Дитиофосфорильные производные кремния, германия, олова и свинца на основе терпенолов и диолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ
|
Габдуллина, Гульнара Тимерхановна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2014
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.08
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ГАБДУЛЛИНА Гульнара Тимерхановна
ДИТИОФОСФОРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КРЕМНИЯ, ГЕРМАНИЯ, ОЛОВА И СВИНЦА НА ОСНОВЕ ТЕРПЕНОЛОВ И ДИОЛОВ
02.00.08 - химия элементоорганических соединений
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
г - ПАЯ 2014
Казань - 2014
005548558
Работа выполнена в Химическом институте им. А.М. Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Низамов Ильяс Саидович
Официальные оппоненты: Овчинников Виталий Витальевич,
доктор химических наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технический университет им. А.Н. Туполева», профессор кафедры общей химии и экологии
Каримова Роза Фиаловна, кандидат химических наук, доцент, ФГАОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», доцент кафедры органической химии
Ведущая организация:
ФГБУН Институт технической химии Уральского отделения РАН, г. Пермь
Защита состоится 2 июля 2014 г. в 1300 ч на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по защите диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук в ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казапь, ул. Кремлёвская, 18, К(П)ФУ, Бутлеровская аудитория.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».
Электронный вариант автореферата размещен на сайге ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»
Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», научная часть.
Автореферат разослан « Лд »
2014 г.
Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент
Кутырева МП.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования и степень её разработанности. Кремний-, германий-, ояово- и свинецорганические соединения имеют большое практическое значение в качестве стабилизаторов пластмасс, антиоксидантов для эластомеров, ингибиторов коррозии металлов, вулканизаторов силиконовых каучуков, катализаторов полимеризации олефи-нов, дезинфицирующих средств, компонентов в составе необрасгающнх красок, противово-сполительных препаратов. Олово- и свинецорганические соединения являются традиционными бактерицидами и фунгицидами. Введение дигиофосфорильной группы в молекулы кремний-, германий-, олово- и свинецорганических соединений приводагг к возрастанию их антимикробного действия. Мы ожидали, что наличие асимметрических центров, а также фармакофорных фрагментов в органических заместителях у атома фосфора в этих соединениях может привести к созданию антимикробных препаратов избирательного действия. До наших исследований хиралыше 8-силиловые, Б-гермиловые, 5-станниловые и Э-плюмбиловые производные дитиокислот фосфора на основе дитиофосфорилирования энан-тиомерно чистых природных спиртов и диодов получены не были. В связи с этим синтез хиральных и фармакофорных дитиофосфорильных производных кремния, германия, олова и свинца является актуальным в фундаментальном и практическом аспектах.
Целью работы является синтез й-сялиловых, Э-гермиловых, Э-станниловых и Б-плюмбиловых производных дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот, в том числе оптически активных, на основе реакций дитиофосфорилирования энаи-тиомерно чистых, рацемических и ароматических терпеновых спиртов, природных и синтетических диолов, биоактивных гидроксифенолов и их производных, установление антимикробной активности полученных соединений.
Задачи работы включают изучение:
1) дитиофосфорилирования и дитиофосфонирования хлоридов кремния, германия и свинца аммониевыми солями хиральных дитиокислот фосфора, содержащими фрагменты циклических монотерпенолов;
2) дитиофосфонирования хлоридов кремния и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот - производных резорцина и его диэтоксилированного аналога;
3) дитиофосфонирования хлоридов кремния, германия, олова и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот, полученных из диметилтартрата и трпэтиленгликоля;
4) антимикробной активности полученных Э-силиловых, З-гермиловых, Б-стан-юшовых и 8-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые получены хираль-ные тетракис(дитиофосфонато)силаны, бис(дитиофосфонато)диметилс1шаны и бис(дитио-фосфонато)дифенилплюмбаны, в том числе оптически активные, с помощью реакций тетра-хлорсилана, диметилдихлорсилана и дифенилдихлорплюмбана с арилдктиофосфонатами аммония на основе (5")-(-)-менгола, (Я)-(+)-ментола и (Д,£)-ментола. При взаимодействии трифенилхлоргермана, триэтилхлоршпомбанана и трифенилхлорплюмбана с арилдигио-фосфонэтами аммония, полученными из («)-(+)- и (Л,5)-ментолов, синтезированы новые хиральные Э-гермил- и З-плюмбшадгтиофосфонаты.
Оптически активные тетракис(дигиофосфато)силан, бис(дигиофосфато)диметил-силан, бис(дитиофосфато)дифенилплюмбан и З-плюмбилдитиофосфаты впервые получены в реакциях тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана, дифенилдихлорплюмбана, триэтил- и трифешшхлорплюмбанов с дитиофосфатом аммония на основе (150-эндо-(-)-борпеояа. Реакции дитиофосфага аммония, полученного из (151,1Д)-экзо-изоборнеола, с тетрахлорсиланом, дифенилдихлорплюмбаном и триэтилхлоршпомбаном привели к образованию тетра-кис(дитиофосфато)силана, бнс(датиофосфаго)дифенилшпомбана и 8-триэтнлплюмбил-дитиофосфата в виде смеси изомеров, соответственно.
В реакциях дитиофосфата аммония на основе (1Д)-эн<Эо-(+)-фенхилового спирта с тетрахлорсиланом, димегилдихлорсиланом, дифенилдихлоршпомбаном и триэтилхлор-плюмбаном получены новые оптически активные тетракис<датиофосфаго)силан, бис(дигао-фосфато)диметилсилан, бис(дишофосфато)дифенилш1юмбан и S-триэталплюмбилдитио-фосфат.
Впервые получены ароматические тетракис(дигиофосфато)силан, бис(дитиофосфа-то)диметилсилан, бис(дагиофосфато)дифеаилплюмбан, З-триэтилгапомбилдигиофосфат, бис(арилдитиофосфонато)дифеиилплюмбан и 8-триэтилшпомбил(арил)дитиофосфонат при взаимодействии тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана, дифениддихлорплюмбана и три-этилхлорплюмбана с дитиофосфатом и арилдигиофосфонатом аммония с фрагментом природного ароматического терпенола - тимола
Впервые получены S.S-дисилиловые и S.S-дшшюмбиловые производные бисдитио-фосфоновых кислот, в том числе оптически активные, на основе резорцина и его дигидрок-сиэтоксшшрованного производного, (2У,35)-(+)-диметилтартрата и триэтиленгликоля.
Теоретическая значимость работы состоит в получении новых хиральных, в том числе оптически активных фосфорорганических соединений путем введения асимметрического атома углерода в молекулы S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора.
Практическая значимость работы состоит в разработке препаративных методов синтеза оптически активных фосфорсероорганических соединений, содержащих одну или несколько дигиофосфорильных и дитаофосфонильных групп у атомов четырехкоординиро-ванных кремния, германия, олова и свинца. Исходя из ароматических спиртов и диолов, таких как тимол, резорцин и его производные, получены даггиофосфаты, дитиофосфонаты и бисдитиофосфонаты кремния, германия, олова и свинца с фармакофорными ароматическими группами.
Среди синтезированных S-гермиловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора найдены вещества, обладающие антимикробной активностью на уровне или выше эталонов (ампициллин, пенициллин и хлоргексидин). Антимикробная активность S-трифе-нилплюмбилового производного на основе рацемического ментола вдвое превышает активность дитиофосфоната с S-триэтшшлюмбюювым заметителем. Наибольшей антимикробной активностью обладают S-плюмбилдитиофосфонаты, полученные из (Я)-(+)-ментола, по сравнению с соответствующими производными на основе рацемического ментола. Наиболее широкий спектр антимикробного действия проявляют диплюмбилбисдашофосфонаты на основе резорцинов, тогда как соответствующие дисилиловые производные активностью не обладают. Диплюмбиловые производные дитиокислот фосфора показывают более высокую антимикробную активность по сравнению с моноплюмбиловыми производными.
Методы исследования. В работе использован тонкий органический синтез, элементный анализ, тонкослойная хроматография, спектроскопия ЯМР 3IP, 'Н и 13С, ИК спектроскопия, масс-спектрометр ия электронного удара и химической ионизации, MALDI TOF и электрораспылительной ионизации (ESI), поляриметрия.
Положения, выносимые на защиту.
1) методы синтеза новых хиральных и содержащих нехиральные фармакофорные 1?уппы S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитио-фосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот;
2) реакции тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана, триметилхлорсилана, трифенил-хлоргермана, триметилхлорстаннана, триэтилхлорплюмбана, трифенилхлорплюмбана и ди-фенилдихлоршпомбана с хиральными п содержащими нехиральные фармакофорные группы аммониевыми солями дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот позволяющие получать S-силиловые, S-гермиловые, S-станниловые и S-плюмбиловые производные соответствующих дитиокислот фосфора;
3) структура S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дагиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот, содержащих хиральные центры и фармакофорные ароматические группы.
Список публикаций. Основное содержание диссертационной работы представлено в 19 публикациях, включая 4 статьи в научных журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных журналов, тезисах 15 докладов, доложенных на Всероссийских и международных конференциях.
