Глицидол и его производные в синтезе нерацемических биологически активных C3-соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БРЕДИХИНА Земфира Азальевна

ГЛИЦИДОЛ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ В СИНТЕЗЕ НЕРАЦЕМИЧЕСКИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ Сз-СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Казань - 2004

Работа выполнена в лабораториях воспроизводимых лекарственных средств и энантиоселективных процессов Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор, Бредихин Александр Александрович

Официальные оппоненты:

академик РАН,

доктор химических наук, профессор, Чарушин Валерий Николаевич

доктор химических наук, профессор Левин Яков Абрамович

доктор химических наук, профессор Климовицкий Евгений Наумович

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, г. Москва

Защита состоится часов на заседании

диссертационного Совета Д 212.081.03 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова-Ленина (420008, Казань 8, ул. Кремлевская, 18, Бутлеровская аудитория).

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета.

Отзывы на диссертацию просим направлять по адресу 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, научная часть.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат химических наук, доцент /й/Хлг/ЛЛ^!^ МА Казымова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Свойства веществ и материалов на основе хи-ральных молекул зависят от конфигурации преобладающего энантиомера и от энантиомерного состава. Поэтому получение хиральных соединений в нераце-мйческом виде является актуальной задачей современной науки и производства, особенно, если это касается физиологически активных соединений, лекарственных препаратов. Из трех известных подходов к энантиочистым соединениям (использование энантиочистого природного сырья, энантиоселективный синтез и разделение рацемических смесей) каждый имеет свои достоинства, однако наибольшую практическую значимость в настоящее время приобретают два последних. Энантиоселективный синтез позволяет, применяя металлоорга-нические хиральные катализаторы, превращать дешевое ахиральное сырье в энантиочистый продукт. Так, в последние 20 лет, благодаря работам К. Б. Шар-плесса и Э. Н. Якобсена, органикам стали доступны в энантиочистом виде многие эпоксиды. В частности, (Л)~ и (5)- глицидолы являются на сегодняшний день одними из самых дешевых и широко доступных С3-хиронов, что обуславливает рост их популярности в химии энантиочистых соединений. Разделение же рацематов позволяет получать оба энантиомера или любой из двух и сохраняет существующую технологическую базу химической промышленности, в большинстве ориентированную на производство хиральных веществ в рацемическом виде. В связи с этим работа, посвященная поиску современных методов получения нерацемических биологически активных соединений, исходя из популярного в органической химии Сз-хирона - глицидола, является актуальной.

Среди широкого спектра новых возможностей использования «глицидола многообещающими выглядят реакции гетероциклизации глицидола с активными геминальными дихлоридами. Расширение рамок этого нового общего метода синтетического использования глицидолов, привлечение новых типов реагентов, содержащих в своем составе две активные связи Х-С1 (X = С, Р, 8), выявление регио- и стереохимических особенностей процесса и изучение возможностей дальнейшего синтетического использования образующихся аддуктов хорошо вписывается в задачи стереоселективного органического синтеза.

Аминоарилоксипропанолы, получению которых уделено в работе значительное внимание, являются важным классом химических соединений, к которому принадлежат многие ценные биологически активные соединения. Так, в терапии сосудистых патологий широко используются селективные и неселективные блокаторы -адренорецепторов -адреноблокаторы), принадлежащие к классу хиральных 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов, такие как пропра-нолол, тимолол, бетаксолол и др. Из двух энантиомеров полезную физиологическую активность в этом ряду проявляет, как правило, (5)-изомер. Поскольку сегодня лишь немногие из применяемых р-адреноблокаторов промышленно выпускаются в энантиочистом виде, к методам синтеза скалемических (нерацемических, обогащенных одним из энантиомеров или энантиочистых) В-адреноблокаторов сохраняется постоянное внА^'^ |

Основным способом промышленного производства рацемических адреноблокаторов является получение глицидилариловых эфиров из эпихлор-гидрина с последующим раскрытием оксиранового кольца первичным амином. Получение же их в энантиочистом виде проводится путем расщепления рацемических аминоспиртов через образование диастереомерных солей или эфиров, как правило, с производными энантиочистых винных кислот, либо для синтеза используется энантиочистое природное сырье, как, например, Б-маннит в производстве антиглаукомного средства (5)-тимолола малеата. Каждый из этих способов не лишен недостатков и таким образом, сохраняется потребность в альтернативных схемах получения нерацемических аминоарилоксипропанолов, позволяющих в рамках единообразной последовательности синтетических операций получать набор целевых продуктов заданной конфигурации.

• Целью данной работы является синтез из глицидола биологически активных соединений, содержащих хиральный Сз-скелет (адреноблокаторов из ряда аминоарилоксипропанолов, миорелаксантов из ряда арилоксипропандиолов и других родственных соединений) заданной конфигурации в нерацемическом виде, а также разработка методов анализа энантиомерной чистоты целевых и близких по строению соединений. Для этого предполагалось провести: а) Исследование взаимодействия глицидола с реагентами, содержащими в своем составе две активные геминальные связи Х-С1 (X = С, Р, S), что дает потенциальную возможность одновременного использования двух классических нуклео-филов - гидроксильной и эпоксидной функции, объединенных в одной молекуле исходного оксиранметанола, и выявить регио- и стереохимические особенности процесса для дальнейшего использования образующихся аддуктов при получении нерацемических практически полезных соединений, б) Расщепление на энантиомеры рацемических конечных и промежуточных продуктов, лежащих на пути синтеза физиологически активных С3-соединений различными способами; выявление в рядах арилоксипропандиолов и аминоарилоксипропа-нолов соединений, кристаллизующихся в виде конгломерата для дальнейшего разделения методом вовлечения, в) Разработку нехроматографических методов анализа энантиомерного состава хиральных аминоспиртов и эпоксидов.

Научная новизна работы. В работе систематически исследовано взаимодействие глицидола с фосгеном, оксалилхлоридом, разнообразными хлоридами Р(Ш), P(ГV) и P(V), тионил- и сульфурилхлоридами, приводящее к циклическим структурам - 1,3-диоксацикланам и 1,3,2-диоксагетероцикланам, которые ранее подобными методами не получались. Показано, что реакция протекает стереоселективно со строгим сохранением конфигурации С-2 атома исходных 2,3-эпоксиспиртов и преимущественно с обращением конфигурации С-3 атома глицидолов, обладающих центром хиральности при терминальном атоме углерода.

