Дитиофосфорилированные производные энантиочистых и рацемических одно- и многоатомных спиртов, фенолов и аминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

МАРТЬЯНОВ Евгений Михайлович

ДИТИОФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭНАНТИОЧИСТЫХ И РАЦЕМИЧЕСКИХ ОДНО- И МНОГОАТОМНЫХ СПИРТОВ, ФЕНОЛОВ И АМИНОВ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

005531760

Казань - 2013

005531760

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений и в лаборатории фосфорорганических соединений отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. А.М. Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук

Низамов Ильяс Саидович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Газизов Мукаттис Бариевич, профессор кафедры органической химии Казанского национального исследовательского технологического университета

Ведущая организация:

кандидат химических наук Богданов Андрей Владимирович, старший научный сотрудник лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений ФГБУН Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров

Защита состоится 6 июня 2013 г. в 1430 ч на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по защите диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук в ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, КГУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Электронный вариант автореферата размещен на сайте ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (www.kpfu.ru).

Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», научная часть.

Автореферат разослан «30» О-^^^лХЬ1

2013 г.

Учёный секретарь диссертационногосовета, кандидат химических наук, доцент

Кутырева М.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности. Во

многих научных центрах происходит усиление интереса к структурным, химическим, физико-химическим и прикладным аспектам фосфорорганических соединений с хиральными центрами. В молекулах этих соединений хиральный центр может располагаться как у стереогенного атома фосфора, так и в заместителях. Среди фосфорорганических соединений особое место занимают дитиокислоты четырёхкоординированного атома фосфора, их аммониевые и металлические соли и Б-эфиры, что обусловлено, прежде всего, их большой практической значимостью в качестве пестицидов, ингибиторов коррозии, ан-тиоксидантов, присадок к смазочным маслам, экстрагентов и комплексонов. Для синтеза дитиокислот четырёхкоординированного атома фосфора с оптической активностью в диссертационной работе предложен подход, основанный на введении в их молекулы О- и Л-заместители с асимметрическими атомами углерода. Подобные соединения можно синтезировать при дитиофосфорилиро-вании выделенных из растений природных соединений, например, энан-тиомерно чистых терпеновых спиртов и диолов. В то же время в научной литературе уделялось недостаточное внимание дитиофосфорилированию синтетических хиральных спиртов, энантиомеры которых весьма дороги. В связи с этим синтез дитиокислот четырёхкоординированного атома фосфора и их солей, обладающих физиологической активностью, на основе дитиофосфо-рилирования рацемических спиртов в качестве дешёвого и доступного сырья, а также энантиомерно чистых и рацемических спиртов и диолов, аминов и фарма-кофорных фенолов является актуальным в фундаментальном и практическом аспектах.

Целью работы является синтез новых дитиокислот четырёхкоординированного атома фосфора и их аммониевых солей, содержащих О- и >1-заместители с асимметрическими атомами углерода. Задачи работы включают изучение реакций тетрафосфордекасульфида и 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с энантиомерно чистыми и рацемическими спиртами, аминами и их силиловыми производными, природными диолами и триолами, в том числе оптически активными, одно- и двухатомными фенолами и гидроксипиридинами с фармакофорными группами, установление биологической активности полученных соединений.

Научная новизна работы. Теоретическая значимость работы. Впервые в реакции тетрафосфордекасульфида с (Л,5)-1-фенилэтанолом получены изомерные дитиофосфорные кислоты. Соотношение (5}-(-)- и (Л)-(+)-изомеров в смеси дитиофосфорных кислот равно 1:1. Оптически активные дитиофосфорные кислоты синтезированы в реакциях (£)-(-)-1-фенилэтанола и (Л)-(+)-1-фенилэтанола с тетрафосфордекасульфидом.

2,4-Диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды способны дитио-фосфорилировать (Л,5)-1-фенилэтанол с образованием изомерных О-1-фенил-этил(арил)дитиофосфоновых кислот. (£)-(-)-1-Фенилэтанол и (Д)-(+)-1-

фенилэтанол дитиофосфорилируются 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами, содержащими арильные и ферроценильные заместители, образуя оптически активные 0-1-фенилэтил(органил)дитиофосфоновые кислоты. Полученные дитиофосфоновые кислоты образуют аммониевые соли с аммиаком и (£)-(-)-1 -фенилэтиламином. (5)-1-Фенилэтиламмониевые соли (8)-0-1-фенилэтил-3,5-ди-тпре/и-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой и (8)-(-)-0-1-фенилэтил-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислот сохраняют знак оптического угла. В цепочке превращений: (5)-(-)-1-фенилэтанол или (/?)-(+)-1-фенил-этанол - 0-1-фенилэтил(органил)дитиофосфоновые кислоты и их (5)-1-фенил-этиламмониевые соли - оптическая активность сохраняется. Впервые синтезированы Б-триметилсилиловые эфиры 0-1-фенилэтил(арил)дитиофосфоновых кислот с хиральным центром в О-заместителе в реакции триметил[(Л,5)-1-фенилэтокси]силана с 2,4-бис(3,5-ди-»гре/я-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом.

Получены новые оптически активные и рацемические 1^,1чГ-бис(1-фенил-этил)диамидодитиофосфорные кислоты в результате дитиофосфорилирования и (/?)-(+)-1-фенилэтиламинов и (/?,5)-1-фенилэтиламина под действием тетрафосфордекасульфида. На основе реакции (Я, 5)-1 -фенилэтиламина с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами синтезированы (Л,5)-1-фе-нилэтил(арил)амидодитиофосфоновые кислоты. Впервые изучены реакции три-метил[(/?,5)-1-фенилэтиламино]силана, триметил[(5)-(-)-1-фенилэтиламино]-силана и триметил[(7?)-(+)-1 -фенилэтиламино]силана с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиа-дифосфетан-2,4-дисульфидами, в результате которых синтезированы новые (Я,5^)-, и М-(Д)-(+)-8-триметилсилил^-1-фенилэтил(арил)амидодигио-

фосфонаты.

Впервые найдено, что парацетамол гладко дитиофосфорилируется 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами с образованием 0-(4-1Ч-ацетамидофенил)арилдитиофосфоновых кислот. Впервые получена 0,0'-(изопропилиден-4,4'-дибензол)-4,4'-бис(3,5-ди-»г/?е/и-бутил-4-гидроксифенил-дитиофосфоновая) кислота в реакции изопропилидендибензолдиола-4,4' с 2,4-бис(3,5-ди-/яре/и-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом в мягких условиях в бензоле. В результате изучения реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с £-пинандиолом-3,4 синтезированы новые оптически активные £^-(3,4-пинанилендиокси)-3,4-диарил-дитиофосфоновые кислоты. 2,4-Диферроценил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфид реагирует с (25',35)-(+)-диметилтартратом с образованием (25,,35)-0,0'-(1,4-диметокси-1,4-диоксобутан)бис(ферроценилдитиофосфоновой)-2,3 кислоты. В реакции диметил-(Л,5)-тартрата с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами получены (Я, 5)-0,0' -(1,4-диметокси-1,4-диоксобутан)-бис(арилдитиофосфоновые)-2,3 кислоты, превращенные в соответствующие диаммониевые соли. Впервые установлено, что дигидрохлорид этамбутола гладко реагирует с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами, приводя к образованию дихлоридов ^№-бис{2-[(арил)меркаптодитиофосфорилокси]-4-

этилэтил}этандиаммония-1,2. Найдены условия исчерпывающего дитиофосфо-рилирования всех трёх гидроксильных групп глицерина и гидрохлорида пири-доксина с (R,S)-0,0,0'-пропан-1,2,3-триил-1,2,3-трис(3,5-ди-т/?е/и-бутил-4-ги-дроксифенилдитиофосфоновой) кислоты и гидрохлорида 3-[(3,5-ди-т/?е/и-бутил-4-гидроксифенил)меркаптодитиофосфорилокси]-4,5-бис-{[(3,5-ди-/и/?ет-бутил-4-гидроксифенил)меркаптодитиофосфорилокси]метил}-2-метилпириди-ния, соответственно. Шести- и семичленные ацетонидные производные пири-доксина при взаимодействии с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисуль-фидами образуют дитиофосфоновые кислоты в виде внутренних солей. Показано, что пиридоксин по реакционной способности уступает своим ацетонидным производным по отношению к 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисуль-фидам.

Получена серия рацемических и энантиомерно чистых (5)-(-)- и (7?)-(+)-1-фенилэтиламмониевых солей 0,0-диэтилдитиофосфорной кислоты и 0,0-ди(2-шо-пропил-5-метилфен-1-ил)дитиофосфорной кислоты, синтезированной на основе дитиофосфорилирования тиомола под действием тетрафосфордекасуль-фида. Молекулярная структура (R,S)-l-фенилэтиламмониевой соли 0,0-диэтил-дитиофосфорной кислоты установлена методом монокристаллического рентте-ноструктурного анализа.

