрилл в фибрилле, а также наличие аномальных диспластических фибрилл (Р. Ю. Волколакова, 1980; Л. Д. Андреева, 1981). Однако непосредственно оценить уровень поперечной связанности склеры в норме и при миопии до сих пор не удавалось.

С этой целью мы впервые применили магниторезонансный метод, основанный на определении коэффициента диффузии молекул воды в ткани склеры. Этот показатель находится в обратно пропорциональной зависимости от количества структурных ячеек и поперечных связей, затрудняющих перемещение молекул воды в изучаемом образце. Результаты определения коэффициента диффузии О в различных областях склеральной оболочки глаз взрослых с нормальной и миопической рефракцией приведены в таблице 4.

Анализ полученных данных показывает, что наибольшее количество поперечных сшивок локализовано в передней области склеры, а наименьшее - в области заднего полюса глаза. При этом передняя область нормальной склеры не отличается по исследуемому показателю от миопической. В то же время уровень поперечной

Таблица 4.

Коэффициент диффузии £>(х1О"1Ом7<0 молекул воды в склере

Область склеры Коэффициент диффузии

Норма, М ± m Миопия, М ± m

передняя 0.92 ± 0.11 0.94 ± 0.12

Экваториальная 1.09 ± 0.14* 1.29 ± 0.15*

Задний полюс глаза 1.20 ± 0.10* 1.35 ± 0.11*

* - различие между нормой и миопией статистически достоверно, р<0.01 связанности экваториального отдела и заднего полюса склеры при миопии достоверно ниже нормы. Так, различие в коэффициенте диффузии, а, значит, и в числе поперечных связей между нормой и миопией в области экватора составляет около 15%, а в области заднего полюса - около 12%, что свидетельствует о существенном снижении уровня структурной стабильности данных участков миопической склеры.

Биосинтез поперечных связей в соединительной ткани требует обязательного присутствия некоторых микроэлементов, в первую очередь, ионов железа и меди, а также витаминов - антиоксидантов, а именно аскорбиновой кислоты и пиридоксина (витамина В6). Блокада или дефицит этих факторов уменьшает уровень поперечного связывания, приводя к синтезу атипичного незрелого коллагена, легко разрушаемого тканевыми ферментами, тем самым понижая механическую прочность и стабильность соединительной ткани (М. Chvapil, 1967; Т. Levene, 1977; J. Last eta!., 1990).

С целью выяснения возможной роли микроэлементов в формировании биомеханических свойств склеральной оболочки глаза нами было предпринято непосредственное изучение ее микроэлементного состава.

Выявлено, что склеральная ткань в норме характеризуется значительной вариативностью в распределении микроэлементов, однако наиболее часто встречается такое соотношение, при котором наименьшие концентрации элементов определяются в экваториальном отделе, а наибольшие - в области заднего полюса глаза. Миопическая склера взрослых отличается от нормальной по составу микроэлементов: в ней не выявляются три микроэлемента - алюминий, бор и хром (рис. 3).

Микроэлементы в миопической склере так же, как и в норме, распределены неравномерно, однако выявляется только один тип распределения: наиболее низкий

Рис. 3. Содержание некоторых микроэлементов в нормальной и миопической склере

уровень элементов, как правило, отмечается в экваториальном и заднем отделе, а наиболее высокий - в передней области. В экваториальном и заднем отделах склеры, а также в сосудистой оболочке исследованных глаз с высокой миопией отмечено достоверное снижение уровня цинка (в 2,6 раза), титана (в 2,3 раза), меди (в 2 раза), железа (в 2 раза), бария (в 1,6 раза) (р<0.01) и некоторых других микроэлементов, принимающих непосредственное участие в метаболизме соединительной ткани, в частности, в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновом волокне, а также в функционировании антиокислительной защитной системы организма. Дисбаланс при миопии указанных микроэлементов, связанный с нарушением надмолекулярной структуры склеры, может лежать в основе ослабления ее опорных свойств. 2. Прижизненное исследование биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза при миопии и их связи с некоторыми биохимическими показателями

Проведенное нами изучение изолированной миопической склеры, в результате которого были установлены ее определенные биомеханические и биохимические аномалии, обосновало целесообразность прижизненной оценки биомеханического статуса корнеосклеральной капсулы глаза при миопии и послужило основой для разработки адекватного метода исследования.

В настоящее время нет прямого количественного способа прижизненного определения биомеханических параметров оболочек глаза, однако известно несколько методик их опосредованной оценки. К этим методам можно отнести исследование скорости распространения акустических поверхностных волн в веках,

роговице и других тканях глаза (С. А. Обрубов, 1998), а также оптическую и топографическую интерферометрию (R.. Brubaker et al., 1976; W. Forster et al, 1992), механическая спектроскопию (В. Jean et al., 1993; F. Soergel et al., 1995) и метод фотоупругости (A. И. Журавлев, 1996). Что касается склеры, то прижизненным исследованиям ее биомеханических характеристик (если не считать классических работ по определению ригидности глаза) посвящены лишь единичные работы, в которых эти характеристики в основном оцениваются косвенно по спектральной или акустической плотности этой ткани (А. И. Паункснис, 1991, Е. П. Тарутта, 1993; Н. В. Ходжабекян, 1998). Единственным клиническим методом оценки собственно биомеханического статуса оболочек глаза до настоящего момента являлся ультразвуковой способ определения коэффициента деформации склеральной капсулы глаза (КДС) (Д. Г. Шенгелия, 1978),

Учитывая высокую потребность практической офтальмологии в надежном и доступном методе оценки биомеханических показателей оболочек глаза, нам представлялось целесообразным оценить диагностическую и прогностическую ценность ультразвукового метода и разработать новый более совершенный способ такого исследования. Результаты определения КДС у пациентов с различным течением миопии (до скперопластической операции и в различные отдаленные сроки после нее) представлены в таблице 5. Эти данные показывают, что благоприятному

Таблица 5.

Коэффициент деформации склеры (КДС) до и в отдаленные сроки после операции

склеропластики в зависимости от ее исхода

Исход склеропластики через 2-9 лет КДС(%)

До операции После операции

Стабилизация миопии, 73 глаза 3.08±0.1б 1.63+0.10*

Прогрессирование миопии, 17 глаз 3.94±0.31 2.72±0.23

Прогрессирование миопии, 5 глаз 2.40+0.36 3.53±0.29

* р < 0.01

исходу склеропластики в целом соответствует достоверное снижение КДС по сравнению с дооперационным уровнем, т.е. улучшение биомеханического состояния склеры. В то же время при продолжающемся прогрессировании миопии, когда нарушенный биомеханический статус опорной оболочки не удавалось восстановить в достаточной степени с помощью склеропластики, изменение КДС не всегда отражало фактическую динамику миопического процесса. Причиной такого несоответствия КДС

и реального биомеханического состояния корнеосклеральной капсулы является, на наш взгляд, определенная неадекватность использованной методики. Недостаточная точность ультразвуковой биометрии (±0.1 мм), отсутствие объективного контроля за величиной компрессии, возможное смещение всего глазного яблока (под действием компрессии) вглубь орбиты, а также некоторые другие факторы приводят к методическим и системным ошибкам измерения КДС. Таким образом, диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения "коэффициента деформации склеры" весьма ограничены. Целесообразно поэтому разработать более точную и объективную методику определения биомеханических параметров оболочек глаза.

Как показали наши исследования, для того, чтобы судить о биомеханическом состоянии склеры, необходимо получить кривые зависимости "напряжение-деформация" в условиях живого глаза.

Такую зависимость удастся получить, если осуществлять локальное дозированное нагружение доступного участка склеры с помощью специального инструмента -индентора и одновременно фиксировать соответствующее смещение (прогиб) этого участка. Метод дозированного динамического воздействия на мягкую биологическую ткань с помощью индентора при одновременном измерением силы, скорости или глубины его погружения наиболее часто используется в медицине для определения биомеханических характеристик органов и тканей (С. В. Белая, 1979; М. Л. Иткис, Г. Н. Мчедлишвили, 1979; В. В. Казаков и соавт., 1994; А. Р. Сковорода, С. Р. Аглямов 1995; С. Р. Аглямов, 1999; .С. РаИеп^п е1а1., 1969; У. Рипд,1993).

Разработка адекватного способа получения искомой зависимости в клинических условиях опиралась на созданную нами механико-математическую модель напряженно-деформированного состояния склеры в условиях ее динамического нагружения. Участок склеры, заключенный внутри опорного кольца ' индентора, рассматривался как мембрана с постоянной толщиной, на которую изнутри действует внутриглазное давление, а снаружи - периодическая сила, развиваемая индентором. Поскольку склера как вязкоупругое тело описывается следующей зависимостью: ¿е

а = Ее + ?]—, то после вычисления изгибающих моментов, действующих в различных Л

плоскостях, можно получить следующее выражение для значимого биомеханического показателя, определяющего переход зависимости а(е) в область необратимых деформаций, а именно для отношения модуля упругости Ек коэффициенту вязкости

т|: £7л = — =—. Показано, что этот показатель можно количественно оценить,

11 Т Л<у2

если измерить величины остаточных деформаций ац и ©г после двух последовательных циклов натружения. Установлено также, что отдельно можно вычислить внутриглазное давление, имея данные нескольких (по крайней мере двух) циклов измерения.

Для практической реализации данной модели был разработан метод офтальмомеханографии (ОМГ) и сконструировано устройство, позволяющее получить непрерывную зависимость "напряжение-деформация" при локальном нагружении участка склеры, расположенного в пределах потенциально наиболее уязвимой при миопии экваториальной области. Принципиальная схема устройства для исследования биомеханических свойств склеральной и роговой оболочек глаза содержит плунжер со штоком (индентором), механизм дозирования величины давления и контур измерения перемещения плунжера, при этом независимые системы измерений - усилия воздействия и перемещения плунжера - снабжены индукционными датчиками, а подвеска плунжера со штоком и датчиков выполнена на лепестковых пружинах, устройство снабжено системой управления, обработки и представления данных, включающей в себя ЭВМ (рис. 4).

7 13

Рис. 4. Измерительный блок офтальмомеханографа Полученные в циклическом режиме непрерывные зависимости деформации исследуемого участка оболочки глаза от приложенного усилия отображаются в виде кривых на экране дисплея (рис. 5).

Использование предложенного устройства дает возможность количественно оценить биомеханический статус роговой и склеральной оболочек глаза, определить абсолютные значения различных биомеханических параметров (коэффициентов упругости, показателей остаточной деформации и др.) и их зависимость от условий

Шп Г ~ 0.021 Мак Т а 7.422

Шп 1_ я 0.003 Иах 1. - 0.622

Рис. 5. Результаты ОМГ у пациента И. 15 лет с эмметропией (сверху) и у пациента Ш. 11 лет с миопией -12.0 дптр (снизу) нагружения, что может оказать помощь в диагностике, в том числе и ранней, прогрессирующей миопии и других глазных заболеваний. Результаты клинической апробации ОМГ показали, что в зависимости от возраста и клинической рефракции диаграммы обследованных пациентов различаются по целому ряду количественных и качественных информативных параметров, таких как форма и наклон гистерезисных петель, их взаиморасположение, площадь. Диаграммы детей и подростков с

близорукостью отличались от соответствующих кривых, полученных при исследовании глаз с нормальной рефракцией, в первую очередь соотношением линейной и нелинейной части величины деформации.

Таким образом, офтальмомеханография является адекватным прижизненным методом диагностики биомеханических нарушений оболочек глаза. Получаемые с помощью ОМГ биомеханические показатели могут служить объективным диагностическим и прогностическим критерием для выбора дальнейшей лечебной тактики, в частности для решения вопрбса о целесообразности укрепления склеры при миопии.

Поскольку в задачи настоящей работы входит не только диагностика биомеханических нарушений корнеосклеральной оболочки глаза при прогрессирующей миопии, но и разработка эффективных методов повышения ее биомеханической устойчивости, представляется необходимым определить, какие именно биохимические нарушения лежат в основе установленных биомеханических сдвигов.

Очевидно, что для выполнения этой задачи полученные нами сведения о составе и концентрации микроэлементов в изолированной миопическсй склере и хориоидее должны быть дополнены данными прижизненных исследований микроэлементного баланса в период прогрессирования миопии. С этой целью нами был проведен комплексный микроэлементный анализ проб волос и слезной жидкости детей и подростков с эмметропией (контрольная группа) и с прогрессирующей миопией.

Обнаружено, что концентрация элементов в пробах волос зависит от возраста и пола обследованных. В связи с этим, анализ полученных данных производился отдельно для мальчиков и для девочек в трех возрастных группах: 9-11 лет, 12-15 лет, 16-18 лет. Анализ полученных данных показал, что в пробах волос детей и подростков (всех возрастных групп) с прогрессирующей миопией постоянно определялись такие элементы, как алюминий, хром и бор, в то время как в образцах контрольной группы эти микроэлементы отсутствовали, (рис. 6). Кроме того, при миопии, особенно высокой степени, значительно изменяется баланс таких элементов, как кремний, медь, железо, цинк, титан и барий.

Подтверждением нарушения при миопии микроэлементного баланса являются полученные нами данные исследования слезной жидкости. Обнаружены достоверные различия в содержании нескольких микроэлементов, в частности, бария и хрома в норме и при прогрессирующей миопии. Барий (существенные сдвиги в содержании

Рис. 6. Содержание микроэлементов в волосах детей 9-15 лет с змметропией и прогрессирующей миопией (3.5-12 дптр) которого при миопии были обнаружены нами в склере, сосудистой оболочке и в образцах волос) в слезной жидкости пациентов с прогрессирующей миопией вообще не определялся, в то время как в пробах слезы мальчиков и девочек с эмметропией он обнаруживается в достаточно высоких концентрациях (3.95 мкг/мл и 2.82 мкг/мл соответственно). Значимое повышение (в 2 раза) отмечено в уровне хрома, дисбаланс которого был выявлен нами при исследовании миопической склеры, сосудистой оболочки, а также образцов волос детей и подростков с прогрессирующей близорукостью. Возможно, это связано с активизацией процессов ПОЛ, поскольку хром обладает окислительными свойствами и в определенных условиях может выступать как фактор, индуцирующий липидную пероксидацию (Т. Ozawa, A. Hanaki, 1990). Нарушение обмена хрома, по мнению В, Lane (1981), может отрицательно влиять на функциональную устойчивость цилиарной мышцы и тем самым способствовать развитию миопии.

Однако наибольший интерес, на наш взгляд, представляло изучение содержания в слезной жидкости детей и подростков с прогрессирующей миопией таких микроэлементов, как медь, цинк и железо, непосредственно участвующих в метаболизме соединительно-тканных структур (в первую очередь, коллагена) и в функционировании антиоксидантной системы.

Результаты определения уровня меди, цинка и железа в слезе мальчиков и девочек 9-15 лет с эмметропией и прогрессирующей миопией от 6.5 до 12дптр представлены в таблице б.

Таблица 6.

Содержание меди, цинка и железа (мкг/мл) в слезной жидкости детей и подростков с прогрессирующей миопией (6.5-12.0 дптр)

Элемент Эмметропия Миопия

Мальчики (n=13) M±m Девочки (n=17) M±m Мальчики (n=28) M±m Девочки (n=33) M±m

Cu 0.75±0.09 0.69±0.08 0.49±0.10* 0.33±0.14*

Zn 10.38±3.14 9.12±2.35 8.34±1.65* 7.02±1.81*

Fe 0.72±0.09 0.61±0.11 1.10±0.17* 0.96±0.13*

* - различия между нормой и миопией достоверны, р<0.01

Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о достоверном снижении (в 1.5-2 раза) уровня меди. Этот факт, а также дефицит меди, обнаруженный нами в миопической склере, существенные сдвиги в содержании этого микроэлемента в волосах свидетельствуют о выраженном дисбалансе обмена меди как в организме в целом, так и в органе зрения. Очевидно, изменение уровня меди в период прогрессирования близорукости у детей может быть патогенетическим фактором развития дистрофического процесса в склеральной ткани вследствие нарушения метаболизма коллагена, поскольку медьсодержащий фермент лизилоксидаза участвует в образовании поперечных сшивок в молекуле коллагена, т.е. в процессах его синтеза и созревания (К Kivirikko, LPeltonen, 1982). Кроме того, понижение содержания меди ослабляет активность медьзависимого фермента супероксиддисмутазы, играющего важную роль в механизме защиты клеток от повреждающего действия ПОЛ и активных форм кислорода.

Ослабление антиоксидантной защиты тканей глаза у обследованных детей и подростков с высокой прогрессирующей миопией подтверждается снижением (примерно в 1.3 раза) содержания в слезной жидкости цинка (см. таблицу б), известного своими антиокислительными свойствами, при одновременном повышении (примерно в 1.5 раза), по сравнению с контролем, уровня железа, обладающего определенной прооксидантной активностью (М. Г Ефимова, 1987; С. Temple, D. Newsome, 1992).

Необходимо подчеркнуть, что выявленные нами нарушения баланса цинк-железо, сдвиги в обмене меди, хрома и других микроэлементов, свидетельствующие об активизации процессов ПОЛ в системе глазного метаболизма, происходят на фоне снижения в процессе прогрессирования миопии уровня антиокислительной активности крови (3. К. Болтаева, 1988; М. И. Винецкая и соавт., 1988). В связи с этим, применение антиоксидантов и соединений микроэлементов (в первую очередь, меди и цинка) для профилактики прогрессирования миопии и развития ее осложнений, на наш взгляд, весьма целесообразно.

Таким образом, полученные результаты, во-первых, показывают, что микроэлементный анализ волос и слезной жидкости дает возможность судить о состоянии обмена микроэлементов у детей и подростков с миопией, и, во-вторых, позволяют сделать вывод об определенном нарушении баланса тех микроэлементов, которые регулируют метаболизм соединительной ткани и активность антиоксидантной защитной системы.

3. Экспериментальная разработка методов воздействия на биомеханические характеристики склеры

Для осуществления целенаправленного и пролонгированного воздействия на метаболизм склеральной ткани биологически активных компонентов нами было предложено вводить их в теноново пространство на базе вспенивающейся полимерной композиции, широко применяющейся для склероукрепляющих инъекций (ИСУ) (Е. Н. Иомдина, 1984; Э. С. Аветисов и соавт., 1985; Е. П. Тарутта, 1993). Наряду с возможностью введения упомянутой полимерной композиции безоперационным путем, этот материал обладает еще одним достоинством: он длительное время находится в непосредственном контакте со склерой и в связи с этим может служить основой для депонирования лекарственных веществ, а значит, использоваться для направленной и пролонгированной медикаментозной коррекции патологических состояний склеральной ткани. Для обеспечения адекватного использования полимерной базы в качестве носителя того или иного медикамента нами была разработана специальная методика отбора препаратов, предусматривающая изучение их совместимости с пенокомпозицией и возможности депонирования в пеногеле, а также последующую оценку воздействия выбранного лекарственного средства на ткань склеры в эксперименте на кроликах. Эта методика включала, в первую очередь, подбор оптимальной концентрации препарата, ненарушающей процесс полимеризации и структурирования базовой полимерной

композиции. Для этого осуществлялся хронометраж процесса формирования пеногеля, содержащего лекарственный препарат, и сравнение его физико-химических свойств с базовым пеноматериалом. Во-вторых, изучалась динамика высвобождения выбранной дозировки препарата in vitro, в условиях, приближенных к живому глазу (в сбалансированном растворе Хеккса - среде 199). Завершающим этапом эксперимента являлось исследование влияния выбранного препарата, введенного на базе ИСУ, на морфологические, биохимические и биомеханические свойства склеры в различные сроки после инъекции.

Используя данную методику, мы вводили в состав полимерной композиции компоненты, направленные на ускорение формирования новообразованной соединительной ткани и стимулирование образования поперечных связей в соединительно-тканных структурах склеры. В качестве первого патогенетического средства воздействия на склеру было испытано координационное соединение меди с пиридоксином - препарат купир.

Выявлено, что в результате воздействия координационного соединения меди и пиридоксина, введенного под тенонову капсулу на базе пенокомпозиции для ИСУ, в склере повышается концентрация меди, вследствие чего процессы биосинтеза коллагена активизируются и он накапливается в склеральной ткани (таблица 7).

В результате повышается модуль упругости и снижается растяжимость склеры. В то же время морфологическое изучение внутренних оболочек и зрительного нерва показало, что при всех сроках наблюдения не отмечалось повреждающего, токсического или раздражающего действия на них введенного состава. Проведенные экспериментальные исследования послужили основой для успешного применения этого состава в клинической практике для склероукрепляющего лечения прогрессирующей близорукости (Е. П. Тарутга, 1993).

Нарушение обмена соединительно-тканных структур склеры при миопии прежде всего выражается в изменении ее цементирующей субстанции, в распаде протеогликановых комплексов и, в первую очередь, разрушении и потере основных компонентов - гликозаминогликанов (Л. Д. Андреева, 1981). Как было показано выше, содержание ГАГ в задне-экваториальном отделе склеры глаз с миопией средней и высокой степени существенно снижено, что, безусловно, отражается на ее биомеханических свойствах и, тем самым, на функциональном состоянии этой опорной оболочки глаза.

Таблица 7.

Влияние ИСУ с купиром на содержание меди, метаболизм коллагена и биомеханические показатели склеры в эксперименте

Исследуемый Интакт- Срок после инъекции

показатель ная 1 месяц 3 месяца 6 месяцев

склера контроль ОПЫТ Контроль опыт Контроль Опыт

М± т М±т М± т М± т М± т М± т М±т

Содержание меди (мг%) 8.74 ± 1.0 10.13 ± 1.5 15.62 ± 1.3

Биосинтез коллагена (имп/мин на 1 мг сух. веса) 196 ± 15.2 246 ± 12.7 267 ± 17.1 262 ± 13.4 305 ± 15.8* 256 ± 14.5 291 ± 17.7

Содержание коллагена по окси-пролину (мг%) 9.8 ± 0.32 10.1 ± 0.36 10.4 ± 0.27 10.5 ±0.21 10.9 ±0.30 11.2 ± 0.20 11.8 ± 0.21*

Предел прочности (мПа) 7.2 ±0.9 7.6 ±0.7 8.1 ±0.8 8.5 ± 0.4 8.9 ± 0.6 9.0 ±0.7 11.1 ± 0.6*

Предельная деформация (%) 48.3 ±5.1 36.0 ±4.8 33.0 ±5.0 34.0 ± 4.2 31.0 ±4.9 29.1 ± 4.5 28.5 ±3.9

Модуль упругости (мПа) 17.5 ±3.0 24.5 ±3.1 25.1 ± 1.4 25.0 ± 1.7 26.9 ±3.2 25.2 ± 1.5 28.9 ± 1.1*

* - отличие от контроля достоверно, р<0.05

В связи с этим нами была поставлена задача изучить в эксперименте возможность влияния на состояние склеральной ткани биогенного препарата хонсурид, действующим началом которого является высокомолекулярный гликозаминогликан - хондроитинсерная кислота, которая стимулирует синтез коллагена и участвует в построении ее основной межуточной субстанции, а также обладает антиоксидантным действием (А. Б. Шехтер, 1981). Достоинством хонсурида также является его микрозлементный состав. Хонсурид содержит практически все основные элементы, необходимые для построения соединительно-тканных структур, в частности, алюминий, бор и хром, а также другие элементы, концентрация которых в миопической склере понижена: барий, медь, железо, цинк, кальций. Для осуществления пролонгированного воздействия данного препарата было предложено включить хонсурид в состав пенокомпозиции для ИСУ.

Проведенные морфологические исследования показали, что инъекция в теноново пространство пенокомпозиции с хонсуридом оправдана. Эта композиция стимулирует накопление ГАГ в ткани склеры, а также формирование, созревание и перестройку новообразованной соединительной ткани, улучшает трофику оболочек глаза.

Введение данного лекарственного препарата стимулирует синтез коллагена и ускоряет процессы формирования комплекса "склера-соединительная ткань". После И СУ с хонсуридом в склере изменяется баланс микроэлементов. Отмечено повышение по сравнению с контролем уровня меди (в 1.7 раза), железа и бария (в 1.4 раза), в меньшей степени цинка (в 1.2 раза). Введение в состав пенокомпозицш хонсурида позволяет также повысить в 1.4 раза поперечную связанность коллагенового волокна склеры. В результате повышается по сравнению с контролем (введением базовой пенокомпозиции) предел прочности и уменьшается растяжимость склеральной ткани, в первую очередь, за счет снижения доли пластической деформации.