В опровержение укоренившейся точки зрения показано, что продукты взаимодействия глицидола с хлористым тионил ом - 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланы в реакциях с нуклеофилами феноксильного ряда подвергаются заме [Гатом^^бр^Кхлорметильном за: с л с с сохранением тиолано-вого ц ¿Предл^^фаои ртработана новая а получения нерацемических

алкиламиноарилоксипропанолов из глицидола, включающая образование циклических сульфитов как промежуточных продуктов.

В результате целенаправленного поиска конгломератов в ряду изученных соединений, впервые обнаружены 4 новых конгломерата, причем два из них являются лекарственными средствами, известными под непатентованными названиями гвайфенезин и мефенезин, а третье является гидрофторидом лекарственного средства пропранолол. Впервые методом рентгеноструктурного анализа (РСА) монокристаллов установлена молекулярная и кристаллическая структура некоторых изученных в работе гетеро- и карбоцикланов, пропандиолов, пропранолола-основания, его гидрогалогенидных солей. Впервые сопоставлены данные ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, РСА для кристаллических образцов гомохиральных и рацемических гли-цидил-и-толуолсульфоната, арилоксипропандиолов, пропранолола и его гидрохлорида. Выявлены структурные отличия рацемических образцов этих соединений от энантиочистых.

Предложен удобный метод анализа энантиомерного состава изученных в работе хиральных соединений, основанный на применении ЯМР 31Р спектроскопии. Впервые в качестве доступных и удобных реагентов для контроля энантиомерного состава хиральных спиртов методом ЯМР 31Р рекомендованы циклические фосфорные реагенты на основе диметиламида винной кислоты и 1,Г-бинафтилдиола. Впервые проведен анализ энантиомерного состава хи-ральных оксиранов с помощью дериватизующих циклических фосфороргани-ческих соединений методом ЯМР Р спектроскопии.

На защиту выносятся следующие основные положения:

- Новый способ получения 4-галогенметил-1,3,2-диоксакарбо- и гетероцикла-нов взаимодействием глицидола с активными геминальными дигалогенидами.

- Новая схема получения нерацемических аминоарилоксипропанолов из глици-дола, включающая образование циклических сульфитов как промежуточных продуктов.

- Новые фосфорные реагенты на основе диметиламида винной кислоты и 2,2'-дигидрокси-1, 1'-бинафталина для анализа энантиомерного состава хиральных Н-активных соединений, методика анализа энантиомерного состава эпоксидов методом ЯМР 31Р спектроскопии.

- Различные способы расщепления на энантиомеры рацемических конечных и промежуточных продуктов, лежащих на пути синтеза физиологически активных Сз-соединений.

Практическая значимость работы состоит в том, что на основе изученных реакций глицидола с активированными гем-дихлоридами разработаны и стали доступными в органическом синтезе удобные способы получения различных замещенных 1,3-диоксолан-2-онов, 1,3,2-диоксафосфоланов, спиро-фосфоранов с Р-Н связью, 1,3,2-диоксатиоланов, 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дионов, диглицидилсульфитов и оксалатов. Использование скалемических гли-цидолов дает возможность получения большинства описанных соединений в скалемическом виде с предсказуемой энантиомерной чистотой.

Предложена новая схема превращения 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диокса-тиоланов, синтетических аналогов эпихлоргидрина, в практически значимый класс соединений 4-арилоксиметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланы. Разработаны новые синтетические подходы (через циклические арилоксиметилсульфиты) к получению лекарственных соединений сердечно-сосудистого назначения -' нерацемических -адреноблокаторов класса 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов.

Предложенные методические разработки, позволяющие расщеплять рацемические смеси некоторых изученных в работе физиологически активных соединений на отдельные энантиомеры без использования вспомогательных хи-ральных добавок, открывают перспективы дальнейшего внедрения этих процессов в фармацевтической промышленности. И, наконец, в работе даны практические рекомендации по применению дериватизующих фосфорсодержащих регентов для анализа энантиомерного состава нерацемических спиртов, ами-носпиртов и оксиранов.

Совокупность полученных в диссертационной работе результатов и сформулированных на их основе выводов и теоретических положений, выносимых на защиту, является крупным научным достижением в органической химии хиральных соединений, которое заключается в разработке новых и адаптации известных методов, включающих использование тонких особенностей невалентных взаимодействий в кристаллической фазе для направленного получения нерацемических биологически активных соединений и их полупродуктов, а также реагентов для анализа их энантиомерного состава.

Личный вклад автора. Результаты экспериментальных исследований, включенные в работу, получены автором лично или при его непосредственном участии. Соискатель самостоятельно провел анализ литературы, выбор объектов и методов исследования, поставил проблемы диссертации, обсудил и обобщил результаты диссертационной работы, сформулировал выводы и научные положения, выносимые на защиту. В ходе выполнения диссертационной работы соискатель в качестве одного из научных руководителей подготовил четырех кандидатов химических наук: Лазарев С. Н. (2000 г.), Пашагин А. В. (2000 г.), Новикова В. Г. (2002 г.), Савельев Д. В. (2004 г.).

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Международных и Всероссийских конференциях, симпозиумах, семинарах: на XI, XV и XVI Международных конференциях по химии соединений фосфора (Россия, Казань, 1996 г.; США, Цинциннати, 1998 г.; Япония, Сендай, 2001 г.), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999 г.), на Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Россия, Москва, 2001 г.), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (КРМ-ИУ) (Санкт-Петербург, 2002 г.), на XX Международном симпозиуме по химии сераорганических соединений (США, Флагстаф, 2002 г.), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), на 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород-

и серусодержащих гетероциклов» (Россия, Москва, 2003 г.), на 15-м Международном симпозиуме по хиральности (ISCD-15) (Япония, Шизуока, 2003 г.), на IV Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 1997 г.), V Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР памяти В.Ф. Быстрова (Москва, 1997), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999 г.), на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 1996-2004 г.г.).

Публикации, Основное содержание работы изложено в 50 публикациях, в том числе 31 статье в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, 17 тезисах докладов, 1 патенте и 1 заявке на патент Российской Федерации.

Объем и структура работы. Работа оформлена на 315 страницах, содержит 29 таблиц, 41 рисунок и 50 схем реакций. Она состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 439 наименований.