Практическая значимость работы состоит в разработке способов получения оптически активных и рацемических дитиофосфорных, дитиофосфоно-вых и бисдитиофосфоновых кислот и их аммониевых солей, обладающих биологической активностью. Прогнозирование по программе PASS показало, что полученные в работе соединения могут проявлять потенциальную биологическую активность в качестве акарицидов, инсектицидов, антимутагенов и ингибиторов ферментов. Дитиофосфонаты и бисдитиофосфонаты, синтезированные на основе парацетамола и этамбутола, мутагенной активностью практически не обладают по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100, являются генетически безопасными по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100, дес-мутагенные эффекты не проявляют и обладают незначительными биоантимута-генные свойствами. Дитиофосфоновые и бисдитиофосфоновые кислоты и их аммониевые соли обладают антимикробной активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp., Klebsiella pneumonia, Escherichia coli и грибам рода Candida.

Личный вклад автора заключается в разработке способов получения оптически активных и рацемических дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот и их аммониевых солей, установлении структуры полученных соединений, обобщении полученных результатов и анализе литературных данных. Все экспериментальные результаты получены автором лично.

Методы исследования. В работе использованы следующие методы исследования: ИК, ЯМР *Н, 31Р, 13С спектроскопия, масс-спектрометрия, хромато-масс-спектрометрия, масс-спектрометрия электронного удара и химической

ионизации, масс-спектрометрия MALDI TOF и ESI, газожидкостная хроматография, поляриметрия, методы скрининга биологической активности.

Положения, выносимые на защиту.

1) методы синтеза новых дитиофосфорных, дитиофосфоновых, диами-додитиофосфорных кислот, их аммониевых солей и S-силиловых эфиров с асимметриическими центрами в органильных заместителях на основе (R,S)-a-фенилэтанола, (5)-(-)-а-фенилэтанола, (Я)-(+)-а-фенилэтанола, (R,S)-a-фенилэтиламина, (5)-(-)-а-фенилэтиламина, (/?)-(+)-а-фенилэтиламина и их си-лиловых производных;

2) реакции парацетамола, £-пинандиола-3,4, диметил-(/?,£)-тартрата, (25,35)-(+)-диметилтартрата и дигидрохлорида этамбутола с 1,3,2,4-дитиа-дифосфетан-2,4-дисульфидами на основе, которых получены новые дитиофос-фоновые и бисдитиофосфоновые кислоты, в том числе оптически активные;

3) продукты реакций исчерпывающего дитиофосфорилирования всех гидроксильных групп глицерина и гидрохлорида пиридоксина; дитио-фосфоновые кислоты, полученные при взаимодействии шести- и семичленных ацетонидных производных пиридоксина с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами.

4) структуры продуктов реакций тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов со спиртами, диолами, фенолами и аминами, содержащими хиральные центры.

Степень достоверности результатов. Научные результаты получены на основе экспериментальных материалов при использовании современных методов исследований. В диссертационной работе предложены новые решения проблемы дитифосфорилирования хиральных спиртов, диолов и аминов, фармако-форных фенолов, которые имеют преимущество по сравнению с другими известными в литературе решениями данной проблемы, такими как введение сте-реогенного атома фосфора в молекулы органических соединений.

Апробация результатов. Основные результаты диссертационной рабо-т-ы доложены и обсуждены на итоговой научной конференции ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (2011 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Современная химия: интеграция науки, образования и экологии» (г. Казань, 2009 г.), 24-м международном симпозиуме по органической химии серы (г. Флоренция, Италия, 2010 г.), международной конференции «Первый кластер конференций ChemWasteChem» (г. С.-Петербург, 2010 г.), международной конференции «Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine» (г. С.-Петербург,

2011 г.), международном конгрессе, посвященном 150-летию теории Бутлерова строения органических соединений (г. Казань, 2011 г.), X и XI-ой научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (2011 г.,

2012 г.); Ш-ей региональной научно-практической конференции с международным участием «Синтез и перспективы использования новых биологически

активных соединений» (г. Казань, 2011 г.), V-ой Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.) и 19-ой международной конференции по химии фосфора (г. Роттердам, Нидерланды, 2012 г.).

Список публикаций. Основное содержание диссертационной работы представлено в 17 публикациях, включая 5 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, тезисах 12 докладов, представленных на Всероссийских и международных конференциях.

Структура и объём диссертации. Диссертация включает введение, три главы, список цитированной литературы из 147 литературных ссылок, приложение, 7 таблиц и 40 рисунков. Глава 1 представляет собой обзор литературных данных по методам синтеза дитиокислот четырёхкоординированнного атома фосфора, их солей и эфиров. Собственные результаты автора диссертационной работы обсуждены в главе 2. Проведенные эксперименты представлены в главе 3. В приложении приведены спектрограммы полученных соединений и таблицы.

Работа поддержана грантом РФФИ № 11-03-00264-а «Дитиофосфориль-ный синтон как основа для синтеза новых тиокислот четырёхкоордини-рованного фосфора и их производных, в том числе с хиральными центрами» (научный руководитель проекта — доктор химических наук Низамов И.С.).

Автор работы благодарит научного руководителя доктора химических наук Низамова И.С. за внимание к работе, профессора Черкасова P.A., обсуждавшего отдельные результаты работы, а также специалистов, проводивших регистрацию спектров и биологические испытания соединений: Литвинова И.А. Катаеву О.Н., Криволапова Д.Б. (рентгеноструктурные исследования), Сякаева В.В., Ктомас C.B., Аветисову К.В. (спектры ЯМР *Н, 13С, 31Р); Вандюкова А.Е., Вандюкову Е.Е., Герасимову Т.П. (ИК спектры), Мусина Р.З., Ризванова И.Х., Шарафутдинову Д.Р. (масс-спектры); Ильинскую О.Н., Маргулис А.Б., Захарова И.С. (изучение мутагенных эффектов и генотоксичности), Антипова В.А., Сат-тарову Л.Ф., Никитину Е.В. (исследования на антимикробную активность).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Дитиофосфорные кислоты и их аммониевые соли на основе дитиофосфори-лирования рацемического и энантиомерно чистых 1-фенилэтанолов

Среди спиртов с асимметрическим атомом углерода одним из наиболее доступных является 1-фенилэтанол, который может служить удобным модельным соединением при изучении процессов дитиофосфорилирования. Установлено, что при перемешивании суспензии тетрафосфордекасульфида 1 с (R,S)-l-фенилэтанолом 2а,б при 20 °С в течение 2 ч в безводном бензоле реакция протекает не полностью. Продукт 3 в реакции (1) удалось получить при 50 °С в течение 2 ч при большом разведении в бензоле. 0,0-Ди-(/?,5)-(1-фенилэтил)ди-тиофосфорные кислоты 3 получены с выходом 65 %. По данным ГЖХ и спектров ЯМР продукт 3 образуются виде смеси 1:1 изомеров. В спектре ЯМР 31Р в бензоле соединений 3 имеются два одинаковых по интегральной интенсивности сигнала при 5р 86.44 и 86.36 м.д. Валентные колебаний связи S-H дитиофос-форных кислот 3 проявляются в ИК спектре в виде полосы поглощения при v 2313 см"1. Массовый пик m/z 339.1 молекулярного иона [М + Н]+ дитиокислот 3 содержится в масс-спектре химической ионизации (вычислено М 338.4). В спектре ЯМР !Н соединений За,б метальные протоны дают два дублета при öi 1.73 м.д. (Vhh 7.0 Гц) и 52 1.91 м.д. (3Унн6.8 Гц). Метановые протоны фрагмента СН3СНОР соединений 3 проявляются в виде дублета квартетов при 8 4.30 м.д. (3Унн6.8 Гц, Vph 13.0 Гц).

s /Ме

Ii *1

Ме HS-Р-О Ph

PíS,« + SHCT^Ph -► 4 Чу^ (1)

-2H,S

/^Me Ph (R.S)-

1 2a,б 3

В развитие этих исследований нами изучена реакция тетрафосфордекасульфида 1 с (£)-(-)-1-фенилэтанолом 2а. Эта реакция протекает в бензоле при 50 °С в течение 2 ч с образованием 0,0-ди-(£,5)-(-)-(1-фенилэтил)дитиофосфорной кислоты 4 с выходом 67 %(реакция 2). Дитиокислота 4 является оптической активной ([a]D20 -33.8°, с 0.475, C6He). В спектре ЯМР 31Р в бензоле соединения 4 присутствует синглетный сигнал при 8р 86.4 м.д. В отличие от смеси изомерных дитиокислот За,б спектр ЯМР 'Н продукта 4 содержит один дублет от метальных протонов фрагмента СН3СН при 5 1.93 м.д. (3Jhh 6.8 Гц).