Степень достоверности результатов. Научные результаты получены на основе экспериментальных материалов при использовании современных методов исследований. В диссертационной работе предложены новые пути решения проблемы получения биологически активных хиральных, в том числе оптически активных S-силиловых, S-гермиловых, S-сган-ниловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора, исходя из энантиомерно чистых терпеновых спиртов и природных диолов.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на итоговой научной конференции ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (2012 г.), VII, VIII, IX, X и XI научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2007 г., 2008 г., 2009 г., 2011 г., 2012 г.); XV-ной международной конференции по химии соединений фосфора (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), международных конференциях «Первый кластер конференций ChemWasteChem» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.), «Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), международном конгрессе, посвященном 150-летию теории Бутлерова строения органических соединений (г. Казань, 2011 г.), Всероссийской конференции «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012 г.), Н-ой Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и технология новых веществ и материалов» (г. Сыктывкар, 2012 г.), V Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.) и 19 международной конференции по химии фосфора (г. Роттердам, Нидерланды, 2012 г.).
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения, списка цитированной литературы из 162 литературных ссылок, приложения, 3 таблиц и 55 рисунков. В главе 1 приведён литературный обзор по синтезу S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора. Полученные экспериментальные результаты обсуждаются в главе 2. Глава 3 представляет собой описание экспериментов. Рисунки спектров полученных соединений представлены в приложении.
Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений и в лаборатории фосфорорганических соединений отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по теме «Новые фосфорорганические экстра-генты, мембранные переносчики, биоактивные вещества, катализаторы и присадки» (код темы по ГРНТИ 31.21.29) и при финансовой поддержке гранта РФФИ № 11-03-00264-а «Ди-тиофосфорильный синтон как основа для синтеза новых тиокислот четырёххоордини-рованного фосфора и их производных, в том числе с хиральными центрами».
Автор работы благодарит научного руководителя профессора Низамова И.С. за внимание к работе, профессора Черкасова P.A., принимавшего участие в обсуждении отдельных результатов работы, а также специалистов, проводивших регистрацию спектров и биологические испытания соединений: Сякаева В.В., Ктомас C.B., Аветисову К.В. (спектры ЯМР Н, "С, 31Р); Вандюкова А.Е., Звереву Е.Е., Герасимову Т.П. (ИК спектры), Мусина Р.З., Ризва-нова И.Х., Шарафутдинову Д.Р. (масс-спектры); Антипова В.А., Сатгарову Л.Ф., Поздеева
O.K., Глушко Н.И., Лисовскую С.А. (исследования на антимикробную активность), Зобова В.В. и Миннеханову O.A. (исследования токсичности соединений).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Основными методами синтеза S-элементоорганических производных дитиокислот фосфора являются реакции протодеметаллирования и реакции дитаофосфэтов аммония с хлоридами элементов. Преимуществом второго подхода, который мы выбрали, является то, что в отличие от дитиокислот фосфора с неприятным запахом их аммониевые соли представляют собой твёрдые вещества, практически не имеют запаха, удобны в экспериментальной работе. Образующийся в этих реакциях осадок хлорида аммония легко отделяется фильтрованием и не загрязняет получаемые S-элементоорганические производные дипио-кислот фосфора.
1. Дитиофосфорилнрование и дитиофосфонирование хлоридов кремния, германия и свинца аммониевыми солями хиральных дитиокислот фосфора на основе циклических монотерпенолов
Доступными источниками сырья, содержащими топроксилыше группы, являются природные спирты, особенно терпенового ряда, выделяемые из растительного сырья (хвои и живичной смолы), прежде всего (5)-(-)-менгол, (й)-(+)-ментол, (ад-мептол, (15)-эндо-(-)-борнеол, (Д5)-изоборнеол, (1К)-эн<)о-(+)-фенхиловый спирт и тимол. Эти хиральные и ароматические сингоны могут быть введены в молекулы органических производных элементов 14-ой группы с целью создания элементоорганических производных дитиокислот фосфора с хиралышми центрами и фармакофорными ароматическими группами. Для решения этой проблемы дитиофосфорные, дитиофосфоновые и бисдитиофосфоновые кислоты, полученные недавно в нашей лаборатории на основе дитиофосфорилировашш и дитиофосфониро-вания терпенолов и природных диолов, использованы нами в виде их аммониевых или диаммониевых солей в реакциях с хлоридами органических производных кремния, германия, олова и свинца:
SiCl4 Me2SiCl2 Me3SiCl Ph3GeCl Me3SnCl Et3PbCI Ph3PbCl Ph,PbCl2 2 3 4 5 6 7a 76 * 8
1.1 Дитиофосфонирование хлоридов кремния, германия и свинца аммониевыми солями дитиофосфоновых кислот на основе ментолов Установлено, что реакция аммониевой соли 0-1-(15',2Д,55)-(+)-2-1ао-пропил-5-метилцихлогексил-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 1в, полученной из (/?)-(+)-ментола, с тетрахлорсиланом 2 происходит при 80 °С в бензоле в течение 2 ч и приводит к образованию тетракис[8-0-1-(15',2Л,5^-(+)-2-ш<^пропш-5-метилциклогексил-4-феноксифе-нилдитиофосфонато]силана 9 (реакция 1).
S SiCl4
R'O I _+ 2
4 /PS NH4 -► i (l)
Ar -4NH.C1 1b
лг- (1в'**= ;0: о«, ?)
Ри О- места присоединения атома фосфора и кислорода В выбранных условиях реакция протекает с замещением всех атомов хлора, что подтверждено с помощью пробы Бейльштейна на содержание хлора. Для установления структу-
6
ры соединения 9 и представленных ниже продуктов использованы методы спектроскопии ЯМР 31Р, 'Н и 13С, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Соединение 9 образуется в виде смеси диастереомеров, поскольку имеется несколько хиральных центров: атомы углерода в О-ментильном заместителе и четырехкоордшшрованный атом фосфора. В спектре ЯМР 51Р-{'Н) продукта 9 в бензоле содержится уширенный сигнал при 5р 83.0 м.д., который практически совпадает с сигналом соответствующей дитиокислоты фосфора и согласуется с монодентатной координацией дитиофосфонильного лиганда с атомом кремния.
С целью более широкого варьирования структуры хиральных Я-силиловых эфиров дитиокислот фосфора в реакции с дитиофосфонатами аммония мы ввели дихлориды кремния. Установлено, что диметилдихлорсилан 3 реагирует с дитиофосфонатом аммония на основе (Д)-(+)-менгола 1в (бензол, 80 "С, 2 ч) с образованием бис[3-0-1-(1^,2Л,55)Ч+)-2-гоо-пропил-5-метшщшшогексил-4-феноксифенилдитаофосфонато]димет1шсилана 10 с выходом 86 % (реакция 2). В спектрах ЯМР 3,Р-{'Н} сигналы дапиофосфонатосиланов 9 и 10 совпадают (8р 83.0 м.д.). В спектре ЯМР 'Н соединения 10 в С ОСЬ два синглета при 5 0.10 и 0.12 м.д. относятся к метильным протонам группы ЭВДЪЪ (смесь диастереомеров).
Е = Бх (3,10), РЪ (8,11а-в); Я = Ме (3,10), РЬ (8,11а-в) РнО - места присоединения атома фосфора и кислорода
Дифенилдихлорплюмбан 8, содержащий лабильные связи РЬ-С1, при взаимодействии с дитиофосфонатом аммония 1в (бензол, 80 °С, 2 ч) образует оптически активный бис[Я-0-
(1^25,5Л)-(-)-2-иго-пропил-5-метилциклогексил-3,5-дн-тре/я-бутил-4-гидроксифе-
нилдитиофосфонато]дифенилплюмбан 116 ([а]гов +41.0°, с 1.0, С6Н«). Спектр ЯМР 'Н продукта 116 содержит два мультиплета при 8 6.97 и 7.61 м.д. от протонов фенильных заместителей у атома свинца (фрагмент (СЛЫгРЬ). В реакции дафешгадихлорплюмбана 8 с дитиофосфонатом аммония 1а на основе (5у(-)-менгола выделен бис[8-0-(1Л,25,5Л)-(-)-2-изо-
прогаш-5-метилцихлогексш1-3,5-да-т^ет-бутш1-4-гщфоксифешшдитиофосфонато]дифенш1-
плюмбан 11а, который в спектре ЯМР 3|Р-{'Н} имеет уширенный сигнал в области низкого поля (8Р 96.0 м.д.), что соответствует бидентатной координации дитиофосфонильных лигаи-дов с атомом свинца. Образование соединения 11а в виде смеси диастереомеров подтверждено тем фактом, что в спектре ЯМР 'Н обнаружено удвоение сигналов протонов. Так, при 5 0.83 и 0.86 м.д. находятся два дублета от метальных протонов группы (СНэЪСН (Лн 6.0 Гц).
Аналогично получен бис[8-0-1-(ад-2-1«о-пропил-5-мегилциклогексил-1-фенокси-фенилдитиофосфонато]дифенилплюмбан 11в в виде смеси изомеров в реакции дифенилди-хлорплюмбана 8 с дитиофосфонатом аммония 1г, синтезированного на основе рацемического ментола.
Таким образом, тетрахлориды и диорганилдихлориды кремния и свинца гладко вступают с хиральными дитиофосфонатами аммония в реакции замещения всех атомов хлора.