Это обосновывает целесообразность испытания данного состава в клинической практике для лечения прогрессирующей близорукости.

Исследования изолированной склеральной ткани и прижизненное изучение состояния корнеосклеральной капсулы глаза показали, что нарушение ее биомеханического статуса при прогрессирующей близорукости в определенной степени связано со сдвигом оксидгнтно-антиоксидантного баланса в средах и тканях глаза, проявляющимся в ослаблении их защиты от свободно-радикального повреждения. В связи с этим, местная антиоксидантная терапия может оказаться весьма полезным средством стабилизации миопического процесса. На этом основании одной из задач настоящей работы явилась разработка состава для ИСУ, содержащего препарат антиоксидантного действия.

В качестве средства антиоксидантной защиты был выбран а-токоферол ацетат -синтетический витамин Е, который является природным противоокислителем. Способность а-токоферола тормозить перекисное окисление липидов и стабилизировать биологические мембраны при повреждающем воздействии свободных жирных кислот используется для лечения ряда патологических состояний, в том числе глазных (Ю. В. Хмелевский и соавт., 1981; В. И. Скрынин и соавт., 1986). Для 'обеспечения непосредственного и длительного воздействия а-токоферола на склеральную оболочку глаза представлялось целесообразным депонировать его, так же, как купир и хонсурид, в полимерной композиции, применяемой для ИСУ.

приводит к некоторому усилению биосинтетической активности коллагена во все сроки наблюдения, однако по сравнению с контролем эта тенденция статистически незначима (£»0.1). Необходимо отметить, что инъекция купира и хонсурида приводит к более существенному и статистически достоверному повышению уровня биосинтеза коллагена. И СУ с токоферолом не оказывает какого-либо существенного влияния на биомеханические характеристики склеральной ткани, незначительно стимулирует формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах, увеличивает степень антиоксида нтной защиты глаза, однако сопровождается аллергической реакцией, что не позволяет рекомендовать его для дальнейшего использования и диктует необходимость поиска другого антиоксиданта местного пролонгированного действия.

Для повышения уровня местной антиоксидантной защиты сред и тканей глаза разработано другое пролонгированное средство на полимерном носителе - глазные лекарственные пленки (Г71П) с эмоксипином и пиридоксином. Эмоксипин (хлоргидрат-2-этил-б-метил-З-оксипиридин) относится к препаратам с широким спектром биологического действия и широко применяется в офтальмологии в качестве антиоксиданта. Структурным аналогом эмоксипина является пиридоксин гидрохлорид (2-метил-3-окси-4.5-ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорид), синоним -витамин В6 Пиридоксин гидрохлорид является одним из компонентов комплекса витаминотерапии и используется в офтальмологической практике, в частности, в виде инстилляций в качестве основной составляющей глазных капель (В. И. Морозов, А. А. Яковлев, 1989). Поскольку пиридоксин принимает участие в синтезе коллагена и в формировании стабилизирующих поперечных сшивок, этот витамин был включен нами (в форме препарата купир) в состав для ИСУ. Для осуществления пролонгированного местного воздействия указанного комплекса нами было предложено использовать специальную глазную лекарственную форму, биорастворимую полимерную основу, предназначенную для иммобилизации активных лечебных агентов - глазные лекарственные пленки. ГЛП позволяют осуществлять длительное неинвазивное воздействие выбранных препаратов на глазные структуры (Ю. Ф. Майчук, 1967,1986; Г. Л. Хромов и со авт., 1976).

Экспериментальные испытания, заключавшиеся в применении ГЛП с эмоксипином и пиридоксином 1 раз в сутки в течение 21 дня, не выявили какого-либо раздражающего, токсического или повреждающего действия на внутриглазные структуры и оболочки глаза. Антиоксидантный эффект данных ГЛП оценивали по

динамике содержания вторичных продуктов ПОЛ - уровня малонового дизльдегида (МДА) в слезной жидкости экспериментальных животных. Содержание МДА до начала эксперимента составляло в среднем 0.38 ± 0.09 нм/мл. Через 21 день после начала эксперимента уровень МДА в опытной группе глаз снизился до 0.23 ± 0.03 мг/мл, в то время как в контрольной группе С'плацебо") он составил 0.41 ± 0.1 мг/мл, что практически не отличалось от уровня МДА в пробах интактных глаз.

На основании проведенных экспериментальных исследований можно заключить, что разработанное нами средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза -ГЛП с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом - обладает выраженным антиоксидантным эффектом и не оказывает при этом какого-либо неблагоприятного воздействия на структуры глаза. Положительные результаты экспериментальных исследований позволяют апробировать данное средство в клинике для лечения прогрессирующей близорукости и профилактики ее осложненного течения.

Целенаправленное медикаментозное воздействие на склеру с целью коррекции ее биомеханического состояния стало возможным благодаря использованию метода склероукрепляющих инъекций (ИСУ). Надо иметь в виду, однако, что в ряде случаев продолжающееся прогрессирование миопии может потребовать повторного склероукрепляющего воздействия. Несмотря на щадящий характер ИСУ, его повторное проведение невозможно без предварительной экспериментальной проверки безопасности, а также оценки эффективности влияния на биомеханические характеристики сформированного после первой инъекции комплекса «склера -новообразованная соединительная ткань». Однако работ, посвященных влиянию повторных склероукрепляющих вмешательств на биомеханический статус склеральной оболочки глаза, до настоящего времени не проводилось. Пеноматериал, применяемый для ИСУ, - долговременный, а в сочетании с купиром или хонсуридом -еще и более активный стимулятор образования соединительной ткани. Однако проведенные нами в последние годы экспериментальные исследования отдаленных (свыше 2 лет) результатов ИСУ показали, что в эти сроки, когда введенный пеноматериал полностью рассосался, а сформированная соединительная ткань плотно прилегает к склере, образуя единый комплекс "склера-соединительная ткань", наблюдается некоторое снижение упруго-прочностных показателей и уровня общего коллагена склеры по сравнению о более ранним (11-15 мес.) сроком наблюдения (Е. Н. Иомдина, Л. Д. Андреева, 1989). Это указывает на начало инволютивных процессов в комплексе. Повторная ИСУ, как показали

морфологические исследования, замедляет инволютивные процессы в первично сформированном комплексе, а также приводит к образованию более мощной соединительно-тканной "пломбы" на поверхности склеры. Экспериментальные исследования свидетельствуют о безопасности и достаточной эффективности повторного введения пенокомпозиции, а также позволяют установить оптимальный интервал между инъекциями: он должен составлять не менее 12-15 месяцев. Именно в этот срок на месте первичной гранулемы наблюдается новообразованная соединительная ткань, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность биосинтеза коллагена начинает снижаться, что является первым сигналом возможного дальнейшего снижения эффективности первого вмешательства. Ухудшение упруго-прочностных показателей склеры, обычно наблюдающееся через 1.5 года после первой ИСУ, удается предотвратить, если через 12-15 мес. произвести повторное вмешательство. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы биосинтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры и тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ.

Местная метаболическая терапия нарушенных при прогрессирующей миопии биомеханических свойств склеры, являющаяся, на наш взгляд, перспективным методом стабилизации миопического процесса, пока находится в стадии экспериментально-клинической разработки. В широкой клинической практике для укрепления склеры сейчас используются различные виды хирургических вмешательств, которые на данный момент являются наиболее распространенным методом лечения прогрессирующей близорукости. На эффективность склеропластических операций могут влиять различные факторы: длительность биодеструкции и замещения примененного трансплантационного материала, исходное состояние склеральной капсулы глаза, её реакция на трансплантат, биомеханические свойства последнего, его форма и площадь, а также прочность сращения со склерой (И. М. Корниловский, 1987; И. Л. Потемкин, 1989). Очевидно, что некоторые из этих факторов не доступны внешним воздействиям, в то время как влияние на другие открывает перспективы повышения эффективности склеропластики. Нами предложен способ хирургического укрепления склеры, отвечающий следующим условиям: повышение прочностных показателей самого трансплантата, улучшение его фиксации и контакта со склерой, увеличение площади, а также стимуляция приживления и новообразования сосудов в

заинтересованных участках склеры за счет специальной предварительной обработки трансплантата полимерной композицией (A.C. № 1680161, 1991). После такой обработки предел прочности образцов склеры повышается в среднем на 12%, предельная продольная деформация снижается в среднем на 20%. Видимо, этот эффект обусловлен высокими адгезивными свойствами данной композиции, за счет которых уменьшается количество поверхностных микрополостей, влияющих на прочность ткани. В свою очередь, улучшение упруго-прочностных показателей трансплантата способствует повышению механической устойчивости к растяжению комплекса "склера-трансплантат", формирующегося в результате скперопластики (таблица 8).

Таблица 8.

Биомеханические показатели склеры в различные сроки после скперопластики

с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией

Биомеха- Обработанный трансплантат, Интактный трансплантат,

нические опыт (п=12) контроль (п=9)

показатели 3 мес. 6 мес. 12 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

М ± m Mim М ± гп М ± m М ± m М ± m

о* (МРз) 8.8 9.7 9.9 8.7 9.2 9.4

± 0.7 ± 0.8* ± 0.6* ± 0.5 ± 0.4 ± 0.9

е*(МРа) 26.2 28.1 29.8 25.9 27.0 27.9

± 2.9 ± 2.7* ±2.6* ± 2.2 ± 1.9 ± 1.8

Е <Ар(%) 18/13 18/10 20/9* 18/15 17/10 19/12

п - число глаз, * - р<0.05, отличие опыта от контроля достоверно.

Морфологические исследования показали, что приживление трансплантата происходит путем замещения его фибробластов и коллагенового остова. Обработанный трансплантат плотно прилежит к склере хозяина, он полностью срастается со склерой, его коллагеновые волокна постепенно переходят в волокна склеры, порой их трудно дифференцировать. Сохранившиеся сосуды играют определенную роль в улучшении питания склеры и усилении метаболической активности. Происходит утолщение склеральной оболочки глазного яблока, повышается ее биомеханическая стабильность, что обеспечивает более выраженный склероукрепляющий эффект операции и способствует прекращению прогрессирования близорукости.

Полученные данные позволили рекомендовать данный способ укрепления склеры в клиническую практику. В настоящее время он успешно применяется для лечения близорукости у детей и подростков с повышенным риском ее прогрессирования (Э. С. Аветисов и соавт., 1990; Е. П. Тарутта, 1993).

Таким образом, можно заключить, что применение биомеханического подхода к изучению патогенеза прогрессирующей миопии позволило выявить основные биомеханические нарушения, характерные для склеры глаз с миопией, установить их связь с некоторыми биохимическими показателями, предложить метод прижизненного исследования биомеханических свойств склеральной оболочки глаз, а также разработать эффективные способы повышения биомеханической устойчивости склеры.

ВЫВОДЫ

1. Склера глаз с миопией средней и высокой степени обладает меньшей, чем в норме, прочностью и упругостью в экваториальном отделе и в области заднего полюса. При сравнении возрастных показателей прочности и секущего модуля упругости установлено, что растяжение склеральной оболочки при миопии, как правило, начинается с экваториальной области, и только затем в этот процесс вовлекается задний полюс глаза.

2. При миопии кривые зависимости «напряжение-деформация» о(е), характерные для экваториальной и задней областей склеральной оболочки, изменяются: диапазон упругих деформаций сокращается в 1,5-2 раза по сравнению с нормальной тканью, а область необратимых пластических деформаций в 1, 5-2,5 раза возрастает. При этом пороговые значения напряжений, при которых зависимость а(е) переходит в область необратимых деформаций, оказываются достоверно ниже, чем в норме.

3. Величину напряжения и соответствующей ему деформации, при которых зависимость о(е) для экваториального отдела склеры переходит в область необратимых деформаций, предлагается использовать как основной биомеханический критерий, отличающий миопическую склеру от нормальной. Определение данного показателя должно стать основной задачей диагностики нарушений биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки в условиях живого глаза.

4. Выявленные биомеханические изменения склеры как биологической ткани, по-видимому, обусловлены наблюдаемыми при миопии средней и высокой степени

нарушениями ее надмолекулярной структуры - уменьшением на 12-15% числа поперечных сшивок, пониженным содержанием коллагена и ГАГ по сравнению с нормой, особенно выраженными в области экватора и заднего полюса глаза.

5. Склеральная ткань в норме характеризуется значительной вариативностью в распределении микроэлементов, однако наиболее часто встречается такое соотношение, при котором наименьшие концентрации элементов наблюдаются в экваториальном отделе, а наибольшие - в области заднего полюса глаза.

6. Миопическая склера отличается от нормальной как типом распределения микроэлементов, так и их составом. В склере исследованных миопических глаз отсутствуют три микроэлемента - алюминий, бор и хром. Как и в норме, в миопической склере микроэлементы распределены неравномерно, однако при миопии выявлен лишь один тип распределения: наиболее низкий уровень элементов, как правило, отмечается в экваториальном и заднем отделе, а наиболее высокий - в передней области.

7. В экваториальном и заднем отделах склеры, а также в сосудистой оболочке исследованных глаз с высокой миопией выявлено достоверное снижение уровня цинка, меди, железа и некоторых других микроэлементов, принимающих непосредственное участие в метаболизме соединительной ткани, в частности, в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновом волокне, а также в функционировании антиокислительной защитной системы организма. Дисбаланс указанных микроэлементов, связанный с нарушением надмолекулярной структуры склеры при миопии, возможно, обусловливает изменение ее биомеханических характеристик и приводит к ослаблению опорных свойств.

3. Диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения «коэффициента деформации» склеральной капсулы глаза при миопии весьма ограничены.

). Построена рабочая модель напряженно-деформированного состояния склеры при периодическом механическом воздействии. Эта модель показывает, что биомеханические свойства склеры, определяемые отношением модуля упругости к коэффициенту вязкости (Е/п), можно количественно оценить, если измерить величины остаточных деформаций после двух последовательных циклов нагружения. Модель явилась основой для создания надежного клинического метода биомеханических исследований оболочек глаза.

10. Разработан новый метод прижизненного исследования биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы глаза - офтальмомеханография (ОМГ), а также сконструировано и изготовлено устройство для его применения офтальмомеханограф. Получаемые с помощью ОМГ биомеханические показатели (в первую очередь, отношение показателей упругости и вязкости Е/г|) могут служить объективным диагностическим и прогностическим критерием для выбора дальнейшей лечебной тактики, в частности, для решения вопроса о целесообразности укрепления склеры при миопии.

11. Микроэлементный анализ проб волос и слезной жидкости может служить объективным критерием при выборе адекватной склероукрепляющей терапии соединениями микроэлементов с целью стабилизации миопического процесса и профилактики развития осложнений.

12. Разработан способ местного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза, предусматривающий введение лекарственного препарата под тенонову капсулу глаза на базе вспенивающейся полимерной композиции, используемой для склероукрепляющих инъекций (ИСУ). Депонирование лекарственного вещества в полимерной основе обеспечивает его непосредственный и длительный контакт со склерой, что создает реальную возможность для целенаправленной и пролонгированной медикаментозной коррекции ее биомеханических характеристик.

13.Экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и координационное соединение меди с пиридоксином - важнейшими компонентами, участвующими в процессах биосинтеза и посттрансляционных модификациях коллагена. Благодаря введению данного состава в склере повышается концентрация меди, активизируются процессы синтеза коллагена, что приводит к ускорению формирования комплекса «склера-соединительная ткань», уменьшению его деформируемости и повышению биомеханической стабильности склеральной оболочки глаза как механической конструкции.

14. Экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и компонент соединительной ткани - препарат хонсурид. Этот состав стимулирует синтез коллагена склеры, увеличивает число поперечных связей, стабилизирующих соединительно-тканные структуры, повышает уровень необходимых микроэлементов (меди, железа,

бария, цинка), увеличивает биомеханическую стабильность склеральной оболочки глаза.

^.Экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и препарат антиоксидантного действия - а-токоферол. Введение данного состава повышает уровень антиоксидантной защиты глаза, а также оказывает незначительное стимулирующее влияние на биосинтез коллагена и формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах склеры, но сопровождается аллергической реакцией, что не позволяет рекомендовать данный состав для дальнейшего использования.

16.Разработано пролонгированное средство местной антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазные лекарственные пленки с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом, обладающие выраженным антиоксидантным действием и не оказывающие какого-либо неблагоприятного влияния на структуры глаза.

^.Экспериментально показана безопасность и эффективность повторных ИСУ, установлен оптимальный интервал между инъекциями: 12-15 месяцев. Именно к этому сроку введенный пеноматериал полностью замещается новообразованной соединительной тканью, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность биосинтеза коллагена начинает снижаться. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы биосинтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры и тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ.

^.Экспериментально разработан способ обработки трансплантата для склеропластики полимерной композицией, оптимизирующий его биомеханические свойства. Предложенная обработка улучшает фиксацию трансплантата к поверхности склеры и ускоряет его приживление, стимулирует реваскуляризацию и образование фиброзной ткани, что в результате приводит к уменьшению деформируемости комплекса «склера-трансплантат».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Биомеханические аспекты формирования биокомпозита на основе склеральной ткани в живом организме // Медицинская биомеханика. Т.1. Рига, 1986, с.1-3 (соавт.: Аветисов Э.С., Савицкая Н.Ф., Винецкая М.И.)

2. Глаз кролика как модель для биомеханических исследований в офтальмологии // Медицинская биомеханика. Т.1. Рига, 1986, с. 56-58.

3. Биохимические аспекты прогрессирующей миопии // Офтальмол. журн., 1988, 3, с. 155-158 (соавт: Винецкая М.И., Болтаева З.К., Андреева Л.Д.).

4. О возможности медикаментозного воздействия на склеру с использованием пенокомпозиции, применяемой для склероукрепляющих инъекций // III Всесоюзная конференция по актуальным вопросам детской офтальмологии. Тезисы докладов. М., 1988, с.214-216 (соавт.: Винецкая М.И., Болтаева З.К., Андреева Л.Д.).

5. Экспериментальное обоснование безоперационного способа укрепления склеры при прогрессирующей миопии // Труды Международного симпозиума по миопии, М., 1990, с. 180-182 (соавт.: Винецкая М.И., Андреева Л.Д.).

6. Укрепление склеры у детей с повышенным риском прогрессирования близорукости // Методические рекомендации. М., 1990, 7 с. (соавт.: Аветисов Э.С., Тарутта Е.П., Шамхалова Э.Ш. и др.),

7. Инъекция склероукрепляющая (ИСУ) при прогрессирующей близорукости // Методические рекомендации. М., 1990, 11 с. (соавт.: Аветисов Э.С., Тарутта Е.П., Винецкая М.И. и др.).

8. Биомеханическое состояние склеры и эффективность склеролластики при прогрессирующей миопии Ц Функциональная реабилитация в офтальмологии. М., 1991, с. 111-115 (соавт.: Фридман Ф.Е., Шамхалова Э.Ш.).

9. Клинико-экспериментальное изучение эффективности повторной инъекции скпероукрепляющей (ИСУ) при прогрессирующей близорукости Ц Офтальмол. журн., 1991, б, с.365-368 (соавт.: Тарутта Е.П., Андреева Л.Д., Винецкая М.И.).

10. Обмен меди в склеральной ткани и возможности его коррекции при миопии // Вестн. офтальмол., 1991, 5, с.31-34 (соавт.: Аветисов Э.С., Тарутта Е.П., Винецкая М.И. и др.).

И.Пенообразующая полимерная композиция как средство медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза // Тезисы докладов Всесоюзной

школы-семинара "Применение полимеров в хирургии". М.; 1991, с. 4СМ2 (соавт.: Хромов Г.Л., Винецкая М.И.).

12. Укрепление склеры у детей с повышенным риском прогрессирования близорукости // Вести, офтальмол., 1992, 2, с.14-17 (соавт.: Таругта Е.П., Шамхалова Э.Ш., Андреева Л.Д. и др.).

13. К построению биомеханической модели корнеосклеральной оболочки глаза // Тезисы докл. I Всерос. конф. "Биомеханика на защите жизни и здоровья человека". Н. Новгород, 1992, т.2, с.116-117 (соавт.: Александрович А.И., Кузнецова С.Б., Кораблев Д.О.).

14.Исследование микроэлементов слезной жидкости при некоторых глазных заболеваниях Ц Вестн. офтальм., 1994,4, с.24-26 (соавт.: Винецкая М.И.).

15.Исследование зависимости "напряжение-деформация" в корнеосклеральной оболочке глаза // Материалы II Всерос. конф. по биомеханике. Н. Новгород, 1994, т.2, с.59-60 (соавт.: Кораблев Д.О.).

16. Уровень поперечного связывания коллагена и содержание меди в склеральной оболочке глаза при миопии // Актуальные проблемы детской офтальмологии. СПб, 1995, с.133-134 (соавт.: Винецкая М.И.).

17. Микроэлементы слезной жидкости детей и подростков с прогрессирующей миопией // Информационное письмо МЗМП РФ, 1995, 7 с. (соавт.: Аветисов Э.С., Винецкая М.И., Тарутта Е.П.).

18. Патогенетически обоснованная система склероукрепляющего лечения и профилактики осложнений прогрессирующей миопии у детей и подростков // Сб. статей междунар. конференции "Актуальные проблемы аметропии у детей", 1996, с.67-70 (соавт.: Аветисов Э.С., Тарутта Е.П. и др.).

19. Значение исследования микроэлементов слезы и волос при некоторых глазных заболеваниях // Материалы 2-го Всероссийского симпозиума "Неинвазивные методы диагностики". М., 1995, с.32-33. (соавт.: Винецкая М.И., Смирнова Т.С.).

Ю.Роль микроэлементного состава склеры в формировании ее биомеханических свойств при миопии // Тез. докл. IV Всерос. конф. по биомеханике. Н.- Новгород, 1998, с. 15. (соавт.: Винецкая М.И).

il.Средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза // Материалы V научной конференции 'Ъиоантиоксидант", М., 1998, с.203-204 (соавт.: Винецкая М.И., Тарутта Е.П., Кушнаревич Н.Ю., Лазук A.B.).

22.Тактика склероукрепляющего лечения близорукости у детей с повышенны! риском ее прогрессирования // Пособие для врачей. М., 1999, 11 с. (соавт. Аветисов Э.С., Та рула Е.П., Вахидова Л.Т. и др.).

23. Biomechanical and Biochemical Properties of Myopic Sclera 11 Abstracts of 9th Intern Congress of Eye Research. Helsinki 1990, p.86 (with Vinetskaya M.I.)

24. Biomechanical Studies of Sclera and their Role in Practical Ophthalmology /, Proceedings of Г World Congress of Biomechanics. San Diego, 1990, v.2, p.108 (witi Avetisov E.S.).

25.Biorheological State of Sclera Treated with Medicine-Embedded Gel // Biorheology 1992, v.29,1, p.115.

26. Biomechanical Status of Scleral Eye Shell and Effectiveness of Scleroplasty ir Progressive Myopia H Proc. of III Meeting of European Society of Biomechanics. Rome 1992, p.245 (with Shamkhalova E.Sh., Fridman F.E, Tarutta E.P.).

27. Certain Biomechanical Properties and Cross Linking of the Scleral Shell of the Eye ir Progressive Myopia // Proc. of XIVth I.S.B. Congress on Biomechanics, Paris, 1993, p.616-617 (with Daragan V.A., Ilyina E.E.).

28.Copper content and cross links in myopic sclera // Proc. of Joint Europ. Research Meeting in Ophthalmology and Vision, Montpellier, France, 1994, p.26 (with Vinetskaya M.I., Ilyina E.E.).

29.Study of the stress strain relationship of the eye corneoscleral shell // II World Congress of Biomechanics, Abstracts, 1994, v.l, 123 (with Korablev D.O.).

30. Study of the biomechanical properties of the corneoscleral shell (hardware and software tools) // II World Congress of Biomechanics, Abstracts, 1994, v.l, p. 124 (with Korablev D.O.).