s

„/Me HS-f"^ ЧРК

P4S10 + 8НО-С--Н -► 4 С\ (2)

Ph ----

(S)-(-)

'Ph - 2 H,S f

Ph H

1

2a

4

Образование оптически активной 0,0-ди-(7?, Л)-(+)-( 1 -фенилэтил)дитио-фосфорной кислоты 6 ([а]о20 +32.3°, с 0.798, С6Нб) происходит при нагревании суспензии тетрафосфордекасульфида 1 с (/?)-(+)-1 -фенилэтанолом 26 в бензоле при 50 °С в течение 2 ч (реакция 3). В спектре ЯМР 31Р соединения 6 в бензоле содержится синглетный сигнал при 5р 86.43 м.д.

s сС„н

HS-P-CT' ^Ме

.Ph

.Fh i

*/ О

P4S10 + 8 НО-С^.....н-- 4 ^„VPh (з)

2 Me -н

^Ме

1 26 6

Таким образом, рацемический 1-фенилэтанол и его энантиомеры служат удобными субстратами для дитиофосфорилирования тетрафосфордекасуль-фидом с образованием рацемических и оптически активных дитиофосфорных кислот.

Дитиофосфорилирование рацемического и энантиомерно чистых

1-фенилэтанолов и их сил иловых производных 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами

Синтетические хиральные спирты в реакции с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами могут привести к синтезу оптически активных и рацемических дитиофосфоновых кислот. В связи с этим нами изучена реакция 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов 7а,б с (7?,1 -фенилэтанолом 2а,б (реакция 4). Реакция (4) протекает в бензоле при 50 °С в течение 1-1.5 ч с образованием 0-(й,5)-1-фенилэтил(арил)дитиофосфоновых кислот 8а,б и 9а,б с выходами 91-94 % в виде смеси изомеров.

о Ме Ме

Мх */ НЭ^м */ Аг< >Р-Аг + 2 НСГ~РЬ -- 2 (4)

® с Аг

7а,б 2а,б 8а,б

V 9а'6

Аг = НО 7а, 8а,б; 76,9а,б

0-(Л,5)-1-Фенилэтил-4-гидрокси-3,5-ди-»феш-бутилфенилдитиофосфо-новые кислоты 8а,б образуются в виде кристаллического вещества. Спектр ЯМР 31Р дитиофосфоновых кислот 8а,б в бензоле содержит уширенный сигнал при 5р 86.9 м.д. Химический сдвиг ядра атома фосфора 0-(Я,5)-1 -фенилэтил-4-феноксифенилдитиофосфоновых кислот 9а,б в спектре ЯМР 31Р в бензоле находится при 5р 85.2 м.д. Полосы поглощения при V 2582 и 2282 см"1 в ИК спектре дитиокислот 9а,б относятся к валентным колебаниям связи Б-Н. В

спектре ЯМР 'Н соединений 8а,б в CDCI3 протоны арильного заместителя проявляются в виде уширенного синглета при 5 1.46 м.д. [18Н, (СНз)зС-Аг] и двух дублетов при 817.63 м.д. (2Н, С6НгР, VPH 15.7 Гц) и 52 7.80 м.д. (2Н, CeHjP, 3Jm 16.4 Гц). Масс-спектр электронного удара соединений 8а,б содержит масс-совый пик m/z 423 молекулярного иона [М]+" (вычислено М 422.6). Молекулярному иону [М]+" дитиокислот 9а,б в масс-спектре электронного удара (рис. 13, приложение) соответствует массовый пик m/z 386.0 (вычислено М 386.0).

Аммониевые соли дитиокислот четырёхкоординированного атома представляют собой твёрдые вещества практически без запаха, удобные в экспериментальной работе. Они могут быть использованы для дальнейших превращений. В связи с этим показано, что реакция дитиофосфоновых кислот 8а,б с аммиаком протекает в бензоле при 20 °С в течение 2 ч с образованием изомерных аммониевых солей 0-(Л,15)-1-фенилэтил-4-пвдрокси-3,5-ди-/и/?ет-бутилфенил-дитиофосфоновых кислот 10а,б с выходом 97 % в виде бецветных твёрдых веществ (реакция 5). В спектре ЯМР 31Р солей 10а,б в бензоле имеется сигнал при 5Р 107.1. м.д. ИК спектр солей 10а,б содержит полосу поглощения валентных колебаний группы H4N+ при v 3435 см"1.

(R.S)-

8а,б 10а,б

0-(Л,5)-1-Фенилэтил-4-щдрокси-3,5-ди-»1/>ет-бутилфенилдитиофосфо-новые кислоты 8а,б введены во взаимодействие с (5)-(-)-1-фенилэтиламином 5а при 80 °С в течение 2 ч, что привело к образованию (5)-1-фенилэтиламмо-ниевой соли 0-(R,S)-1 -фенилэтил-4-гидрокси-З ^-ди-ти^е/п-бутилфенилдитио-фосфоновых кислот 11а,б (реакция 6). Продукты 11а,б очищены колоночной хроматографией (силикагель, элюент - бензол). Спектр ЯМР 31Р соединений 11а,б в бензоле содержит сигнал при 5р 106.4 м.д. В ИК спектре солей 11а,б при v 3419 см"1 расположена широкая полоса поглощения валентных колебаний группы Нз>Г" . Массовый пик m/z 544 в масс-спектре электронного удара солей 11а,б относится к молекулярному иону [М]+- (вычислено М 543.8).

- S /Ме

Tfj + Ме NH2 Ме NH3

(R,S)- (S)-(-)-

8а,б 5а 11а,б

В реакцию с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 7а-в мы ввели (5)-(-)-1-фенилэтанол 2а (бензол, 50 °С, 1 ч) и получили оптически активные (8)-0-1-фенилэтил(арил)дитиофосфоновые кислоты 8а и 9а, а также (5)-0-1-фенилэтилферроценилдитиофосфоновую кислоту 12а ([ö]d2°+18.6°, с 1.0, СНС1з для соединения 8а; [а]о20 -7.5°, с 1.0, СбН6 для дитиокислоты 9а и [a]D20+18.5°, с 1.0, СбН6 для продукта 12а) (выходы 70-88 %, реакция 7). В спектрах ЯМР 31Р в бензоле дитиокислот 8а, 9а и 12а имеются синглетные сигналы при 5р 88.1, 85.0 и 88.3 м.д., соответственно. В спектре ЯМР 'Н дитиокислоты 8а находится один дублет при 5 1.46 м.д. от метальных протонов групппы СН3СНО (V„„ 6.1 Гц). Масс-спектры MALDI TOF (матрица - и-нитроанилин, С6Н6) соединений 8а и 12а содержат масссовые пики m/z 424.1 и 402.1 их молекулярных ионов [М+Н]+ и [М]+, соответственно.

S Me S * R-P< >P-R + 2НО-С-..„н -- 2 (?)

S S Ph R Ph

7а-в 2a 8a, 9a, 12a

R-нф 7a, 8a; 76,9a; [0>Fe<g] 7в, 12a

С целью синтеза нерацемических аммониевых солей дитиокислот фосфора полученные в реакции (7) оптические активные дитиофосфоновые кислоты можно ввести в реакцию с энантиомерно чистыми первичными аминами. В реакциях дитиофосфоновых кислот 8а, 12а и 9а с (£)-(-)-1 -фенилэтиламином 5а (бензол, 20 °С, 1 ч) выделены оптически активные (5)-1-фенилэтиламмониевые соли (8)-0-1-фенилэтил-3,5-ди-шретп-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфо-новой кислоты 13а ([a]D20 -23.7°, с 1.0, СбН6), (5)-0-1-фенилэтил(ферроценил)-дитиофосфоновой кислоты 136 ([a]D20 +2.8°, с 1.0, С6Н6) и (5)-(-)-0-1-фе-нилэтил-4-феноксифенил-дитиофосфоновой кислоты 13в (выходы 73-90 %, реакция 8).

S H^yh „ Ph - S

>Р-0'Сч'"Н ^ >.., -- >,+ )р-СГ~Сч"н (8)

R Ph + NÍe 'NH2 ^е 'NH3 R Ph

8a, 12a, 9a Sa 13а-в

R = HO^p) 8a, 13a; [0>Fe<0] 12a, 136 9Я'13В

В спектрах ЯМР 31Р солей 13а и 136 в бензоле наблюдаются синглетные сигналы при 8р 106.3 и 106.6 м.д., соответственно. ИК спектр соли 13а содержит полосу поглощения при v 3617 см"1 валентных колебаний группы H3N+. Присутствие двух дублетов при 5 1.41 и 2.06 м.д., относящихся к метальным

протонам двух этильных групп у атомов кислорода (СН3СНО, 3Jmi 6.1 Гц) и азота (CH3CHN, 3Унн 6.8 Гц) в спектре ЯМР 'Н соли 13а, подтверждает присоединение аминного фрагмента к дитиокислоте 8а.