Глава 1 посвящена изучению реакционной способности глицидола, выяснению общности протекания процессов гетероциклизации при взаимодействии глицидола с активными геминальными дихлоридами. Глава состоит из 4-х разделов. В первом разделе приводятся литературные данные по известным реакциям, характерным для эпоксиспиртов. В 3-х других разделах обсуждаются результаты собственных исследований по взаимодействию глицидола с некоторыми хлоридами кислот фосфора, хлорангидридами карбоновых кислот и ок-сихлоридами серы. В главе 2, состоящей из 2-х разделов, имеется литературный обзор, посвященный методам получения нерацемических адреноблокаторов; во втором разделе предлагается собственная схема получения аминоспиртов с использованием циклических сульфитов. Глава 3 посвящена проблеме разделения рацемических производных глицидола на энантиоме-ры, причем особое внимание уделено кинетическому разделению и методу спонтанного разделения при кристаллизации. В главе 4 приводятся литературные сведения по анализу энантиомерного состава хиральных соединений, в особенности методом ЯМР 31Р, результаты собственных исследований и практические рекомендации для проведения такого рода анализа. Глава 5 представляет собой описание проделанного эксперимента. В заключении сформулированы основные результаты и выводы диссертационной работы.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с приоритетными направлениями ИОФХ им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ специального назначения. Биологически активные синтетические и природные соединения и низкомолекулярные биорегуляторы. Зависимость структура - свойство» и «Теория химической связи, механизмы химических реакций, реакционная способность, структура и свойства химических соединений, стереохимия, кристаллохимия» по теме «Нерацемические лекарственные средства и вспомогательные вещества для их получения и анализа» (№ гос. регистрации 01.20.00 05798). Финансовую поддержку работе оказал Российский фонд фундаментальных исследований (грант № 03-03-33084).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Несимметрично замещенное трехуглеродное звено с хиральным центральным фрагментом входит в состав большого количества биоактивных молекул. Достаточно упомянуть многочисленное семейство блокаторов (5-адренорецепторов класса 1-алкиламино-3-арилокси-2-пропанолов (Б)-(1), семейство фунгицидов и миорелаксантов 3-арилокси-1,2-пропандиолов (2), фактор активации тромбоцитов (ФАТ) (3), в ряду аналогов которого найдены эффективные противораковые препараты. К этому же типу биологически активных соединений принадлежат липиды (4) и фосфолипиды (5), основной материал клеточных мембран.

Описано множество способов получения отдельных представителей соединений 1-5 в нерацемическом виде, при этом глицидол и его производные являются важнейшими Сз-строительными блоками, применяющимися в синтезе многих биологически активных соединений.

В молекуле глицидола все три атома углерода могут выступать центрами нуклеофильной атаки, а кислородный атом гидроксильной группы сам является активным нуклеофилом. Такая разнообразная реакционная способность делает глицидол востребованным реагентом в органическом синтезе.

Обычная, широкая практика использования глицидолов в органическом синтезе основана на последовательном и раздельном вовлечении гидроксиль-ной и эпоксидной функции молекулы. Для этого часто приходится прибегать к применению защитных либо активирующих групп.

Достаточно часто одни и те же реагенты, в одних условиях замещающие . спиртовый остаток глицидола своей активной функцией, в других условиях этой же функцией способны присоединиться к оксирановому фрагменту. В настоящей работе изучено взаимодействие глицидолов с соединениями, несущими в молекуле сразу две таких функции, - с активированными фосфор-, углерод- и серусодержащими дихлоридами.

НЕКОТОРЫЕ БИОАКТИВНЫЕ «Сз-СОЕДИНЕНИЯ»

О 5

1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛИЦИДОЛОВ С АКТИВНЫМИ ГЕМИНАЛЬНЫМИ ДИХЛОРИДАМИ - ПУТЬ К 1,3-

ДИОКСАЦИКЛАНАМ

1.1. Взаимодействие глицилола с хлорангидридами кислот фосфора 1.1.1. Взаимодействие глицидола с треххлористым фосфором

Перегнанный продукт взаимодействия при -70°С эквимолекулярных количеств глицидола (6) и треххлористого фосфора представляет собой смесь транс- и цис-2-хлор-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфоланов (7) (5р 171.5 и 170.0 м.д.) в соотношении от 1 : 0.3 до 1 : 0.5. Однако непосредственно в ходе реакции рацемического глицидола 6 с РСЬ без основания образуется только трансизомер. Второй диастереомер появляется после часа выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре, и только через три дня изомерный состав смеси становится идентичным составу перегнанного продукта.

РС13 + ПОСН2—

о-р

..а

О—Р'

о

осн2

6 транс-1 цис-1

Результаты исследования этой реакции методом низкотемпературной спектроскопии ЯМР 31Р согласуются со следующей схемой химических превращений.

*сн2а

транс-1

После замещения одного из гомотопных атомов хлора хиральной молекулой глицидола РСЬ превращается в моноглицидилдихлорфосфит (8). Кислородный атом оксиранового кольца внутримолекулярно замещает один из атомов хлора (теперь уже диастереотопных) в короткоживущем интермедиате 8, диастереоселективно образуя цикл транс- 7. Монохлорфосфит транс-7 далее реагирует с 'находящимся в смеси глицидолом 6 с образованием спиро-гидрофосфорана 9 (5р -26 м Д.). С повышением температуры этот фосфоран взаимодействует с РСЬ, стереоселективно регенерируя транс-фосфолан 7. Все описанные процессы, включая изомеризацию транс-1, протекают одновременно с разными скоростями по мере того, как появляются и/или остаются их участники. Эту схему мы подтвердили серией независимых экспериментов. Так, если к раствору РСЬ в хлористом метилене без основания добавить двойной избыток раствора глицидола при -70°С, то основным продуктом такой ре-

акции становится фосфоран 9: Образование спирофосфорана 9 наблюдается и при взаимодействии перегнанного образца диоксафосфолана 7 с эквимоляр-ным количеством глицидола при той же температуре. И наконец, когда очищенный гидрофосфоран 9 взаимодействует с эквимолярным количеством треххлористого фосфора, то с высокими выходами образуется хлорфосфит 7 в виде смеси диастереомеров Таким образом, на базе глицидола и РС13 можно гладко получать либо гидрофосфораны, либо циклические хлорфосфиты.

Если считать, что взаимодействие (в данном случае внутримолекулярное) оксиранов с хлоридами Р(Ш) протекает по механизму то наблюдаемую в этой реакции диастереоселективность можно объяснить с привлечением следующих аргументов. В переходном состоянии связь с уходящей группой (Р-С1, уходящая группа - С1) и нуклеофильный атом кислорода эпоксидного цикла должны оказаться на одной прямой. Это достигается двумя способами, схематично изображенными ниже:

Структура (С), из которой -

образуется цис-диокса-фосфолан, испытывает

/ V / ^ V * \ У

сильные стерические

сохраняющимся атомом

хлора и метиленовым звеном эпоксидного цикла. От этих неблагоприятных взаимодействий практически свободна структура (Т), из которой образуется транс-диоксафосфолан. Приблизительный расчет методом молекулярной механики позволил оценить дестабилизацию структуры С по сравнению с Т более, чем в 10 ккал/моль, то есть протекание реакции через структуру С маловероятно.