Учитывая полученные результаты, можно ожидать столь же гладкого замещения атомов хлора в трифенилхлоргермане 5, трготилхлорпяюмбане 7а и трифенилхлоршпомбане 76 в реакции с дигаофосфонатами аммония 1б-г (бензол, 80 °С, 2 ч, реакция 3). Кристаллический
5-триэтилплюмбил-0-1-(15,2/^55)-(+)-2-цзо-пропил-5-метилциклогексил-3,5-ди-отре/и-бу-
тил-4-гидроксифениддитиофосфонат 13а в спектре ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле имеет сигнал при 5р 95.7 м.д В этой же области спектра ЯМР 31Р-{'Н} находится сигнал Б-
триэтилплюмбил-0-1-(15,2^55)-(+)-2-шо-прошш-5-метилцшслогексил-4-феноксифешшди-
тиофосфоната ХЗб (8Р 94.1 м.д, [а]20о+45.0°, с 0.5 С6Н«)
я,Еа
МН4 ---► >РЗЕЯ3 (3)
Аг -ЫН4С1 Аг
12,13а-., 14а,6
Аг= „о^, (16,г, 13а,., 146); ^-О-^-р (1в> 12, 136> ,4а)
1!.* =
о(«И+)- (16,1», 12,13а,6,14а); з (1г, 13., 146)
Е = Се (5,12), РЬ (7а,6,13а-., 14а,6); Я = Е1 (7а, 13а,б, 146), РЬ (5, 76,12, 13., 14а) РкО- места присоединения атома фосфора и кислорода
При нагревании смеси дитиофосфоната аммония 1в с трифенилхлорплюмбаном 76 выделен оптачески активный 8-трифенилплюмбш1-0-1-(15,2Д,55)-(+)-2-цзо-пропил-5-метилциклогексил-4-феноксифенилдитиофосфонат 14а ([а]20п +30.7°, с 1.0, С«Нб) Продукт 14а в спектре ЯМР 3,Р-{'Н} в бензоле даёт сигнал при 5, 92.7 м.д., что отличается от герма-нийсодержащего аналога 12 (8Р 84.6 м.д.). В спектре ЯМР 1Н в СОС13 продукта 14а, представляющего собой смесь диастереомеров, находятся два дублета при 8 0.93 и 0 95 м д от метальных протонов группы (СНзЬСН (Цт 6.5 Гц). В масс-спектре МАЬШ ТОР соединения 14а (матрица - я-нитроаналин, бензол) имеется пик т/г 883, соответствующий иону [М
Взаимодействие рацемического дитиофосфоната аммония 1г с триэталхлорплюм-баном 76 приводит к образованию смеси изомеров 5-трифенилплюмбил-0-1-(Л,5)-2-шо-
пропил-5-метилцтшогексш1-3,5-ди-т^е/я-бутил-4-гидроксифенилд1ггиофосфоната 13в с
выходом 85 %. Спектр ЯМР 3,Р-{'Н} продукта 13в содержит уширенный сигнал при 8Р 94 4 м.д В спектре ЯМР Н соединения 13в в СИСЬ дублет от фенильных протонов группы 2,6-СсЫгР (УРН 16.0 Гц) находится при 8 7.24 м.д
Смесь изомеров Б-плюмбилового производного дитиофосфоновой кислоты получен призамене трифенилхлоршпомбана76натриэтилхлорплюмбан7а. 5-Трштилплюмбш1-0-1-
№^-2-1«о-пропш1-5-метилцщслогексил-3,5-ди-трет-бутил-4-П1щ)оксифенилдитио-
фосфонат 146 имеет сигнал в спектре ЯМР 31Р-{'Н> при 5Р 95.6 м.д В ИК спеире полоса поглощения связи Р=в смещена в область низких частот и находится при V 635 см"1.
1.2 Днтнофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе (Ь5)-эн<)о-(-)-борнеола Наряду с изомерами ментола как моноциклического терпенола в качестве источника хиральносги мы использовали бициклические терпеновые спирты. В ряду последних мы выбрали (1^-э^оЧ-)-борнеол, (Шя)-эюо-изоборнеол и (1Д)-э«а0-(+)-фенхшговый спирт как наиболее доступные. Полученная на основе (15)-эндо-(-)-борнеола аммониевая соль 0,0-ди{э«до-(15)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кислоты 15
введена нами в реакции с тетрахлорсиланом 2 (реакция 4), диметилдихлорсиланом 3 и ди-фенилдихлорплюмбаном 8 (реакция 5), триэтилхлорплюмбаном 7а и трифенилхлорплюмба-ном 76 (реакция 6, бензол, 80 °С, 2 ч) с образованием тетракис[3-(0,0-ди(энс»о-(151-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитаофосфато)]силана 16 (5р 86.0 м.д., [a]D20-15.0°, с 0.9, С6Н6 ), кристаллического бис[5-(0,0-ди{эндо-(15)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гецг-2-илу-(-)-дитиофосфато)] диметилсилана 17 (5р 86.3 м.д.), бис[8-(0,0-ди{эндо-(15)-1,7,7-три-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфато)]дифенилплюмбана 18 (8? 98.5 м.д.), S-триэтюп1люмбил-0,0-ди{энйо-(15)-1,7,7-триметш1бтщкло[2.2.1]гепт-2-ш1}-(-)-
дитиофосфата 19 (8Р 98.9 м.д.) и 5-трифенилплюмбил-О,О-ди{эн00-(15)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфата 20 (8Р 100.0 м.д.). В спектре ЯМР *Н продукта 17 в CDC13 метальные протоны у атома кремния (Cíb^Si проявляются в виде двух синглетов при 5 0.10 и 0.12 м.д., что обусловлено образованием смеси диастереомеров.
(5)
17, 1S
= Si (3,17), РЬ (!, 18); = Ме (3,17),Ph(8,18)
РЬ3РЬС1 76
19,20
Я = Е1 (7а, 19), РЬ (76, 20)
Таким образом, дитиофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе (1£)-эндо-(-)-борнеола является эффективным способом введения в молекулы 8-сшшл- и Б-плюмбилдитиофосфатов хиральных групп природного происхождения.
1.3 Дитиофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе (LS, 1Я)-экзо-нюборнеола
На основе (15,1Я)-экзо-изоборнеола в нашей лаборатории недавно синтезирован 0,0-ди{экзо-(15,1Л)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-дитиофосфат аммония 21 в виде смеси изомеров (Низамов И.С., Черкасов P.A. с сотр., ЖОХ. 2012. 82. С. 1753-1754). Из соли 21 мы в реакциях с тетрахлорсиланом 2 (реакция 7), дифешидихлорплюмбаном 8 (реакция 8) и триэтилхлорплюмбаном 7а (реакция 9) (80 "С, 2 ч, бензол) получили тетракис[8-{0,0-ди{э*зо-(15',1Л)-1,7,7-трнметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}дитиофосфато)]силан 22 (выход 92 %, 5р 83.2 м.д.), бис[5-(0,0-ди{экзо-(15,1Я)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}дитио-фосфато)]дифенилплюмбан 23 (5р 97.7 м.д.), 5-триэтилплюмбш1-0,0-ди{экзо-(15', 1й)-1,7,7-триметилбищшло[2.2.1]гепт-2-ил}дитиофосфат 24 (5? 95.0 м.д.).
SiCI« 2
(з
fPSj-PbPh,"
h и
PhjPbClj 8
OfPSNH4 —
í—oj-psfsi P) 22
EtjPbCI 7a
Í—ofPS-PbEt, (9) 24
В спектре ЯМР 'Н соединешн 23 в CDCIj метальные протоны группы (СН,)2С дают четыре синглета при 5 0.93, 0.95, 1.05 и 1.08 м.д., что отражает образование смеси изомеров Таким образом, реакции (7-9) представляют собой эффективные способы получения S-силиловых и S -плюм било в ых производных дигиофосфорных кислот на основе рацемического экзо-изоборнеола.
1.4 Дитиофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе (1Д)-эя<)о-(+)-фенхилового спирта В ряду бициклических монотерпеновых спиртов (1Д)-э«до-(+)-фенхиловый спирт был использован в нашей лаборатории для синтеза аммониевой соли 0,0-ди{эндо-(1Л)-1 3 3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(+)-дитиофосфорной кислоты 25 (Низамов И.О., Черкасов P.A. с сотр., 2011 г.). Установлено, что реакции дптиофосфата аммония 25 с тетрахлор-силаном 2 (реакция 10), диметилдихлорсиланом 3, дифенилдихлорплюмбаном 8 (реакция 11) и триэтилхлоршпомбаном 7а (реакция 12) (80 °С, 2 ч, бензол) приводят к образованию
тетракис[5-(0,0-ди{эндо-(1Л)-1,3,3-триметилб1щикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(+)-
дитиофосфато)]силана 26 (выход 90 %, 8, 87.4 м.д), бис[5-(0,0-ди{эндо-(1Д)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(+)-дитиофосфато)]диметилсилана 27 (8? 87.4 мд) бис[8-(0,0-ди{эндо-(1Д)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепг-2-ил}-(+)-дитиофосфа-
то)]дифенилплюмбана 28 (8Р 99.9 м.д.), 5-триэтилплюмбил-(0,0-ди{энЭо-(1Я)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(+)-дитиофосфата 29 (8Р 98.5 м.д.).