2,4-Диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды 7а,б при взаимодействии с (/?)-(+)-1-фенилэтанолом 26 (бензол, 50 °С, 1 ч) в образуют оптически активные (7?)-0-1-фенилэтил(арил)дитиофосфоновые кислоты 86 (Md25 -10.1°, с 1.27, С6Нб) и 96 ([а]в25 -26.0°, с 1.0529, С6Нб) с выходами 69-71 % (реакция 9). В спектрах ЯМР 31Р в бензоле (Л)-дитиокислот 86 и 96 имеются по одному сигналу при 5р 88.1 и 85.1 м.д., соответственно, которые практически совпадают с сигналами (З)-изомеров 8а и 86. Масс-спектр MALDI TOF соединения 96 (матрица - и-нитроанилин, С6Нв) содержит массовый ион m/z 386.9, соответствующий молекулярному иону [М]+.

S Ph s ,Ph

Ii g HS Ii * f

Ar< ;р-Аг+ 2HO-C ..„H -2 >-0'C\"'H (9)

s S ^e Й0

(RH+)-

7a,б 26 86,96

7a, 86; 3 ?б' %

Первичные хиральные спирты могут быть введены в реакции дитиофос-форилирования и в модифицированной форме, например, в виде их силиловых производных. Алкоксисиланы, содержащие хиральные центры в алкоксильном заместителе, в реакции с сульфидами фосфора ранее не вводились. Между тем развитие этого направления может открыть путь к нерацемическим Б-силиловым эфирам дитиокислот фосфора. С этой целью нами исследована реакция 2,4-бис(3,5-ди-треот-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида 7а с триметил[(й,5)-1-фенилэтокси]силаном 14 (бензол, 80 °С, 2 ч, реакция 10).

<3 Ме д Ме

11,8, */ „ Me3Si-a.11 , Аг-Р< /Р-Аг + 2 Ме,81-0 РЬ -»2 (10)

^ 5 Аг

8 (ВД-

7а 14 15

Аг = НО-

Установлена, таким образом, более низкая реакционная способность ал-коксисилана 14 по сравнению с исходным спиртом 2а,б по отношению к 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиду 7а (50 °С, 1.5 ч, см. реакцию 4). В спектре ЯМР 31Р смеси изомерных Б-силилдитиофосфонатов 15 (выход 80 %) в бензоле наблюдаются два сигнала при 6р 75.6 и 78.7 м.д. в соотношении 1:1. Спектр ЯМР *Н соединений 15 содержит 2 интенсивных синглета при 5 0.34 и

0.45 м.д., принадлежащих метальным протонам группы (CH3)3Si. Молекулярному иону [М]+' продуктов 15 в масс-спектре электронного удара соответствует массовый пик m/z 494.

Диамидодитиофосфорные кислоты и их аммониевые соли на основе дитиофосфорилирования рацемического и энантиомерно чистых 1-фенилэтиламинов

Химическое поведение первичных хиральных аминов по отношению к тетрафосфордекасульфиду до наших работ оставалось неисследованным. Найдено, что тетрафосфордекасульфид 1 реагирует с (7?,£)-1-фенилэтиламином 5а,б в бензоле при 35 °С в течение 1.5 ч с образованием кристаллических 1Ч,>Г-бис(1-фенш1Этил)диамидодитиофосфорных кислот 16а,б (реакция 11). В спектре ЯМР 31Р соединений 16а,б в бензоле содержится уширенный сигнал при 8р 80.1 м.д., что соответствует химическим сдвигам Ы-амидодитио-фосфонатов. В ИК спектре дитиокислот 16а,б находятся 2 широкие полосы поглощения при V 3666 и 3398 см"1, характерных для свободных и связанных валентных колебаний группы НгИ, и слабые полосы поглощения при V 2558 и 2478 см"1 валентных колебаний связи Б-Н свободного и связанного характера. Таким образом, в реакции (11) образования аммониевой соли диамидодитио-фосфорной кислоты не происходит.

Ме

J

P4S10+ 8 H2N ph

Me

II JíL. p.

J HS-P-NH №

^^ -- 4 nh (11)

2 H,S V*

2 f^Me

Ph

1 5а,б 16а, б

Реакция тетрафосфордекасульфида 1 с (5)-(-)-1-фенилэтиламином 5а (бензол, 20 °С, 3 ч) протекает с образованием кристалллической оптически активной (£,5)-(-)-К,№-бис(1-фенилэтил)диамидодитиофосфорной кислоты 16а (выход 92 %), [а]п20 -6°, с 0.7, СНС13, 6Р 79.6 м.д.).

Ме Б * /

II —С......

./Ме Н8-Р-КН Чрь

РАо +8Н2Н-С-""Н -- 4 (12)

РЬ - 2 Н28 у ч

(БИг) РЬ Н

1 5а 16а

В аналогичных условиях (бензол, 20 °С, 3 ч) реакция тетрафосфордекасульфида 1 с (/?)-(+)-1 -фенилэтиламином 56 приводит к твёрдой оптически активной (Л,Л)-(+)-К,М'-бис(1-фенилэтил)диамидодитиофосфорной кислоты 166 ([а]о20+8°, с 0.3, СНС13, 5Р 80.1 м.д., реакция 13).

*/рь

5 с—«

га-Р-МН Ме .РЬ |

*/ „___. ш „

Р^.о + 8 Н^-С-'-'Н-- 4 (13)

Ме - 2 Н23 / ч

(*)-(+)- Мв 11 1 56 166

В литературе недавно была изучена реакция 2,4-диферроценил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида с первичными хиральными аминами (Кагакш М., 2011). В то же время спектральные характеристики изомерных амидоди-тиофосфоновых кислот, которые можно синтезировать в реакциях рацемического 1-фенилэтиламина с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами с арильными зпаместителями у атома фосфора, оставались неизвестными. С этой целью мы провели реакцию 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфи-дов 7а,б с (Л, 5)-1 -фенилэтиламинами 5а,б (бензол, 20 °С, 1 ч), которая завершилась образованием кристаллических (Л,5)-]Ч-1-фенилэтил(арил)амидодитиофос-фоновых кислот 17а,б и 18а,б (5Р 78.3 и 78.6 м.д., V 3472 и 3302 см"1 - валентные колебания группы НгМ, V 2530 и 2465 см"1 - валентные колебания связи Б-Н) с

выходами 95-96 % (реакция 14).

Ме „ -,—

Ме

. ° V „ по. II ----иг,

Аг-Р< >-Аг + 2 ИУ^РЬ --2 РЬ (14)

® с Аг

Ь ГВД-

7а,б 5а,б 17а,б

18а,б

Аг = НО 7а, 17а,б; 76'18а'6

Силиловые производные первичных аминов с хиральным атомом углерода в реакции с сульфидами фосфора ранее не вводились.

Ме

Ме Ч /

я о */ „ Ме^-Зо! / рь

Аг< >Р-Аг + гМезБШН д/

Б II м

Б

7а,б 19а,б 20а,б

21а,б

Аг = НО -<(3 7а, 20а,6; 7б, 21а,б

Установлено, что реакция 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфидов 7а,б с триметил[(Л,5)-1-фенилэтиламино]силаном 19а,б (бензол, 2030 °С, 1-1.5 ч) приводит к кристаллическим (Л,5)-8-триметилсилил-Ы-1-фенил-этил(арил)амидодитиофосфонатам 20а,б (6р 79.65 и 79.55 м.д. в соотношении 1:1) и 21а,б (5Р 76.82 и 77.00 м.д.) в виде смеси изомеров выходами 80-93 % (реакция 15). Протоны группы (СНз)з$1 в спектре ЯМР 'Н соединений 21а,б в

CDCI3 проявляются в виде двух интенсивных сигналов при 5i 0.453 и 82 0.457 м.д.

Триметил[(5)-(-)-1-фенилэтиламино]силан 19а при взаимодействии с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 7а,б (бензол, 30-50 °С, 1.52 ч) образует кристаллические (5)-8-триметилсилил-]Ч-1-фенилэтил(арил)ами-додитиофосфонаты 20а (5Р 70.65 и 70.52 м.д. в соотношении 1:1) и 21а (5р 76.86 и 76.96 м.д., реакция 16). В масс-спектре электронного удара соединения 20а имеется массовый пик m/z 494.0 молекулярного иона [М]+-.