Циклические фосфиты 7 получаются в реакции РСЬ с рацемическим гли-цидолом в виде четырех попарно вырожденных стереоизомеров. Если хлор у атома фосфора заместить хиральной молекулой спирта (-)-ментола, то получающиеся при этом четыре диастереомера 2-((1/?,25,5/?)-,ментилокси)-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфолана (10) с различными конфигурациями Р-2 и С-4 атомов, изображенные на следующей схеме, самостоятельно проявляются в спектре ЯМР 31Р-{'Н} в виде двух пар сигналов (5р 140.5, 140.8 и 144.5, 144.6 м.д.).

взаимодействия между

К*ОН + 7 + ^з

П

(2Л,45>10

Н

н

Обработка (-)-ментолом хлорфосфитов 7, полученных из скалемического (5)-тлицидола, приводит к фосфитам (25,45)- и (2/?,45)-10,' представленным в спектреЯМР 3!Р-{'Н} лишь двумя сигналами с 5р 140.7 и 144.6 м.д. Этот факт говорит о том, что раскрытие эпоксидного кольца протекает стереоселектив-но: конфигурация С-4 атома в образующихся 1,3,2-диоксафосфоланах та же, что и у С-2 атома исходного глицидола.

В целом, высокая регио- и диастереоселективность, сопряженная с сохранением энантиомерной чистоты углеродной части в продуктах, делает реакцию глицидола с РОЗ интересной и перспективной для последующих синтетических разработок. Основной проблемой при этом является сохранение единственной конфигурации фосфорного центра. Проведенное нами окисление смеси диастереомерных диоксафосфоланов 7 окислами азота или озоно-кислородной смесью при УФ облучении (метод Э.Е. Нифантьева с сотр.) позволяет получать циклический хлорфосфат в виде смеси цис- и трансизомеров 11 (5р 19.9 и 20.0 м.д). Окисление же чистого транс-1 приводит к

единственному изомеру хлорфосфата

(5р

Однако», при масштабировании процесса (количество исходного реагента больше 0.01 моля) получается смесь цис- и транс-изомеров 11.

Диоксафосфолановые производные 7 и 11 в качестве фосфорилирую-щих реагентов находят применение в синтезе аналогов глицерофосфатидов.

1.1.2. Взаимодействие глицидола с метил-и фенилдихлорфосфинами

В реакции глицидола с метил и фенилдихлорфосфинами на первой стадии образуются метил- и фенилфосфониты (12), которые далее участвуют в быстрых вторичных процессах, приводящих к продуктам их окисления и дис-пропорционирования.

Идентификация даже части продуктов взаимодействия дихлорфосфинов с глицидолом указывает на сложный характер протекания этой реакции. Мы полагаем, что ключевую роль в сложной последовательности процессов, сопровождающих реакцию RPCI2 с глицидолом, играют гидрофосфорильные соединения (13), которые могут образоваться несколькими путями, один из которых связан с раскрытием фосфонитов 12 хлористым водородом. При этом реакции (/) и (2) быстро протекают при комнатной температуре, а реакции (3) и (4) требуют определенной термической активации. Реакция (2) формально отражает процесс диспропорционирования неполного эфира фосфонистой кислоты 13 с образованием фосфина, фосфоната (14) и фосфонистой кислоты.

Легкость протекания вторичных процессов с участием НС1, сопровождающих данную реакцию, делает ее непригодной для препаративного синтеза.

1.1.3. Взаимодействиеглицидола сдихлорангидридами кислот P(IV)

На первой стадии взаимодействия эквимолекулярных количеств глицидо-ла, триэтиламина и дихлорангидридов кислот фосфора RP(O)Cl2 (16а-ж) образуются моноглицидиловые эфиры соответствующих кислот фосфора (17а-ж), которые далее претерпевают внутримолекулярную циклизацию, приводящую исключительно к 2-Я-2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфоланам (15а-ж) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

о 0 ио o-^CHja RPC12 + НО. У\-^—^R-P-O; /\-»-R-p' \

'EtjN HCl !_ Общий выход. II 4o-J

16а-ж

О 40-75 V. О

17а-ж 15 а-ж

R = СН3 (а), СН2а (6), С6Н5 (в), С2Н50 (г),

Н3С Н Н3С

СНз (д),1Ч(С2НЖ(е),С1(ж)

Н

Соотношение интенсивностей слабопольного и сильнопольного сигналов диа-стереомерных диоксафосфоланов в спектрах ЯМР 31Р составляет около 2.2 : 1 для 156, около 1.3 : 1 для 15а,в и около 1 : 1.1 для 15г,е. Оценку диастерео-мерного состава диоксафосфоланов 15ж. затруднительно осуществить из-за очень малой разницы в химических сдвигах (Д5 ~ 0.04 м.д.) сигналов ядер фосфора. Соотношение интенсивностей сигналов может быть связано как с диастереоселективностью каждой стадии реакции, так и со стабильностью конечных продуктов.

Взаимодействие дихлорфосфонатов 16а-в с глицидолом 6 протекает эк-зотермично при -30°С. Несколько менее реакционноспособны дихлорфосфаты 16г,д. Они требуют несколько часов кипячения в эфире или несколько дней перемешивания при комнатной температуре. Взаимодействие амидодихлор-фосфата 16е с глицидолом 6 протекает только при кипячении в бензоле. Ус-

тойчивость промежуточных глицидиловых эфиров 17 также закономерно изменяется. Эфиры хлорфосфоновых кислот 17а-в нестабильны и превращаются в соответствующие диоксафосфоланы 15а-в уже в процессе разработки. Более стабильны этил- и ментилхлорфосфаты 15г,д. Их удается выделить в достаточно чистом виде удалением растворителя из реакционной массы. В ПМР спектрах этих соединений наблюдаются характерные мультиплеты ок-сиранового фрагмента в области 2.5 - 2.9 м.д. (2Н) и 3.0 - 3.4 м.д. (1Н). Эфиры 17г,д полностью превращаются в диоксафосфоланы 15г,д либо в процессе перегонки, либо через несколько дней выдерживания их в органическом растворителе при комнатной температуре. Поскольку реакция для амидодихлорфос-фата 16е проводилась при повышенной температуре, промежуточный глици-диловый эфир 17е успевал полностью превратиться в конечный диоксафосфо-лан 15е.