(10)
27,28
= Si(3,27),Pb(8,2S); = Мс(3, 27), Ph (8,2S)
\f
•OfPS-PbEt, (12)
В спектре ЯМР "н соединения 27 метальные протоны группы (СЦ,)^ проявляются в виде двух синглетов при 8 0.097 и 0.102 м.д. З-Плюмбиловое производное 28 даёт при 5 7.35-8.32 м.д мультиплет от фенильных протопов группы (СбЩаРЬ. Триплет при 8 1.82 м.д. и квартет при 8 2.22 м.д. принадлежат соответственно метальным и метиленовым протонам этильных групп у атома свинца (фрагмент (СН3СН2),РЬ, 37нн 7.9 Гц) 8-триэтилплюмбилового производного 29.
Таким образом, (1Л)-эндо-(+)-фенхиловый спирт, так же как и (5)-(-)-ментол, (Д)-(+)-ментол, (Д5)-ментол, (15)-энйо-(-)-борнеол и (Л,5)-изоборнеол, служит источником хираль-ности при дитиофосфорилировании сульфидами фосфора с образованием дитиофосфорных кислот, в том числе оптически активных, используемых для синтеза соответствующих силиловых и 8-плюмбиловых производных.
1.5 Дитиофосфорилирование и дитиофосфонирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе тимола
Тимол как один из наиболее доступных ароматических монотерпеновых спиртов является весьма привлекательным источником потенциальных фармакофорных фрагментов биоактивных синтетических препаратов при разработке стратегии получения новых биологически активных соединений. Недавно в нашей лаборатории на основе реакции тимола с тетрафосфордекасульфидом в бензоле (50 °С, 2 ч) с последующей обработкой аммиаком синтезирована аммониевая соль 0,0-ди(2-изо-пропил)-5-метилфен-1-щ1дитиофосфорной ки-
слоты 30а (Низамов И.О., Черкасов P.A. с сотр., ЖОрХ. 2013. 49. С. 49-150). Мы ввели ди-тиофосфат аммопия 30а в реакции с тетрахлорсиланом 2 (реакция 13), диметилдихлорсила-иом 4 и дифенилдихлорплюмбаном 8 (в мольном соотношении 1:2, реакция 14), триэтил-хлорплюмбаном 7а (реакция 16, 80 "С, 2 ч, бензол) и получили тетракис[0,0-ди(2-и?о-пропил)-5-метилфен-1-илдитиофосфато]силан 31 (выход 98 %, §р 76.4 м.д.), бис[0,0-ди(2-шо-пропил)-5-метштфен-1-илдитиофосфато]димегилсилан 32 (выход 77 %, 8Р 76.5 м.д.) и бис[0,0-ди(2-изо-прош1л)-5-метилфен-1-илдитиофосфато]дифенилплюмбан 33а (выход 72 %, 8р 92.7 м.д.), 8-триэтилплюмбил-(0,0-ди(2-изопропил-5-метилфенил)дитиофосфат 336 (выход 78 %, 5р 95.0 м.д.). Спектр ЯМР 'Н продукта 31 в CDC13 содержит интенсивный дублет при 5 1.27 м.д от протонов двух геминальных метальных групп мэо-пропильной группы (СНз)2СН (Vhh 6.6 Гц). Протоны метального заместителя дают синглет при 5 2.30 м.д. Септет при 8 3.19 м.д. относится к метановому протону ызо-про пильного заместителя (СН3)2СН (3Унн 6.6 Гц). В спектре ЯМР 'Н соединения 32 в CDCb метальные протоны у атома кремния (CH3)3Si проявляются в виде синглета при 5 0.14 м.д. В спектре ЯМР *Н продукта 33а к сигналам протонов тимольного фрагмента присоединяется мультиплет от фенильных протонов у атома свинца (фрагмент (С^Н^РЬ) в области 5 6.97-8.08 м.д. Метальные и метиленовые протоны этильных заместителей у атома свинца (фрагмент (СН3СН2)зРЬ) соединения 336 в спектре ЯМР 'Н в CDCI3 дают соответственно триплет и квартет при 8 1.79 и 2.22 м.д. (1/Ин 7.7 Гц).
l;-Oj-PSNH4 —
32,33а 30а
Е = (3,32), РЬ (», 33а);
К = Мс (3,32), РЬ (8,33а) 33б
На основе тимола в реакции с 1,3,2,4-дитиаднфосфстан-2,4-дисульфидом получена аммониевая соль 0-(2-ызо-пропш1)-5-метилфен-1-ил-3,5-ди-т/7ет-бутил-4-гидроксифенил-дитиофосфоновой кислоты 306, которая при взаимодействии с дифенилдихлорплюмбаном 8 (реакция 16) и триэтюшюрплюмбаном 7а (реакция 17) (80 °С, 2 ч, бензол) образует бис[5-0-(2-гйо-пропил)-5-метилфен-1-1№3,5-ди-трет-бугил-4-гидроксифешщдитиофосфонато]-дифенилплюмбан 34а (выход 82 %, 5р 100.4 м.д.) и 8-триэтилплюмбш1-0-(2-изо-пропил)-5-мет1шфен-1-ил-3,5-ди-т/;ет-бутат-4-гидроксифенилдитаофосфонат34б (8р 100.2 м.д.).
PhjPbClj s
(16)
(17)
Р - место присоединение атома фосфора
Спектр ЯМР 'Н соединения 34а в СОСЬ содержит мультиплеты с центрами при 8 7.31, 7.42 и 7.52 м.д., принадлежащих фенильным протонам группы (СбШгРЬ. Спектр ЯМР
'Н продукта 346 в CDCI3 включает триплет и квартет при 5 1.80 и 2.21 м.д., принадлежащие соответственно метальным и метиленовым протонам этильных заместителей (СНзСНг)зРЬ и (СНзСЫгЬРЬ (Vhh 7.9 Гц).
Таким образом, в результате проведённых исследований получены новые S-силиловые и S-плюмбиловые производные дитиофосфорной кислоты на основе природного ароматического терпенола-тимола.
2. Дитиофосфонирование хлоридов кремния и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцина и его дизтоксилированного производного S-Элементоорганические производные дитиокислот фосфора могут быть получены не только при дитиофосфорилировании терпеновых спиртов в качестве природного сырья, но и на основе синтетических двухатомных спиртов и фенолов. Особенностью строения бисдитиофосфоновых кислот является наличие двух терминальных групп S=P-SH, которые могут быть функционализированы с образованием, в зависимости от их строения, открытоцеп-ных или циклических структур. Полученные в реакции 2,4-дпарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с резорцином в мягких условиях бисдитиофосфоновые кислоты (Низамов И.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. с сотр., J. Sulfur Chem. 2011. 32. P. 413-417) превращены в соответствующие диаммониевые соли 35а-в. Можно было ожидать, что диамониевые соли бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцина в реакциях с хлоридами кремния и свинца могут образовывать трудноразделимые смеси моно- и дизамещенных продуктов. Поэтому мы использовали исходные соединения в таких соотношениях, чтобы получались продукты полного замещения.
Установлено, что оптимальными условиями для синтеза дисилилированного производного 36 в реакции диаммониевой соли 0,0'-(бензол-1,3-Д1шл)-1,3-бис{[4-(3-метилбутил-окси)]фенилдитиофосфоновой} кислоты 35в с триметилхяорсиланом 3 является нагревание реагентов в мольном соотношении 1:2 при 80 "С в течение 2 ч в бензоле (реакция 18). Спектр ЯМР 31Р-{'Н} бис(8-триметилсилил)-0,0' -(бензол-1,3 -диил)-1,3 -бис {[4-(3-металбуталокси)]фенил}дитиофосфоната 36 в бензоле содержит два сигнала при Sp 86.53 и 86.90 м.д. в соотношении 1:1, что обусловлено образованием смеси диастереомеров. В спектре ЯМР 'Н продукта 36 в CDCI3 при 5 0.09 м.д. имеется сигнал от метальных протонов у атома кремния (фрагмент (CHj^Si). Триплет от метиленовых протонов у атома кислорода шо-амильной группы (фрагмент ОСН2СН2) находится при 5 4.07 м.д. (Vhh 6.5 Гц). Замещение аммониевых групп подтверждается отсутствием в ИК спектрах продуктов интенсивных широких полос поглощения валентных колебаний связи в группе NH» при 3400-3600 см"1.
S S 2 R ЕС1 S S
II к z II II
Аг-р__ , J'-Ar 4,7а Аг-р.____J>-Ar
H<NS SNH< -2NHP R5E-S S-ER,
5 s
35a-B 36,37а-в
Аг= НО-Г»* (35a, 37a); (356,376); (35в, 36,37в)
E = Si (4,36), РЬ (7a, 37а-в); R = Me (4,36), Et (7a, 37а-в) P - место присоединения атома фосфора В реакциях триэтилхдорплюмбана 7а с бисдитиофосфонатами аммония 35а-в (80 °С, 2 ч, бензол) вьщелены бис(8-триэтилплюмбил)-0,0'-(бензол-1,3-диил)-1,3-бис(3,5-да-т/;еот-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфонат 37а, бис(3-триэтшшлюмбил)-0,0'-(бензол-1,3-диил)-1,3-бис(4-феноксифенилдитиофосфонат 376, бис(8-триэтилплюмбил)-0,0'-(бензол-
1,3-диил)-1,3-бис{[4-(3-метилбутилокси)]фенилдитиофосфонат 37в с сигналами при 5Р 101.27, 99.59 и 103.6 м.д., соответственно. Триплет метильных протонов этильных групп у атомов свшща (СНэСН2)эРЬ продукта 376 расположен при 8 1.81 м.д. (3УНН 8.0 Гц), тогда как в соединении 37в соответствующий триплет смещён в сильное поле (5 1.14 м.д., 3/нн 7.0 Гц). Метиленовые протоны этих же заместителей (СНэСНг)зРЬ соединения 376 дают квартет при 8 2.21 м.д. (37нн 8.0 Гц), в то время как соответствующий квартет от продукта 37в сдвинут в сторону сильного поля (8 1.78 м.д., 1/нн 7.0 Гц).