уме

д Ls4 */Мс„_ _ Me3Si-S4n (Ш

AI-K )Р-Аг + 2 Me3Si-NH-C;.....H-з Ч^ \h (16)

s 2 4ph ^ s т->

7a,б 19a 20a, 21a 12a

r=h°^3 7a'20a; 0°-076'2ia

В реакции триметил[(/?)-(+)-1-фенилэтиламино]силана 56 с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 7а,б (30-45 °С, 2 ч) образуются твёрдые (Л)-8-триметилсилил-М-1-фенилэтил(арил)амидодитиофосфонаты 206 (5Р 79.52 и 79.06 м.д. в соотношении -1:1) и 216 (5Р 76.85 и 77.02 м.д. в соотношении 1:0.3) в виде смеси изомеров с выходами 80-93 % (реакция 17).

и 8 РЬ *г-крГ-Аг+ 2Ме55ШН-Хн -- 2 Ме381-8Л

в («)-(+)- Ме ^ 7а,б 56 206,216

К = Нф 7а, 206; 76,216

Полученные Б-силиламидодитиофосфонаты могут быть использованы для введения хирального фрагмента 8=Р-М-С в молекулы органических соединений с целью получения биологически активных соединений.

Дитиофосфорилирование парацетамола

Биологически активные дитиофосфоновые кислоты могут быть получены при введении лекарственных препаратов на основе функционально-замещённых фенолов в реакции с сульфидами фосфора. Установлено, что парацетамол дитиофосфорилируется 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисуль-фидами 7а,б в бензоле при 20 °С (соединение 7а) или при 45 СС в течение 1 ч (реагент 76) с образованием кристаллических 0-(4-Ы-ацетамидофенил)арилди-тиофосфоновых кислот 23а (5р 89.7 м.д., m/z 451.26 [М]+") и 236 (8р 78.9 м.д., m/z 415.91 [М]+') (выходы до 87 %, реакция 18).

Полоса поглощения валентных колебаний связи С=0 амидной группы соединений 23а,б находится в области V 1629-1661 см"1. В спектре ЯМР 13С дитиокислоты 236 в ацетоне-с!6 в режиме 13С-{'Н} карбонильный атом углерода амидной группы проявляется в виде синглета при 8 167.4 м.д.

Дитиофосфорилирование двухатомных спиртов и фенолов

В ряду диолов изопропилидендибензолдиол-4,4', имеющий гибкий изо-пропилиденовый мостик с терминальными НО-группами, в реакции с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами может привести к открытоцепным бисдитиофосфоновым структурам. Установлено, что взаимодействие изопро-пилидендибензолдиола-4,4' 24 с 2,4-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом 7а (бензол, 50 °С, 1 ч) завершается образованием кристаллической 0,0'-(изопропилиден-4,4'-дибензол)-4,4'-бис-(3,5-ди-/й/?ет-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой) кислоты 25 (5Р 80.7 м.д., V 2409 см"1 - валентные колебания связи Н-Б, реакция 19).

В ряду природных циклических монотерпеновых диолов особое значение представляют пинандиолы-3,4, на основе оптически активных изомеров которых могут быть синтезированы биологически активные бисдитиофосфоновые кислоты. Установлено, что реакция с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида 7а,б с .Е-пинандиолом-3,4 26 (бензол, 20-50 °С, 1 ч) приводит к оптически активным £^-(3,4-пинанилендиокси)-3,4-диарилдитиофосфоновым кислотам 28а ([a]22D-10.9°, с 1.0, С6Н6; бР 89.5 и 86.8 м.д. в соотношении 47:53 в СНС13) и 286 ([cx]22d—4-6°, с 1.0, СвНб; бР 87.0 и 84.3 м.д. в соотношении 45:55) (выходы 93-97 %, реакция 20). Масс-спектр электронного удара соединения 286 содержит массовый пик m/z 699.4, соответствующий молекулярному иону [М]+"

»,s4

D ' 4 T-

4s'

Ar-P< /P-Ar

7a,6

28a,б

Ar = HCH^3 7"-28a; OHOHQ 76,286

Установлено, что (25,35)-(+)-диметилтартрат 29a реагирует 2,4-диферро-ценил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом 7в (бензол, 50 °С, 1 ч) с образованием (25,35)-0,0,-(1,4-диметокси-1,4-диоксобутан)бис(ферроценилдитио-фосфоновой)-2,3 кислоты 30 (выход 63 %, 5р 95.4 м.д., v 1776 см"1 - валентные колебания группы 0-С=0, m/z 738.2 [М]+, реакция 21).

11 ^s

R-R, /Р-R -S П

7в

29а

l=[6>Fe<£]

7в, 30

Диметил-(Л,5}-тартрат реагирует с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 7а,б (бензол, 50 °С, 2 ч) с образованием твёрдых (Д,5>)-0,0'-(1,4-диметокси-1,4-диоксобутан)бис(арилдитиофосфоновых)-2,3 кислот 31а,б (5р 93.9 м.д.) и 32а,б (8Р 91.0 м.д.) в виде смеси изомеров с выходами 74-88 % (реакция 22).

s

Аг-КДАг +

S МеООС

HCk^cOOMe

г

S/SH

Ar-P'

X) СООМе

МеОО(

ЮС

(22)

7а,б

26а,б

31а,6 § 32а,б

Р-Аг

Аг = НО^^> 7а, 31а,б; <(3_0_СЗ 7б'32а>б

Нами синтезирован кристаллический (Я, 5)-0,0" -(1,4-диметокси-1,4-диок-собутан)бис(4-гидрокси-3,5-ди-/и/?ет-бутилфенилдитиофосфонат)-2,3 диаммо-ния 33а,б (5Р 115.2 и 114.0 м.д. в соотношении 3:1) с выходом 83 % при барбо-таже аммиака через раствор дитиокислоты 31а,б в бензоле при 20 °С в течение 1 ч (реакция 23).

МеО(

Ar-K

ЮС

ЮОМе шз

S

Ме(

Аг-

31а,б

33а,б

Ar = HO-f> 31а,б; 33а,б

Среди лекарственных препаратов на основе хиральных диолов мы ввели этамбутол (противотуберкулёзный препарат) в виде дигидрохлорида, т.е. ди-хлорид -гидрокси-1-этилэтил)этандиаммония)-1,2 34 в ре-

акцию с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 7а,б (бензол, 20-50 °С, 1 ч) с образованием кристаллических дихлоридов [(5),(Л*,Л*)-М,1\Р-бис {2-[(арил)- и ферроценил)меркаптодитиофосфорилокси]-4-этилэтил}этан-диаммония-1,2 35а-в (5Р 93-97 м.д.) с выходами до 87 % (реакция 24). В спектре ЯМР !Н

соединения 35в в ацетоне-ёв метиленовые протоны фрагмента ЫСН^СН^ дают интенсивный синглет при 8 4.30 м.д.

Масс-спектр MALDI TOF дитиокислоты 35а (матрица - и-нитроанилин, СбНб) содержит масссовый пик m/z 874 молекулярного иона [М]+.

Среди природных трёхатомных спиртов глицерин, содержащий асимметрический атом С2, может служить основой для создания новых трис(дитиофос-фоновых) кислот с потенциальной биологической активностью. Взаимодействие глицерина 36 с 2,4-бис(3,5-ди-»гре/и-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом 7а в мольном соотношении 2:3 (бензол, 60 °С, 1 ч) протекает с участием всех трёх НО-групп и образованием кристаллической (К,5)-О,О ,0 -пропан-1,2,3-триил-1,2,3-трис(3,5-ди-/и/)е»1-бутил-4-гид-роксифенилдитиофосфоновой) кислоты 37 (выход 82 %, 8р 89.9 м.д., V 2406 см"1 - валентные колебаний связи Б-Н, реакция 25).

(24)

Дитиофосфорилирование трёхатомных спиртов и фенолов

3 Аг-Р<55 /Р-Аг + 2 НО 9НуОН

Лг-Р(

Аг-Р^ * 8Н

37

-Аг Н (25)

7а 36

Аг=но^З

Среди природных триолов наиболее известным является пиридоксин (ви-тамин-В6). Присутствие в его молекуле различных по реакционной способности алифатических и фенольной НО-групп в реакциях дитиофосфорилирования может привести к смеси продуктов. В связи с этим мы установили оптимальные условия исчерпывающего дитиофосфорилирования всех НО-групп гидрохлорида 3,4-ди(гидроксиметил)-6-метилазинола-5 38 под действием 2,4-бис(3,5-ди-/иреш-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида 7а (бензол, 80 °С, 2 ч) и получили кристаллический гидрохлорид 5-[(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)меркаптодитиофосфорилокси]-3,4-бис-{[(3,5-ди-т/;е/и-бутил-4-гидроксифенил)меркаптодитиофосфорилокси]метил}-6-метил-пиридиния 39 (5р 93.1 м.д., реакция 26). В спектре ЯМР 'Н в СБСЬ соединения 39 имеются 3 интенсивных сигнала при 5 1.46, 1.47 и 1.48 м.д. от метальных протонов /ярет-бутильных групп (СНз)зС (Аг).