Взаимодействие глицидола 6 с РОСЬ протекает при -30°С. В сырой реакционной смеси содержится 2-хлор-1,3,2-диоксафосфолан 15ж и моноглициди-ловый эфир 17ж. Последний полностью превращается в 15ж через несколько суток выдерживания реакционной смеси при комнатной температуре.

Реакция рацемического глицидола 6 с энантиочистым 16д приводит к четырем диастереомерам 15д(5р= 14.97,14.90,14.80,14.77 м.д.). В реакции глицидола (ф-б получаются лишь два диастереомера (5р = 14.47 и 14.42 м.д.). Это означает, что раскрытие эпоксидного кольца протекает без рацемизации хирального С-2 центра молекулы глицидола. Региоспецифичность реакции и отсутствие рацемизации углеродного фрагмента позволяют предположить, что стадия замыкания диоксафосфоланового кольца протекает стереоспеци-фично.

Таким образом, по реакции глицидола с хлорангидридамифосфоновых или фосфорной кислот можно препаративно получать циклические фосфона-ты и фосфаты.

1.1,4. Галогенквазифосфониевые соли вреакцияхс глицидолом

Похожим образом, с региоселективным образованием замещенного ди-оксафосфоланового фрагмента, реагируют с глицидолом галогенквазифосфо-ниевые соли (18) при температуре -50°С в присутствии органического основания (эфир; соотношение исходных реагентов - фосфониевая соль, глицидол, триэтиламин -1:1:1). Основным продуктом этой реакции является 2,2,2-трис(фторалкокси)-4-бромметил-1,3,2-диоксафосфолан (19) (40-50%), который образуется с высокой региоселективностью, приводя исключительно к продуктам (3-раскрытия эпоксидного цикла по связи О-СНг. Среди фосфорсодержащих продуктов реакции были идентифицированы также трис-(фторалкил)фосфаты (20) (40-45%) и небольшие количества спирофосфоранов (21).

Обнаруженная внутримолекулярная реакция эпоксидного кольца с Р-На1 фрагментом является простым способом получения соединений, содержащих 4-галогенметил-1,3,2-диоксафосфолановый фрагмент

1.1.5. Особенности внутри- и межмолекулярного взаимодействия • некоторых галогенидов пентакоординированного атома фосфора с пирокатехинглицидилфосфитом

Соединения Р(У) с активными связями Р(У)-И^ легко взаимодействуют с оксирановым циклом в интервале температур от -70°С до 20°С с образованием продуктов присоединения. Внутримолекулярный вариант раскрытия окси-ранового цикла галогенидом Р(У) исследован нами при взаимодействии 2-(2,3-эпоксипропил)-4,5-бензо-1,3,2-диоксафосфолана (22) с бромом в соотношении 1 1

ССр_осн^

Вг2 -»

-70°С

22

Вг

У 23

Вг

22 1/О^СНгВг

— ЦЦ/'

24

^ЧХ^о' ЧОСН(СНгВг)2 25

ВгН2С-СНСН2-0-Р

¿ о"^

ЧА0' \)^СН2Вг

СН2СНВгСН2—ОР

Ц^сЛ

со

26» р-аддукт

8:1

СН2Вг

а-аддукт

Когда раствор глицидилфосфита 22 в сухом СН2С12 добавляется к избытку брома в этом же растворителе при -70°С, то их взаимодействие, через образование промежуточного глицидил(офенилендиокси)дибромфосфорана (23), региоселективно, приводит к 2-бром-2,2-(о-фенилендиокси)-4-бромметил-1,3,2-диоксафосфолану (24). Фосфоран 24 устойчив в растворе и в спектрах ЯМР31Р характеризуется группой сигналов с 5р-26 4- -28м.д., соответствующих изомерам с разным взаимным расположением связей Р-Бг и С-СИ2Вг. При попытке получить фосфоран 24 в индивидуальном виде удалением растворителя в вакууме или' перегонкой реакционной смеси основным выделенным продуктом (85%) является кристаллический 2-бром-1-бромметилэтил-2-фениленфосфат (25) (8р 12.0 м.д.).

Межмолекулярное присоединение производных Р(У)-И^ к монозаме-щенному оксирановому циклу о-фениленглицидилфосфита 22 протекает с несколько меньшей селективностью и, в зависимости от соотношения исходных реагентов, может приводить к образованию разветвленных фосфоранилиро-ванных фосфоранов и фосфитов. Так, при добавлении брома к двукратному избытку глицидилфосфита 22 основным (75-90%) направлением трансформации промежуточных фосфоранов 23, 24 является межмолекулярное присоединение к эпоксидному циклу избыточного фосфита. При этом образуются и а-адцукты (26 а,б) к которым относится группа сигналов в спектре ЯМР31Р 5р(цц 127 + 128 и 5р(у) -28 -30 м.д..

В целом, взаимодействие активных геминальных дихлоридов фосфора с глицидолом является новым общим способом образования 1,3,2-диоксафосфа-цикланов.

1.2. 1,3-Диоксакарбоцикланы из глицидола и хлорангидридов карбоновых кислот

Продукт двойного замещения атомов хлора в молекуле фосгена на гли-цидильный остаток, диглицидилкарбонат (27), нам не удалось получить ни пропуская газообразный фосген в избыток глицидола 6 в смеси с триэтилами-ном, ни добавляя к подобной смеси раствор фосгена в хлористом метилене, ни при обратном порядке смешения реагентов. Во всех случаях был выделен единственный продукт - 4-хлорметил-1,3-диоксолан-2-он (28). Образование промежуточного глицидилхлорформиата (29) в условиях реакции (-70 - 0 °С) не зафиксировано.

1.2.1. Взаимодействие глицидола с фосгеном

О

(Н2С-СН-СН20)2С0 27

II

Н2С -СН -СН2ОСС1 29

Образование в реакции глицидола с фосгеном единственного пятичлен-кого карбоната 28 свидетельствует о высокой региоселективности раскрытия эпоксидного кольца в описываемых условиях реакции Для выяснения ее сте-реохимических особенностей мы исследовали взаимодействие фосгена со скалемическим 3-замещенным глицидолом - (25,35)-3-фенил-2,3-эпокситфопан-1-олом (30). Его реакция с фосгеном приводит к двум диасте-реомерам в соотношении 7:1.

Основной изомер (31а) выделяется в кристаллическом виде. Исследование его методом рентгеноструктурного анализа подтвердило строение аддукта как пя-тичленного карбоната, а исследование аномального рассеяния кристаллом рентгеновского излучения позволило определить абсолютную конфигурацию молекулы, и таким образом идентифицировать основной изомер как (4Б)-4-((1Я)-1-фенил-1-хлорметил)-1,3-диоксолан-2-он 31а, в котором конфигурация атома С-2 исходного глицидола сохранена, а конфигурация атома С-3 обращена (рис. 1).