На основе реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с 1,3-бис(2-гидроксиэтокси)бензолом недавно получены 0,0'-бензол-1,3-бпс[этокси-2-(арилдитиофос-фоновые)] кислоты (Низамов И.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. с сотр., ЖОХ. 2012. 82. С. 349-350), диаммониевые соли которых 38а-в мы ввели в реакции с триэтилхлорплюмбаном 7а и триметилхлорсиланом 4 (80 °С, 2 ч, бензол) с образованием бис(З-триэтилплюмбил)-0,ОЧбензол-1,3-дюш)-1,3-бис[этокси-2-(3,5-Д11-/преот-бугил-4-гидроксифенилдитиофосфо-ната] 39а, бис(8-триэтилплюмбил)-0,0'-(бензол-1,3-диил)-1,3-бис[этокси-2-(4-феноксифе-нилдитиофосфоната] 396, бис(5-триэтилплюмбил)-0,0'-(бензол-1,3-диил)-1,3-бис{этокси-2-[4-(3-метилбутилокси)фениддитиофосфоната 39в и бис(8-триметилсилил)-0,0'-(бензол-1,3-дщш)-1,3-бис{этокси-2-[4-(3-метилбутилокси)фенилдшяофосфоната 39г (реакция 19).
Е = Si (4,39г), РЬ (7а, 39а-в); R = Me (4,39r), Et (7а, 39а-в)
Р • место присоединения атома фосфора
Сигналы ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле диплюмбиловых производных 39а (5р 100.0. м.д.), 396 (8р 99.2 м.д.), 39в (5р 100.5 м.д.) находятся в низком поле относительно химического сдвига ядер атомов фосфора дисшшлового эфира 39г (бР 88.4 м.д.). При сравнении спектров ЯМР 'Н дишпомбилового производного 39в и дисшшлового эфира 39г, полученных на основе шо-амилфенилового эфира, можно отметить, что в спектре дисшшлового эфира 39г имеется интенсивный синглст при 5 0.31м.д. от метильных протонов у атома кремния (ClLbSi, в то время, как диплюмбиловое производное 39в даёт триплет и квартет при 8 1.79 и 2.19 м.д от метильных (СН3СН2)зРЬ и метиленовых протонов (ClbCHAPb этильных групп у атома свища. В масс-спектре MALDI TOF (матрица - n-нитроаналин, ацетон) соединения 39г имеется пик m/z 857.7 молекулярного иона [М]+.
Таким образом, нами впервые синтезировапы Я.З-днсилиловыс и S.S-iiniunoMÖn-ловые производные бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцина и его дигидрокси-этоксилированного производного.
3. Дитиофосфонирование хлоридов кремния, германия, олова и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот на основе диметнлтартрата и триэтиленгликоля
Бисметилдитиофосфоновые кислоты с алкиленовыми фрагментами между двумя ди-тиофосфонильными группами получают в реакциях 2,4-диметил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с гликолями (Пудовик А.Н., Черкасов P.A., Кутырев Г.А. с сотр., ЖОХ.
1986. 56. С. 1227-1233). Недавно в нашей лаборатории синтезированы бисарилдитиофосфо-новые кислоты в реакциях 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфвдов с бутан-диолом-1,4 и триэтиленгликолем в бензоле при 50-60 °С в течение 1-2 ч (Низамов И.С., Черкасов P.A. с сотр., Phosphorus, Sulfiir, and Silicon, and the Related Elements. 2010. 185. P. 732742). В нашей научной группе также получены (2£,35)-(+)-1,2-ди(метоксикарбонил)этанбис-(арилдитиофосфоновые) кислоты с асимметрическими атомами углерода в реакциях 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с (25,35)-(+)-диметилтартратом (Низамов И.С., Черкасов P.A. с сотр., Химия растительного сырья. 2011. С. 57-64). Диаммониевую соль 0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диокга)буган-2,3-дши]-2,3-бис(3,5-ди-тре/я-бушл-4-гидроксифенилдишофосфоновой) кислоты 40 мы ввели во взаимодействие с трифенилхлор-германом 5, триэтилхлорплюмбаном 7а и трифенилхлоршпомбаном 56 (80 °С, 2 ч, бензол, реакция 20).
МеОО'
ООМс
2R3ECI 5,7а,6
-2NH.C1
Ü/SER3
Ar-R н 0
МеОО С.
^V^COOMe
(20)
Аг =
= НО^-Р
R3ES 41-43
40
(40-43); Е = Ge (5, 41), РЬ (7а,6,42, 43); R = Et (7а, 42), Ph (S, 76, 41,43) Р- место присоединения атома фосфора
В реакции (20) выделены в кристаллическом виде оптически активные 0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-д1юксо)б>та11-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-/и/7гт-бут11л-4-гидроксифе1пи-5-тр11-фенилгермилдигиофосфонат) 41 ([а]20с -0.9°, с 1.3, ОВД, 0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-ди-оксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-трет-бутт-4-гщ|роксифенш1-8-трштилшшмбилди-тиофосфонат) 42 ([а]2°о +3°, с 0.2, СЛ6) и 0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)буган-2,3-днил]-2,3-бис(3,5-ди-^ет-бу1ИЛ-4-гидроксифеш1Л-8-трифеш1Лплюмбилдитаофосфонат) 43 с выходами 83-93 %. В спектре ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле сигнал дигермилового производного 41 (§р 84.7 м.д.) находится в более высоком поле относительно сигналов диплюмбиловых производных 42 и 43 (соответственно 8р 106.4 и 105.4 м.д.). Фенильные протоны у атомов германия в спектре ЯМР 'Н дигермилового производного 41 в СЕКЛз дают мультиплет в области 5 7.40-7.70 м.д. Триплет и квартет при 8 1.67 и 2.15 м.д. в спектре ЯМР *Н диплюм-билового производного 42 принадлежат метальным и метиленовым протонам этильных групп у атомов свинца (СНэСН2)3РЬ и (СНэСШЪРЬ соответственно (371Ш 5.2 Гц). В спектре ЯМР 'Н соединения 43 с трифенилплюмбиловыми заместителями при 8 8.3 м.д. имеется дублет от ароматических протонов заместителя 2,6-С6Н2Р (3Лн 16.6 Гц) и мультиплет в области 8 7.4-7.8 м.д., отнесённых к протонам групп (СбНУэР.
Таким образом, нами впервые синтезированы оптически активные 8,5-дигермиловые и 8,5-диплюмбиловые производные бисарилдитиофосфоновых кислот. В изученных реакциях хиральные центры не затрагиваются и потери оптической активности в цепочке превращений: исходный (25,3£)-(+)-диметилтартрат - 8,3-дигермиловые и Э, 8-диплюм било в ые производные бисарилдитиофосфоновых кислот - не происходит.
Диаммониевую соль 1,8-триэтиленоксибис(3,5-ди-отрет-бугил-4-гидроксифешщди-тиофосфоновой) кислоты 44 (8р 109.7 м.д.) мы ввели во взаимодействие с триметилхлорси-ланом 4, трифенилхлоргерманом 5, триметилхлорстаннаном 6 и трифенилхлорплюмбаном 76 в бензоле при 80 °С в течение 2 ч (реакция 21).
н
>н
- 2 NH.C1
4,5, £, 76
> Н(
2 R,ECI
\ш
>Н (21)
44
45-48
Е - Si (4,45), Ge (5,4«), РЬ (76,48), Sn (6,47); R = Me (4, 6, 45,47), Ph (5,76,46,48)
В спектрах ЯМР 3|Р-{'Н} в бензоле сигналы Я.З-дигермиловьгх, 8,5-дистанниловых и 8,5-диплюмбиловых производных 1,8-триэтиленоксибис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фешшдитиофосфоновой) кислоты 46-48 смещены в сторону низкого поля (5Р 93.5-98.7 м.д.) по сравнению с исходной бисдитиофосфоновой кислотои (5? 88.9 м.д.). В отличие от этого сигнал бис(триметилсилилового) эфира 45 в спектре ЯМР 3,Р-{'Н} в бензоле (5Р 88.9 м.д.) практически совпадает с сигналом исходной бисдитиофосфоновой кислоты. В спектре ЯМР 'Н в СВС13 5,5-дистаннилового производного 47 протоны триметилсганниловых заместителей (СНз)з5п проявляются в виде интенсивного сигнала при 8 0.66 м.д. Симметрично к основному сигналу расположен сателлит небольшой интенсивности в виде дублета с 56.4 Гц. Таким образом, реакции диаммониевой соли 1,8-тргатиленоксибис(3,5-та\-трет-бутил-4-гидроксифенилдкгиофосфоновой) кислоты 44 с хлоридами кремния, германия, олова и свинца протекают гладко и приводят к продуктам замещения обеих аммониевых групп.