31. Nonsurgical and Surgical Methods of Sclera Reinforcement in Progressive Myopia // Acta Ophthalmologica, 1997, 75, p.618-623 (with Avetisov E.S., Tarutta E.P., Vinetskaya M.I., Andreyeva L.D.).

32.Certain Biomechanical Peculiarities of the Scleral Eye Shell in Myopia // Proc. 9th Biennal Conf. of Canadian Society for Biomechanics, Canada, 1996,150-151.

33.Treatment of Progressive Myopia // Abstr. of XI Congress of SOE, Budapest, 1997, p. 152 (with Avetisov E.S., Tarutta E.P.)

34.Antiradical Protective System of the Tear Fluid In Various Ophthalmopathies // Abstr. of XI Congress of SOE, Budapest, 1997, p,152 (with Vinetskaya M.I., Kushnarevich N.Yu., Kurysheva N.I.)

35.Pathogenetically Validated System of Sclera Strengthening Treatment of Progressive Myopia in Children // Abstr. of XI Congress of SOE, Budapest, 1997, p.500 (with Avetisov E.S., Tarutta E.P., Vinetskaya M.I. et al.)

36. On in vivo Study into the Biomechanical Parameters of the Corneoscleral Eye Shell I I Abstr. XIIISER, Exp. Eye Res., 1996, v.63, p.218 (with Korablev D.O.).

i7. Biomechanical aspects of the development of new biomaterials for sclera reinforcement in progressive myopia // Medical & Biological Engineering & Computing, 1997, v.35, suppl. part 1, p.295 (with Tarutta E.P.).

¡8. A New Composition for the Treatment of Progressive Myopia and its Efficiency // Myopia Updates. Proc. of 6th Intern. Conference on Myopia, Springer-Verlag, Tokyo, 1998, p.220-227 (with Avetisov E.S., Tarutta E.P., Vinetskaya M.I., Andreyeva L.D.).

19. Biochemical, morphological and biomechanical properties of sclera and their changes in progressive myopia // Exp. Eye Res., v. 67, suppl 1. Abstr. of XIIIICER, Paris, 1998, p.263 (with Avetisov E.S., Tarutta E.P., Vinetskaya M.I., Andreyeva L.D.).

¡0. Radical oxidation as a factor of the development of peripheral vitreochorioretinal dystrophies in myopia // Exp. Eye Res., v. 67, suppl 1. Abstr. of XIII ICER, Paris, 1998, p.68 (with Tarutta E.P., Vinetskaya M.l.,. Kushnarevich N.Yu., Lazuk A.V.)

1.The content of trace elements of the sclera and its elastic properties in myopia // Exp. Eye Res., v. 67, suppl 1. Abstr. of XIII ICER, Paris, 1998, p.68 (with Vinetskaya M.I.).

2.The role of the biomechanical status of the corneoscleral eye shell in the development of progressive myopia. // Abstr. of Third World Congress of Biomechanics. Sapporo (Japan), 1998, p.298.

3.The technique of sclera strengthening treatment of myopia in children with an increased risk of progression // Proc. XII Congress European Soc. Ophthalm. (SOE99), Stockholm, 1999, p.244 (with Tarutta E.P., Vakhidova L.T).

4. Prevention of complications of progressive myopia in children by antioxidant medication // Proc. XII Congress European Soc. Ophthalm. (SOE99), Stockholm, 1999, p.244 (with Tarutta E.P., Kushnarevich N.Yu., Vinetskaya M.I. et al.)

5.Antioxidant therapy of progressive and complicated myopia in children // Proc. of VII Intern. Conference on Myopia. Taipei, Taiwan, 2000, 171-172 (with Kushnarevich N.Yu., Vinetskaya M.I., Tarutta E.P., Lazuk A.v.).

5.0phthalmic Mechanography: a Mathematically Guided Study into Biomechanical Characteristics of Eye Sclera // Proc. of 4th Intern. Symp. "Computer methods in biomechanics & biomedical engineering", Lisbon, 2000 (with Brechko A.V., Bragin V.E.).

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Состав для лечения прогрессирующей близорукости - патент РФ №2012336, 1994, патент США №5075105, 1991 и Европейский патент №0450080, 1994 (соавт.: Аветисов Э.С., Винецкая М.И., Хромов Г.Л. и др).

2. Способ лечения прогрессирующей близорукости - авторское свидетельство №1680161,1991 (соавт.: Тарутта Е.П., Шамхалова Э.Ш., Андреева Л.Д.)

3. Устройство для инъекций лекарственных веществ в офтальмологической практике

- патент РФ №2053744, 1996 (соавт.: Тарутта Е.П., Житов Н.Б., Кузнецова С.Б. и ДР-)

4. Способ безоперационного укрепления склеры при прогрессирующей близорукости

- патент РФ №2020907, 1994 (соавт.: Аветисов Э.С., Винецкая М.И., Махмудова Ф.Р. и др.).

5. Устройство для исследования склеры и роговицы глаза - патент №2008788, 1994 (соавт.: Кузнецова С.Б., Новицкий Э.Е., Житов Н.Б.и др.)

6. Средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - патент РФ №2012336, 1996 (соавт.: Аветисов Э.С., Винецкая М.И., Хромов Г.Л. и др.)

7. Устройство для исследования биомеханических свойств склеральной и роговой оболочек глаза - патент РФ №2115758, 1998 (соавт.: Кораблев Д.О., Кузнецова С.Б., Пасечник В.И.).

8. Способ прогнозирования течения прогрессирующей близорукости у детей -положительное решение от 10.01.99 по заявке на патент РФ №97117747 (соавт.: Тарутта Е.П, Винецкая М.И., Кушнаревич Н.Ю.)

9. Игла для склероукрепляющих инъекций. Удостоверение на рац. предложение отраслевого значения №0-3092 от 18.12.87 (соавт. Тарутта Е.П.)

10. Способ исследования микроэлементного состава слезной жидкости. Удостоверение на рац. предложение №349 от 17.07.91 (соавт. Винецкая М.И., Махмудова Ф.Р.)

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора биологических наук, Иомдина, Елена Наумовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ВОЗМОЖНОСТИ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ИЗУЧЕНИИ ПАТОГЕНЕЗА ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МИОПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Основные направления исследований в области биомеханики глаза.

1.1.1. Биомеханика роговицы.

1.1.2. Биомеханика хрусталика.

1.1.3. Биомеханика стекловидного тела и сосудистой оболочки.

1.1.4. Биомеханические аспекты физиологии и патологии внутриглазного давления. Ригидность глаза.

1.1.5. Биомеханическое моделирование и биомеханические свойства склеры.

1.2. Биомеханические исследования патогенеза миопии.

1.3. Структурные и биохимические особенности склеры как мягкой биологической ткани в норме и при миопии.

1.3.1. Морфологические особенности склеры.

1.3.2. Биохимические показатели склеры при миопии.

1.3.3. Роль микроэлементов в метаболизме склеральной ткани.

1.3.4. Перекисное окисление липидов и антиокислительная защитная система как факторы, регулирующие метаболизм склеральной оболочки глаза.

1.4. Возможности хирургического и безоперационного укрепления склеры при прогрессирующей миопии.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО И КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал экспериментальных исследований.

2.2. Материал клинических исследований.

2.3. Методы экспериментальных и клинических исследований.

2.3.1. Методы биомеханических исследований.

2.3.2. Методы биохимических исследований.

2.3.3. Методика исследования уровня поперечной связанности склеры.

2.3.4. Методы морфологических исследований.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СКЛЕРЫ ЧЕЛОВЕКА В НОРМЕ И ПРИ МИОПИИ.

3.1. Исследование особенностей упруго-прочностных характеристик склеры глаз с миопической рефракцией.

3.2. Исследование содержания основных биополимеров и уровня поперечной связанности нормальной и миопической склеры.

3.3. Исследование микроэлементного состава склеральной и сосудистой оболочек глаза в норме и при миопии.

ГЛАВА 4. ПРИЖИЗНЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БИОМЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КОРНЕОСКЛЕРАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА ПРИ МИОПИИ И ИХ СВЯЗИ С НЕКОТОРЫМИ БИОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ.

4.1. Диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения коэффициента деформации склеральной капсулы глаза.

4.2. Офтальмомеханография - новый способ прижизненной оценки биомеханического статуса оболочек глаза.

4.2.1. Механико-математическое моделирование нагружения корнеосклеральной оболочки глаза.

4.2.2. Устройство для исследования биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы глаза при миопии.

4.3. Исследование обмена микроэлементов при миопии.

4.3.1. Микроэлементный состав волос детей и подростков с прогрессирующей миопией.

4.3.2. Микроэлементы в слезной жидкости детей и подростков с прогрессирующей миопией.

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА БИОМЕХАНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СКЛЕРЫ.

5.1. Экспериментальная медикаментозная коррекция биомеханических свойств склеры.

5.1.1. Исследование склероукрепляющего действия состава, содержащего препарат купир.

5.1.1.1. Морфологические исследования экспериментальных глаз после инъекции состава, содержащего купир.

5.1.1.2. Влияние состава с купиром на биомеханические и биохимические свойства склеры.

5.1.2. Исследование склероукрепляющего действия состава, содержащего препарат хонсурид.

5.1.2.1 Морфологическое исследование экспериментальных глаз после инъекции состава, содержащего хонсурид.

5.1.2.2. Биохимические исследования экспериментальных глаз после инъекции состава, содержащего хонсурид.

5.1.2.3. Исследование уровня поперечной связанности склеры после инъекции состава, содержащего хонсурид.

5.1.2.4. Биомеханические исследования склеры после после инъекции состава, содержащего хонсурид.

5.1.3. Исследование склероукрепляющего действия состава, содержащего а-токоферол.

5.1.3.1. Биохимические, биомеханические и морфологические исследования склеры после инъекции состава, содержащего а-токоферол.

5.1.4. Разработка средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза

5.2. Экспериментальная разработка и обоснование эффективности повторных склероукрепляющих инъекций.

5.2.1. Морфологическое изучение экспериментальных глаз после повторных склероукрепляющих инъекций.

5.2.2. Влияние повторных склероукрепляющих инъекций на биомеханические и биохимические показатели склеры.

5.3. Экспериментальное обоснование хирургического укрепления склеры трансплантатом, обработанным полимерной композицией.

5.3.1. Влияние обработки трансплантата полимерной композицией на его упруго-прочностные свойства.

5.3.2. Морфологические особенности репаративных процессов при склеропластике с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией.

5.3.3. Воздействие склеропластики с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией, на биомеханические свойства склеры.

Введение диссертация по механике, на тему "Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии"

Склеральная оболочка является основной опорной структурой глазного яблока, и естественно, что нарушение ее биомеханического статуса может играть существенную роль в развитии определенных офтальмопатологий. В частности, одним из ведущих патогенетических факторов возникновения и прогрессирования миопии, сопровождающегося удлинением глазного яблока в передне-заднем направлении, является растяжение и ослабление склеральной оболочки глаза, связанное с развитием в ее соединительной ткани дистрофического процесса (Э. С. Аветисов, 1986).

Актуальность исследования

Тот факт, что прогрессирующая близорукость широко распространена и нередко приводит к тяжелым последствиям, включая инвалидность (Е. С. Либман и соавт., 1990), обусловливает необходимость глубокого и комплексного изучения свойств склеры как в норме, так и при миопии. Это откроет путь к ранней диагностике неблагоприятного течения миопии, позволит разработать новые эффективные методы укрепления склеры и тем самым повысит действенность профила! прижизненной оценки биомеханическогс глаза приобретает особую важность.

В естественных условиях элементы склеры живого глаза находятся в некотором напряженно-деформированном состоянии, определяемом внутриглазным давлением и механическими свойствами склеральной ткани, а также анизотропией и неоднородностью этих свойств (Ю. Ж. Саулгозис, 1981, Е. Н. Иомдина, 1984, А. АгстедаБ <?/■<?/, 1987). Ключевые различия в биомеханических характеристиках склеры глаз с нормальной и миопической рефракцией, существенные для развития миопии, до настоящего времени четко не установлены, а биохимические механизмы возникновения биомеханических нарушений остаются до сих пор неясными. прогрессирующей миопии. В этой

В то же время поиск эффективных средств и методов воздействия на склеру с целью коррекции ее биомеханического состояния невозможен без определения нарушенных при прогрессирующей миопии звеньев метаболизма, приводящих к деструктивным изменениям соединительнотканных структур склеры.

Цель и задачи работы

В связи с вышеизложенным была поставлена цель изучить биомеханические свойства склеры при миопии, определить биохимические механизмы, вызывающие нарушения ее биомеханического статуса, и на этой основе экспериментально разработать эффективные способы укрепления склеральной ткани.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи.

8. Разработать в эксперименте способ местного пролонгированного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза с целью коррекции ее биомеханических свойств склероукрепляющие инъекции (ИСУ) вспенивающейся полимерной композиции с лекарственными препаратами.

9. Разработать склероукрепляющие составы для ИСУ при прогрессирующей миопии, включающие препараты, которые влияют на различные звенья метаболизма склеры (синтез коллагена, содержание микроэлементов, поперечную связанность коллагенового волокна, уровень антиоксида нтной защиты), и оценить их эффективность в эксперименте на животных.

10. Экспериментально оценить возможность повторных ИСУ при прогрессирующей миопии и их эффективность

И. Экспериментально разработать метод обработки склеральных трансплантатов, повышающий их биомеханическую устойчивость и обеспечивающий высокий склероукрепляющий эффект склеропластической операции при прогрессирующей близорукости.

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач комплексом биомеханических, биофизических и биохимических методов были исследованы 153 трупных глаза человека в возрасте от 0 до 55 лет, в том числе 32 глаза с установленной миопией от -1.0 до -16.0 дптр., всего 928 образцов изолированной склеральной ткани и хориоидеи. Из них 419 образцов склеры 98 глаз были использованы для определения ее упруго-прочностных показателей, 288 образцов склеры 48 глаз - для определения содержания коллагена и гликозаминогликанов, 157 образцов склеры и 24 хориоидеи 46 глаз - для определения концентрации микроэлементов, 40 образцов склеры 16 глаз - для определения уровня поперечной связанности.

Были проведены также параллельные прижизненные биомеханические и биохимические исследования состояния корнеосклеральной капсулы 256 глаз лиц 7-40 лет с различной клинической рефракцией. Из них 95 глаз 50 пациентов с миопией 5.5-26.6 дптр и различным течением миопического процесса обследованы ультразвуковым методом с целью определения «коэффициента деформации склеры» (КДС). 76 глаз 42 пациентов, из которых 30 человек с миопией 0.5-15.0 дптр и 12 человек с эмметропией и гиперметропией слабой степени, обследованы методом офтальмомеханографии для получения зависимости «напряжение-деформация» оболочек глаза. Кроме того, проведены клинико-биохимические исследования 157 пациентов с миопией 0.5-15.0 дптр и 50 человек с эмметропией и гиперметропией слабой степени, включающие определение микроэлементного состава 250 образцов волос и 156 проб слезной жидкости.

Комплексному биомеханическому, биохимическому, биофизическому и морфологическому исследованию были подвергнуты также 294 глаза кроликов породы "шиншилла". Из них 182. глаза составили шесть опытных групп. В первой группе на 50 глазах была произведена склероукрепляющая инъекция (ИСУ) нового состава, содержащего координационное соединение меди с пиридоксином (препарат купир). Во второй опытной группе на 43 глазах была произведена ИСУ с хонсуридом, действующим началом которого является высокомолекулярный гликозаминогликан -хондроитинсерная кислота. В третьей опытной группе на 20 глазах была произведена ИСУ с препаратом антиоксидантного дествия -а-токоферолом. Четвертая группа - 26 глаз - была использована для проведения повторных ИСУ. В пятой группе на 29 глазах была проведена склеропластическая операция с использованием трансплантата, обработанного полимерной композицией. Шестую опытную группу составили 14 глаз, использованных для экспериментальной разработки нового средства антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазных лекарственных пленок (ГЛП) с эмоксипином и пиридоксином. 112 глаз кроликов были использованы в качестве контроля, из них на 70 глазах была произведена ИСУ без лекарственного препарата, на 18 глазах - склеропластика интактным трансплантатом, на 10 глазах закладывались ГЛП «плацебо», 14 интактных глаз кроликов были использованы для определения нормального микроэлементного состава хориоидеи и склеры, а также уровня ее поперечной связанности. Всего в рамках эксперимента для биомеханических исследований было использовано 114 глаз (452 образца), для определения содержания коллагена - 54 глаза (162 образца) и интенсивности его биосинтеза - 52 глаза (156 образцов), для проведения морфологических исследований - 165 глаз, для микроэлементного анализа склеры и хориоидеи - 22 глаза (88 образцов), для определения уровня поперечной связанности склеры - 28 глаз (62 образца).

Новизна и научно-практическая значимость работы.

Работа представляет комплексное исследование, состоящее из трех разделов, первый из которых посвящен изучению биомеханических и биохимических особенностей изолированной склеральной ткани глаз с миопией, второй - прижизненному исследованию данных показателей у пациентов с миопической рефракцией, в третьем разделе изложены результаты экспериментальной разработки различных средств воздействия на склеру с целью коррекции ее биомеханических свойств.

В результате проведенных исследований удалось установить основные упруго-прочностные показатели изолированной склеральной ткани глаз с миопией. Выявлено, что при миопии средней и высокой степени склера обладает достоверно меньшей, чем в норме, прочностью и упругостью в экваториальном отделе и в области заднего полюса. При сравнении возрастных показателей прочности и секущего модуля упругости было обнаружено, что растяжение склеральной оболочки при миопии, как правило, начинается с экваториальной области, и только затем в этот процесс вовлекается задний полюс глаза. Выявленная биомеханическая "уязвимость" зоны экватора обосновывает необходимость исследования в клинике именно этого участка склеральной оболочки для ранней диагностики прогрессирующего характера течения миопии.

Впервые показано, что в задне-экваториальных отделах склеральной оболочки упругая и пластическая составляющие деформации перераспределяются: по сравнению с нормальной тканью область обратимых деформаций сокращается в 1.5-2 раза, а область необратимых деформаций в 1.5-2.5 раза возрастает. При этом пороговые значения напряжений, при которых зависимость о(е) («напряжение-деформация») переходит в область необратимых деформаций, оказываются достоверно более низкими, чем в норме. На этом основании величина напряжения и соответствующая ему величина деформации, при которых зависимость а(е) для экваториального отдела склеры переходит в область необратимых деформаций, может рассматриваться как основной биомеханический критерий, отличающий миопическую склеру от нормальной. В связи с этим определение данного показателя должно стать основной задачей диагностики нарушений биомеханического статуса корнеосклеральной оболочки в условиях живого глаза.

Выявленные нами биомеханические изменения склеральной капсулы глаза, очевидно, обусловлены пониженным при миопии средней и высокой степени содержанием коллагена и гликозаминогликанов (ГАГ) в области экватора и заднего полюса глаза. Кроме того, впервые проведенные измерения уровня поперечной связанности склеральной ткани показали уменьшение на 12-15% числа сшивок, стабилизирующих надмолекулярные структуры, преимущественно в задне-экваториальных отделах склеры. Эти нарушения могут быть связаны с дисбалансом некоторых микроэлементов, участвующих в метаболизме соединительной ткани.

Обнаружено, что склеральная ткань в норме характеризуется значительной вариативностью в распределении микроэлементов, однако наиболее часто встречается такое соотношение, при котором наименьшие концентрации элементов наблюдаются в экваториальном отделе, а наибольшие - в области заднего полюса глаза. Впервые проведенный топографический микроэлементный анализ миопической склеры взрослых позволил установить, что она отличается от нормальной как типом распределения микроэлементов, так и их составом. Обнаружено, что в склере исследованных миопических глаз отсутствуют три микроэлемента -алюминий, бор и хром. Как и в норме, в миопической склере микроэлементы распределены неравномерно, однако, при миопии выявлен лишь один тип распределения: наиболее низкий уровень элементов, как правило, отмечается в экваториальном и заднем отделе, а наиболее высокий - в передней области. В экваториальном и заднем отделах склеры, а также в сосудистой оболочке исследованных глаз с высокой миопией выявлено достоверное снижение уровня цинка, меди, железа и некоторых других микроэлементов, принимающих непосредственное активное участие в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновом волокне, а также в функционировании антиокислительной защитной системы организма. Дисбаланс указанных микроэлементов, связанный с нарушением структуры склеры при миопии, является одним из существенных факторов, обусловливающих изменение биомеханических характеристик склеры, т.е. ослабление ее опорных свойств. Эти данные позволяют глубже понять метаболические механизмы развития миопического процесса, а также служат патогенетической основой для разработки эффективных средств лечения этого заболевания.

Показано, что диагностические и прогностические возможности предложенного ранее Д. Г. Шенгелия (1978) ультразвукового способа определения «коэффициента деформации» склеральной капсулы глаза при миопии весьма ограничены, поэтому необходимо разработать новый более надежный метод прижизненного иследования биомеханических свойств оболочек глаза. С этой целью впервые построена рабочая биомеханическая модель напряженно-деформированного состояния склеры при локальном периодическом механическом воздействии. С помощью данной модели показано, что значимым биомеханическим показателем, определяющим переход зависимости о(е) в область необратимых деформаций, является отношение модуля упругости к коэффициенту вязкости (Е/г|). Этот показатель можно количественно оценить, если измерить величины остаточных деформаций после двух последовательных циклов нагружения. Данная модель явилась теоретическим обоснованием для создания нового адекватного метода биомеханических исследований оболочек глаза в клинической практике - метода офтальмомеханографии (ОМГ). Для его применения сконструировано и изготовлено специальное, не имеющее аналогов устройство - офтальмомеханограф. Получаемые с помощью ОМГ биомеханические показатели (в первую очередь, отношение Е/г|), являются объективным диагностическим и прогностическим критерием для выбора дальнейшей лечебной тактики, в частности, для решения вопроса о целесообразности укрепления склеры при миопии.

Прижизненные биомеханические и . биохимические исследования позволили установить, что изменение при миопии биомеханического статуса корнеоскперальной оболочки глаза связано с нарушением обмена (как общим, так и непосредственно в органе зрения) ряда микроэлементов, в первую очередь, таких как медь, железо, цинк, алюминий, барий и хром, играющих важную роль в биосинтезе коллагеновых структур, в формировании стабилизирующих соединительную ткань поперечных связей, а также в функционировании оксидантно-антиоксидантной системы глаза.

Проводимый параллельно с биомеханическим исследованием корнеосклеральной капсулы глаза микроэлементный анализ проб волос и слезной жидкости пациентов с миопией может служить объективным критерием выбора адекватной склероукрепляющей терапии соединениями микроэлементов с целью стабилизации миопического процесса и профилактики развития его осложнений.

Разработан оригинальный способ местного медикаментозного воздействия на склеральную оболочку глаза, предусматривающий введение лекарственного препарата под тенонову капсулу глаза на базе вспенивающейся полимерной композиции, используемой для склероукрепляющих инъекций (ИСУ). Предложена методика депонирования лекарственного вещества в полимерной основе, которая обеспечивает его непосредственный и длительный контакт со склерой. Данный способ создает реальную возможность для целенаправленной и пролонгированной медикаментозной коррекции биомеханических характеристик патологически измененной склеральной ткани.

Экспериментально разработаны три состава для ИСУ, включающие базовую полимерную композицию и препараты, направленные на коррекцию нарушенных при прогрессирующей миопии звеньев метаболизма склеры. Среди них состав с препаратом купир - координационым соединением меди с пиридоксином - важнейшими компонентами, участвующими в процессах синтеза и посттрансляционных модификациях коллагена. Благодаря введению данного состава в склере повышается концентрация меди, активизируются процессы синтеза коллагена, что приводит к ускорению формирования комплекса «склера-соединительная ткань», уменьшению его деформируемости и повышению стабильности склеральной оболочки глаза как биомеханической конструкции. Проведенные экспериментальные исследования позволили использовать состав с купиром в клинической практике для склероукрепляющего лечения пациентов с прогрессирующей миопией.