3 Аг-Р< )Р-Аг + 2 8 8

7а

(26)

1 НС1

38

39

Аг =

При функционализации многоатомных спиртов и фенолов с вицинальным расположением НО-групп зачастую используют ацетоновую защиту. Ацетонид-ные производные пиридоксина 40 и 41 содержат по одной НО-группе различного характера. Установлено, что взаимодействие 2,4-бис(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида 7а с 3,3,7-триметил-1Н,ЗН,5Н-2,4-диоксепин[5,6-е]азинолом-8 40, имеющего фенольную НО-группу (хлороформ, 30 °С, 1 ч), протекает с образованием кристаллического 3,3,7-триметил-8-[(3,5-ди-треш-бутил-4-гидроксифенил)дитиофосфонатокси)-1Н,ЗН,5Н-2,4-диоксепин[5,6-е]азиния 42 в виде внутренней соли с выходом 92 % (8Р 112 м.д., V 3233 см'1 - валентные колебания связей Н-Ь'Г, реакция 27).

2,4-Бис(3,5-ди-/и/гет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид 7а реагирует с 8-гидроксиметил-3,3,5-триметил-1Н,ЗН-2,4-диок-сино[5,4-<1]азином 41, содержащим фрагмент СН2-ОН (хлороформ, 30 °С, 1 ч), приводя к твёрдому 8-[(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)дитиофосфонато-ксиметил]-3,3,5-триметил-1Н,ЗН-2,4-диоксино[5,4-(1]азинию 43 (8р 111.8 м.д., внутренняя соль, реакции 28). Две полосы поглощения при v 3437 и 3211 см"1 в ИК спектре соединения 43 относятся к валентным колебаниям группы HTST. В спектре ЯМР 'Н продукта 43 (CDCI3) находится дублет при 8 5.49 м.д. от мети-леновых протонов группы POCH? (3JPH28.0 Гц).

Таким образом, пиридоксин по реакционной способности уступает своим ацетонидным производным по отношению к 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфе-тан-2,4-дисульфидам.

Аммониевые соли дитиофосфорных кислот на основе рацемического и энантиомерно чистых 1-фенилэтиламинов

С точки зрения фундаментальной химии представляется важным изучить молекулярную структуру аммониевых солей дитиофосфорных кислот, содержащих асимметрические центры. С этой целью в реакции (Д^)-1 -фенилэтил-амина 5а,б с 0,0-диэтилдитиофосфорной кислотой 12 (бензол, экзотермический эффект) получена (Л, 5)-1 -фенилэтиламмониевая соль 0,0-диэтилдитио-фосфорной кислоты 45а,б (выход 91 %, 8р 110.1 м.д., реакция 29). Молекулярная структура солей 13а,б установлена методом монокристаллического рентге-ноструктурного анализа (рис. 1).

н

43

б

7а

41

ЕЮ. и

P-SH + ЕЮ H*N

Me

Me

44

EtCK

Ph

-P-S"H,N^Ph (29)

ЕЮ

/

(R,S)-5a,б

45a,б

S1

"Ч* N2

^UBi

S2

Рис. 1. Молекулярная структура (R, S)-1 -фенилэтиламмониевой соли 0,0-диэтилдитиофосфорной кислоты 45а,б

(iS')-(-)-1 -Фенилэтиламмониевая соль 0,0-диэтилдитиофосфорной кислоты 45а синтезирована при взаимодействии (S)-(-)-1 -фенилэтиламина 5а с 0,0-диэтилдитиофосфорной кислотой 44 (бензол, 20 °С, 1 ч) (реакция 30).

ЕЮ4-8Н + Н^С/РЬ ---(30)

ЕЮ ]vie "Н ЕЮ ^ Н

(5)-(-)-

44 5а 45а

В аналогичных условиях взаимодействие 0,0-диэтилдитиофосфорной кислоты 44 с (5)-(-)-1-фенилэтиламином 5а завершилось образованием (R)-(+)-1-фенилэтиламмониевой соли 0,0-диэтилдитиофосфорной кислоты 456 (реакция 31).

S * >>ph ЕЮ и + >Ph

♦ Н,К7Ч — >~ h,n7 Р.)

ЕЮ н kc Et° Н 'Ме

(«)-(+)-

44 56 456

В нашей исследовательской группе на основе реакции тимола (одного из наиболее доступных и дешёвых ароматических монотерпеновых спиртов) с тетрафосфордекасульфидом (бензоле, 50 °С, 2 ч) недавно получена 0,0-ди(2-изо-пропил)-5-метилфен-1-илдитиофосфорная кислота 46 (Низамов И.С., Черкасов P.A., Софронов A.B., 2010 г.), которую мы вводили в реакцию с (R,S)-l-фенилэтиламином 5а,б с образованием смеси изомерных (7?,5)-1-фенилэтил-аммониевых солей 0,0-ди(2-изо-пропил-5-метилфен-1-ил)дитиофосфорной ки-

слоты 47а,б (выход 75 %, 5Р 105.64 и 106.09 м.д. в соотношении 1:1, реакция 32).

46 5а,б 47а,б 111

В этих же условиях получена (5)-(-)-1-фенилэтиламмониевая соль 0,0-ди(2-мзо-пропил-5-метилфен-1-ил)дитиофосфорной кислоты 47а при взаимодействии дитиокислоты 46 с энантиомерно чистым изомером (5)-(-)-1-фенил-этиламином 5а (5р 104.4 м.д., реакция 33)

46 5а 47а

Ряд изомерных солей дитиокислоты 46 дополнен (&)-(+)-1 -фенилэтил-аммониевой солью 476 (5р 105.2 м.д., выход 75 %), которую мы синтезировали в реакции дитиокислоты 46 с (/?)-(+)-1 -фенилэтиламином (бензол, 50 °С, 1 ч, реакция 34).

Таким образом, реакции дитиофосфорных кислот природного и синтетического происхождения с рацемическими и энантиомерно чистыми изомерами хиральных аминов открывают путь к соответствующим аммониевым солям, среди которых могут быть найдены вещества с биологической активностью.

Биологическая активность оптически активных и рацемических дитиокис-лот четырёхкоординированного атома фосфора и их аммониевых солей Прогнозирование биологической активности

Проведенный нами анализ прогнозов биологической активности по программе PASS показал, что синтезированные в работе дитиокислоты четырёхкоординированного атома фосфора и их аммониевые соли могут проявлять потенциальную биологическую активность в качестве акарицидов, инсектицидов, антимутагенов и ингибиторов ферментов.

Генотоксические эффекты дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот

Установлено, что дитиофосфонаты и бисдитиофосфонаты, синтезированные на основе парацетамола и этамбутола, мутагенной активностью практически не обладают по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100, являются генетически безопасными по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100 (рис. 2), десмутагенные эффекты не проявляют и обладают незначительными биоан-тимутагенные свойствами.

Концентрация 1/10 й Концентрация 1/2 § Концентрация 1/1 s Позитивный контроль » Негативный контроль

Рис. 2. Генотоксическая активность бисдитиофосфоновых и дитиофосфоновых кислот 356, 23а и 236 по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100

Показано, что под действием испытанных соединений уменьшается повреждающее воздействие штатного мутагена на генетический аппарат клеток Salmonella typhimurium ТА 100. Эти соединения, таким образом, воздействуют на клетку, что она приобретает устойчивость по отношению к мутагену.

Антимикробная активность дитиокислот четырёхкоординированного атома фосфора и их аммониевых солей

Полученные в работе дитиофосфоновые и бисдитиофосфоновые кислоты и их аммониевые соли 10а,б, 11а,б, 12а, 35а, 35в, 45а,б и 47а,б обладают антимикробной активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp., Klebsiella pneumonia, Escherichia coli и грибам рода Candida.

выводы

1. Соотношение изомеров дитиофосфорных кислот, синтезированных при дитиофосфорилировании рацемического (Л,1 -фенилэтанола под действием тетрафосфордекасульфида, равно 1:1. Это соотношение изомеров сохраняется при получети аммониевых солей с аммиаком и энантиомерно чистым (5)-(-)-1-фенилэтиламином. В цепочке превращений: энантиомерно чистые (5)-(-)-1-фенилэтанол или (/?)-(+)-1-фенилэтанол - 0-1-фенилэтил(орга-нил)дитиофосфоновые кислоты - их (5)-1-фенилэтиламмониевые соли - оптическая активность сохраняется.