Учитывая паличие фармакофорных групп в молекулах хиральпых S-элементоорга-нических производных дитиофосфоновых, днтиофосфорных и бисдитиофосфоновых кислот, мы провели прогнозирование биологической активности, используя компьютерную программу PASS, которая прогнозирует широкий спектр биологической активности этих соединений, в том числе бактерицидную и фунгицидную активность. В связи с этим серия полученных соединений испытана по отношению к патогенным бактериям Pseudomonas aerugenosa, Escherichia coli, Salmonella dublin, Staphylococcus aureus и Salmonella paratyphi В и микроскопическим грибам рода Candida. Установлено, что S.S-дигермил- и 5,5-диплюм-билбисдиотиофосфонаты 41, 42 и 43 подавляют рост бактерий Pseudomonas aerugenosa на уровне эталонов (ампициллин, хлоргексидин), тогда как 5,8-диплюмбилдитиофосфонаты на основе резорцинов 376 и 39в проявляют активность вдвою большую, чем эталоны. По отношению к Escherichia coli активность проявили 8,8-дишпомбилдитиофосфонаты на основе тартрата 43 и резорционов 376 и 39в. 5,8-Дигермшг- и З^-диплюмбилбисдитиофосфонаты на основе тартратов 41-43 ингибируют рост бактерии Salmonella dublin. S,S-flnrcpMira6nc-дитиофосфонат на основе резорцина 376 является наиболее активным бактерицидом по отношению к Staphylococcus aureus. S,S^iircpMiM- и 8,8-диплюмбилбисдитиофосфонаты на основе тартрата 41 и 42 и дигидроксиэтоксилированного резорцина 39в подавляют рост Staphylococcus aureus. Таким образом, наиболее широкий спектр антимикробного действия проявляют Б^-диплюмбилбисдитиофосфонаты на основе резорцинов. При сопоставлении структуры испытанных соединений и проявляемой ими активности можно отметить, что S,S-дишпомбцловые производные дитиокислот фосфора обладают более высокой антимикробной активностью, чем моноплюмбиловые. В ряду изоструктурных S-плюмбилдитиофос-фонатов наибольшую антимикробную активность по сравнению с производным 13в на основе рацемического ментола проявляет дитиофосфонат 13а, полученный из (й)-(+)-ментола. Антимикробная активность S-трифенилплюмбилового производного дитиофосфоновой кис-
4. Антимикробная активность S-гермиловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора
лоты на основе рацемического ментола 14в вдвое превышает активность дитиофосфоната с S-триэтилшпомбиловым заметителем 13в.
Наименьшая концентрация, при которой подавляется рост Staphylococcus aureus и Salmonella dublin, составляет 7.8 мкг/мл для S,S-,TjnunoM6ror- и 8,8-дигермилбисдитиофос-фонатов на основе тартрата 43 и 48. Минимальная подавляющая концентрация соединений 41 и 43 по отношению к Pseudomonas aerugenosa находится в области 250-500 мкг/мл. S-Плюмбиловые производные дитиокислот фосфора 11а и 19 относятся к соединениям с умеренной токсичностью по отношению к мышам.
ВЫВОДЫ
1. Впервые разработаны методы синтеза оптически активных S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора по реакции дитиофосфорилирования и дитиофосфонирования хлорпроизводных этих элементов аммониевыми солями дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот, полученных из энантиомерно чистых и рацемических монотерпеновых спиртов таких, как (5)-(-)-ментол, (Я)-(+)-мептол, (1Л>эндо-(-)-борнеол и (1Л)-эндо-(+)-фенхиловый спирт, а также димстилтартрата. На основе тимола в аналогичных реакциях синтезированы новые дитифосфорилированные и дитиофосфонированные производные элементов 14 группы, содержащие фармакофорные группировки.
2. Получены новые тетракис(дитиофосфонато)силаны, бис(дитиофосфонато)диме-тилсиланы, бис(дитиофосфонато)дифенилплюмбаны, тетракис(дигиофосфато)силаны, бис-(дитиофосфато)диметилсияаны и бис(дитиофосфато)дифешишлюмбаны в качестве продуктов полного замещения атомов хлора в реакциях тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана и дифенилдихлорплюмбана с дитиофосфонатами и дитиофосфатами аммония на основе циклических монотерпеновых спиртов.
3. Впервые синтезированы S.S-дисил иловые и S, S-диплюм било вые производные бисдитиофосфоновых кислот, в том числе оптически активные, на основе резорцина и его ди-этоксилированного производного, (25,35)-(+)-дцметилтартрата и триэтиленгликоля.
4. Антимикробная активность S-трифенилплюмбильного производного дитиофосфо-новой кислоты на основе рацемического ментола вдвое превышает активность дитиофосфоната с S-триэтилплюмбильным заметителем. Антимикробная активность S-триэтилплюмбилдитиофосфоната, полученного из (й)-(+)-ментола, выше, чем S-триэтилплюмбилдитиофосфоната на основе рацемического ментола. Наиболее широкий спектр антимикробного действия проявляют диплюмбилбисдитиофосфонаты на основе резорцинов, тогда как силиловые производные активностью не обладают. Диплюмбиловые производные дитиокислот фосфора показывают более высокую антимикробную активность по сравнению с моноплюмбиловыми производными.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях Публикации в изданиях, рекомендованных БАК, для размещения материалов кандидатских диссертаций:
1. Низамов, И. С. 1,8-Бис(трифенилштомбил)-1,8-тризтиленоксибис-(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенилдитиофосфонат) / И. С. Низамов, Г. Т. Габдуллина, Л. А. Альмегкина, И. Д. Низамов, Р. А. Черкасов // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, № 7. - С. 12281230.
2. Nizamov, I. S. Bisaryldithiophosphonic acids: synthesis and their reactions with organyl chloro-silanes, germanes, stannanes and plumbanes. /1. S. Nizamov, G. T. Gabdullina, I. D. Nizamov, Ye. E. Nikitin, L. A. Al'metkina, R. A. Cherkasov // Phosphorus, Sulfur, Silicon, and the Related Elements. - 2010,- V. 185, N4,- P. 732-742.
3. Альметкина, Л. А. Синтез и бактерицидная активность оптически активных арилфосфо-нодитиовых и бис(аралфосфонодитиовых) кислот, их аммониевых солей, гермиловых и плюмбиловых производных / JI. А. Альметкина, И. С. Низамов, А. В. Софронов, Г. Т. Габдуллина, Р. А. Черкасов, П. А. Гуревич, Б. П. Струнин, Л. Ф. Сатарова, В. А. Анти-пов // Химия растительного сырья. — 2011. - № 4. — С. 57-64.
4. Cherkasov, R. A. Dithiophosphoric and dithiophosphonic acids and their derivatives on the basis of thymoL Synthesis and antimicrobial activity / R. A. Cherkasov, I. S. Nizamov, G. T. Gabdullina, L. A. Almetkina, R. R. Shamilov, A. V. Sofronov // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, and the Related Elements.-2013.-V. 188.-P. 33-35.
Материалы конференций:
5. Габдуллина, Г. Т. Диаммониевые соли бисдитиофосфоновых кислот в реакциях с элементами главной подгруппы IV группы и металлами. / Г. Т. Габдуллина, А. Р. Гатаулина, И. С. Низамов, JI. А. Альметкина, Р. А. Черкасов // VII Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. - Казань, 2007. — С. 34.
6. Габдуллина, Г. Т. Кремний-, германий- олово- и свинецорганические производные бис-
дитиофосфоновых кислот / Г. Т. Габдуллина, Л. А. Альметкина, И. С. Низамов, Р. А. Черкасов // VIII Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. - Казань, 2008. - С. 19.
7. Nizamov, I. S. Bisaryldithiophosphonic acids in the reactions with organyl chlorosilanes, germanes, stannanes and plumbanes / I. S. Nizamov, G. T. Gabdullina, L. A. Al'metkina, I. D. Nizamov, R. A. Cherkasov // XV-th International conference on the chemistry of phosphorus compounds: Book of abstracts. -Saint-Petersburg, Russia, 2008. -P. 191. (P-97).
8. Габдуллина, Г. Т. Элементоорганические производные дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот / Г. Т. Габдуллина, Д. А. Теренжев, Л. А. Альметкина, И. С. Низамов, Р. А. Черкасов // IX Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. — Казань, 7-8 декабря 2009. - С. 21.
9. Габдуллина, Г. Т. S-Элементоорганические производные дитиофосфорных кислот на основе оптически активных бициклических монотерпенолов / Г. Т. Габдуллина, Д. А. Теренжев, И. С. Низамов // X Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. — Казань, 28-29 марта 2011.— С. 29.
10. Nizamov, I. S. Optically active dithiophosphates on the basis of bicyclic monoterpenols / I. S. Nizamov, L. A. Almetkina, Ye. M. Martianov, G. T. Gabdullina, R. A. Cherkasov // International conference "Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine": Book of abstracts. - Saint-Petersburg, June 21-24, 2011. - P. 150151.
11. Nizamov, I. S. Silyl and plumbyl dithiophosphonates on the basis of terpens /1. S. Nizamov, G. T. Gabdullina, L. A. Almetkina, Ye. M. Martianov // International conference "Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine": Book of abstracts. -Saint-Petersburg, June 21-24, 2011.-P. 151-152.