Предложен и испытан на животных (кроликах) состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и компонент соединительной ткани - препарат хонсурид. Этот состав стимулирует синтез коллагена склеры, увеличивает число поперечных связей, стабилизирующих соединительно-тканные структуры, повышает уровень необходимых микроэлементов (меди, железа, бария, цинка), увеличивает биомеханическую стабильность склеральной оболочки глаза как механической конструкции.

Экспериментально разработан также состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и препарат антиоксидантного действия - а-токоферол. Введение данного состава повышает уровень антиоксидантной защиты глаза, а также оказывает незначительное стимулирующее влияние на синтез коллагена и формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах склеры, но сопровождается аллергической реакцией, что не позволяет рекомендовать данный состав для дальнейшего использования.

Разработано пролонгированное средство местной антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазные лекарственные пленки (ГЛП) с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом, обладающие выраженным антиоксидантным действием и не оказывающие какого-либо неблагоприятного влияния на структуры глаза. Полученные результаты позволяет рекомендовать данные ГЛП к использованию в клинической практике для лечения миопии и профилактики ее осложненного течения, а также для антиоксидантной терапии других патологических состояний глаза, связанных с активацией процессов перекисного окисления липидов.

Экспериментально показана безопасность и эффективность повторных ИСУ, установлен оптимальный интервал между инъекциями - 12-15 месяцев. Именно к этому сроку введенный пеноматериал полностью замещается новообразованной соединительной тканью, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность биосинтеза коллагена начинает снижаться. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы синтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры, тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ. На основании проведенных исследований повторные ИСУ были включены в систему скпероукрепляющего лечения детей подростков с прогрессирующей миопией.

Экспериментально разработан способ обработки трансплантата для склеропластики полимерной композицией, оптимизирующий его биомеханические свойства. Предложенная обработка улучшает фиксацию трансплантата к поверхности склеры и ускоряет его приживление, стимулирует реваскуляризацию и образование фиброзной ткани, что в результате приводит к уменьшению деформируемости комплекса «склера-трансплантат».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на международной конференции по медицинской биомеханике (Рига, 1986), на международном симпозиуме по миопии (Москва, 1988), на III Всесоюзной конференции по актуальным вопросам детской офтальмологии (Суздаль, 1989), на Всесоюзном симпозиуме «Синтетические полимеры медицинского назначения» (Киев, 1989), на IX конгрессе международного общества исследователей глаза (Хельсинки, 1990), на 1-ом Всемирном конгрессе по биомеханике (Сан Диего, 1990), на Ii-ом Всемирном конгрессе по биомеханике (Амстердам, 1994), на Ш-ем Всемирном конгрессе по биомеханике (Саппоро, 1998), на 1-ом научном семинаре по биомеханике глаза (Москва, 1998), на научной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 1998), на конференции "Актуальные вопросы биомеханики зрительной системы человека" (С.-Петербург, 1999), на межотделенческой и научно-практической конференциях МНИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва, 2000).

Публикации

Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 23 центральных российских изданиях и 24 - в зарубежной печати.

В процессе работы разработаны и внедрены в практику новый состав для лечения прогрессирующей близорукости (патент РФ № 2012336, 1994, патент США №5 075 105, 1991 и Европейский патент № 0450080, 1994), способ лечения прогрессирующей близорукости (авторское свидетельство № 1680161, 1991), игла для склероукрепляющих инъекций (удостоверение на рационализаторское предложение отраслевого значения № 0-3092, 1987), устройство для инъекций лекарственных веществ в офтальмологической практике (патент РФ № 2053744, 1996 ), способ безоперационного укрепления склеры при прогрессирующей близорукости (патент РФ N2020907, 1994), устройство для исследования склеры и роговицы глаза (патент № 2008788, 1994), способ исследования микроэлементного состава слезной жидкости (рац. предложение № 349, 1991), средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза (патент РФ № 2012336, 1996), устройство для исследования биомеханических свойств склеральной и роговой оболочек глаза (патент РФ № 2115758, 1998).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 316 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 482 источников, из них 220 работ отечественных и 262 работ иностранных авторов. Иллюстративный материал представлен 30 таблицами и 60 рисунками.

Заключение диссертации по теме "Биомеханика"

ВЫВОДЫ

2. При миопии кривые зависимости «напряжение-деформация» о(е), характерные для экваториальной и задней областей склеральной оболочки, изменяются: диапазон упругих деформаций сокращается в 1.5-2 раза по сравнению с нормальной тканью, а область необратимых пластических деформаций в 1.5-2.5 раза возрастает. При этом пороговые значения напряжений, при которых зависимость о(е) переходит в область необратимых деформаций, оказываются достоверно более низкими, чем в норме.

4. Выявленные биомеханические изменения склеры как биологической ткани, по-видимому, обусловлены наблюдаемыми при миопии средней и высокой степени нарушениями ее надмолекулярной структуры - уменьшением на 12-15% числа поперечных сшивок, пониженным содержанием коллагена и ГАГ по сравнению с нормой, особенно выраженными в области экватора и заднего полюса глаза.

6. Миопическая склера отличается от нормальной как типом распределения микроэлементов, так и их составом. В склере исследованных миопических глаз отсутствуют три микроэлемента -алюминий, бор и хром. Как и в норме, в миопической склере микроэлементы распределены неравномерно, однако, при миопии выявлен лишь один тип распределения: наиболее низкий уровень элементов, как правило, отмечается в экваториальном и заднем отделе, а наиболее высокий - в передней области.

8. Диагностические и прогностические возможности ультразвукового способа определения «коэффициента деформации» склеральной капсулы глаза при миопии весьма ограничены.

9. Построена рабочая модель напряженно-деформированного состояния склеры при периодическом механическом воздействии. Эта модель показывает, что биомеханические свойства склеры, определяемые отношением модуля упругости к коэффициенту вязкости (E/ti), можно количественно оценить, если измерить величины остаточных деформаций после двух последовательных циклов нагружения. Модель явилась основой для создания надежного клинического метода биомеханических исследований оболочек глаза.

10. Разработан новый метод прижизненного исследования биомеханических свойств корнеоскперальной капсулы глаза -офтальмомеханография (ОМГ), а также сконструировано и изготовлено устройство для его применения - офтальмомеханограф. Получаемые с помощью ОМГ биомеханические показатели (в первую очередь, отношение показателей упругости и вязкости Е/г|), могут служить объективным диагностическим и прогностическим критерием для выбора дальнейшей лечебной тактики, в частности, для решения вопроса о целесообразности укрепления склеры при миопии.

13. Экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и координационное соединение меди с пиридоксином - важнейшими компонентами, участвующими в процессах биосинтеза и посттрансляционных модификациях коллагена. Благодаря введению данного состава в склере повышается концентрация меди, активизируются процессы синтеза коллагена, что приводит к ускорению формирования комплекса «склера-соединительная ткань», уменьшению его деформируемости и повышению биомеханической стабильности склеральной оболочки глаза как механической конструкции.

15. Экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и препарат антиоксидантного действия - а-токоферол. Введение данного состава повышает уровень антиоксидантной защиты глаза, а также оказывает незначительное стимулирующее влияние на биосинтез коллагена и формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах склеры, но сопровождается аллергической реакцией, что не позволяет рекомендовать данный состав для дальнейшего использования.

16. Разработано пролонгированное средство местной антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазные лекарственные пленки с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом, обладающие выраженным антиоксидантным действием и не оказывающие какого-либо неблагоприятного влияния на структуры глаза.

17. Экспериментально показана безопасность и эффективность повторных ИСУ, установлен оптимальный интервал между инъекциями - 12-15 месяцев. Именно к этому сроку введенный пеноматериал полностью замещается новообразованной соединительной тканью, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность биосинтеза коллагена начинает снижаться. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы биосинтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры, тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ.

18. Экспериментально разработан способ обработки трансплантата для склеропластики полимерной композицией, оптимизирующий его биомеханические свойства. Предложенная обработка улучшает фиксацию трансплантата к поверхности склеры и ускоряет его приживление, стимулирует реваскуляризацию и образование фиброзной ткани, что в результате приводит к уменьшению деформируемости комплекса «склера-трансплантат».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представление об органе зрения как о высокоспециализированной биомеханической системе в организме лежит в основе нового научного направления в офтальмологии - биомеханики глаза. Одним из важных структурных элементов глазного яблока как биомеханической конструкции является его наружная - корнеосклеральная - оболочка, выполняющая опорную функцию. Вполне естественно, что нарушение ее биомеханических свойств может быть связано с развитием различных патологических состояний глаза. В частности, растяжение и ослабление склеральной оболочки глаза, связанное с развитием в ее соединительной ткани дистрофического процесса, является одним из ведущих патогенетических факторов возникновения и прогрессирования миопии (Э. С. Аветисов, 1986).

Учитывая значительную социальную значимость проблемы прогрессирующей миопии, обусловленную распространенностью этого заболевания, которое нередко приводит к инвалидности по зрению, актуальность исследования биомеханических свойств склеры в норме и при миопии, а также разработка на этой основе эффективных методов профилактики и лечения миопии не вызывает сомнений.

Несмотря на интенсивные исследования патогенеза миопии, биомеханические аспекты пролемы изучались явно недостаточно, в связи с чем в этой области имелся целый ряд нерешенных задач. В частности, до сих пор оставалось неясным, какие именно биомеханические показатели изолированной ткани могут использоваться для того, чтобы отличить патологически измененную склеру от здоровой в условиях живого глаза. Выяснение этого вопроса требовало, во-первых, проведения целенаправленного сравнительного изучения зависимостей "напряжение -деформация", характерных для образцов' изолированной склеры глаз с эмметропией и миопических глаз, а, во-вторых, разработки устройства и адекватной прижизненной методики получения данной зависимости у пациентов с различной клинической рефракцией. Для разработки такого устройства необходимо было построить механико-математическую модель корнеосклеральной оболочки глаза в условиях механического нагружения. Оставалось неясным также, какие именно биохимические показатели миопической склеры оказывают определяющее влияние на состояние ее биомеханических свойств. В частности, не была определена степень заинтересованности в развитии миопического процесса таких метаболических факторов, как уровень поперечной связанности коллагеновых структур склеры, ее микроэлементный состав, а также состояние системы ПОЛ и антиоксидантной защиты глаза. По этой причине не были разработаны адекватные средства склероукрепляющего лечения, которые могли бы обеспечить эффективную местную медикаментозную коррекцию патологических изменений склеральной ткани, нормализовать ее нарушенный при прогрессирующей миопии биомеханический статус. Разрешению этого комплекса проблем и была посвящена данная диссертационная работа.

Для получения наиболее адекватных результатов исследование было построено следующим образом: 1) изучали биомеханические и биохимические особенности изолированной склеральной ткани трупных глаз с миопией, 2) в клинических условиях исследовали биомеханические характеристики склеральной оболочки глаз и их связь с некоторыми биохимическими показателями пациентов с миопией и 3) в эксперименте на животных (кроликах) разрабатывали средства воздействия на биомеханические свойства склеральной ткани.

На первом этапе работы изучали биомеханические характеристики изолированной склеральной ткани глаз с нормальной и миопической рефракцией и определяли те дифференциальные биомеханические критерии, которые могли бы быть использованы при исследовании биомеханического состояния склеры в условиях живого глаза. Изучение деформативно-прочностных показателей склеральной ткани как упруговязкого тела проводилось с учетом установленной ранее выраженной анизотропии и неоднородности ее механических свойств (Э. С. Аветисов и соавт., 1971, 1974, 1978; Е. Н. Иомдина, 1984, В. Curtin, 1969; S. L. Woo et а/., 1972; Е. Perkins, 1981а). В результате проведенных исследований установлено, что показатели прочности и секущего модуля упругости склеры глаз с миопией средней и высокой степени достоверно снижены по сравнению с возрастной нормой в экваториальном отделе и в области заднего полюса глаза. Сравнительное изучение этих показателей в возрастном аспекте показало, что растяжение склеральной оболочки при миопии, как правило, начинается с экваториальной области и только затем в этот процесс вовлекается задний полюс глаза. В этих областях миопической склеры изменяется кривая зависимости "напряжение-деформация": область обратимых деформаций сокращается в 1.5-2 раза, а диапазон необратимых деформаций возрастает в 1.5-2.5 раза по сравнению с нормальной тканью. При этом пороговые значения напряжений, при которых происходит переход зависимости о(е) в область необратимых деформаций оказываются достоверно ниже, чем в норме. Обнаружено, что величину напряжения и соответствующую, ему величину деформации, при которых зависимость "напряжение-деформация" экваториальной области склеры становится нелинейной, т.е. переходит в область необратимых деформаций, можно рассматривать как основной биомеханический критерий, отличающий миопическую склеру от нормальной.

Полученные результаты были использованы нами при разработке метода исследования биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки в условиях живого глаза.

Чтобы выявить механизмы, лежащие в основе описанных выше биомеханических нарушений, необходимо было исследовать связь биомеханических параметров склеры с некоторыми ее биохимическими показателями в норме и при миопии. Ранее нами была установлена тесная обратная корреляция между секущим модулем упругости нормальной склеры и содержанием в ней растворимых фракций коллагена (Е. Н. Иомдина, 1984, Е. S. Avetisov et а/., 1984). Как было показано (см. раздел 3.1 настоящей работы), секущий модуль упругости миопической склеры Е*в области экватора и заднего полюса глаза достоверно ниже, чем в норме, при этом уровень растворимых фракций коллагена, согласно нашим данным, полученным ранее, при миопии существенно выше, чем в нормальной склеральной ткани. Эти данные свидетельствуют об определенной незрелости коллагеновых структур склеры, которая может быть связана с недостаточным образованием либо разрушением стабилизирующих внутри- и межмолекулярных связей в этой соединительной ткани. Для подтверждения правомерности этого предположения потребовалось детальное топографическое изучение содержания коллагена и ГАГ в склеральной ткани, а также непосредственное определение уровня ее поперечной связанности в норме и при миопии различной степени, которое ранее не проводилось.

Оказалось, что при миопии слабой степени уровень исследуемых биополимеров во всех отделах склеры практически не отличается от нормального, однако, по мере увеличения степени миопии различия в содержании коллагена и ГАГ по сравнению с нормой становятся все более заметными. При этом в передней области изменения исследуемых показателей не столь существенны, \ как в области экватора и заднего полюса глаза, где снижение содержания коллагена сопровождается значительным уменьшением уровня ГАГ.

Предположение о снижении концентрации поперечных сшивок в склере при миопии ранее находило лишь косвенное подтверждение в единичных работах, посвященных исследованию трупной склеры человека (J. Harding, М. Crabbe, 1980; A. Galatic eta!., 1983), а также в эксперименте на животных (IM. McBrien, Т. Norton, 1994). Серьезный исследователь патогенеза миопии G. Bell (1978, 1993) считает, что ключ к эффективному лечению, которое позволит остановить ее прогрессирование, лежит в обнаружении средств активизации формирования поперечных сшивок в склеральной ткани. Для того, чтобы продвинуться в этом направлении, нами была поставлена задача непосредственно оценить уровень поперечной связанности нормальной и миопической склеры.

Поскольку известные микроскопические методы не дают возможности получить указанную структурную характеристику склеральной ткани, мы впервые предложили использовать с этой целью современные неразрушающие биофизические методы, такие как метод электронного парамагнитного резонанса со спиновым зондом и метод спинового эха с импульсным градиентом магнитного поля. Эти методы дают возможность оценивать микрогетерогенность и пространственное надмолекулярное строение исследуемых материалов в диапазоне от нескольких сотен ангстремов до нескольких микрон, что соответствует по порядку величины характерным размерам коллагеновых структур склеры, т.е. находится в пределах колебания диаметра коллагеновых волокон и периодичности коллагеновых фибрилл (Р. Ю. Волколакова, 1980; Л. Д. Андреева, 1981).

Проведенные биохимические и биофизические исследования изолированной склеральной ткани показали, что при миопии слабой степени уровни коллагена и ГАГ, а также число поперечных связей во всех отделах склеры практически не отличаются от нормальных. В то же время при миопии средней и высокой степени содержание коллагена и ГАГ заметно снижено по сравнению с нормой, особенно в области экватора и заднего полюса глаза. В этих же областях отмечено снижение уровня поперечной связанности склеральной ткани на 12-15%.

Нарушение надмолекулярной структуры склеры, выражающееся в снижении числа стабилизирующих поперечных сшивок, по нашему мнению, лежит в основе обнаруженных в ее задне-экваториальном отделе биомеханических и биохимических сдвигов.

Полученные результаты, демонстрирующие изменение биомеханических, биохимических и структурных свойств склеральной ткани при миопии, диктуют необходимость разобраться в тонких механизмах данного процесса. Известно, что одним из существенных звеньев метаболизма склеры как высоко специализированного вида соединительной ткани являются микроэлементы, которые принимают участие в синтезе и созревании коллагена, в процессах образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновых структурах.

Впервые проведенное комплексное исследование обмена микроэлементов у детей и подростков с прогрессирующей миопией, основанное на измерении содержания микроэлементов в пробах волос и слезной жидкости, а также изучение микроэлементного состава склеральной сосудистой оболочек глаз с миопией высокой степени выявило нарушение баланса целого ряда микроэлементов. Изменение при миопии биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза связано с нарушением обмена (как общим, так и непосредственно в органе зрения) таких микроэлементов, как медь, железо, цинк, алюминий, барий и хром, играющих важную роль в биосинтезе коллагеновых структур, в формировании стабилизирующих соединительную ткань поперечных связей, а также в функционировании оксидантно-антиоксидантной системы глаза.

Таким образом, повышение биомеханической устойчивости склеры, необходимое для стабилизации миопического процесса, может быть достигнуто путем направленного воздействия на указанные звенья ее метаболизма. Экспериментальная разработка на этой основе эффективных способов укрепления склеральной оболочки глаза при миопии представлялось нам весьма важной практической задачей.

Для обеспечения адекватного использования полимерной базы в качестве носителя того или иного медикамента нами была разработана специальная методика отбора препаратов, предусматривающая изучение их совместимости с пенокомпозицией и возможности депонирования в пеногеле, а также последующую оценку воздействия выбранного лекарственного средства на ткань склеры в эксперименте на кроликах. Эта методика включала, в первую очередь, подбор оптимальной концентрации препарата, не нарушающей процесс пенообразования и структурирования базовой полимерной композиции. Для этого осуществлялся хронометраж процесса формирования пеногеля, содержащего лекарственный препарат, и сравнение его физико-химических свойств с базовым пеноматериалом. Затем изучалась динамика высвобождения выбранной дозировки препарата in vitro, в условиях, приближенных к живому глазу (в сбалансированном растворе Хенкса - среде 199). Завершающим этапом эксперимента являлось исследование влияния выбранного препарата, введенного на базе ИСУ, на морфологические, биохимические и биомеханические свойства склеры в различные сроки после инъекции.

Используя данную методику, мы вводили в состав полимерной композиции компоненты, направленные на ускорение формирования новообразованной соединительной ткани и стимулирование образования поперечных связей в коллагеновых волокнах склеры. В качестве первого патогенетического средства воздействия на склеру мы испытали координационное соединение меди с пиридоксином - препарат купир.

Основанием для применения этого препарата при прогрессирующей миопии явился тот факт, что его составные части - медь и пиридоксин -играют ключевую роль в процессах синтеза коллагена и образовании поперечных сшивок в коллагеновых волокнах.

В результате воздействия координационного соединения меди и пиридоксина, введенного под тенонову капсулу глаз кроликов на базе пенокомпозиции для ИСУ, повышается концентрация меди в склере, вследствие чего активизируются процессы биосинтеза коллагена, что приводит к его накоплению в склеральной ткани. В результате повышается модуль упругости и снижается растяжимость склеры. В то же время морфологическое изучение внутренних оболочек и зрительного нерва показало, что при всех сроках наблюдения не отмечалось повреждающего, токсического или раздражающего действия на них введенного состава. Данный состав для лечения прогрессирующей близорукости был защищен патентом РФ (№ 2012336 от 15.05.1994), патентом США (№ 5.075.105 от 24.12.1991) и Европейским патентом (ЕР 0 450 080 В1 от 16.03.1994). Проведенные экспериментальные исследования послужили основой для успешного применения этого состава в клинической практике для склероукрепляющего лечения прогрессирующей близорукости (Е. П. Тарутта, 1993).

Нарушение обмена соединительно-тканных структур склеры при миопии прежде всего выражается в изменении ее цементирующей субстанции, в распаде протеогликановых комплексов и, в первую очередь, разрушении и потере основных компонентов - гликозаминогликанов (Л. Д. Андреева, 1981). Как было показано в разделе 3.2, содержание ГАГ в задне-экваториальном отделе склеры глаз с миопией средней и высокой степени существенно снижено, что, безусловно, отражается на ее биомеханических свойствах и, тем самым, на функциональном состоянии этой опорной оболочки глаза.

В связи с этим нами была поставлена задача изучить в эксперименте возможность влияния на состояние склеральной ткани биогенного препарата хонсурид, действующим началом которого является высокомолекулярный гликозаминогликан - хондроитинсер-ная кислота. Действующее вещество хонсурида, хондроитинсерная кислота (М. Д. Машковский, 1987), наряду с гиалуроновой кислотой содержится в значительных количествах в различных видах соединительной ткани. Хондроитинсерная кислота (хондроитин-сульфат) стимулирует биосинтез коллагена и участвует в построении ее основной межуточной субстанции, а также обладает антиоксидантным действием (Л. Д. Андреева, 1981; В. В. Серов, А. Б. Шехтер, 1981). Это послужило основанием для проведения экспериментального исследования воздействия инъекций хонсурида под конъюнктиву и под тенонову капсулу на склеральную ткань (С. Ф. Писецкая, Г. Г. Зиангирова, 1989). Однако эффект курса таких инъекций через полгода практически нивелировался, поскольку препарат очень быстро подвергался резорбции. Для преодоления этого недостатка нами было предложено включить хонсурид в состав пенокомпозиции для ИСУ.

Еще одним достоинством хонсурида является его микроэлементный состав. Хонсурид содержит практически все основные элементы, необходимые для построения соединительно-тканных структур. Так, в хонсуриде в достаточном количестве содержится алюминий, бор и хром, отсутствие которых в миопической склере было отмечено нами в качестве одной из основных отличительных особенностей этой ткани. В хонсуриде имеются также и другие элементы, концентрация которых в миопической склере понижена: барий, медь, железо, цинк, кальций.

Проведенные морфологические исследования показали, что инъекция в теноново пространство пеноматериала с хонсуридом оправдана. Эта композиция стимулирует накопление ГАГ в ткани склеры, а также формирование, созревание и перестройку новообразованной соединительной ткани, улучшает трофику оболочек глаза, что, очевидно, обусловлено гликозаминогликаном - хонсуридом, входящим в состав протеогликанов склеральной оболочки глаза. Обнаружено, что введение данного лекарственного препарата стимулирует синтез коллагена и ускоряет процессы формирования комплекса "склера-соединительная ткань", который образуется в результате ИСУ.

После ИСУ с хонсуридом баланс микроэлементов в склере изменяется. Отмечено повышение по сравнению с контролем уровня меди ( в 1.7 раза), железа и бария (в 1.4 раза), в меньшей степени цинка (в 1.2 раза), т.е. тех микроэлементов, которые участвуют в метаболизме соединительной ткани и антиоксидантной системы.

Введение в состав пенокомпозиции хонсурида позволяет также повысить поперечную связанность коллагенового волокна склеры. В результате повышается по сравнению с контролем (введением базовой пенокомпозиции) предел прочности и уменьшается растяжимость склеральной ткани, в первую очередь, за счет снижения доли пластической деформации.

Таким образом, экспериментально разработан состав для склероукрепляющих инъекций, включающий базовую полимерную композицию и компонент соединительной ткани - препарат хонсурид (патент РФ N2020907, 1994). Данный состав, не оказывая отрицательного воздействия на орган зрения, стимулирует синтез коллагена склеры, увеличивает число поперечных связей, стабилизирующих соединительнотканные структуры, повышает уровень необходимых микроэлементов, увеличивает биомеханическую устойчивость склеральной оболочки глаза. Это обосновывает целесообразность испытания данного состава в клинической практике для лечения прогрессирующей близорукости.