2. (£)-(-)- и (Я)-(4)-^№-Бис(1-фенилэтил)диамидодитиофосфаты и (Я,5)-1-фенилэтил(арил)амидодитиофосфонаты, синтезированные в реакциях рацемического (Д£)-1-фенилэтиламина и энантиомерно чистых (£)-(-)- и (/?)-(+)-1-фенилэтиламинов с тетрафосфордекасульфидом или 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами, имеют структуру диамидодитиофосфор-ных и амидодитиофосфоновых кислот, а не соответствующих аммониевых солей.

3. Рацемический 0-(Л,$-фенилэтил(триметил)силан обладает более низкой реакционной способностью по сравнению с (7?,5)-1-фенилэтанолом по отношению к 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидам. Соотношение изомеров (5)- и (Я)-8-триметилсилил-К-1-фенилэтил(арил)амидодитиофос-фонатов, полученных в реакциях энантиомеров М-(5)-(-)-фенилэтиламино(три-метил)силана или Ы-(Л)-(+)-фенилэтиламино(триметил)силана с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами, составляет 1:1.

4. Гладкое дитиофосфорилирование парацетамола, изопропилиденди-бензолдиола-4,4', ¿Г-пинандио ла-3,4 и (25,35)-(+)-диметилтартрата 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами открьшает путь к новым дитиофосфо-новым и бисдитиофосфоновым кислотам с потенциальной биологической активностью, в том числе к оптически активным. 2,4-Диферроценил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид обладает более низкой реакционной способностью, чем 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды в реакциях с дигидрохлоридом этамбутола. Пиридоксин по реакционной способности уступает своим шести- и семичленным ацетонидным производным по отношению к 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидам.

5. Оптически активные и рацемические дитиофосфорные, дитиофосфоно-вые, бис- и тридитиофосфоновые кислоты и их моно- и диаммониевые соли мутагенной активностью не обладают, являются генетически безопасными и проявляют антимикробную активность.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, для размещения материалов кандидатских диссертаций:

1. Nizamov, I.S. Bisdithiophosphonic acids in metal complex formation reactions / I.S. Nizamov, Ye.M. Martiyanov, I.D. Nizamov, A.N. Gataulina, R.A. Cherkasov // Phosphorus, Sulfur, Silicon. - 2008. - V. 183, N 2-3. - P. 594-595.

2. Cherkasov, R.A. Terpene analogues of dithiophospate pesticides / R.A. Cherkasov, A.V. Sofronov, Ye.M. Martianov, I.S. Nizamov, D.A. Terenzhev // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, and the Related Elements. - 2011. - V. 186, N 4. - P. 10031004.

3. Низамов, И.С. Рацемические дитиофосфорные кислоты и их аммониевые соли. Синтез и молекулярная структура / И.С. Низамов, Е.М. Мартьянов, JI.A. Альметкина, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, Р.А. Черкасов // Вестник Татарского государственного гуманитарно-педагогического университета. -2011.-№4(16).-С. 30-33.

4. Низамов, И.С. Аммониевые соли дитиофосфорной и дитиофосфоновой кислот на основе тимола / И.С. Низамов, P.P. Шамилов, Е.М. Мартьянов, JI.A. Альметкина, Р.А. Черкасов // Вестник Нижегородского университета. - 2013. -№2(1).-С. 91-94.

5. Низамов, И.С. Дитиофосфорилирование рацемического и энантиомерно чистого триметил^-(1-фенилэтил)силанаминов / И.С. Низамов, Е.М. Мартьянов, И.Д. Низамов, А.Р. Нурмухаметов, Р.А.Черкасов // Журн. орг. химии. -2013. - Т. 49, № 4. - С. 543-546.

Материалы конференций:

6. Мартьянов, Е.М. Дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты и их производные с асимметрическими центрами / Е.М. Мартьянов, Н.Г. Аксенов, JI.A. Альметкина, И.С. Низамов // Современная химия: интеграция науки, образования и экологии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 11-12 декабря 2009. - С. 34-35.

7. Batyeva, E.S. Dithiophosphoric and aryldithiophosphonic acids and their ammonium salts containing chiral centres / I.S. Nizamov, Ye.M. Martianov, L.A. Almetkina, D.A. Terenzhev, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov // 24th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur // Book of Abstracts. - Florence, July 25-30. -2010. - PA-30. - P.114.

8. Nizamov, I.S. Phosphorylated monotepenes and tartrates / I.S. Nizamov, O.V. Bol-shakova, L.A. Almetkina, A.V. Sofronov, G.T. Gabdullina, Ye.M. Martianov, V.A. Alfonsov, R.A. Cherkasov // Международная конференция. Первый кластер конференций ChemWasteChem: Тез. докл. - С.-Петербург. - 14-18 июня 2010.-С. 119.

9. Almetkina, L.A. Novel biologically active tetracoordinated phosphorus thioacids and their derivatives with chiral centres / L.A. Almetkina, G.T. Gabdullina, Ye.M. Martianov, I.S. Nizamov, A.V. Sofronov, R.A. Cherkasov // International conference "Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine": Book of abstracts. - Saint-Petersburg. - June 21-24, 2011. - P. 13-14.

10. Nizamov, I.S. Thiophosphorylated derivatives of natural diols and triols / I.S. Nizamov, Ye.M. Martianov, L.A. Almetkina, G.T. Gabdullina, D.A. Terenzhev, R.A. Cherkasov // International conference "Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine": Book of abstracts. - Saint-Petersburg. - June 21-24, 2011. - P. 152-153.

11.Martianov, Ye.M. Phenylethanol, phenylethyl amines and aminosilanes containing chiral centres in thiophosphorilation reactions / Ye.M. Martianov, L.A. Almetkina, I.S. Nizamov, R.A. Cherkasov, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov // International congress on organic chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds: Book of abstracts. - Kazan. -September 18-23,2011. - P. 93.

12. Almetkina, L.A. Monoterpens, tartrates, hydroxyphenols, alcohols and amines with chiral centers in thiophosphorilation reactions / L.A. Almetkina, I.S. Nizamov, Ye.M. Martianov, G.T. Gabdullina, R.A. Cherkasov // International congress on organic chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds: Book of abstracts.- Kazan. - September 18-23,2011.-P.419.

13. Мартьянов, E.M. Тиофосфорилированне многоатомных спиртов и витаминов / Ye.M. Martianov, Е.Н. Никитин, JI.A. Альметкина, И.С. Низамов // X Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. - Казань, КФУ. - 2829 марта 2011. - С. 60.

14. Мартьянов, Е.М. Дитиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты и их аммониевые соли с хиральными центрами. Синтез и антимикробная активность / Е.М. Мартьянов, JI.A. Альметкина, И.С. Низамов, Р.А. Черкасов // III Региональная научно-практическая конференция «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений»: Материалы конференции. - Казань, КГМУ. - 24 мая 2011. - С. 51.

15 .Мартьянов, Е.М. 2,4-Диферроценил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид в реакциях тиофосфорилирования спиртов и диолов / Е.М. Мартьянов, Л.А. Альметкина, P.P. Шамилов, И.С. Низамов, Р.А. Черкасов // XI Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. - Казань, КФУ. - 17 мая 2012.-С. 41.

16.Низамов, И.С. Дитиофосфорные кислоты и их производные на основе терпе-нолов / И.С. Низамов, Г.Р. Сабирзянова, Е.М. Мартьянов, Г.Т. Габдуллина,

JI.A. Альметкина, Р.А. Черкасов // V Всероссийская конференция «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья»: Материалы конференции. - Барнаул, Алтайский государственный университет. -24-26 апреля 2012. - С. 177.

17.Cherkasov, R.A. Thiophosphorylation of pharmacophoric phenols, diols and triols / R.A. Cherkasov, I.S. Nizamov, Ye.M. Martianov, L.A. Almetkina, Ye.N. Nikitin, R.R. Shamilov / 19-th International conference on phosphorus chemistry: Book of abstracts. - Rotterdam, Netherlands, VU University. - 8-12 July 2012. - Poster 21.

Подписано в печать 26.04.13. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Усл. печ. л. 1,6 Уч .-изд. л. 1,7. Тираж 80 экз. Заказ 166/4

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. (843) 233-73-59, 292-65-60

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ"

ДИТИОФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭНАНТИОЧИСТЫХ И РАЦЕМИЧЕСКИХ ОДНО- И МНОГОАТОМНЫХ СПИРТОВ,

ФЕНОЛОВ И АМИНОВ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Диссертация

на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук Низамов Ильяс Саидович

Казань - 2012

фосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот и их аммониевых солей, обладающих биологической активностью. Прогнозирование по программе PASS показало, что полученные в работе соединения могут проявлять биологическую активность в качестве акарицидов, инсектицидов, антимутагенов, ингибиторов ферментов.