12. Gabdullina, G. T. Optically active S-germyl and S-plumbyl derivatives of arylbisdithio-phosphonic acids on the basis of dimethyl L-tartrate / G. T. Gabdullina, Ye. M. Martianov, L. A. Almetkina, I. S. Nizamov, R. A. Cherkasov // International congress on organic chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds: Book of abstracts. - Kazan, September 18-23, 2011.-P. 88.
13. Almetkina, L. A. Monoterpens, tartrates, hydroxyphenols, alcohols and amines with chiral centers in thiophosphorylation reactions / L. A. Almetkina, I. S. Nizamov, Ye. M. Martianov, G. T. Gabdullina, R. A. Cherkasov // International congress on organic chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds: Book of abstracts. -Kazan, September 18-23, 2011. -P. 419.
14. Низамов, И. С. Бисдитиофосфоновые кислоты и их плюмбиловые производные на основе резорцина и 1,3-бис(2-гидроксиэтокси)бензола / И. С. Низамов, Е. Н. Никитин, Г. Р. Сабирзянова, Г. Т. Габдуллпна, И. С. Захаров, А. Б. Маргулис, О. Н. Ильинская, А. Р. Бурилов, М. А. Пудовик // Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева: Сборник материалов - Чебоксары, Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, 19-20 апреля 2012. - С. 142-143.
15. Габдуллина, Г. Т. Тиофосфорилированные производные тимола / Г. Т. Габдуллина, Г. Р. Сабирзянова, Е. М. Мартьянов, Р. Р. Шамилов, Л. А. Альметкина, И. С. Низамов, Р. А. Черкасов // XI Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. - Казань, 17 мая 2012. - С. 23.
16. Сабирзянова, Г. Р. Тиофосфорилированные производные резорцина и 1,3-бис(2-гидроксиэтокси)бензола / Г. Р. Сабирзянова, Е. Н. Никитин, Г. Т. Габдуллина, JI. А. Альметкина, Р. Р. Шамилов, И. С. Низамов, А. Р. Бурилов, М. А. Пудовик // XI Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского (Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. -Казань, 17 мая2012. -С. 61.
17. Габдуллина, Г. Т. Дитиофосфорная кислота и ее производные на основе тимола Синтез и антимикробная активность / Г. Т. Габдуллина, Е. М. Мартьянов, Л. А. Альметкина, Р. Р. Шамилов, И. С. Низамов, Р. А. Черкасов // II Всероссийская молодежная научная конференция «Химия и технология новых веществ и материалов»: Тез. докл. — Сыктывкар, Коми научный центр УрО РАН, 14-16 мая 2012. -С. 40.
18. Низамов, И. С. Дитиофосфорные кислоты и их производные на основе терпенолов / И. С. Низамов, Г. Р. Сабирзянова, Е. М. Мартьянов, Г. Т. Габдуллина, Л. А Альметкина, Р. А. Черкасов // V Всероссийская конференция с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья»: Материалы конференции — Барнаул, Алтайский государственный университет, 24-26 апреля 2012. — С. 177.
19. Cherkasov, R. A. Dithiophosphoric and dithiophosphonic acids and their derivatives on the basis of thymoL Synthesis and antimicrobial activity / R. A. Cherkasov, I. S. Nizamov, G. T. GabduIIina, L. A. Almetkina, R. R. Shamilov, A. V. Sofronov // 19-th International conference on phosphorus chemistry: Book of abstracts. - Rotterdam, Netherlands, VU University, 8-12 July 2012. Poster 22.
Подписано в печать 25.04.2014. Форм. бум. 60x84 1/16. Печ. л. 1,2. Тираж 100. Заказ № 2504/2. Отпечатано с готового оригинал - макета в типографии «Вестфалика» (ИП Колесов В.Н.) 420111, г. Казань, ул. Московская, 22. Тел.: 292-98-92 e-mail: westfalika@inbox.ru
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
На правах рукописи \j-ti.\jiij ?/ —/
ГАБДУЛЛИНА Гульнара Тимерхановна
ДИТИОФОСФОРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КРЕМНИЯ, ГЕРМАНИЯ, ОЛОВА И СВИНЦА НА ОСНОВЕ ТЕРПЕНОЛОВ И ДИОЛОВ
02.00.08 - химия элементоорганических соединений
Диссертация
на соискание учёной степени кандидата химических наук
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Низамов Ильяс Саидович
Казань - 2014
ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.
Введение.............................................................................. 4
Основная часть....................................................................... 11
Глава 1. Б-Силиловые, 8-гермиловые, 8-станниловые и Б-плюмбиловые производные дитиокислот фосфора (литературный обзор)...................................................... 11
1.1. Синтез 8-силиловых, 8-гермиловых, 8-станниловых и 8-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора на основе галогенидов элементов 14-ой группы............................................ 11
1.2. Синтезы на основе изоцианатов, изотиоцианатов, оксидов
олова, силазанов и станнанолов..................................................................................17
1.3. Синтезы на основе реакций протодеметаллирования..............................19
1.4. Синтезы на основе 8-силилдитиофосфатов и 8-силилфосфинов 20
1.5. Синтезы на основе амино-, алкокси- и алкилтиосиланов, германов, станнанов и плюмбанов............................................................................22
Глава 2. Дитиофосфорильные и дитиофосфонирование производные кремния, германия, олова и свинца на основе терпенолов и диолов (обсуждение результатов)...................................... 28
2.1. Дитиофосфонирование хлоридов кремния, германия и свинца аммониевыми солями хиральных дитиокислот фосфора на основе циклических монотерпенолов.................................. 28
2.1.1. Дитиофосфорилирование хлоридов кремния, германия и свинца аммониевыми солями дитиофосфоновых кислот на основе ментолов................................................................ 29
2.1.2. Дитиофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты
на основе (15)-эи<)о-(-)-борнеола...................................... 41
2.1.3. Дитиофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе
17?)-экзо-изоборнеола................................................ 46
2.1.4. Дитиофосфорилирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе (1/?)-эндо-(+)-фенхилового спирта.................................... 49
2.1.5. Дитиофосфорилирование и дитиофосфонирование хлоридов кремния и свинца аммониевыми солями дитиофосфорной кислоты на основе тимола............................................. 53
2.2. Дитиофосфонирование хлоридов кремния и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот
на основе резорцина и его диэтоксилированного производного... 60
2.3. Дитиофосфонирование хлоридов кремния, германия, олова и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот
на основе диметилтартрата и триэтиленгликоля..................... 64
2.4. Биологическая активность Б-силиловых, 8-гермиловых, Б-станниловых и Б-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора...................................................................... 70
2.4.1. Прогнозирование биологической активности..................... 70
2.4.2. Антимикробная активность Б-гермиловых и
плюмбиловых производных дитиокислот фосфора............... 71
2.4.3. Острая токсичность 8-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора..................................................... 80
Глава 3. Экспериментальная часть.............................................. 81
3.1. Спектроскопические исследования.................................. 81
3.2. Получение исходных соединений..................................... 82
3.3. Проведенные эксперименты ........................................... 82
Заключение......................................................................... 117
Список литературы................................................................ 119
Приложение........................................................................... 140
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования и степень её разработанности.
Кремний-, германий-, олово- и свинецорганические соединения имеют большое практическое значение в качестве стабилизаторов пластмасс, антиоксидантов для эластомеров, ингибиторов коррозии металлов, вулканизаторов силиконовых каучуков, катализаторов полимеризации олефинов, дезинфицирующих средств, компонентов в составе необрастающих красок, противовоспалительных препаратов. Олово- и свинецорганические соединения являются традиционными бактерицидами и фунгицидами. Введение дитиофосфорильной группы в молекулы кремний-, германий-, олово- и свинецорганических соединений приводит к возрастанию их антимикробного действия. Мы ожидали, что наличие асимметрических центров, а также фармакофорных фрагментов в органических заместителях у атома фосфора в этих соединениях может привести к созданию антимикробных препаратов избирательного действия. До наших исследований хиральные Б-силиловые, Б-гермиловые, Б-станниловые и Б-плюмбиловые производные дитиокислот фосфора на основе дитиофосфорилирования энантиомерно чистых природных спиртов и диолов получены не были. В связи с этим синтез хиральных и фармакофорных дитиофосфорильных производных кремния, германия, олова и свинца является актуальным в фундаментальном и практическом аспектах.
Целью работы является синтез Э-силиловых, Б-гермиловых, 8-стан-ниловых и 8-плюмбиловых производных дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот, в том числе оптически активных, на основе реакций дитиофосфорилирования энантиомерно чистых, рацемических и ароматических терпеновых спиртов, природных и синтетических диолов, биоактивных гидроксифенолов и их производных, установление антимикробной активности полученных соединений.