Исследования изолированной склеральной ткани и прижизненное изучение состояния корнеоскперальной капсулы глаза показали, что нарушение ее биомеханического статуса при прогрессирующей близорукости в определенной степени связано со сдвигом оксидантноантиоксидантного баланса в средах и тканях глаза, проявляющимся в ослаблении их защиты от свободно-радикального повреждения Таким образом, местная антиоксидантная терапия может оказаться весьма полезным средством стабилизации миопического процесса.

В связи с этим одной из задач настоящей работы явилась разработка состава, содержащего препарат антиоксидантного действия, и экспериментальная оценка его эффективности.

В качестве средства антиоксидантной защиты был выбран а-токоферол ацетат - синтетический витамин Е, который является природным противоокислителем. Способность а-токоферола тормозить перекисное окисление липидов и стабилизировать биологические мембраны при повреждающем воздействии свободных жирных кислот используется для лечения ряда патологических состояний, в том числе и в глазной практике (Ю. В. Хмелевский и соавт., 1981; В. И. Скрынин и соавт., 1986). Для обеспечения непосредственного и длительного воздействия а-токоферола на склеральную оболочку глаза представлялось целесообразным депонировать его, так же, как купир и хонсурид, в полимерной композиции, применяемой для ИСУ.

Для проведения экспериментальных исследований нами использовалась инъекционная форма - 5% ампульный раствор а-токоферола ацетата в масле, содержащий в 1 мл раствора 50 мг а-токоферола (М. Д. Машковский, 1987). В результате проведенных исследований установлено, что введение токоферола приводит к некоторому усилению биосинтетической активности коллагена во все сроки наблюдения, однако по сравнению с контролем эта тенденция статистически незначима (р>0.1). Необходимо отметить, что инъекция купира и хонсурида приводит к более существенному и статистически достоверному повышению уровня биосинтеза коллагена. ИСУ с токоферолом не оказывает какого-либо существенного влияния на биомеханические характеристики склеральной ткани, незначительно стимулирует формирование поперечных сшивок в соединительно-тканных структурах, увеличивает степень антиоксидантной защиты глаза, однако сопровождается аллергической реакцией. Возможно, эта реакция связана с тем, что а-токоферол представляет собой жирорастворимую (неводорастворимую) лекарственную форму.

Несмотря на определенные достоинства этого состава, в частности, положительное влияние на антиоксидантный статус оболочек глаза, наличие аллергической реакции не позволяет рекомендовать его для дальнейшего использования и диктует необходимость поиска другого антиоксиданта местного пролонгированного действия.

Однако разработка неинвазивных глазных форм антиоксидантов, осуществляющих местное пролонгированного действие, оставалась до сих пор нерешенной, но весьма актуальной задачей. Среди медикаментов, применяемых в офтальмологии, наше внимание привлек эмоксипин (хлоргидрат-2-этил-6-метил-3-оксипиридин), который относится к препаратам с широким спектром биологического действия. В модельных системах при определенных концентрациях эмоксипин проявляет антиоксидантные свойства. Структурным аналогом эмоксипина является пиридоксин гидрохлорид (2-метил-3-окси-4.5-ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорид), синоним - витамин В6. Пиридоксин гидрохлорид, как правило, является одним из главных компонентов комплекса витаминотерапии и широко используется в офтальмологической практике, в частности, в виде инстилляций в качестве основной составляющей глазных капель (капли В. И. Морозова), а также в виде 1%, 2.5% или 5%-ного раствора для внутримышечных, внутривенных и подкожных инъекций (В. И. Морозов, А. А. Яковлев, 1989). Поскольку пиридоксин принимает участие в биосинтезе коллагена и формировании стабилизирующих поперечных сшивок, этот витамин был включен нами (в форме препарата купир - координационного соединения с медью) в состав для ИСУ. Для осуществления пролонгированного местного воздействия указанного комплекса нами было предложено использовать специальную глазную лекарственную форму - биорастворимую полимерную основу, предназначенную для иммобилизации активных лечебных средств -глазные лекарственные пленки (ГЛП). Данная лекарственная форма дает возможность осуществлять длительное неинвазивное воздействие выбранных препаратов на глазные структуры (Ю. Ф. Майчук, 1967, 1986; Г. Л. Хромов и соавт., 1976). На основании проведенных экспериментальных исследований можно заключить, что разработанное нами средство антиоксидантной защиты сред и тканей глаза - глазные лекарственные пленки с эмоксипином и пиридоксином гидрохлоридом - характеризуется выраженным антиоксидантным эффектом и не оказывает при этом какого-либо неблагоприятного воздействия на структуры глаза.

Положительные результаты экспериментальных исследований послужили основанием для проведения успешных клинических испытаний данных ГЛП для лечения прогрессирующей близорукости и профилактики ее осложненного течения у детей и подростков (Е. П. Тарутта и соавт., 1999).

Целенаправленное медикаментозное воздействие на склеру с целью коррекции ее биомеханического состояния стало возможным благодаря использованию метода скпероукрепляющих инъекций (ИСУ). Длительное применение полимерной композиции в клинической практике в качестве средства для ИСУ показало, что в отдаленном периоде наблюдений стабилизация миопического процесса достигается в среднем у 60% детей и подростков с прогрессирующей близорукостью (Е.П. Тарутта, 1993). В то же время в разделе 5.1 настоящей работы было показано, что экспериментальное использование патогенетически направленных лекарственных средств, депонированных в полимерной композиции, существенно повышает эффективность ИСУ. Надо иметь в виду, однако, что в ряде случаев продолжающееся прогрессирование миопии может потребовать повторной медикаментозной коррекции. Несмотря на щадящий характер ИСУ, повторное проведение данного вмешательства невозможно без предварительной экспериментальной проверки его безопасности, а также оценки эффективности воздействия на биомеханические характеристики сформированного после первой инъекции комплекса «склера - новообразованная соединительная ткань». Однако работ, посвященных влиянию повторных склероукрепляющих вмешательств на биомеханический статус склеральной оболочки глаза, до настоящего времени не проводилось. Пеноматериал, применяемый для ИСУ, является длительным, а в сочетании с купиром или хонсуридом - еще и более активным стимулятором образования соединительной ткани. Однако проведенные нами в последние годы экспериментальные исследования отдаленных (свыше 2 лет) результатов ИСУ показали, что в эти сроки, когда введенный пеноматериал полностью рассосался, а сформированная соединительная ткань плотно прилежит к склере, образуя единый комплекс "склера-соединительная ткань", наблюдается некоторое снижение упруго-прочностных показателей и уровня общего коллагена склеры по сравнению с более ранним (11-15 мес.) сроком наблюдения (Е. Н. Иомдина, Л. Д. Андреева, 1989). Это указывает на начало инволютивных процессов в комплексе. Морфологические исследования показали, что повторное введение пеноматериала замедляет инволютивные процессы в первично сформированном комплексе, а также приводит к образованию более мощной соединительно-тканной "пломбы" на поверхности склеры. Экспериментальные исследования свидетельствуют о безопасности и достаточной эффективности повторного введения пенокомпозиции, а также позволяют установить оптимальный интервал между инъекциями: он должен составлять не менее 12-15 месяцев. Именно в этот срок, как показали результаты эксперимента, на месте первичной гранулемы наблюдается новообразованная соединительная ткань, уровень содержания общего коллагена достигает максимума, а интенсивность биосинтеза коллагена начинает снижаться, что является первым сигналом дальнейшего возможного снижения эффективности первого вмешательства. Ухудшение упруго-прочностных показателей склеры, обычно наблюдающееся через 1.5 года после первой ИСУ, удается предотвратить, если через 12-15 мес. произвести повторное вмешательство. Проведенная в этот период повторная ИСУ, вновь активизируя процессы биосинтеза и накопления коллагена, улучшает биомеханические свойства склеры, тем самым не только продлевает, но и повышает эффективность ИСУ.

Местная метаболическая терапия нарушенных при прогрессирующей миопии биомеханических свойств склеры, являющаяся, на наш взгляд, наиболее перспективным методом стабилизации миопического процесса, пока находится в стадии экспериментально-клинической разработки. В широкой клинической практике в настоящее время для укрепления склеры используются различные виды хирургических вмешательств, которые считаются на данный момент наиболее эффективным и признанным методом лечения прогрессирующей близорукости. На эффективность склеропластических операций могут оказывать влияние различные факторы: длительность биодеструкции и замещения примененного трансплантационного материала, исходное состояние склеральной капсулы глаза, её реакция на трансплантат, биомеханические свойства последнего, его форма и площадь, а также прочность сращения со склерой (И. М. Корниловский, 1987; И. Л. Потемкин, 1989). Очевидно, что некоторые из перечисленных факторов недоступны внешним воздействиям, в то время как влияние на другие открывает перспективы повышения эффективности склеропластики. Нами предложен способ хирургического укрепления склеры, отвечающий следующим условиям: повышение прочностных показателей самого трансплантата, улучшение его фиксации и контакта со склерой, увеличение площади, а также стимуляция приживления и новообразования сосудов в заинтересованных участках склеры за счет специальной предварительной обработки трансплантата полимерной композицией (A.C. № 1680161, 1991). После 30-минутной обработки полимерной композицией предел прочности образцов склеры повысился в среднем на 12%, предельная продольная деформация снизилась в среднем на 20%. Видимо, этот эффект обусловлен высокими адгезивными свойствами данной композиции, за счет которых снижается количество поверхностных микрополостей, уменьшающих прочность ткани. В свою очередь, улучшение упруго-прочностных показателей трансплантата может способствовать повышению механической устойчивости к растяжению комплекса "склера-трансплантат", формирующегося в результате скперопластики. Морфологические исследования показали, что приживление трансплантата происходит путем замещения его фибробластов и коллагенового остова. Обработанный трансплантат плотно прилежит к склере хозяина, он полностью срастается со склерой, его коллагеновые волокна постепенно переходят в волокна склеры, порой их трудно дифференцировать. Сохранившиеся сосуды играют определенную роль в улучшении питания склеры и усилении метаболической активности. Происходит утолщение склеральной оболочки глазного яблока, повышается ее биомеханическая стабильность, что обеспечивает более выраженный склероукрепляющий эффект операции и способствует прекращению прогрессирования близорукости.

Полученные данные позволили рекомендовать данный способ укрепления склеры в клиническую практику, и в настоящее время он успешно применяется для лечения близорукости у детей и подростков с повышенным риском ее прогрессирования (Э. С. Аветисов и соавт., 1990; Е. П. Тарутта, 1993).

Таким образом, можно заключить, что применение биомеханического подхода к изучению патогенеза прогрессирующей миопии позволило выявить основные биомеханические нарушения характерные для склеры глаз с миопией, установить их связь с некоторыми биохимическими показателями, предложить метод прижизненного исследования биомеханических свойств склеральной оболочки глаз, а также разработать

267 эффективные способы, повышающие биомеханическую устойчивость склеры. * * Благодарность

Автор считает своим приятным долгом выразить свою искреннюю признательность кандидатам биологических наук М. И. Винецкой и Л. Д. Андреевой за большую помощь и плодотворное сотрудничество в проведении биохимических и морфологических исследований, а также доктору медицинских наук Е. П. Тарутге за консультации в вопросах клинической офтальмологии на протяжении всей работы над диссертацией.

Список источников диссертации и автореферата по механике, доктора биологических наук, Иомдина, Елена Наумовна, Москва

1. Абнизова P.P. О биологическом действии склеропластики при высокой близорукости. // Тез. докладов б-го Всесоюзного съезда офтальмологов. М., 1985, 5, 161-162.

2. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Ленинград, Наука, 1985, 175-178.

3. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р. Механические характеристики корнеоскперальной оболочки глаза человека. // Тез. докладов третьей Всесоюзн. конф. по проблемам биомеханики. Рига, 1983, т. 1, 83-85.

4. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р., Завалишин Н.Н, Ненюков А.К. Экспериментальное исследование механических характеристик роговицы и прилегающих участков склеры. // Офтальмол. журн., 1988, 4, 233-237.

5. Аветисов С.Э., Федоров A.A., Введенский A.C., Ненюков А.К. Экспериментальное исследование влияния радиальной кератотомии на механические свойства роговицы. // Офтальмол. журн., 1990, 1, 54-58.

6. Аветисов Э.С. Близорукость. М., Медицина, 1999, 285 с.

7. Аветисов Э.С., Винецкая М.И. Роль биохимических исследований патогенеза миопии. В кн.: Миопия. Сб. научн. работ под ред. Э.С.Аветисова. Рига, 1979, 5-9.

8. Аветисов Э.С., Винецкая М.И., Савицкая Н.Ф. Некоторые показатели обмена кислых мукополисахаридов при миопии. // Вестн офтальмол., 1975, 4, 22-26.

9. Аветисов Э.С., Маслова И.П., Булач Э.Х. О физических и гистохимических свойствах склеры при эмметропии и миопии. // Вестн. офтальмол., 1971, 1, 9-13.

10. Аветисов Э.С., Савицкая Н.Ф., Винецкая М.И., Иомдина E.H. Биомеханические аспекты формирования биокомпозита на основе склеральной ткани в живом организме. Медицинская биомеханика. Рига, 1986, т.1, с. 1-3.

11. Аветисов Э.С., Саксонова Е.О., Тарутта Е.П. О связи миопических витреохориоретинальных дистрофий с формой глазного яблока // Тезисы докл. конф. с участием иностр. специалистов «Патология глазного дна». М., 1986, 70.

12. Аветисов Э.С., Саулгозис Ю.Ж., Вилке Ю.К., Савицкая Н.Ф., Фрейман С.Г. Исследование ряда механических характеристик склеры // Миопия. Сб. научн. работ под ред. Э.С. Аветисова. М., 1974, 63-72.

13. Аветисов Э.С., Саулгозис Ю.Ж., Волколакова Р.Ю. Неоднородность деформативных свойств склеры глаза человека. // Вестн. офтальмол., 1978, 6, 35-39.

14. Аветисов Э.С., Саулгозис Ю.Ж., Вилке Ю.К. Скорость распространения ультразвука в нормальной и патологически измененной склере (экспериментальное исследование). // Вестн. офтальмол., 1979, 5, 64-65.

15. Аветисов Э.С., Сорокин В.Н. О новой гипотезе происхождения миопии. // Материалы научн. конф., посвящ. 90-летию со дня рождения акад. Филатова. Киев, 1965, с.56-57.

16. Аветисов Э.С., Тарутта Е.П. Новая операция при близорукости и ее результаты // Вестн. офтальмол., 1981, 3, с.21-24.

17. Аветисов Э.С., Тарутта Е.П., Иомдина E.H., Шамхалова Э.Ш., Андреева Л.Д., Винецкая М.И., Максимова М.В. Укрепление склеры у детей с повышенным риском прогрессирования близорукости // Методические рекомендации. М. 1990, 10 с.

18. Аветисов Э.С., Ферфильфайн И.Л., Круш И.И. Реологические свойства склеры при высокой близорукости. // Вестн. офтальмол., 1974, 6, 43-47.

19. Аветисов Э.С., Фридман Ф.Е., Шенгелия Д.Г. Деформационные свойства склеры при различной рефракции глаз. // Вестн. офтальмол., 1978, 2, с.20-22.

20. Аветисов Э.С., Фридман Ф.Е., Шенгелия Д.Г. К объективной оценке эффективности склеропластики при высокой прогрессирующей близорукости. // Вестн. офтальмол., 1980, 5, 35-37.

21. Аветисов Э.С., Фридман Ф.Е., Саксонова Е.О., Тарутга Е.П. Роль растяжения склеры в генезе миопических витреохориоретинальных дистрофий // Офтальмол. журн., 1988, 3, 137-138.

22. Авцын А.П. Микроэлементозы человека. // Клинич. медицина, 1987, 65, 6, 36-43.

23. Аглямов С.Р. Определение вязко-упругих свойств мягких биологических тканей с использованием локального динамического воздействия. Дис. . канд. физ.-мат. наук, 1999, 117 с.

24. Акпатров А.И. Реакция склеры на одноосное растяжение: упругий и упруго-вязкий эффекты. // Рукопись депонирована в ВНИИМИ МЗ СССР, №583032, МРЖ, разд. VIII, 1983, 4, 29.

25. Акпатров А.И. Коэффициент ригидности глаза. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1984,17 с.

26. Амирбегишвили М.М. Использование пасты из хряща плодов для профилактики прогрессирования близорукости. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1985, 23 с.

27. Андреев А.Н. Офтальмогигиеническое изучение причинно-следственных связей возрастной катаракты с биогеохимическими факторами. // Офтальм. журн. 1992, 3, 167-170.

28. Андреева Л.Д. Структурные особенности склеры при миопии и эмметропии. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1981, 23 с.

29. Андреева Л.Д. Некоторые возможности морфологического обоснования патогенеза миопии. // Морфологические аспекты офтальмологии. М., 1983, с. 74-77.

30. Антелава Д.И., Пивоваров Н.И., Сафоян А.Л. Первичная отслойка сетчатки (этиопатогенез, диагностика, лечение). // Тбилиси: "Сабчота Сакартвела", 1986, 160 с.

31. Арефьева И.А., Демчук М.Л., Артарян A.A., Мирсадыков Д.А., Промыслов М.Ш. // Вопросы мед. химии, 1998, 4, 388-392.

32. Аубакирова А.Ж., Аракелова Л.Г. О роли липидного обмена и перекисного окисления при миопии // Близорукость. Патогенез, профилактика прогрессирования и осложнений. Материалы международного симпозиума. М., 1990, 71-72.

33. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Макашова Н.В., Гусева М.Р. Антиоксидантная активность гистохрома и некоторых лекарственных препаратов, применяемых в офтальмологии // Вестн. офтальмол., 1999, 4, 22-24.

34. Багров С.Н., Ронкина Т.И., Балашова Н.Х. и др. Экспериментально-клиническое обоснование коллагено-склеропластики. // Офтальмохирургия, 1991, 4, 48-55.

35. Бауэр С.М., Зимин Б.А, Миронов А.Н., Бегун П.Е., Качанов А.Б. Построение изменений модели глаза при наложении циркляжного шва. // Повреждение органа зрения у детей. Сб. научн. трудов под ред. Е.Е. Сомова. СПб., 1991, 57-64.

36. Бауэр С.М., Зимин Б.А., Товстик П.Е. К построению биомеханической модели развития отслойки сосудистой оболочки глаза. // Тез. докл. II Всерос. конф. по проблемам биомеханики. Рига, 1979, т. 1, 93-98.

37. Белкин А.Е., Бидерман В.Л., Завалишин H.H. Модель роговой оболочки глаза для расчета эффекта операции по коррекции зрения при близорукости. // Тез. докл. третьей Всес. конф. по проблемам биомеханики. Рига, 1983, т. 1, 86-88.

38. Беляев B.C. Хирургическая профилактика прогрессирующей близорукости и ее коррекция // М., Изд. Рос. Ун-та Дружбы народов, 1992,92 с.

39. Беляев B.C., Ильина Т.С. Склеропластика в лечении прогрессирующей миопии // Вестн. офтальмол., 1972, 3, с.60-63.

40. Бирич Г.В., Бирич Т.А., Марченко Л.Н. и др. Витамин Е в лечении первичной глаукомы // Вестн. офтальмол., 1986, 2, 10-13.

41. Богословская O.A., Глущенко H.H., Федоров Ю.И. Антиоксидантные ферменты и природные антиоксиданты при введении в организм меди и цинка. // Тезисы докладов 1-го болгарско-советского симпозиума «Свободные радикалы и биостабилизаторы». София, 1987, 28.

42. Бойчук Р.В. Некоторые биохимические изменения крови больных с прогрессирующей близорукостью. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1969, 14 с.

43. Бойчук Р.В., Лябий Ю.М. Микроэлементы в медицине. Киев, 1971, 1216.

44. Болтаева З.К. Прогрессирование миопии и некоторые показатели метаболизма соединительной ткани. Дис. . канд. мед. наук. М., 1988, 142 с.

45. Бранков Г. Основы биомеханики. // М.: Мир, 1981. 254 с.

46. Бржевский В.В. Слезная жидкость в диагностике некоторых повреждений и заболеваний глаз. Дис. . канд. мед. наук. М., 1990, 243 с.

47. Бурсов И.В. Определение содержания микроэлементов (цинк, медь, железо, магний) в тканях глаза кроликов при экспериментальном увейте. // Патофизиология и биохимия глаза. Сборник научных работ. М., 1986, 73-76.

48. Бутюкова В.А., Еремин В.П., Джумаева В.А. Исследование оксипролина плазмы крови при близорукости. // Офтальмол. журн, 1982, 5, 290-292.

49. Бутюкова В.А., Юрченко Н.В. Использование твердой мозговой оболочки плода человека для склеропластики при прогрессирующей близорукости// Офтальмол. журн., 1977, 6, 429-431.

50. Бушуева H.H. Критерии прогрессирования близорукости у детей и подростков и хирургические методы лечения с использованием биоинертного синтетического материала. Автореф. дис. . докт. мед. наук. Одесса, 1992, 32 с.

51. Бушуева H.H. Прогрессирующая миопия (прогнозирование, лечение, склеропластические операции) // Офтальмол. журн., 1998, 1,1-8.

52. Василькова Л.С. Аутохондропластика в лечении и профилактике миопии и дистрофий сетчатки. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1989, 21 с.

53. Вассерман A.M., Коварский А.Л. Спиновые метки и зонды в физико-химии полимеров. М., Наука, 1986, 150 с.

54. Винецкая М.И. Биохимические исследования склеры человека и их значение для патогенеза прогрессирующей миопии. // Тезисы докладов 5-ого Всесоюзн. съезда офтальмологов. М., 1979, т. 1, с. 128-129.

55. Винецкая М.И., Болтаева З.К., Иомдина E.H., Андреева Л.Д. Биохимические аспекты прогрессирующей миопии // Офтальмол. журн., 1988, 3, 155-158.

56. Винецкая М.И., Иомдина E.H. Некоторые аспекты обмена коллагена при миопии. // Тезисы докладов 2-ой Всесоюзной конференции по вопросам детской офтальмологии. М., 1983, 41-42.

57. Винецкая М.И., Савицкая Н.Ф. Гексозамины склеры человека. // Тез. докл. Всесоюзн. конф. по актуальным вопросам детской офтальмологии. М., 1976, 24-26.

58. Винецкая М.И., Савицкая Н.Ф. Экскреция кислых мукополисахаридов при миопии // Миопия. М., 1974, 75-78.

59. Винецкая М.И., Савицкая Н.Ф., Смолева O.A. и др. Антиокислительная активность крови при близорукости // Материалы 4-го Всес. съезда офтальмологов. М., 1982, 129-130.

60. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник. РАМН, 1998, 7, 43-51.

61. Войнар O.A. Биологическая роль микроэлементов в организме человека и животных. М., Медгиз, 1953, 73 с.

62. Волков В.В. Глаукома, преглаукома, офтальмогипертензия. Л., Медицина, 1985, 214 стр.

63. Волков В.В. Биомеханика функционирования некоторых округлых структур глаза при их деформации. // Тез. докл. междунар. конф. "Достижения биомеханики в медицине". Рига, 1986, т.1, с. 121-123.

64. Волков В.В. Мышечно-адаптивный механизм миопизации глаза у школьников. // Близорукость. Патогенез, профилактика прогрессирования и осложнений. Материалы междунар. симпозиума. М., 1990, 20-24.

65. Волколакова Р.Ю. Структурные, биомеханические и биохимические свойства склеры и их значение в патогенезе прогрессирующей миопии. Дис. . канд. мед. наук. Рига, 1980, 214 с.

66. Воронков М.Г., Зелчан Г.И., Лукевиц Э.Я. Кремний и жизнь: биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния. Рига, Зинатне, 1978. 578 с.

67. Вургафт М.Б. Вопросы тонометрии глаза. // Офтальмол. журн., 1988, 8,506-508.

68. Горбань А.И., Баталова Т.В. Введение фибринообразующих компонентов крови в теноново пространство с целью стабилизации прогрессирующей близорукости // Офтальмохирургия, 1989, 1-2, 31-33

69. Горбань А.И., Джалиашвили O.A. Микрохирургия глаза, ошибки и осложнения. СПб: Гиппократ. 1993, с.?