Рис.1. Пространственное строение молекулы 31а.

При взаимодействии фосгена с эпоксиспиртом 30 возможно раскрытие эпоксидного кольца по двум направлениям с образованием пятичленных карбонатов (31а,б) с экзоциклическим хлорбензильным фрагментом и шестичленных циклических карбонатов, 4-фенил-5-хлор-1,3-диоксан-2-онов (32). Однако общее количество продукта 32 не превышает 1%, что свидетельствует о высокой региоселективности данной реакции.

1.2.2. Взаимодействие глицидола с оксалилхлоридом

Взаимодействие оксалилхлорида (33) с двукратным избытком глицидола в присутствии двух эквивалентов триэтиламина в сухом хлористом метилене при -45 °С приводит к образованию кристаллического диглицидилоксалата (34) с выходом 65%. Изменение соотношения реагентов (оксалилхлорид

глицидол : Е1зМ = 1:1.1) приводит к образованию промежуточного глицидил-хлороксалата (35), который при непродолжительном кипячении в бензоле дает 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дион (36) с выходом 93%.

Образование 5-замещенных 1,4-диоксан-2,3-дионов по реакции оксалил-хлорида с вицинальными диолами изучалось ранее в литературе. Было показано, что во всех случаях замыкание шестичленного цикла идет параллельно с элиминированием СО, и конечными продуктами реакций являются смеси ожидаемых диоксандионов и пятичленных циклических карбонатов. Взаимодействие оксалилхлорида с глицидолом протекает селективнее, чем с диолом, и приводит к более чистому продукту.

1.3. 1,3,2-Диоксатиоланы из глицидола 1.3.1. Взаимодействие глицидола с оксихлоридами серы

Основным продуктом взаимодействия тионилхлорида с избытком рацемического глицидола 6 в присутствии двух эквивалентов триэтиламина является смесь диастереомерных диглицидилсульфитов (37). При этом определенное по спектрам ЯМР "С соотношение двух ахиральных мезо-продуктов, (К,г,В)-(Ъ1) и (й,5,5)-(37), и рацемического хирального сульфита гас-(37) составляет- 1:1:2.

Когда же реакцию гас-6 с БОСЬ проводили в эквимолярном соотношении в присутствии 1 экв. или вообще без основания, образующийся на первом этапе неустойчивый моноглицидилхлорсульфит (38) стабилизируется путем внутримолекулярного раскрытия оксираного цикла. Этот процесс может приводить как к шести- (39), так и к пятичленным диоксатиоцикланам (40). Общий выход циклических сульфитов после однократного фракционирования достигает 90%.

В спектре ЯМР С этой смеси основными являются сигналы (96-98% от общей интегральной интенсивности) рацемических цис- и транс-4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланов 40 в соотношении ~ 1 : 1.4. Значительно менее интенсивные сигналы (общая интенсивность 2-4%) с 5с 46.92 и 51.64 м.д. (СНС1) и 60.87 и 60.20 м.д. (ОСН2) принадлежат соответственно цис- и транс-5-хлор-2-оксо-1,3,2-диоксатианам 39 в соотношении ~ 3 : 1.

Проведение реакции рацемического глицидола 6 с хлористым сульфури-лом в тех же условиях, что и с SOCl2, приводит к получению вязкого серусо-держащего полимерного продукта неустановленного состава. Варьируя условия реакции, нам не удалось получить диглицидилсульфат, но 4-хлорметил-2,2-диоксо-1,3,2-диоксатиолан (41) образуется с выходом ~ 50% при смешении эквимолярных количеств rac-6 и SO^Cb при -70° С без основания. При этом в спектре ЯМР 13С выделенного продукта, наряду с сигналами соединения 41, наблюдаются сигналы с 8с 46.74 (CH2CI) и 76.38 м.д. (ОСН2), которые принадлежат 5-хлор-2,2-диоксо-1,3,2-диоксатиану (42), образующемуся в количестве 5%.

С целью выделения более чистого сульфата 41 мы окислили смесь диа-стереомерных сульфитов 40 доступным КМПО4 в двухфазной системе CH2CI2/H2O. Двухстадийное получение продукта 41 из глицидола 6 и SOCb может быть осуществлено как «one pot» процедура, без предварительного выделения сульфитов.

Каждый из диастереомерных цис- и транс-сульфитов 40; полученных при взаимодействии нерацемического (5)-глицидола (ее 90%) с хлористым тионилом, был выделен методом колоночной хроматографии в индивидуальном виде и охарактеризован спектроскопией ЯМР 13С и 'Н. Хроматографиче-ски определенный на колонке Supelco-|}-Dex-120 энантиомерный избыток образовавшегося транс-хлорметилдиоксолана составил 89.3 %, что свидетельствует о стереоселективном протекании реакции.

Скалемический сульфат (45)-41 получен нами как прямым судьфатирова-нием глицидола (S)-6 сульфурилхлоридом, так и окислением смеси изомерных (4S)-40:

Взаимодействие хлористого тионила с энантиочистым эпоксикоричным спиртом 30 приводит к образованию четырех стереоизомеров, двух основных и двух минорных. По данным ЯМР 13С, общее количество первой пары изомеров относится к общему количеству второй пары изомеров как 9:1.

Внутри каждой из пар различия связаны с конфигурацией пирамидального атома серы, которые исчезают после окисления реакционной смеси с образованием только двух стереоизомерных циклических сульфатов (43а,б) в соотношении > 9:1. Из смеси четырех изомерных сульфитов три (42а-в) удается выделить в индивидуальном виде, причем изомер (42а), первым выходящий из хроматографической колонки, оказывается кристаллическим. Кристаллизуется и основной изомер 43а циклического сульфата.

Рис. 2. Геометрия молекулы сульфита 42а в кристалле.

По данным рентгеноструктурного анализа оба изомера обладают (45)-4-(]/?)-

конфигурацией (рис. 2, 3), следовательно, тезис о сохранении конфигурации центрального и преимущественном обращении терминального атома углерода исходного глицидола находит подтверждение и в этом случае.

Рис 3. Геометрия молекулы сульфата 43а в кристалле.

Найденный нами метод получения циклических сульфитов и сульфатов, во-первых, не имеет аналогов, а во-вторых, поскольку сульфитный (сульфатный) цикл выступает синтетическим эквивалентом оксиранового, устанавливает прямую связь между двумя широко технологически освоенными классами эпоксидов глицидолами и эпихлоргидринами.