Установлено, что дитиофосфонаты и бисдитиофосфонаты, синтезированные на основе парацетамола и этамбутола, мутагенной активностью практически не обладают по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100, являются генетически безопасными по отношению к Salmonella typhimurium ТА 100, десмутагенные эффекты не проявляют и обладают незначительными биоантимутагенные свойствами. Показано, что под действием испытанных соединений уменьшается повреждающее воздействие штатного мутагена на генетический аппарат клеток Salmonella typhimurium ТА 100. Эти соединения, воздействуют на клетку так, что она приобретает устойчивость по отношению к мутагену. Дитиофосфоновые и бисдитиофосфоновые кислоты и их аммониевые соли обладают антимикробной активностью по отношению к Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp., Klebsiella pneumonia, Escherichia coli и грибам рода Candida.

Методы исследования. Для выполнения работы применены методы органического синтеза и установления структуры продуктов спектральными методами, элементный анализ, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, спектроскопия ЯМР на ядрах 31Р, и 13С, инфракрасная спектроскопия, масс-спектрометрия электронного удара и химической ионизации, масс-спектрометрия MALDI TOF и ESI, хромато-масс-спектро-метрия, газожидкостная хроматография и поляриметрия.

Положения, выносимые на защиту.

1) методы синтеза новых дитиофосфорных, дитиофосфоновых, диами-додитиофосфорных кислот, их аммониевых солей и S-силиловых эфиров с асимметрическими центрами в О- и N-заместителях на основе (R,S)-1 -фенил-этанола, (5)-(-)-1-фенилэтанола, (7?)-(+)-1-фенилэтанола, (7?,5)-1-фенилэтила-

гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Современная химия: интеграция науки, образования и экологии» (г. Казань, 2009 г.), 24-м международном симпозиуме по органической химии серы (г. Флоренция, Италия,

2010 г.), международной конференции «Первый кластер конференций ChemWasteChem» (г. С.-Петербург, 2010 г.), международной конференции «Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine» (г. С.-Петербург, 2011 г.), международном конгрессе, посвященном 150-летию теории Бутлерова строения органических соединений (г. Казань,

2011 г.), X и XI научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (2011 г., 2012 г.); III региональной научно-практической конференции с международным участием «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (г. Казань, 2011 г.), V Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.) и 19 международной конференции по химии фосфора (г. Роттердам, Нидерланды, 2012 г.).

Структура и объём диссертации. Диссертация включает введение, три главы, список цитированной литературы из 147 литературных ссылок, приложение, 7 таблиц и 40 рисунков. Глава 1 представляет собой обзор литературных данных по методам синтеза дитиокислот четырёхкоординированн-ного атома фосфора, их солей и эфиров. Собственные результаты автора диссертационной работы обсуждены в главе 2. Проведенные эксперименты представлены в главе 3. В приложении приведены спектрограммы полученных соединений и таблицы.

Диссертационное исследование проведено на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений и в лаборатории фосфороргани-ческих соединений (заведующий лабораторией - доктор химических наук Низамов И.С) отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Федерального государственного автономного

образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации в соответствии с темой «Новые фосфорорганические экстрагенты, мембранные переносчики, биоактивные вещества, катализаторы и присадки» отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова раздела № 2 темплана Казанского (Приволжского) федерального университета по направлению научной деятельности «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений» по приоритетному направлению науки и техники: 03 Индустрия наносистем и материалов (код темы по ГРНТИ 31.21.29). Работа поддержана грантом РФФИ № 11-03-00264-а «Дитиофосфо-рильный синтон как основа для синтеза новых тиокислот четырёхкоордини-рованного фосфора и их производных, в том числе с хиральными центрами» (научный руководитель проекта - доктор химических наук Низамов И.С.).

Автор работы благодарит научного руководителя доктора химических наук Низамова И.С. за внимание к работе, профессора Черкасова P.A., обсуждавшего отдельные результаты работы, а также специалистов, проводивших регистрацию спектров и биологические испытания соединений: Литвинова И.А. Катаеву О.Н., Криволапова Д.Б. (рентгеноструктурные исследования), Сякаева В.В., Ктомас C.B., Аветисову К.В. (спектры ЯМР ]Н, 13С, 31Р); Вандюкова А.Е., Звереву Е.Е., Герасимову Т.П. (ИК спектры), Мусина Р.З., Ризванова И.Х., Шарафутдинову Д.Р. (масс-спектры); Ильинскую О.Н., Маргулис А.Б., Захарова И.С. (изучение мутагенных эффектов и генотоксичности), Антипова В.А., Саттарову Л.Ф., Никитину Е.В. (исследования на антимикробную активность).

ГЛАВА 1

ДИТИОФОСФОРНЫЕ, ДИТИОФОСФОНОВЫЕ И БИСДИТИОФОСФОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Взаимодействие тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов со спиртами и фенолами

Взаимодействие тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфе-тан-2,4-дисульфидов со спиртами, фенолами, диолами, меркаптанами и аминами имеют большое практическое значение, поскольку приводят к дитиоки-слотам фосфора, на основе которых получают инсектициды, акарициды, гербициды, фунгициды, бактерициды, дефолианты, ингибиторы коррозии, антиоксиданты, присадки к многофункциональным смазочным маслам, экстрагенты и комплексоны [1-5]. 0,0-Диалкил- или 0,0-диарилдитиофос-форные кислоты синтезируют при температуре не более 100 °С при мольном соотношении спирт:Р48ш 8:1 [6]. В более жестких условиях (100-190 °С) образуются триалкилтетратиофосфаты, тиофосфаты, тритиофосфорные кислоты и их эфиры, тритиопирофосфаты, которые можно рассматривать в качестве вторичных и побочных продуктов [6].

S

P4Sio + В ROH -► 4 (RO)2PSH + 2 H2S

R = Alk, Ar

Под действием катализаторов различной природы (например, пиридина, серной кислоты, диметилформамида) установлено возрастание скорости реакции спиртов с тетрафосфордекасульфидом [6-8]. Разработан способ очистки 0,0-диалкилдитиофосфорных кислот с помощью водного раствора бикарбоната натрия [9]. а,со-Бис(диалкилдитиофосфорил)олигосуль-фиды получены при взаимодействии спиртов с персульфидом фосфора [10].

О

Ре

ь+ -

НО -т-""4 2 |^-СН2СН3

Н"СН2СН3

Ре

Ре

НО 2

ын

5Н

У

\ о

н-ы

Ре

О

\

2-(1-Н-Бензимидозол-2-ил)фенол взаимодействует с реагентом Лоуссона с образованием конденсированного гетероцикла [31].

Н28

Аг = 4-СН3ОС6Н4

Кипячение раствора 8-гидроксихинолина с реагентом Лоуссона в ацетонитриле приводит к образованию 0-хинолин-8-ил-4-метоксифенил-дитиофосфоной кислоты [32]. Реакции 2-метилхинолин-4-ола и Р-нафтола с реагентом Лоуссона в этих же условиях завершаются образованием 0-(2-метилхинолин-4-ил)-4-метоксифенилдитиофосфоной кислоты и О-нафталин-6-ил-4-метоксифенилдитиофосфоной кислоты [32].

о

/

При взаимодействии реагента Лоуссона с основанием Манниха получен новый гетероциклический оксатиафосфинин [32].

Н

1. ЬЯ, ТГФ

он 2. Ви1Ш2, Е^О

-р;

о—Р

,Ап

х Ви'МНз ,8-хВи1№1з

Ап

-р:

СН31

о—р:

,Ап ^—

Ап

-р:

,Ап

О-Р—Б [I Ап

-ОН

•он

он он

В нашей исследовательской группе недавно было установлено, что наиболее удобным инертным растворителем реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с диолами вляется безводный бензол, что позволило выделить и охарактеризовать бисдитиофосфоновые кислоты с арильными заместителями у атома фосфора при небольшом нагревании (5060 °С) за короткое время (1-2 ч). В эту реакцию вовлечены такие 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды, как 4-этоксифенильный и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенильный гомологи реагента Лоуссона. В качестве диолов использованы триэтиленгликоль и 1,4-бутандиол [45-47].

_____л

Аг—р; /Р-Аг + я II Ь Б

-ОН

он

Аг

БН /

НБ

\

Б Х в

Аг

-О ' ; - нф. х- .

Аг=НО-^^> Х=

Бисарилдитиофосфоновые кислоты превращены в соответствующие диаммониевые соли при барботировании газообразного аммиака через бензольные растворы соединений при комнатной температуре [47].