70. Гусев В. А., Панченко Л.Ф. Супероксидный радикал и супероксиддисмутаза в свободнорадикальной теории старения // Вопросы мед. химии, 1982, 4, 18-25.

71. Гусева М.Р. Диагностика и патогенетическая терапия увеитов у детей. Дис. . докт. мед. наук, М., 1996.

72. Дараган В.А., Ильина Е.Э. Применение ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля для изучения структуры мембранных систем. // Хим. физика, 1991, 158, 105-111.

73. Дашевский А.И. Близорукость. Л., Медгиз, 1962, 145 с.

74. Дашевский А.И. Патогенез ложной и истинной миопии. Ц Материалы научной конференции по вопросам профилактики, патогенеза и лечения заболеваний органа зрения у детей. М., 1971, 77-80.

75. Дашевский А.И., Львовский В.М. Применение теории оболочек к исследованию физических основ тонометрии глаза. // Сопротивление материалов и теория сооружений. Киев, Изд. "Будивельник", 1975, с. 714.

76. Дашевский А.И., Львовский В.М., .Кривенков С.Г. Об упругих напряжениях в склере и механизме возникновения остаточных микродеформаций при миопизации глаз. // Офтальмол. журн., 1977, 5, 334-339.

77. Дешекина М.Ф., Демин В.Ф., Ключников С.О., Ильенко И.Н. Показатели перекисного окисления липидов и содержание незаменимых микроэлементов у здоровых новорожденных и при внутриутробной гипотрофии. // Педиатрия, 1989, 3, 16-21.

78. Донцов А.Е., Сакина H.A., Островский М.А. Сравнительное исследование перекисного окисления липидов в пигментном эпителииглаза пигментированных животных и альбиносов. // Биохимия, 1980, 45, 5, 923-927.

79. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995.

80. Ефимова М.Г., Остапенко И.А., Этингоф Р.Н. Особенности процесса перекисного окисления липидов в тканях сетчатки и мозга крыс с наследственной дегенерацией сетчатки. // Нейрохирургия, 1987, б, 3, 406-411.

81. Жук Л.И. Нейтронно-активационный анализ некоторых биологически важных элементов в тканях глаза. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ташкент, 1972, 23 с.

82. Жук Л.И., Асинская Н.С., Кутякова Т.Ю. Применение нейтронно-активационного метода для анализа волос// Лабораторное дело, 1987, 1, 53-55.

83. Жуковская Е.Д., Орлова Н.С., Скальный А.В., Шварц А.И. Минеральный состав волос при детском церебральном параличе // Материалы Всес. симп. "Микроэлементозы человека". М., 1989, 101-102.

84. Журавлев А.И. Фотоупругость роговицы в норме и при патологии глаз. Автореф. дис. . докт. мед. наук, 1996, 42 с.

85. Журавлев А.И., Малышев Л.К., Саулгозис Ю.Ж., Некрасов Ю.Д., Павилайнен В.Я. Современное состояние и перспективы применения метода фотоупругости в офтальмологии. // Офтальмол. журн., 1990, 8, 479-482.

86. Журавлев А.И., Даниличев В.Ф. Фотоупругость роговицы в норме и при некоторых заболеваниях глаз. // Актуальные проблемы детской офтальмологии. Сб. материалов, посвящ. 60-летию кафедры детской офтальмологии СПбМИ. Спб, 1995, 24-27.

87. Зайкова М.В., Лялин А.Н. Эффективность пересадки брефотканей при прогрессирующей близорукости// Актуальные вопросы хирургии глаза. Уфа, 1986, 160-163.

88. Замараева Т.В., Лебедев Д.А. Поперечные ковалентные связи, стабилизирующие коллагеновые структуры, в норме и патологии. Обзор. // Вопросы мед. химии, 1985, 1, 18-32.

89. Затулина Н.И. Количественный анализ возрастных особенностей параметров склеры человека. // Офтальмол. журн., 1988, 5, 300-303.

90. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вестн. РАМН, 1995, б, 53-60.

91. Зимин Б.А., Бауэр С.М., Волков В.В. Влияние конечных деформаций на биомеханику функционирования некоторых структур глаза // Тез. докл. IV Всерос. конф. по биомеханике "Биомеханика-98". Н.-Новгород, 1998, с.52.

92. Зубарева С.А. Первый опыт клинического применения препарата «миостоп» для коллагеносклеропластики // Материалы научно-практ. конф. «Актуальные вопросы детской офтальмологии». М., 1997, 222-224.

93. Иванов Д.Ф., Каган Е.Э. Результаты исследования сопротивления роговой и склеральной оболочек глаза к растяжению и разрыву. // Тез. докл. научн. конф., посвященной 100-летию со дня рожд. акад. Филатова. Одесса, 1975, с.95.

94. Ивашина А.И., Бессарабов А.Н., Гудечков В.Б. Комплекс программ индивидуального расчета деформации роговицы при хирургической коррекции миопии и астигматизма // Международная конф. "Достижения биомеханики в медицине". Рига, 1986, 1, 28-33.

95. Ивашина А.И., Гогиашвили М.Б., Александрова О.Г. Исследование характера и величины деформации роговицы в эксперименте // Вестн. офтальмол., 1988, 3, 37-39.

96. Ивашина А.И., Гудечков В.Б., Яценко И.А., Коршунова Н.К. Экспериментально-клинические исследования механизма деформации роговой оболочки глаза после передней неперфорирующей кератотомии // Вестн. офтальмол., 1983, 5, 27-29.

97. Имас Я.Б. Значение исследования эластотонографических показателей при миопии. // Вестн. офтальмол., 1970, 4, 71-72.

98. Иомдина E.H. Биомеханические свойства склеры и возможности ее укрепления при миопии. Дис. канд. биол. наук, 1984, 169 с.

99. Иомдина E.H., Андреева Л.Д. Биомеханическое и морфологическое изучение отдаленных результатов склероукрепляющей инъекции в эксперименте. // Патология оптических сред., М., 1989, 127-130.

100. Иомдина E.H., Винецкая М.И., Андреева Л.Д. Экспериментальное обоснование безоперационного способа укрепления склеры при прогрессирующей миопии. // Труды международного симпозиума по миопии, М., 1989, с.180-182.

101. Иткис М.Л., Мчедлишвили Г.И. Методика прижизненного определения механических свойств ткани головного мозга. // Тез. докл. II Всесоюзной конф. по проблемам биомеханики. Рига, 1979, т. 1,128-130.

102. Казаков В.В., Кравец Л.Я., Фраерман А.П. Измеритель деформационно-нагрузочных характеристик биологических тканей // Тез. докл. II Всерос. конф. по биомеханике. Н.-Новгород, 1994, т. 2, 60-61.

103. Кальфа С.Ф. Русский офтальмологический журнал, 1927, 6, 11, 11321141.

104. Кальфа С.Ф. Сборник научных работ глазной клиники Одесского ме. ин-та. Одесса, 1936, 1, 51-132.

105. Карчевски Я. Магний и тяжелые металлы. // Вестник АМН СССР, 1991, 2, 16-18.

106. Касавина B.C., Кузнецова Т.П. О диагностической ценности биохимических исследований слезной жидкости в офтальмологии// Вестн. офтальмол., 1978, 5, 79-82.

107. Кныш Т.П., Павилайнен В.Я. Расчет напряжений и деформаций оболочки глазного яблока при операции циркляжа. // Тез. докл. III Всерос. конф. по биомеханике. Н.-Новгород, 1996, т.2, 89-90.

108. Ковалевский В.В. Биохимическая роль меди. М., 1978. с. 113-143.

109. Коваленко В.В., Яковлева А.И. Некоторые биохимические показатели крови у школьников с близорукостью. // Офтальм. журн., 1978, 4, 284286.

110. Колбаско A.B. Распространенность патологии органа зрения среди коренного населения Горного Алтая. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1988, 22 с.

111. Колинко А.И., Кисляков Ю.Я., Зеликсон Б.Б. Роль механических свойств наружной оболочки глаза в динамике ВГД. // Физиологический журн. СССР, 1976, 62, 865-871.

112. Колосов В.И., Кучерявый Н.И., Курочкин В.И., Решетняк М.А. Активность каталазы эритроцитов у школьников с прогрессирующей миопией // Тезисы докл. Всес. конф. по актуальным вопросам детской офтальмологии. М., 1983, 52-53.

113. Корниловский И.М. Патогенетические аспекты стабилизации миопии после склеропластических операций // Офтальмол. журн., 1987, 6, 343347.

114. Коростелева Н.Ф., Сушкова H.A., Струсова H.A., Трубилин В.Н. Механические параметры капсулы хрусталика и опорные силы опорных элементов интраокулярных линз. // Вестн. офтальмол., 1985, 6, 18-20.

115. Котляр К.Е. Разработка биомеханической модели взаимодействия дренажной и аккомодационной регуляторных систем глазного яблока человека. Дипломный проект. СПб, 1996, 90 с.

116. Котляр К.Е., Волков В.В., Светлова О.В., Смольников Б.А. Биомеханическая модель взаимодействия аккомодационной и дренажной регуляторных систем глазного яблока человека. // Тез. докл. III Всерос. конф. по биомеханике. Н. Новгород, 1996, т.2,101-102.

117. Крыжинкова H.A., Жук Л.И., Кист .A.A. Сборник методов ядерно-физического элементного анализа в биологии и медицине. Обнинск, 1980, с. 17-25.

118. Кузнецов А.Н. Метод спинового зонда. М., Наука, 1976, 140 с.

119. Курсиков А.И., Булавина Л.А. Ретросклеропломбаж как метод лечения прогрессирующей близорукости // Офтальмол. журн., 1984; 8, 469-470.

120. Курышева Н.И., Винецкая М.И., Еричев В.П., Демчук М.Л., Курышев С.И. Роль свободно-радикальных реакций камерной влаги в развитии первичной открытоугольной глаукомы// Вестн. офтальмол., 1996, 4, 3-5.

121. Лапочкин В.И. Патогенетически ориентированное медикаментозное лечение прогрессирующей близорукости слабой и средней степени. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989, 22 с.

122. Лапочкин В.И. Офтальмотонус миопических глаз; статистическая оценка и роль в формировании приобретенной миопии. // Вестн. офтальмол., 1997, 5, 20-23.

123. Лебедев Д.А. Обмен коллагена при системной склеродермии. // Вопросы мед. химии, 1978, 6, 789-795.

124. Левченко О.Г. Патогенетические особенности близорукости и ее течения у детей и подростков. Дис. . докт. мед. наук. Ташкент, 1983, 340 с.

125. Левченко О.Г., Елисеева С.Г., Ширин В.В. Некоторые патогенетические механизмы склероукрепляющих операций// Материалымеждунар. симп. «Близорукость. Патогенез, профилактика прогрессирования и осложнений». М.; 1990, 156-159.

126. Либман Е.С., Вервельская В.М., Русакович O.A. и др. // Близорукость. Патогенез, профилактика прогрессирования и осложнений. Материалы международного симпозиума. М., 1990, 225-227.

127. Логай И.М., Леус Н.Ф., Шапкина-Гунько В.А. Катаракты и микроэлементы. // Офтальм. журн., 1988, 8, 475-479.

128. Майчук Ю.Ф. Антибиотики в полимерных пленках для глазной практики // Материалы конференции офтальмологов г. Москвы, 1967, 403-405.

129. Майчук Ю.Ф. Глазные лекарственные пленки. М., Медэкспорт, 1986, 67 с.

130. Малиновский A.A., Скородинская В.В., Ролик Г.Я. К вопросу о предпосылках развития прогрессирующей миопии. // Офтальмол. журн., 1956, 4, 343-347.

131. Малышева Т.П. Эффективность аллосклеропластики при быстро прогрессирующей миопии у детей и подростков. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1985, 23 с.

132. Маркосян Г.А. Разработка новых видов синтетических материалов для склеропластики // Материалы 1-го Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии. Екатеринбург, 1998, с 138.

133. Машковский М.Д. Хонсурид. Лекарственные средства. Минск, 1987, т.2, 137-138.

134. Машковский М.Д. Токоферола ацетат. Лекарственные средства. Минск, 1987, т.2, 31-32.

135. Мжельская Т.И., Агеев В.П., Ларский Э.Г. и др. Анализ состава микроэлементов волос в норме и при рассеянном склерозе // Лабораторное дело, 1989, 1, 20-24.

136. Мжельская Т.И., Ларский Э.Г. Исследование содержания микроэлементов и ферментов в волосах как новый подход в изученииметаболизма на тканевом уровне. Обзор// Лабораторное дело, 1988, 1, 310.L

137. Миронов А.Н. Математическое моделирование напряженно деформированного состояния оболочки глаза при циркпяже в плоскости, параллельной экватору. // Деп. в ВИНИТИ № 3220 В, 1991.

138. Миронова Г.Е. Влияние различных доз аскорбиновой кислоты на развитие пневмофиброза, вызванного двуокисью кремния. // Вопр. мед. химии, 1991, 37, 5, 84-86.

139. Михеев В.Т., Бессарабов А.Н. Определение модуля Юнга роговой оболочки глаза в лечебном процессе // Тез. докл. третьей Всес. конф. по проблемам биомеханики. Рига, 1983, т. 1, 108-109.

140. Морозов В.И., Яковлев A.A. Справочник «Фармакотерапия глазных болезней». М., Медицина, 1989, 237 с.

141. Москалев A.C. Микроэлементный обмен. М., Медицина, 1985, 248 с.

142. Мулдашев Э.Р., Булатов Р.Т., Родионов Р.Т. и др. Склеропластика аллогенными сухожилиями при прогрессирующей миопии// Материалы междунар. симп. «Бдизорукосгь. Патогенез, профилактика прогрессирования и осложнений». 1990, 159-163.

143. Накова А., Накова Е Микроэлементи и око: обзор // Офтальмология. София, 1986, 34, 1, 36-40.

144. Нестеров А.П. Близорукость: вопросы теории, профилактики и лечения (дискуссия) // Казанский мед. журнал, 1973, 3, 81-82.

145. Нестеров А.П. Глаукома, М., 1995, 256 с.

146. Нестеров А.П., Бунин А.Я., Кацнельсон Л .А. Внутриглазное давление. М., 1974, 381 с.

147. Нестеров А.П., Либенсон H.B. Укрепление склеры широкой фасцией бедра // Вестн. офтальмол., 1967, 1, 15-19.

148. Николаева Т.Э. Электронно-микроскопическое исследование глаз с эмметропией и миопией. // Вестн. офтальмол., 1973, 5, 53-57.

149. Николов В.Б. Ультразвуковая биометрия глаз при миопии и вопросы ее патогенеза. Дис. канд. мед. наук. М., 1979, 88 с.

150. Новохатский A.C., Сердюченко В.И., Новак В.А., Куйв Р.В.Результаты клинических испытаний нового метода профилактики прогрессирования миопии // Офтальмол. журн., 1992, 4, 206-209.

151. Ноздрюхина Л.Р. Биохимическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М., Наука, 1977, 198 с.

152. Обрубов С.А. Биомеханические закономерности распределения напряжений в тканях глаза при эмметропии и аметропиях у детей. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1998, 41 с.

153. Пахинов Ю.П. Состояние автономной (вегетативной) нервной системы при общих заболеваниях, сопровождаемых миопией. // Казанский мед. журн., 1997, 4, 293-297.

154. Петрович Ю.А., Терехина H.A. Биохимия слезы и ее изменение при патологии // Вопр. мед. химии, 1990, 3, 13-18.

155. Пивоваров H.H., Приставко Э.Ф., Ширшиков Ю.К. Простой метод хирургической профилактики прогрессирования близорукости // Тезисы докл. 1-ой Всесоюзной конф. по вопросам детской офтальмологии. М., 1976, 1, 141-146.

156. Пинтер Л.А. Активный и пассивный компоненты ригидности глаза. // Вестн. офтальмол., 1978, 3, с. 9-10.

157. Писецкая С.Ф., Зиангирова Г.Г. Экспериментальное изучение местного действия хонсурида Труды международного симпозиума по миопии, М., 1989, с.201-202.

158. Повещенко Ю.Л. Склеропластика и возможности предупреждения инвалидности вследствие близорукости // Офтальмол. журн, 1998, 1, 1620.

159. Попова H.A., Рудницкая Я.Л. О возможности прогнозирования течения близорукости у детей // Материалы научно-практ. конф. «Актуальные вопросы детской офтальмологии». М., 1997, 201-202.

160. Потемкин И.Л. Коэффициент деформации склеры как критерий выбора скперопластической операции при прогрессирующей миопии. // Весгн. офтальмол., 1987, 3, 36-38.

161. Потемкин И.Л. Сравнительная характеристика склеропластики лоскутом и измельченной тканью по поводу прогрессирующей близорукости. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989, 22 с.

162. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л. // Вопросы мед.химии, 1990, 6, 90-92.

163. Промыслов М.Ш., Демчук М.Л., Порядина Л.В., Воронов В.Г. Хемилюминесцентный метод исследования свободнорадикального окисления липидов в мозге кроликов при черепно-мозговой травме // Вопросы мед.химии, 1997, 4, 208-211.

164. Радзиховский Б.Л. Этиология, патогенез и профилактика близорукости у детей. В кн.: 3-й Всесоюзный съезд офтальмологов. Материалы. Волгоград, 1966, т.2, 223-236.

165. Ронкина Т.И., Чаброва Л.С., Борисова Л.М., Васин В.И., Багрова С.Н., Кулешова Л.Ф. Биомеханические свойства капсулы хрусталика при эметропии и миопии. // Офтальмол. журн., 1989, 7, 425-425.

166. Регирер С.А., Руткевич И.М., Усик П.И. Модель сосудистого тонуса. // Механика полимеров, 1975, 4, с?

167. Ремизов М.С., Грязнов А.И. Способ хирургического лечения прогрессирующей близорукости// Вестн. офтальмол., 1981, 3, 26 29.

168. Савицкая Н.Ф., Винецкая М.И., Иомдина E.H. Возрастные изменения биохимических и биомеханических показателей склеры человека в норме и при миопии// Вестн. офтальмол., 1982, 4, 26-29.

169. Саулгозис Ю.Ж. Особенности деформирования склеры. // Механика композитных материалов, 1981, 3, 505-514.

170. Саулгозис Ю.Ж., Волколакова Р.Ю. Влияние механических нагрузок и температурного поля на происхождение и развитие близорукости. // Изв. АН Латв. ССР, 1978, 3, 33-43.

171. Саулгозис Ю.Ж., Добелис М.А. Напряжения в склеральной оболочке глаза. // Тез. докл. 2-ой Всесоюзн. конф. по проблемам биомеханики. Рига, Зинатне, 1979, т.1, 117-120.

172. Светлова О.В. Лазерная фиксация хрусталика при его контузионном подвывихе. Дис. канд. .мед. наук. 1993 -142 с.

173. Святов И.С., Шилов A.M. Магний природный антагонист кальция. // Клиническая медицина, 1996, 3, 54-56.

174. Сергиенко Н.М., Лаврик Н.С., Кондратенко Ю.Н., Устименко В.Л. Толщина роговой оболочки при близорукости. // Офтальмол. журн., 1987, 3, 168-169.

175. Серов В.В., Пауков B.C. Ультраструктурная патология. М., Медицина, 1975, 430 с.

176. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М., Медицина, 1981, 312 с.

177. Скальный A.B., Дадашев P.C., Славин Т.И. Семенов A.C. Содержание кальция, магния, натрия, калия, фосфора в волосах больных алкоголизмом// Лабораторное дело, 1989, 2, 42-44.

178. Скирда В.Д., Маклов А.И., Фоткулин P.C. Самодиффузия в растворах и расплавах полимеров. Казанский государственный университет, 1987, 223с.

179. Сковорода А.Р., Аглямов С.Р. О реконструкции упругих свойств мягких биологических тканей при их низкочастотном возмущении // Биофизика, Т.40, вып.6, 1995, 1329-1334.

180. Скородинская В.В., Черняк С.С. Содержание кремния и алюминия в крови у больных с прогрессирующей миопией // Материалы III Всесоюзного съезда офтальмологов. Волгоград, 1966, 2, 105-106.

181. Скрыпин В.И., Ерин А.Н., Каган В.Е., Прилипко Л.Л. Взаимодействие а-токоферола со свободными жирными кислотами. Пространственная организация комплекса // Бюлл. эксперим. биол. мед., 1986, 101, 6, 682684.

182. Славин Т.И., Шварц И.А., Каменщиков А.Ю. Сравнение некоторых методик по подготовке биопроб к анализу элементного состава // Материалы Всесоюзной конференции «Измерения в медицине и их методическое обеспечение». М., 1989, с.151.

183. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Р. Современные методы в биохимии. М., 1977,66-68.

184. Страхов В.В., Алексеев В.В., Ремизов М.С. К вопросу исследования ригидности глаза. // Вестн. офтальм., 1994, 3, 26-27.

185. Строганов Л.М. Содержание химических элементов в тканях глаз, их динамика с возрастом и при некоторых глазных заболеваниях. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Горький, 1970, 23 с.

186. Супрун A.B., Козлова Л.П., Еричев В.П., Майчук Ю.Ф. Глазные лекарственные пленки с пилокарпином в лечении глаукомы. // Методические рекомендации. М., 1986, 9 с.

187. Тарутта Е.П. Возможности склеропластики в профилактике витреохориоретинальных дистрофий при миопии // Патология глазного дна. Республ. сборник научных работ. М., 1991, 97-101.

188. Тарутта Е.П. Склероукрепляющее лечение и профилактика осложнений прогрессирующей близорукости у детей и подростков. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1993, 51 с.

189. Тарутта Е.П., Иомдина E.H. Влияние гомосклеропластики на биомеханические свойства склеры в эксперименте // Тез. докл. 4-го Всерос. съезда офтальмологов. М., 1982,140-141.

190. Тарутта Е.П., Иомдина E.H., Лазук A.B., Винецкая М.И., Кушнаревич Н.Ю. Применение антиоксидантов для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости // Материалы 2-ой Украинско-Польской конференции по офтальмологии. Трускавец (Украина), 1999

191. Тарутта Е.П., Маркосян Г.А, Андреева Л.Д, Иомдина E.H., Лазук A.B. Укрепление склеры новыми видами синтетических материалов // Вестн. офтальмол., 1999, 5, 8-10.

192. Тарутта Е.П., Саксонова Е.О. Состояние периферических отделов глазного дна при высокой прогрессирующей близорукости // Вестн. офтальмол., 1991, 1, 54-58.

193. Тарутта Е.П., Саксонова Е.О. Состояние периферических отделов глазного дна у больных с высокой миопией после склеропластики // Вестн. офтальмол., 1991, 4, 19-23.

194. Тарутта Е.П., Шамхалова Э.Ш., Вальский В.В. Результаты склеропластики при прогрессирующей близорукости в свете компьютерной томографии // Вестн. офтальмол., 1988, 6, 29-32.

195. Уткин В.Ф. Укрепление склеры силиконовой резиной при прогрессирующей близорукости // Материалы 5-го Всес. съезда офтальмологов, 1979, 1, 157-158.

196. Устименко Л.Л., Раинчик В.Ю., Шелинговская Т.М., Тарасикова О.И. Раннее выявление и диспансерное наблюдение больных с возрастными катарактами как этап всеобщей диспансеризации населения // Офтальм. журн., 1987, 2, 75-77.

197. Фанг Я.Ч. Математические модели зависимости "напряжение-деформация" для живых тканей. // Механика полимеров, 1975, 5, 850855.

198. Федосеев Г.Б., Емельянов A.B., Гончарова В.А., Малакаускас К.К., Эмануэль В.Л., Синицына Т.М. Магний и заболевания легких. // Клиническая медицина, 1994, 2, 13-17.

199. Ферфильфайн И.Л. Биомеханическая модель патогенеза высокой прогрессирующей близорукости. // Миопия. Сб. научн. работ под ред. Э.С. Аветисова. М., 1974, 52-61.

200. Федоров С.Н., Егорова Э.В. Ошибки -и осложнения при имплантации искусственного хрусталика. // М.: МНТК Микрохирургия глаза. 1992, 244 с.