2 . СИНТЕЗ НЕ РАЦЕМИЧЕСКИХ р-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

2.1. Циклические сульфиты - ключевые интермедиаты в синтезе нерацемических 3-арилоксиаминопропанолов из глицидола

2.1.1. Взаимодействие 2-оксо-4-хлорметил~1,3,2-диоксатиоланов с фенолятом натрия

Как сообщалось ранее в литературе, взаимодействие сульфита 40 с фе-ноксид-анионом сопровождается перегруппировкой, и основным продуктом реакции является шестичленный циклический сульфит (45).

При точном воспроизведении условий описанной реакции, то есть в процессе взаимодействия смеси диастереомеров гас-40 с фенолятом натрия в абсолютном этаноле, симметричный диоксатиан 45 нами вообще не был обнаружен. Основным выделенным веществом (- 45%) явился гас-3-феноксипро-пан-1,2-диол (2а). Кроме того, в сложной смеси продуктов реакции удалось идентифицировать диэтилсульфит (~ 20%), глицидол, фенол, исходный сульфит 40 и следы феноксиметилсульфитов 44а.

Для устранения возможных сомнений мы синтезировали диастереомер-ные сульфиты 45 по следующей схеме и подтвердили их строение рентгено-структурным анализом (рис 4 и 5)*

гОН

Ьон + РЬСНО —— 1-он

>- 4-РН. .

ЙЬ

РПР "-ОН

ОТв

О^Горь + о ^

ОРЬ

цис-45

в'

и

О

транс-45

а) Н*, -Н20; Ь) р-СН3-СбН4-802а, Ру; с) РЬОН, К0Н/Н20, СНзСГЧ; (1) Н+, Н20;

е) БОСЬ, СН2С12.

Рис.4. Геометрия молекулы цис-45 в кристалле.

Оказалось, что каждый по отдельности и в смеси эти феноксидиокса-

тианы имели характеристики, далекие от приведенных в оригинальной публикации

Рис 5. Геометрия транс-45 в кристалле.

молекулы

Можно заметить, что условия реакции предполагают одновременное наличие в реакционной среде по меньшей мере двух активных нуклеофилов. Более мягкого РЮ-, атакующего преимущественно атом углерода терминального хлорметильного фрагмента, и более жесткого ЕЮ-, атакующего атом серы сульфитной части в исходном и вновь образованном циклических сульфитах. По-видимому, в реакционной массе одновременно и последовательно проходят несколько процессов, примерно отражаемых следующей схемой:

рю" + еюн

сн2а

рьо"

°5'° —

рьон + ею' сн2 орь

40

о 40 ею"/ еюн

гЧ

о о

II

о

он

I

45а 8-10%

асн2-снсн2он + (ею)250

46 <

46

45а

КО' н

" гтч,он + ион + рьосн2сн(он)сн2он -а' о

ею'/еюн

2а

рьосн2сн(он)сн2он + (ею)250 2а

Если же реакцию проводить в апротонных растворителях, тогда нуклео-фильное замещение арилоксид-анионами протекает гладко, давая продукты замещения атома хлора с образованием соответствующих арилоксиметил-сульфитов 45, широко востребованных в органическом синтезе*

сн2а сн2оаг |-^ рьон, ^н, сн3-рь |-^

<ч<°

II о

> 80%

40

Оч

п

О Аг=РЬ, 45

Таким образом, отчетливо прослеживается аналогия между эпихлоргид-рином и хлорметилсульфитом.

2.1.2. Новый подход к синтезу нерацемических Р-адреноблокаторов с использованием циклических сульфитов

Образование рацемических арил- и гетерилглицидиловых эфиров - это первая стадия промышленного производства многих субстанций очень широко применяемой группы лекарственных средств, бета-адреноблокаторов 1.

0«. сг

аго"

- а*

Оч ОАг

Рч/

юш2

АгО

А1к

47 гас-\

Просто заменить в основном промышленном процессе - рацемический эпихлоргидрин скалемическим затруднительно по ряду причин.

Атака нуклеофила, в данном случае, арилоксид-аниона, может осуществляться по всем трем углеродным атомам, причем по терминальным со сравнимыми скоростями. Полученные по обоим механизмам продукты тождественны, но обладают противоположными конфигурациями хирального центра.' Избежать такой рацемизации можно, например, используя не сам скалемический эпихлорщцрин, а его синтетические эквиваленты. Поэтому разработка альтернативных синтезов скалемических адреноблокаторов идет давно и не завершена.

В синтезе адреноблокаторов и структурно родственных соединений' циклические сульфиты использовались, в основном, на стадии введения ами-' ногруппы. При этом рацемические арилоксиметилсульфиты 45 получали из соответствующих 3-арилоксипропан-1,2-диолов либо путем переэтерифика-ции диметилсульфита, либо действием на гликоли тионилхлорида. Первая схема синтеза (5)-пропранолола таким способом бьша опубликована в 1993 г. и начиналась с (Л)-3-бензилоксипропан-1,2-диола. Мы предложили и опробовали на примере трех реальных Р-адреноблокаторов, (5)-пропранолола, тимо-лола и альпренолола, собственную схему их получения, стартующую от гораздо более дешевого' -глицидола. Общий выход скалемического амино-арилоксипропанола, считая на скалемический глицидол, не ниже 70%, причем, из -глицидола образуются адреноблокаторы с той же энантио-мерной чистотой, что и исходный глицидол..

Таким образом, можно сказать, что к скалемическим целевым продуктам приводит энатиоселективный синтез Шарплесса и разработанная нами схема трансформации нерацемического исходного.