Задачи работы включают изучение реакций:
1) дитиофосфорилирования и дитиофосфонирования хлоридов кремния, германия и свинца аммониевыми солями хиральных дитиокислот фосфора, содержащими фрагменты циклических монотерпенолов;
2) дитиофосфонирования хлоридов кремния и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот - производных резорцина и его диэтоксили-рованного аналога;
3) дитиофосфонирования хлоридов кремния, германия, олова и свинца диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот, полученных из диметилтартрата и триэтиленгликоля;
4) изучение антимикробной активности полученных 8-силиловых, 8-гермиловых, 8-станниловых и 8-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Впервые получены хиральные, тетракис(дитиофосфонато)силаны, бис(дитиофосфонато)диметил-силаны и бис(дитиофосфонато)дифенилплюмбаны, в том числе оптически активные, с помощью реакций тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана и дифенилдихлорплюмбана с арилдитиофосфонатами аммония на основе (£)-(-)-ментола, (7?)-(+)-ментола и (/?,5)-ментола. При взаимодействии трифенил-хлоргермана, триэтилхлорплюмбанана и трифенилхлорплюмбана с арилдитиофосфонатами аммония, полученными из (/?)-(+)- и (/?,5)-ментолов, синтезированы новые оптически активные 8-гермил- и 8-плюмбилдитиофосфонаты.
Оптически активные тетракис(дитиофосфато)силан, бис(дитиофосфато)ди-метилсилан, бис(дитиофосфато)дифенилплюмбан и 8-плюмбилдитиофосфаты впервые получены в реакциях тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана, дифенилдихлорплюмбана, триэтил- и трифенилхлорплюмбанов с дитиофосфатом аммония на основе (15)-эндо-(-)-борнеола. Реакции рацемического дитиофосфата аммония, полученного из 17?)-экзо-изоборнеола, с тетрахлорсиланом, дифенилдихлор-плюмбаном и триэтилхлорплюмбаном привели к образованию смеси изомеров
тетракис(дитиофосфато)силана, бис(дитиофосфато)дифенилплюмбана и 8-три-этилплюмбилдитиофосфата.
В реакциях дитиофосфата аммония на основе (1/?)-энЭо-(+)-фенхилового спирта с тетрахлорсиланом, диметилдихлорсиланом, дифенилдихлорплюмбаном и триэтилхлорплюмбаном получены новые оптически активные тетракис(дитио-фосфато)силан, бис(дитиофосфато)диметилсилан, бис(дитиофосфато)дифенил-плюмбан и 8-триэтилплюмбилдитиофосфат.
Впервые получены ароматические тетракис(дитиофосфато)силан, бис(ди-тиофосфато)диметилсилан, бис(дитиофосфато)дифенилплюмбан, 8-триэтилплюмбилдитиофосфат, бис(арилдитиофосфонато)дифенилплюмбан и 8-триэтилплюм-бил(арил)дитиофосфонат при взаимодействии тетрахлорсилана, диметилдихлор-силана, дифенилдихлорплюмбана и триэтилхлорплюмбана с дитиофосфатом и арилдитиофосфонатом аммония с фрагментом природного ароматического терпенола - тимола.
Впервые получены 8,8-дисилиловые и 8,8-диплюмбиловые производные бисдитиофосфоновых кислот, в том числе оптически активные, на основе резорцина и его диэтоксилированного производного, (25,,3»5)-(+)-диметилтартрата и триэтиленгликоля.
Теоретическая значимость работы состоит в получении новых оптически активных и рацемических фосфорорганических соединений путём введения асимметрического атома углерода в молекулы 8-силиловых, 8-гермиловых, 8-станниловых и 8-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора.
Практическая значимость работы состоит в разработке препаративных методов синтеза оптически активных фосфорсероорганических соединений, содержащих одно или несколько дитиофосфорильных и дитиофосфонильных групп у атомов четырекхкоординированных кремния, германия, олова и свинца. Исходя из ароматических спиртов и диолов, таких как тимол, резорцин и его производные, получены дитиофосфаты, дитиофосфонаты и бисдитиофосфонаты
кремния, германия, олова и свинца с фармакофорными ароматическими группами.
Среди синтезированных S-гермиловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора найдены вещества, обладающие антимикробной активностью. Антимикробная активность S-трифенилплюмбильного производного на основе рацемического ментола вдвое превышает активность дитиофосфоната с S-триэтилплюмбильным заметителем. Наибольшей антимикробной активностью обладает S-плюмбилдитиофосфонат, полученный из (7?)-(+)-ментола, по сравнению с рацемическим производным. Наиболее широкий спектр антимикробного действия проявляют диплюмбилбисдитиофосфонаты на основе резорцинов, тогда как силиловые производные активностью не обладают. Диплюмбиловые производные дитиокислот фосфора показыают более высокую антимикробную активность по сравнению с моноплюмбиловыми производными.
Методы исследования. В работе использован тонкий органический синтез,
31 1
элементный анализ, тонкослойная хроматография, спектроскопия ЯМР J1P, 'Н и
13
С, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия электронного удара и химической ионизации, MALDI TOF и электрораспылительной ионизации (ESI), поляриметрия.
Положения, выносимые на защиту.
1) методы синтеза новых хиральных и содержащих нехиральные фармакофорные группы S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитио-фосфоновых кислот;
2) реакции тетрахлорсилана, диметилдихлорсилана и дифенилдихлор-плюмбана, триэтилхлорплюмбана и трифенилхлорплюмбана с оптически активными и рацемическими аммониевыми солями дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот;
3) структура S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиофосфорных, дитиофосфоновых и бисдитиофосфоновых кислот, содержащих хиральные центры и фармакофорные ароматические группы.
Список публикаций. Основное содержание диссертационной работы представлено в 19 публикациях, включая 4 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК и опубликованных в базе данных Scopus, тезисах 15 докладов, представленных на Всероссийских и международных конференциях.
Степень достоверности результатов. Научные результаты получены на основе экспериментальных материалов при использовании современных методов исследований. В диссертационной работе предложены новые пути решения проблемы получения биологически активных хиральных, в том числе оптически активных S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора, исходя из энантиомерно чистых терпеновых спиртов и природных диолов.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на итоговой научной конференции ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (2012 г.), VII, VIII, IX, X и XI научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2007 г., 2008 г., 2009 г., 2011 г., 2012 г.); XV-ной международной конференции по химии соединений фосфора (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), международной конференции «Первый кластер конференций ChemWasteChem» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.), международной конференции «Renewable wood and plant resources: chemistry, technology, pharmacology, medicine» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), международном конгрессе, посвященном 150-летию теории Бутлерова строения органических соединений (г. Казань, 2011 г.), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева (Чебоксары, 2012 г.), П-ой Всероссийской молодежной научной конференции «Химия и
технология новых веществ и материалов» (г. Сыктывкар, 2012 г.), V Всероссийской конференции с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.) и 19 международной конференции по химии фосфора (г. Роттердам, Нидерланды, 2012 г.).
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заюочения, списка цитированной литературы из 162 литературных ссылок, приложения, 3 таблиц и 55 рисунков. В главе 1 приведён литературный обзор по синтезу S-силиловых, S-гермиловых, S-станниловых и S-плюмбиловых производных дитиокислот фосфора. Полученные экспериментальные результаты обсуждаются в главе 2. Глава 3 представляет собой описание экспериментов. Рисунки спектров полученных соединений представлены в приложении.
Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганичес-ких соединений отдела химии элементоорганических соединений и в лаборатории фосфорорганических соединений (заведующий лабораторией — профессор, доктор химических наук Низамов И.С) отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации в соответствии с темой «Новые фосфорорганические экстрагенты, мембранные переносчики, биоактивные вещества, катализаторы и присадки» отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова раздела № 2 темплана Казанского (Приволжского) федерального университета по направлению научной деятельности «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений» по приоритетному направлению науки и техники: 03 Индустрия наносистем и материалов (код темы по ГРНТИ 31.21.29). Работа проводилась при финансовой поддержке гранта РФФИ № 11-03-00264-а «Дитиофосфорильный синтон как основа для синтеза новых тиокислот четырёхкоординированного фос-
фора и их производных, в том числе с хиральными центрами» (научный руководитель проекта - профессор, доктор химических наук Низамов И.С.).
Автор работы благодарит научного руководителя профессора, доктора химических наук Низамова И.С. за внимание к работе, профессора Черкасова P.A., принимавшего участие в обсуждении отдельных результатов работы, а также специалистов, проводивших регистрацию спектров и биологические испытания соединений: Сякаева В.В., Ктомас C.B., Аветисову К.В. (спектры ЯМР
1 13 31
Н, С, Р); Вандюкова А.Е., Звереву Е.Е., Герасимову Т.П. (ИК спектры), Мусина Р.З., Ризванова И.Х., Шарафутдинову Д.Р. (масс-спектры); Антипова В.А., Саттарову Л.Ф., Поздеева O.K., Глушко Н.И., Лисовскую С.А. (исследования на антимикробную активность), Зобова В.В. и Миннеханову O.A. (исследования токсичности соединений).
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 1
8-СИЛИЛОВЫЕ, 8-ГЕРМИЛОВЫЕ, 8-СТАННИЛОВЫЕ И 8-ПЛЮМБИЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДИТИОКИСЛОТ ФОСФОРА
(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
Одно из центральных мест среди научно-исследовательских работ в мировых научных центрах занимают исследования производных дитиокислот четырёхкоординированного атома фосфора, включающие элементы 14-ой группы с фрагментом 8=Р-8-Е, где Е = 81, ве, 8п, РЬ [1-3]. На их основе могут быть решены такие проблемы, как реакционная способность элементоорганических соединений, образование комплексов с переходными металлами. Эти соединения используются в качестве экстрагентов, комплексообразователей и биологически активных веществ.
1.1 Синтез 8-силиловых, 8-гермиловых, 8-станниловых и 8-плюмбиловых производных дитиокис