201. Федоров С.Н., Егорова Э.В. Хирургическое лечение травматических катаракт с интраокулярной коррекцией. М., Медицина, 1985, 327 стр.

202. Филатов В.П., Скородинская В.В. Несколько соображений о путях лечения и профилактики близорукости // Офтальмол. журн., 1955, 1, 611.

203. Хмелевский Ю.В., Кахновер Я.Б., Корницкая А.Ф. О клиническом применении токоферола // Врачебное дело, 1981, 6, 51-58.

204. Ходжабекян Н.В. Прижизненные исследования биофизических свойств склеры при миопии и их прогностическое значение. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997, 22 с.

205. Хромов Г.Л., Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И., Давыдов А.Б. Биорастворимые полимерные лечебные пленки для офтальмологии. Новые лекарственные препараты // Экспресс-информация ЦБНТИ. Медпром., 1976, 8, 26-36.

206. Ченцова О.Б., Прошина А.И., Маркушева Л.И. Кристаллографический метод исследования слезной жидкости в диагностике некоторых заболеваний глаз // Вестн. офтальмол., 1990, 2, 44-47.

207. Чернух A.M. Воспаление: очерки патологии и экспериментальной терапии. М., Медицина, 1979, 448 с.

208. Шведова A.A. Роль процессов перекисного окисления липидов вповреждении мембранных структур сетчатки и использованиеантиоксидантов как средств химической профилактики и лечения глаз. Дис.докт. биол. наук, М., 1986, 362 с.

209. Шенгелия Д.Г. Акустические исследования деформационных свойств склеральной капсулы глаза. Автореф. дис. канд. мед. наук, 1978, 22 с.

210. Шилкин Г.А., Ярцева Н.С., Медведев И.Б., Григорьянц Т.Н., Андрейцев А.Н., Перова Н.В., Колединцев М.Н. Результаты кристаллографического анализа слезной жидкости при различных формах дистрофической патологии глаз // Офтальмохирургия, 1997, 2, 86-92.

211. Шлопак Т.В. Микроэлементы в офтальмологии. М., Медицина, 1969. 224 с.

212. Шмуль С.П. К вопросу о растяжимости склеры человеческих глаз (шаровидных) в возрастном аспекте и глаз кроликов. // Труды Днепропетровского мед. института. Днепропетровск, 1961, т. XIX, ч.1, 347-348.

213. Щукин Е.Д., Измайлова В.Н., Краснов М.М., Гуров А.Н., Бессонов А.И., Афанасьева Г.Н. Влияние активной среды на ползучесть склеры глаза. // Вестн. офтальмол., 1997, 3, 3-4.

214. Щукин Е.Д., Краснов М.М., Измайлова В.Н. и др. // Коллоид, журн., 1994, 56, 463-464. ?

215. Abdalla М., Hamdi М. Applanation ocular tension in myopia and emmetropia. // Brit. J. Ophthalmol., 1970, 54, 122-125.

216. Aibon 1, Karwatowski W.S., Avery N., Easty D.L., Duance V. Changes in the collagenous matrix of the aging human lamina cribrosa. // Br. J. Ophthalmol.1995, 79, 368-375.

217. Akazawa Y., Tokoro Т., Funata M. Ocular pulse and pulsatile change of scleral strain in living in situ rabbit eyes. // Optom. Vis. Sci, 1994, 71, 3, 207211.

218. Akyol N., Deger O., Keha E., Kilic S. Aqueous humour and serum, zinc and copper concentrations of patients with glaucoma and cataract. // Brit. Journ. of Ophthalmol., 1990, 74, 11, 661-662.

219. Anderson A.R., Kastl P.R., Karcioglu Z.A. Comparison of aqueous humor and serum zinc levels in humans // Brit. Journ. Ophthalmol., 1987, 71, 212214.

220. Andrzejewska W., Karczewicz D., Lisicka E. et al. Late results of treatment of progressive high myopia by meridional circumligation // Klin. Oczna, 1987, 89, 8, 347-350.

221. Arciniegas A., Amaya L.E. Mechanical behavior of the sclera. // Ophthalmologica, 1986, 193 (1-2), 45-55.

222. Arciniegas A., Amaya L.E. Posterior radical vitrectomy for the arrest of progressive myopia (16-year follow-up). // Myopia updates. Proc of the 6th Intern. Conf. on Myopia. T.Tokoro (Ed.). Springer-Verlag, Tokyo, 1998, 230234.

223. Arciniegas A., Amaya L.E. Physical factors that influence the measurement of the intraocular pressure with Goldmann's tonometer. // Glaucoma, 1985, 7, 170-173.

224. Arciniegas A., Amaya L.E., Cardenas MJ. Mechanical behavior of the vitreous. //Annals of Ophthalmol., 1979, 11, 12, 1809-1813.

225. Arciniegas A., Amaya L.E., Hernandez L.M. Myopia: bioengineering approach. In: Proc of Third International Conference on Myopia, Rome, 1987, 114-168.

226. Assia E.I., Apple D.J., Tsai J.C., Urn E.S. The elastic properties of the lens capsule in capsulorhexis. // Am. J.Ophthal., 1991,11, 628-638.

227. Atkin-Thor E., Goddard B.W., O'Nion J et al. // Amer. J. Clin. Nutr., 1978, 31,1948-1951.

228. Avetisov E.S., Savitskaya N.F., Vinetskaya M.I., Iomdina E.N. A study of biochemical and biomechanical qualities of normal and myopic eye sclera inhumans of different age groups. // Metabolic Ped. Systemic Ophthalmol., 1984, 7, 183-188.

229. Babizhayev M.A. Accumulation of the lipid peroxidation products in human cataracts // Acta Ophthalmologica (Copenh.), 1989, 67, 281-287.

230. Bailey AJ. Structure, function and aging of the collagens of the eye. // Eye, 1987, 1, 2, 175-183.

231. Balacco-Gabrieli C. La miopia. Verduci Editore, Roma, 1986, 79.

232. Balacco-Gabrieli C., Moramarco A., Kozich W., Feher J., Filipec M., Hoscovcova H., Pezzulli S. Prelimunary study of glycosaminoglycan metabolism in high myopia. // Ital. J. Ophthalmol., 1993, 7, 87-89.

233. Balacco-Gabrieli C., Scorcia G., Asciano F., Les mucopolysaccharides urinaire dans la myopie degenerative. // Ann. d'oculiste, 1977, 210, 147-153.

234. Balaji M., Sasikala K., Ravindran T. Copper levels in human mixed, nuclear brunescence, and posterior subcapsular cataract. // Brit. Journ. of Ophthalmol., 1992, 76, 668-669.

235. Balisky L., Lee C.H., Greenwald D.P., Rowsey JJ. Tensile strength as a function of age in human corneal tissue. // Invest. Opthalmol., Vis. Sci., 1996, 37, 3201.

236. Battaglioli J.L, Kamm R.D. Measurements of the compressive properties of scleral tissue. // Invest. Ophthal. Vis. Sci, 1984, 25, 59-65.

237. Bazan N.G., Reddy T.S.// Handbook of Neurochemistry. Ed. A.Lajtha, New York, 1985, 507-575.

238. Bell G.R. The Coleman theory of accommodation and its relevance to myopia. // J. Am. Optom. Assoc., 1980, 51, 582-588.

239. Bell G.R. A review of the sclera and its role in myopia. // J. Am. Optom. Assoc., 1978, 49, 12, 1399-1403.

240. Bell G.R. Biomechanical considerations of high myopia: Part I -Physiological characteristics, Part II -Biomechanical forces affecting high myopia, Part III Therapy for high myopia. //J. Am. Optom. Assoc., 1993, 64, 332-351.

241. Bergman J., Loxley R. Two improved and simplified methods for the spectrophotometry determination of hydroxyproline // Analit. Chem., 1963, 35, 12, 1961-1965.

242. Berliner L.J. (Ed.). Spin labeling theory and applications. Acad. Press, 1976, 180.

243. Better N.I., Reeves P.G., Savage I.E., O'Dell // Proc. Soc. Exp. Biol (NY) 1980, 163, 3, 432-436.

244. T.Bitter, H.Muir. A modified uronic acid carbazole reaction // Analyt. Biochem., 1962, 4, 330-334.

245. Bonomi L., Mecca E., Massa F. Intraocular pressure in myopic anisometropia. // Intern. Ophthalmol., 1982, 21, 5, 145-148.

246. Borcherding M.S., Blacik L.J., Sitting R.A., Bizzell J., Breen M., Weinstein H.G. Proteoglycans and collagen fiber organization in human corneoscleral tissue. // Exp. Eye Res., 1975, 21, 59-70.

247. Bosch-Morell F., Sanz A., Diaz-Llopis M., Romero F.J. Lipid peroxidation products in human subretinal fluid // Free Radic. Biol. Med., 1996, 20, 7, 899903.

248. Brubaker R.F., Johnson S.A., Beeler G.W. The stress-strain behavior of the corneoscleral envelope of the eye. II. In vivo measurements in rhesus monkey eyes. // Exp. Eye Res., 1977, 425-435.

249. Bryant M.B., McDonnell PJ. The effect of intrastromal fluid pressure on the biomechanical behavior of the cornea. // Invest. Ophthal. Vis. Sci (Abstr. Book of the Ann. Meeting ARVO), 1995, v.36, 4, 39.

250. Bryant M.B., Szerenyi K., Schmotzer H., McDonnell PJ.Corneal tensile strength in fully healed radial keratotomy wounds. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1994, 35, 3022-3031.

251. Buzard K.A. Introduction to biomechanics of the cornea. // Refract. Corneal surg., 1992, 8, 127-138.

252. Cahane M., Bartov E. Axial length and scleral thickness effect on susceptibility to glaucomatous damage: a theoretical model implementing Laplace's Law. // Ophthalmic. Res., 1992, 24, 280-284.

253. Callagen P.T. Pulsed field gradient NMR as a probe of liquid state molecular organization // Austral. Phys., 1984, 37, 4, 359-367.

254. Castren J.A., Pohjola S. Myopia and scleral rigidity. // Acta Ophthalmologics, 1961, 39, 1, 1011-1014.

255. Chen W., Yang G., Wu W. A 3-D Dynamic model of human eye and the corresponding dynamic equations. // Abstr. of Third World Congress of Biomechanics. 1998, Sapporo, Japan, 296.

256. Chereches S., Olfeanu M., Banacu J. Rolul zinkului in metabolismul general si ocular. // Oftalmol., 1985, 29, 3,185-190.

257. Chinsholm I.A., Drance S.M., Chauham B.C. The glaucoma suspect: differentiation of the future glaucomatous eye from nonglaucomatous suspect eye. 1. Ultrasonic measurements and eye-ball stress. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1989, 227, 17-20.

258. Chvapil M. Physiology of connective tissue. London, Butterworths, 1967, 127.

259. Cogan D.G., Kinsey V.E. The cornea. V. Physiologic aspects. // Arch. Ophthalmol., 1942, 28, 661.

260. Coleman DJ. Unified model for the accommodative mechanism. // Am. J. Opththalmol., 1970, 69, 1063-1079.

261. Cote M., Munan L., Cagne-Billon M. et al. Chromium in nutrition and metabolism. Amsterdam, 1979, 223-228.

262. Coulombre A J. The role of intraocular pressure in the development of the chick eye. I. Control of the eye size. // J. Exp. Zool., 1956, 133, 211-223.

263. Crouch R.K., Chambers Y.K. Absence of abnormal erythrocyte super oxide dismutase copper and zinc levels with retinitis pigmentosa. // Brit. J. of Ophthalmol. 1982, 66, 417-421.

264. Curtin BJ. Physiopathologic aspects of scleral stress-strain. // Trans. Amer. Ophthal. Soc., 1969, 67, 417-461.

265. Curtin BJ. Myopia: a review of its etiology, pathogenesis and treatment. // Surv. Ophthalmol., 1970, 15, 1, 1-17.

266. Curtin BJ. The Myopias; Basic science and clinical management. Harper and Row, Philadelphia, 1985.

267. Curtin BJ. Anterior chamber anomalies and pathologic myopia. // Acta Ophthalmol., 1988, 66 (Suppl. 185), 105-106.

268. Curtin BJ. Topics to be considered when establishing standards for clinical myopia studies. // Acta Ophthalmol., 1988, 66 (Suppl. 185), 61-62.

269. Curtin BJ., Iwamoto T., Renaldo D.P. Normal and staphylomatous sclera of high myopia an electron microscopic study. // Arch. Ophthalmol., 1979, 97, 912-915.

270. Curtin BJ., Whitmore W.G. Long-term results of scleral reinforcement surgery // Amer. J. Ophthalmol., 1987, 103, 4, 544-548.

271. Daly C.H. The role of elastin in the mechanical behavior of human skin. // Proc. of 8th I.C.M.B.I., 1969, 7-18.

272. David R., Zangwill L.M., Tessler Z., Yassur Y. The correlation between intraocular pressure and refractive status. // Arch. Ophthalmol., 1985, 103, 1812-1815.

273. David T., Smye S., James T., Dabbs T. Time-dependent stress and displacement of the eye wall tissue of the human eye. // Med. Eng. Phys., 1997, 19, 2, 131-139.

274. David T., Smye S., James T., Dabbs T. Analytical models of wall shear stress in the human eye during saccadic movement. // Abstr. of Third World Congress of Biomechanics. 1998, Sapporo, Japan, 297.

275. Deazevedo M.L., Dejorge F.B. Some mineral constituents of normal human eye tissues (Na K - Mg - Ca - P - Cu). // Ophthalmology, 1965, 49-52.

276. Deodati F., Fontan P., Mouledoux J. Ocular tension in high myopia. // Arch. Ophthalmol., 1974, 34, 853-862.

277. Dische J. Biochemistry of connective tissues of vertebrate eye. // Int. Rev. Connect. Tissue Res., 1970, 5, 209-216.

278. Donders F.C. Die Anomalien der Refraktion und Akkomodation des Auges. Wien, 1866, 544 s.

279. Dresner M.A., Rossman P.J., Kruse S.A., Ehman R.L. MR Elastography of the prostate // Proc. of the Intern. Soc. for Magnetic Resonance in Medicine. Philadelphia, USA, 1999, 74-76.

280. Duke-Elder S. System of ophthalmology. V.4. The physiology of the eye and vision. St. Lous, C.V. Mosby, 1968, 272 p.

281. Eckhert C.D. A comparative study of the concentration of Ca, Fe, Zn and Mn in ocular tissues. // Fed. proc., 1979, 32, 382.

282. Eckhert C.D. Elemental concentrations in ocular tissues of various species. // Exp. Eye Res., 1983, 37, 633-647.

283. Edmund C. Corneal elasticity and ocular rigidity in normal and keratoconic eyes. // Acta Ophthalmol., 1988, 66, 134-140.

284. Edmund C. Corneal topography and elasticity in normal and keratoconic eyes. // Acta Ophthalmol. (Copenh.), 1989, 193, (Suppl.), 1-36.

285. Edwards M.N., Brown B. Intraocular pressure in a selected sample of myopic and nonmyopic Chinese children. //Optom. Vis. Sci., 1993, 70, 15-17.

286. Edwards M.N., Brown B. IOP in myopic children: the relationship between increase in IOP and the development of myopia. // Ophthal. Physiol. Opt., 1996, 243-246.

287. Edwards M.N., Chun C.Y., Leung S.S.F. Intraocular pressure in an unselected sample of 6- to 7-year old Chinese children. J J Optom. Vis. Sci., 1993, 70, 198-200.

288. Eichhorn G.L. Aging, genetics and the environment: potential of errors introduced into genetic information transfer by metal ions // Mech. Ageing Dev., 1979, 9, 291-301.

289. Enlers N., Bulow N. Clinical copper metabolism parameters in patients with retinitis pigmentosa and other tapeto-retinal degenerations // Brit. J. of Ophthalmol., 1977, 61, 595-596.

290. Eyre D.R. Collagen: molecular diversity in the body's protein scaffold // Science, 1980, 207, 1315.

291. Fahim F., Morcos N., Esmat A. Effects of dietary magnesium and/or manganese variables on the growth rate and metabolism of mice. // Ann. Nutr. and Metab., 1990, 34, 3, 183-192.

292. Fallenstein G.T., Hulee V.D., Melvin J. W. Dynamic mechanical properties of human brain tissue // J. Biomechanics, 1969, 2, 217-226.

293. Feher J.M., Balacco-Gabrieli C. Scleral changes in high myopia: an electron microscopic study. // Ital. 3. Ophthalmol., 1991, 97, 912-915.

294. Fisher R.F. The elastic constants of the human lens capsule. // J. Physiol., 1969, 201, 1-19.

295. Fisher R.F. Is the vitreous necessary for accommodation in man? // Brit. J. Ophthalmol., 1983, 67, 206.

296. Fisher R.F., Wakely J. The elastic constants and ultrastructure organization of a basement membrane (lens capsule). In: Proc. R. Soc. Lond. B., 1975, 193, 335-358.

297. Forster W., Kasprzak H., Bally G., Busse H. Qualitative Analyse der Elastizitat der rinderkornea durch holographische Interferometrie. // Klin. Mbl. Augenheilk., 200, 1992, 54-59.

298. Friberg T.R., Fourman S.B. Scleral buckling and ocular rigidity. Clinical ramifications. //Arch. Ophthal., 1990, 108, 11, 1622-1627.

299. Friberg T.R., Lace J.W. A comparision of the elastic properties of human choroid and sclera. // Exp. Eye Res., 1988, 47, 3, 429-436.

300. Friedenwald J.S. Amer. J. Ophthalmol., 1939, 22, 375-383.

301. Friedman B. Stress upon the ocular coats: Effects of scleral curvature, scleral thickness, and intra-ocular pressure. // The Eye, Ear, Nose and Throat Monthly. 1966, 45, 59-66.

302. Friedman E., Ivry M., Ebert E., Glynn R., Gragoudan E., Seddon 3. // Ophthalmology, 1989, 96, 1,104-108.

303. Funata M., Tokoro T. Scleral changes in experimentally myopic monkeys. // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1990; 228,174-179.

304. Fung Y.C. Biomechanics. Mechanical properties of living tissues. New-York, Spriger-Verlag, 1993, 568 p.

305. Galatic A., Blazej A., Kubena K. Obsah pricnych vazeb v kolagenu ocni belimy a rohovky. // Ceskoslovenska oftalmol., 1983, 39, 6, 424-429.

306. Garzino A. Modificazione del collagene sclerale nella miopia maligna. // Rass. Ital. Ottal., 1956, 25, 241-244.

307. Gilmartin B. The aetiology of presbiopia: a summary of the role of lenticular and extralenticular structures. // Ophthalmic-Physiol. Opt., 1995, 15(5), 431-437.

308. Giordano R., Costantini S., Vernillo I., Rizzica M. Atomic absorption techniques for the microdetermination of multielements in whole tear film // Atomic Spectroscopy, 1983, 4, 4, 157-159.

309. Gloster J., Perkins E.S., Pomier M.L. Extensibility of strips of sclera and cornea. // Br. J. Ophthalmol.1957, 41, 103-110.

310. Goldschmidt E. Myopia in humans: can progression be arrested? // Ciba Found. Symp., 1990, 155, 222-229.

311. Govin J. La pathogenique du decollement spontane de la retine. // Ann. Oculist., 1934, 32, 1, 30-37.

312. Graebel W.P., van Alphen G.W.H.M. The elasticity of sclera and choroid of the human eye, its implications on scleral rigidity and accomodation. // 3. Biomech. Eng., 1977, 99, 203-208.

313. Green P.R. Mechanical consideration in myopia: relative effects of accommodation, convergence, intraocular pressure, and the extraocular mussels. // Am. J. Optom. Physiol. Opt., 1980, 57, 902-14.

314. Green P.R. Mechanical consideration in myopia. In: Grosvenor T., Flom M.C., Eds. Refractive Anomalies Research and Clinical Applications. Boston: Buttrworth-Heineman; 1991, 287-300.

315. Green P.R., McMahon T.A. Scleral creep versus temperature and pressure in vitro. // Exp. Eye Res., 1979, 29, 527-537.

316. Guthoft R., Abramo F., Draeger A., Chumbley L. Measurement of elastic resisting forces of intraocular haptic loops of varying geometrical designs and material composition. // J. Cataract. Refr. Syrg., 1990.16, 551-566.

317. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and medicine. Oxford, 1989, 473-478.

318. Hanczyc P. Long-term observations concerning the results of surgical treatment of high myopia // Proc. of 3d Intern. Conf. on myopia. Rome, 1986, 450-460.

319. Harding JJ., Crabbe MJ.C. Cross-linking sites of corneal and scleral collagens and their relationship to keratoconus and degenerative myopia // Ophthalmic Res., 1980, 12, 139-142.

320. Hermel B., Kardaszewicz E., Ratkiewicz M. Zelazo w zwyrodnieniu barwnikowym siatkowki // Polski tygodnik lekarski, 1981, 36, 1,13-14.

321. Hoeltzel D.A., Altman P., Buzard K., Choe K. Strip extensiometry for comparison of the mechanical response of bovine, rabbit, and human corneas. //J. Biomech. Eng., 1992, 114, 202-215.

322. Hsu J.M. Biochemistry and Metabolism of Zinc. // Karcioglu, Z.A., Sarper R.M (eds). Zinc and Copper in Medicine. Springfield, Thomas. 1980. 66 p.

323. Ischreyt G. Zur Mechanik der Sclera. // Graef. Archiv, 1898, Bd. 46, Abt.3, 677-705.

324. Iwanoff A. Beitrage zur Anatomie des ciliarmuskels. // Albrecht fur Graef. Archiv Ophthalmol., 1969, Bd. 15, H.3, 284-298.

325. Jain I.S., Nath R. Zinc and copper levels in human senile cataract lens. // Proc. Symp. Recent Adv. Biochem. Cataracts. 1988, 9-17.

326. Jakob R.A., Klevay L.M., Logan J.M. // Amer. J. Clin. Nutr., 1978, 31, 477480.

327. Jacob-LaBarre J., Assouline M., Conwey M.D., Thompson H.W., McDonald M.B. Effect of scleral reinforcement on the elongation of growing cat eyes // Arch. Ophthalmol., 1993, 111, 979-986.

328. Jacob-LaBarre J., McDonald M.B, Assouline M. Synthetic materials for scleral reinforcement in pathological myopia // Proc. 5th Intern. Conf. On Myopia. Toronto, 1994, 293 p.

329. Jean B., Bende T., Soergel F., Mucke S., Pechhold W., Seiler T. Mechanical spectroscopy of the human cornea in vitro and in vivo. // Technol. Health Care Suppl., 1993, 401-402.

330. Jensen H. Myopia progression in young school children and intraocular pressure. // Doc. Ophthalmol., 1992, 82, 3, 249-255.

331. Jue B., Maurice D.M. The mechanical properties of the rabbit and human cornea. // J. Biochem., 1986, 19, 847-853.

332. Kang R.N., Norton T.T. Alteration of scleral morphology in tree shrews with induced myopia. // ARVO Abstracts. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1993, 34, 1209.

333. Kanai A., Kaufman H.E. Electron microscopic studies of the elastic fiber in human sclera. // Invest. Ophthalmol., 1972, 11, 816-822.

334. Kastl R.P. Laboratory diagnosis in ophthalmology. New York, 1987, 206220.

335. Keeley F.W., Morin T.D., Vesely S. Characterization on collagen from normal human sclera. // Exp. Eye Res., 1984, 9, 533-542.

336. Kelly T.S.B. Myopia or expansion glaucoma. In: Fledelius H.C., Alsbirk P.H., Goldschmidt E., eds. Third Intern. Conf. on Myopia. Copenhagen. The Hague: Dr.W. Hunk Publishers. Doc. Ophthalmol. Proc. Series. 1981, 28, 109-116.

337. Kivirikko К J., Peltonen L. Abnormalities in copper metabolism and disturbances in the synthesis of collagen and elastin. // Med. Biol., 1982, 60, 45-48.

338. Klevay L.M.// Nutr. Rep. Intern., 1981, 23, 371-376.

339. Knapp A. Glaucoma in myopic eyes. // Trans. Amer. Ophthalmol. Soc., 1925, 23, 1, 61-65.

340. Kobayashi A.S., Woo S.L-Y., Lawrence C., Schlegel W.A. Analysis of the corneoscleral shell by the method of direct stiffness. // J. Biomech., 1971, 4.5, 323-330.

341. Kokott W. Ubermechanisch-funktionelle Strukturen des Auges // Albrecht fon Graefes Arch. Ophthal., 1938, 138, 424-485.

342. Komai Y., Ushiki T. The three dimensional organization of collagen fibrils in the human cornea and sclera. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1991, 32, 22442257.

343. Koretz J.F., Handelman G.H. Model of the accommodative mechanism in the human eye. // Vis. Res., 1982, 22, 917-922.

344. Kragha I.K. Normal intraocular pressures. // Glaucoma, 1987, 9, 3, 89-93.

345. Krouskop T.A., Wheeler T.M., Kallel F., Garra B.S., Hall T. Elastic moduli of breast and prostate tissues under compression // Ultrasonic Imaging, 1998, 20, 260-274.

346. Ku D.N., Green P.R. Scleral creep in vitro resulting from cyclic pressure pulses: application to myopia. // Am. J. Optom. Physiol. Opt., 1981, 58, 528535.

347. Kiihn K. Structure and biochemistry of collagen. // Aesthetic Plast. Surg., 1985, 9, 141-144.

348. Lane B.C. Elevation of intraocular pressure with daily sustained closework stimulus to accomodation, lowered tissue chromium and dietary difficiency of ascorbic acid (vitamin C) // Third Intern. Conf. on Myopia. Copenhagen, 1981a, 149-166.

349. Lane B.C. Lead, vanadium, chromium affect eye focussing// Am. Public Health Ass. Energy, Health, and the Environment. Program and Abstracts of the 109th Annual Meeting. Los Angeles, 1981b, 245-246.

350. Lane B.C. Calcium, chromium, protein, sugar and accommodation in myopia // Doc. Ophthalm. Proc. Series, ed. H.C.FIedelius, P.H.AIsbirk and E.Goldschmidt, the Hague, 1981, 28, 141-147.

351. Last J., Armstrong L. Reiser K. Biosynthesis of collagen cross-links. // Int. J. Biochem., 1990, 22, 6, 559-564.

352. Lepore D., De Santis R., Pagliara M.M., Borzacchiello A., Molle F., Minicucci G., Ambrosio L. Biomechanical behavior of human sclera // XII ICER Abstracts. Exp. Eye Res., 1996, 63, suppl.l, 211.

353. Levene I.T. Clinical refraction and visual science. London Boston, 1977, 128 p.

354. Lindner K. Über den Einfluß von Umwelt und Vererbung auf die Entstehung der Schulmyopie. // Albrecht für Graefes Archiv Ophthalmol., 1946, Bd. 146, 3, 336-341.

355. Liu K.R., Chen M.S., Ko L.S. Electron microscopic studies of scleral collagen fiber in excessively high myopia. // 3. Formosan Med. Assoc., 1986, 85, 10321038.

356. Lotufo D., Ritch R., Szmyd LJr, Burris 3.E. Juvenile glaucoma, race and refraction. // J. Am. Med. Assoc., 1989, 261, 2, 249-252.

357. Markossian G.A. Tarutta E.P., Iomdina E.N., Andreyeva L.D., Lazuk A.V. An experimental study of new synthetic materials for sclera reinforcement surgery // Abstr. of XIIIICER. Exp. Eye Res., 1998, v. 67, suppl. 1, p. 76.

358. Markossian G.A. Tarutta E.P., Iomdina E.N., Andreyeva L.D., Lazuk A.V. New Synthetic Transplants for Scleroplasty // Proc. of XII Congress of European Soc. of Ophthalmol. (SOE99), Stockholm, 1999, p. 243.

359. Marshall G.E. Human scleral elastic system: an immunoelectron microscopic study. // British 3. Ophthalmol., 1995, 79, 57-64.

360. Mastropasqua L., Lobefalo L., Manchini A. et al. Prevalence of myopia in open angle glaucoma. // Invest. J. Ophthalmol., 1992, 2,1, 33-35.

361. Maurice D.M. Mechanics of the cornea. In: Cavanagh H.D. (ed). The Cornea: transactions of the World Congress on the cornea III, Raven, New York, 1988, 187-193.

362. McBrien N.A., Norton T.T. Prevention of collagen cross-linking increases form deprivation myopia in tree shrew. // Exp. Eye Res., 1994, 59, 475-486.

363. McCord J.M., Fridovich 3. Superoxide dismutase. An enzymic function for a erythrocuprein (hemocuprein). // Journ. of Biol. Chem., 1969, 244, 22, 60496055.

364. McEwen W.H., St. Hellen R. Rheology of the human sclera. II. Unifying formulation of ocular rigidity. // Ophthalmologica, 1965, 150, 5, 321-346.

365. McGahan M.C. Does the lens serve as a "sink" for iron during ocular inflammation? // Exp. Eye Res., 1992, 54, 525-530.

366. McMurray C.A. Biological roles of copper. Amsterdam, 1980, 183-204.

367. Micelli-Ferrari T., Vendemiale G., Grattagliano I., Boscia F., Arnese L., Altomare E., Cardia L. Role of lipid peroxidation in the pathogenesis of myopic and senile cataract// Brit. 3. of Ophthalmol., 1996, 80, 9, 840-843.

368. Miller W.W. Surgical treatment of degenerative myopia. Scleral reinforcement. // Trans. Amer. Acad. Ophthalmol., 1974, 78, 6, 896-910.

369. Miller W.W. Scleral reinforcement surgery for degenerative myopia// Proc. of 3d Intern. Conf. on myopia. Roma, 1986, 535-540.

370. Moses R.A., Grodzki WJ., Starcher B.C., Galione M J. Elastic content of the scleral spur, trabecular meshwork, and sclera. // Invest. Ophthalmol., 1978, 17, 816-821.

371. Muir H. Proteoglycans as organizers of the intercellular matrix. // Biochem. Soc. Trans., 1982, 11, 613-616.

372. Myers E.R., Armstrong C.G., Mow V.C. Swelling pressure and collagen tension. In: Connective tissue matrix, Hukins DWL, editor, Manchester UK, Verlag Chemie, 1984, 161-186.

373. Miiller L. Uber Pathogenese und Behandlung der Kurzsichtigkeit und ihre Folgen. Wien Klin. Wchnsche, 1926, 39, 321-325. Cited in Stansbury F.C. Pathogenesis of myopia a new classification. // Arch. Ophthalmol., 1948, 39, 273-299.

374. Nash S.R., Green P.R., Foster C.S. Comparison of mechanical properties of keratoconus and normal corneas. // Exp. Eye Res., 1982, 35, 413-423.

375. Norton T.T., Rada J.A. Reduced extracellular matrix in mammalian sclera with induced myopia. // Vis. Res., 1995, 35, 1271-1281

376. Norton T.T., Rada J.A., Hassell J.R. Extracellular matrix changes in the sclera of tree shrews with induced myopia. // ARVO Abstracts, 1992, 1054.

377. Nyquist G.W. Rheology of the cornea: experimental techniques and results. // Exp. Eye Res., 1968, 7, 183-188.

378. Ong E., Ciuffreda KJ. Accommodation,.nearwork and myopia. Optometric Extension Program Foundation, 1997, 211 p.

379. Oxlund H. Relationships between the biomechanical properties, compositions and molecular structure of connective tissue. // Connect. Tissue Res., 1986, 15, 65-72.

380. Ozawa T, Hanaki A. Spin-trapping studies on the reactions of Cr(III) with hydrogen peroxide in the presence of biological reductants: is Cr(III) nontoxic? Biochem. Int., 1990, 22, 343-352.

381. Park D., Perez E., Miller D. Corneal lamellar strength as determined by thickness position, and fibril orientation. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1995, 36, 39.

382. Perkins E.S. Myopia and scleral stress. In: Fledelius H.C., Alsbirk P.H., Goldschmidt E., eds. Third International Conference on Myopia, Copenhagen. The Hague: Dr W. Junk Publishers. Doc. Ophthalmol. Proc. Ser., 1981a, 28, 121-127.

383. Perkins E.S. Ocular volume and ocular rigidity. // Exp. Eye Res., 1981b, 33, 141-145.

384. Perkins E.S., Phelps S.D. Open angle glaucoma, ocular hypertension, low tension glaucoma and refraction. // Arch. Ophthalmol., 1982, 100, 1464-1467.

385. Phelps S.D. Effect of myopia on prognosis in treated primary open angle glaucoma. // Am. J. Ophthalmol., 1982, 93, 622-628.

386. Phillips C.I., Tsukahara S., Hosaka 0., Adams W. Ocular pulsation correlates with ocular tension: the choroid as a piston for an aqueous pump // Ophthalm. Res., 1992, 24, 6, 338-343.

387. Phillips J.R. Aetiology of myopia. // British J. of Ophthalmol., 1990.74, 1, 47-48.

388. Phillips J.R., McBrien N.A. Form deprivation myopia: elastic properties of sclera. // Ophthal. Physiol. Opt., 1995, 15, 357-362.

389. Phillips J.R., Khalaj M., McBrien N.A. Form deprivation myopia: a role for scleral creep. // Soc. Neurosci. Abstr., 1997, 23, 176.

390. Pinsky P.M, Deepak V., Datye D.V. Microstructurally based finite element model of the incised human cornea . // J. Biomechanics, 1991, Vol. 24, No. 10, pp. 907-922.

391. Pohlandt F. Hypothesis: myopia of prematurity is caused by postnatal bone mineral deficiency. // Eur. J. Pediatr., 1994, 153, 4, 234-236.

392. Prasad A.S. Clinical, biochemical and nutritional aspects of trace elements. New York, 1972, 702 p.

393. Prendiville P.L., Wang H., Chang W.V., McDonnell P.J. The changes in the biomechanical properties of the cornea following removal of the Bowman's layer. // Invest. Ophthal. Vis. Sei (Abstr. Book of the Ann. Meeting ARVO), 1995, v.36, 4, 38.

394. Pruett R.C. Progressive myopia and intraocular pressure: what is the linkage. // Acta Ophthalmol., 1988, 66 (Suppl. 185), 117-127.

395. Quiang M., Zhao R. A logistic regression analysis of relations between juvenile myopia and TW-watching, trace elements, and psychological characteristics. // Chung Hua Yu Fang I Hsueh Tsa Chin, 1991, 25, 4, 222224.

396. Quigley H.A. Reappraisal of the mechanisms of glaucomatous optic nerve damage. // Eye, 1987, 1, 318-322.

397. Radda T.M., Menzel EJ. Kollagentypen im menschlicher Kornea und Sklera. // Fortschr. Ophthalmol., 1983, 79 (5), 460-462.

398. Rana S.V.S., Brakash R. Collagen in the liver of metal-fed rats. // Exp. Pathol., 1986, 29, 3, 193-195.

399. Rasi V., Costantini S., Moramarco A., Giordano R., Giustolisi R., Balacco-Gabrieli C. Inorganic element concentraion in catarctous human lenses. // Ann. Ophthalmol, 1992, 24, 12, 459-464.

400. Rehak S., Kubena K. Collagen architecture of the trabecular meshwork in glaucoma and high myopia. // Cs. Oftalmol., 1984, 40, 256-260.

401. Rehak S., Kubena K. Collagen architecture of the trabecular system of the human eye in glaucoma and high-degree myopia. // Folia Oftalmol., 1985, 10, 1-4.

402. Rehak S., Kubena K. Raster-elektronenmikroskopische Studie der Sclera bei progressiver Myopie. // Augenoptik, 1989,106, 2,44-45.

403. Rojkind M., Blumenfeld O.O., Gallop P.M. Isolation of an aldehyde containing peptide from tropocollagen. // J. Biochem. Biophys. Res. Communication, 17, 320, 1964.

404. Rondeau M.J., Vo T., Coleman DJ. Scanning laser acoustic microscopy of the human sclera. // Proc. of the Third Intern. Conf. on Myopia, 1987, 169.

405. Rongfand W., Bingkuan G. Steroid induced ocular hypertension in high myopia. // Clin. Med. J., 1984, 97, 24-29.

406. Roy P., McKinney, Chuong C.J., Petroll W.M. Theoretical analysis of the effect of hydration on corneal biomechanics and the results of radial keratotomy. // Ophthal. Vis. Sci (Abstr. Book of the Ann. Meeting ARVO), 1995, v.36, 4, 839.

407. Rozsival R., Mericka P., Zagdlar K. Results of scleroplasty operations in children // Proc. of 4th Intern. Conf. on myopia. Singapore, 1990, 403-409.

408. Russell R.M., Solomons M.D., Massachusetts B. Zinc and the special senses. // Annals of internal medicine. 1983, 99, 227-239.

409. Saatci A.O., Irkec M., Ozgunes H. Zinc in tears // Ophthalmic Res., 1991, 23, 1, 31-32.

410. Sato T. Relationship between the growth of the ocular axis and crystallin lens in case of school myopia. // Third International conf. on myopia. Proceedings. Rome, 1986, 56-76.

411. Saulgozis J. Collagen fibril diameter and cross-band interval of myopic eye sclera. // Myopia updates. Proc of the 6th Intern. Conf. on Myopia. T.Tokoro (Ed.). Springer-Verlag, Tokyo, 1998,106-110.

412. Saulgozis J., Volkolakova R. Biomechanical and biomedical features of human sclera. In: Biomechanics. Principles and Applications. R.Huiskes, D. Van Campen, J. De Wijn (eds). The Hague-Boston-London, Martinus IMijhoff Publishers, 1982, 425-432.432.

413. Saulgozis J., Volkolakova R. Nonuniformity of the mechanical properties of sclera and X-ray density of vitreous of normal and myopic eyes. // Abstr. Fifth Meet. Europ. Soc. Biomech. Berlin (west), 1986, 233.

414. Saulgozis J., Volkolakova R., Dobelis M. Mechanical properties of the human eye choroid. II. Anisotropy and Nonuniformity. // Proc. of Third Intern. Conference on Myopia, 1987, 77-87.

415. Schelsko N.Uber die Verhaltniss des Intraokular Drucks und der Hornhautkrummung des Auges // Graefes Arch. Ophthalmol., 1864, 10, 2, 112.

416. Schipper I., Senn P., Niesen U. Are we measuring the right intraocular pressure after eximer laser photorefractive laser keratoplasty in myopia. // Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 1995, 206(5), 322-324.

417. Schlegel W.A., Lawrence C., Staberg L.G. Viscoelastic response in the enucleated human eye. // Invest. Ophthalmol., 1972, 11, 593-599.

418. Seiler T. Biomechanical aspects of corneal transverse incisions. In: Cavanagh H.D. (ed). The Cornea: transactions of the World Congress on the cornea III, Raven, New York, 1988, 615-618.

419. Seiler T., Matallana M., Sendler S., Bende T. Does Bowman's layer determine the biomechanical properties of sclera? // J. Cataract. Refract. Surg., 1992, 8, 139-142.

420. Sellheyer K., Spitnas M. Development of the human sclera. // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 226, 89-100.

421. Shiue C., Ko L.S. Study on serum copper and zinc levels in high myopia// Acta Ophthalmol., 1988, suppl., 185, 141-142.

422. Siegwart 3.T., Norton T.T. Changes in scleral creep rate during compensation for a minus power spectacle lenses. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1994, 37, 3, 324.

423. Silverstone B.Z., Berson D., Bilad U. et al. Copper metabolism changes in pigmentary retinopathies and high myopia // Metab. Pediatr. Ophthalmol., 1981, 5, 49-53.

424. Silverstone B.Z., Berson D., Seelenfreund M.H. Plasma zinc levels in high myopia and retinitis pigmentosa // Metab. Pediatr. Ophthalmol., 1981, 5, 187190.

425. Silverstone B.Z., Berson D., Seelenfreund M.H. et al. Copper metabolism study in high myopia in the African. Metab. Pediatr. Ophthalmol., 1983, 7, 173-176.

426. Silverstone B.Z., Landau L., Berson D., Steknovich J. Zinc and copper metabolism in patients with senile macular degeneration. // Ann. Ophthalmol., 1985, 17, 419-422.

427. Silverstone B.Z., Syrkin N., Algur N., Berson D. Metabolic aspects of high myopia // Ann. Ophthalmol., 1985, 7, 9, 546-551.

428. Simon G., Small R.H., Ren Q., Parel J.M. Effect of corneal hydration on Goldman applanation tonometry and corneal topography. // Refract. Corneal Surg., 1993, 9(2), 110-117.

429. Soergel F., Jean B., Seiler T., Bende T., Mucke S., Pechhold W., Pels L. Dynamic mechanical spectroscopy of the cornea for measurement of its viscoelastic properties in vitro. // German J. Ophthalmol., 1995, 4, 151-156.

430. Spitznas M. The fine structure of human scleral collagen. // Am. J. Ophthalmol., 1971, 71, 68-72.

431. Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. // Exp. Eye Res., 1998, 66, 97-103.

432. Spoerl E., Schmalfuss K., Genth U. Thermo-mechanical behavior of the cornea. // Invest. Ophthal. Vis. Sci. (Abstr. Book of the Ann. Meeting ARVO), 1995, v.36, 4, 39.

433. Svetlova O.V., Kugleev A.A. // SPIE. The International Society for Optical Engineering, 1995, v. 2769, 25-33.

434. Szczudlowski K. Glaucoma hypothesis: application of the low of Laplace. // Med. Hypothesis, 1979, 5, 481-486.

435. Tanzer M.L. Cross-linking biochemistry of collagen. // Science, 1976, 180, 4086, 137-162.

436. Tarutta E.P., Andreyeva L.D. A morphological study of the transplants after scleroplasty in progressive myopia // Abstr. of XIIIICER. Exp. Eye Res., 1998, v. 67, suppl. 1, p. 68.

437. Thomas J.K., Pruett R.C. Steroid provocation testing in high myopia. // Third International Conf. on myopia. Proceedings. Rome, 1986, 375-376.

438. Thompson F.B. A comparison of techniques for scleral reinforcement // Proc. of 3d Intern, conf. on myopia. Rome, 1986, 479-496.

439. Tokoro T. Experimental myopia in rabbits. // Invest. Ophthalmol., 1970, 9, 12, 926-934.

440. Tomlinson A., Phillips J.C. Applanation tension and the axial length of the eyeball. // Brit. J. Ophthalmol., 1970, 54, 6, 548-553.

441. Tomlinson A., Phillips J.C. Unequal axial length of eyeball and ocular tension. // Acta Ophthalmol., 1972, 50, 872-876.

442. Tremple C.L., IMewsome D.A. Zinc and macular degeneration. // Arch. Ophthalmol., 1992, 110, 1517.

443. Trier K., Olsen E.B., Ammitzboll T. Collagen and uronic acid distribution in the human sclera. // Acta Ophthalmol., 1991, 69, 1, 99-101.

444. Van Alphen G.W.H.M. On emmetropia and ametropia. // Ophthalmologica (Suppl). 1961, 142, 1-92.

445. Van Alphen G.W.H.M. Choroidal stress and emmetropisation. // Vis. Res., 1986, 26, 723-734.

446. Van Alphen G.W.H.M. Emmetropization in the primate eye. In: Myopia and the control of eye growth. Ciba foundation Symp. Chichester: John Wiley&Sons. 1990, 115-125.

447. Vena A. Aspectos de la rigidez esderal en la miopia. // Arch. Soc. Oftalmol. Hisp. Amer., 1966, 26, 4, 506-511.

448. Veres A.I., Roberts C, Lembach R.G. Biomechanical response of the cornea tophotorefractive keratectomy. // Ophthal. Vis. Sci. (Abstr. Book of the Ann. Meeting ARVO), 1995, 36, 4, 705.

449. Virtanen T., Ylatupa S., Mertanieni P. et al. Tear fluid cellular fibronectin levels after photorefractive keratectomy// J. Refract. Surg., 1995, 11, 2, 106112.

450. Vis R.D., Prins M. Trace element analysis in biological specimens // Chem. Brit., 1986, 22, 9, 851-853.

451. Vito R.P., Carnell M.S. // Refract. Corneal Surg., 1992, 8, 146-151.

452. Vo T.D., Blumenfeld O.O., Coleman DJ. The biochemical composition of the human sclera and its relationship to the pathogenesis of degenerative myopia. // Proc. of Third.Intern. Conference on Myopia, 1987, 206-214.

453. Von Arlt C.F. Uber die Ursachen und die Entstehung der Kurzsichtigkeit. Vienna: Wilhelm Braumuller, 1876. Cited in Stansbury F.C. Pathogenesis of myopia a new classification. // Arch. Ophthalmol., 1948, 39, 273-299.

454. Wallman J., Wildsoet C., Xu A., Gottlieb M.D., Nickla D.L., Marran L., Krebs W., Christensen A.M. Moving the retina: choroidal modulation on refractive state. // Vision Res., 1995, 35, 1, 37-50.

455. Wallman J., Xu A., Wildsoet C., Krebs W., Gottlieb M.D., Marran L, Nickla D.L. Moving the retina: a third mechanism of focusing the eye. // ARVO Abstracts, 1992, 1053.

456. Walter R.J., Uriu-Hare J.Y., Olin K.L. et.al. Copper, zinc, manganese, and magnesium status and complications of diabetes mellitus // Diabetes Care, 1991, 14(11), 1050-1056.

457. Watson P.G., Hazleman B.L. The sclera and systemic disorders. London, W.B. Sanders, 1976

458. Weale R.A. A biography of the eye. Development, growth, age. London, H.K.Lewis&Co. LTD, 1982, 368 p.

459. Wilkinson J.L., Hodos W. Intraocular pressure and eye enlargement in chicks. // Curr. Eye Res., 1991, 10, 2, 163-168.

460. Wollensak J., Ihme A., Seiler T. Neue Befunde bei Keratokonus. // Fortschr. Ophthalmol., 1987, 84, 28-32.

461. Woo S. L., Kobayashi A.S., Lawrence C., Schegel W.A. Mathematical model of the corneo-scleral shell as applied to intraocular pressure-volume relations and applanation tonometry. // Ann. Biomed. Eng., 1972, 1, 87-92.

462. Woo S. L., Kobayashi A.S., Schegel W.A., Lawrence C. Nonlinear material properties of intact cornea and sclera. // Exp. Eye Res., 1972, 14, 1, 29-39.

463. Wood D. Calcium deficiency in blood with the reference to spring catarrh and malignant myopia // Brit. J. of Ophthalmol., 1927, XI, 224-230.

464. Wozny J.T. Presumable pathomechanism of myopic elongation of the eye: a hypothesis. //Third Intern, conf. on myopia. Proceedings. Rome, 1986, 461474.

465. Wyatt H J. Application of a simple mechanical model of accommodation to the aging eye. // Vision Res., 1993, 33(5-6), 731-738.

466. Yagihashi 0., Ishikawa H., Kitano S. The dynamics of trace elements in eye tissues //Nippon Ganka - Gakkai - Zasshi, 1991,95(8), 771-775.

467. Yen H.L. A unique mathematic model of the geometry of the human eyeball. // Ann. Ophthalmol., 1992, 24, 114-117.

468. Yamauchi M., Chandler G.S., Tanzawa H., Katz E.P. Cross-linking and the molecular patching of corneal collagen. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 219, 311-315.

469. Young F.A. The nature and control of myopia. // J. Am. Optom. Assoc., 1977, 48, 451-457.

470. Young F.A. Primate myopia. // J. Am. Optom. Assoc., 1981, 58, 560-566.

471. Young F.A., Leary G.A. Accommodation and vitreous chamber pressure: a proposed mechanism for myopia. // Grosvenor T.P., Flom M.C. (eds.) Refractive Anomalies. Boston: Butterworth-Heinemann, 1991, 301-309.

472. Zeynel A., Karciouglu Z.A. Zinc in the eye. // Survey of ophthalmology, 1982, 27, 2, 114-122.

473. Ziobrowski S., Zygulska-Mach H. The study of ocular tension in myopic schoolchildren and adolescents. // Third International Conf. on myopia. Proceedings. Rome, 1986, 367-374.