Тот же набор исходных реагентов позволяет получить целевой продукт в другой последовательности стадий, когда фенол сначала присоединяют к гли-цидолу. Использование катализаторов, таких как изопропилат титана, фтористый цезий или третичные амины, позволяет делать это региоселективно, получая только нужный 3-арилоксипропандиол. Превращение диолов 2 в сульфиты 45 осуществляется практически количественно действием на них одного

эквивалента SOCb в CH2CI2 при охлаждении. Как правило, при этом не требуется связывать выделяющийся HCl, поэтому Et3N для этих целей мы использовали только в реакции (5)-3-[4-(Н-морфолино)-1,2,5 тиадиазолилокси]-пропан-1,2-диола 26. Дальнейшее раскрытие сульфитов 45 амином приводит к образованию аминоарилоксипропанолов 1,

Представленный в настоящей работе метод синтеза арилоксипропанола-минов 1, отличающийся по способу получения хлорметилсульфитов 40, на последующих стадиях близок к традиционно используемому в промышленности методу производства рацемических ß-адреноблокаторов из эпихлоргид-рина. Однако нуклеофильное замещение арилоксид-анионами атома хлора в хлорметилсульфитах 40 происходит преимущественно (если не исключительно) путем атаки.экзоциклического атома углерода. Об этом свидетельствует конфигурация конечных 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов 1. Подчеркнем, что замена эпихлоргидрина на сульфит 40 перекрывает по меньшей мере один из имеющихся каналов рацемизации скалемических конечных продуктов. Таким образом, нами предложена новая схема трансформации глицидола, приводящая к практически полезным биологически активным соединениям

Традиционными путями получения биологически активных аминоспир-тов является использование энантиочистого природного сырья В аминопропа-нолах имеется трехуглеродный остов, которому из природных соединений соответствует глицерин, а из хиралъных природных объектов - глицериновый альдегид Поскольку он сам по себе неустойчив, мы получали его защищенную форму (48) из Б-маннита Далее используя усовершенствованные литературные методики, через промежуточные аминопропандиол (49) и оксазолидин (50) мы получили тимолол (8)-(16) высокой энантиомерной чистоты, при этом на стадии введения бензилиденовой защиты наряду с оксазолидином образуется побочный продукт - диоксолан (51), который был выделен и охарактеризован.

2.2. Синтезы из энантиочистого природного сырья

49 Н

(Я)-48

PhCHO

50

\

2)нсл,к2соз

А

...ch2nhr

51

(SH

Проведение синтеза аминоспиртов через промежуточный гидроксимети-локсазолидинон (52) позволило повысить эффективность использования ман-

нита и сократить обшее число стадий по сравнению с литературными прописями.

Очевидным достоинством этого подхода является высокая энантиомерная чистота целевых продуктов. Однако использование такого полифункционального соединения как маннит, предполагает обязательное применение защитных групп, что увеличивает число стадий. Поэтому в дальнейшем для синтеза энантиочистых Сз-молекул мы применяли только глицидол и его производные, например арилглицидиловые эфиры, сделав свой выбор в пользу энан-тиоселективного синтеза. Как говорилось выше, арилглицидиловые эфиры сами могут быть исходными соединениями в получении аминоспиртов.

2.3. Энантиоселективные гидролитические реакции кинетического разделения арилглицидиловых эфиров с использованием хиральных salen-комплексов кобальта

Арилглицидиловые эфиры и арилоксипропандиолы в энантиочистом виде получаются путем энантиоселективного частичного гидролиза эфиров глици-дола в присутствии хирального за1еп-комплекса Со(Ш). В обшем виде эта реакция была разработана Э. Якобсеном для терминальных оксиранов Мы показали ее применимость для широкого набора эфиров глицидола. Реакция протекает энантиоселективно и приводит к смеси скалемических простых эфиров глицидола (47) и глицерина (2), каждый из которых может быть выделен в индивидуальном виде.

\ Н Нх/==\ он н

ОЗД-96

7

Н^-Н

гас- 47

(Я)-47

ОН

(5)-2 ее -90%

Со х

0>|\_/\_Ви« К =н, 2-(СН2-СН=СН2), 3-М«0,4-Ме, 4-МеО, ОАс >=/ 2-Ме, З-Ме, 2-МеО, 2-С1,3-С1,4-С1.

« пЛ

Ви' В и'1

ГЗД-ЗЗ

Конфигурация катализатора (53) избиралась намеренно для получения (5)-

диолов, так как именно (^-энантиомеры выступают эутомерами как в самом ряду диолов, так и в ряду р-адреноблокаторов, которые могут быть получены на их основе. Мерой энантиомерной чистоты диолов 2 выступала оптическая чистота, контролируемая по литературным данным об удельном вращении соответствующих прототипов. Энантиомерная чистота глицидиловых эфиров 47 определялась с применением дериватизующих фосфорсодержащих реагентов, а сам анализ проводился методом ЯМР Р спектроскопии (табл. 3).

Из полученных таким образом диолов (5)-2 (Я = З-Ме, 2-ОМе) мы осугце-ствили синтез двух изомеров зарегистрированных лекарственных средств - толипролола (1г) и мопролола (1д) по приведенной ниже схеме через промежуточные сульфиты (Я)-45. Оба нерацемических р-адреноблокатора получены с выходом > 80 % и с удовлетворительной энантиомерной чистотой.

И = З-Ме (г), 2-ОМе (д)

Таким образом, нами предложена схема перехода от рацемических арилглицидиловых эфиров к ряду нерацемических соединений, включающих Р-адреноблокаторы.

3. АНАЛИЗ ЭНАНТИОМЕРНОГО СОСТАВА СКАЛЕМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ДЕРИВАТИЗУЮЩИХ

ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ МЕТОДОМ ЯМР31Р

3.1. Сравнительный анализ эффективности циклических фосфорных реагентов на основе бутандиола, гидробензоина, эфиров и амидов винной кислоты, 1,1'-бинафтилдиола для анализа хиральных спиртов

При работе в области энантиоселективных химических процессов остро стоит проблема выбора того или иного метода контроля энантиомерной чистоты хиральных соединений. Наиболее широко для этих целей применяют поляриметрию, хроматографию и спектроскопию ЯМР. Преимуществом последнего метода является доступность стандартных спектрометров, а ограничением - необходимость использовать дорогие энантиочистые реагенты. В рамках ЯМР !Н возникают дополнительные трудности, связанные с малым интервалом изменения шкалы химических сдвигов. Задача сильно облегчается при использовании спектроскопии ЯМР например, на ядрах фосфора.

В качестве аналитических фосфорорганических реагентов мы использовали циклические хлорангидриды фосфора, полученные из 2,3-бутандиола (54), гидробензоина (55), эфиров и амидов природной винной кислоты (56, 57), 2,2-дигидрокси-1,Г-бинафталина (бинола) (58). 2-Хлор-(4Д,5/?)-диметил-2-оксо-1,3,2-диоксафосфолан (54, Ъ = О) и циклический хлорфосфит на основе сложных эфиров природной винной кислоты (56) ранее уже применялись для анализа хиральных спиртов.

Мы нашли, что незначительная модификация реагента 56, а именно использование диметиламида винной кислоты вместо сложного эфира, существенно уменьшает количество нежелательных примесей в анализируемых спектрах. На стадии поиска и оценки эффективности дериватизующих реагентов мы использовали их в рацемическом виде, а при проведении самого анализа применяли энантиочистые реагенты.

Для количественного сравнения эффективности реагентов между собой мы сравнивали средние характеристики диастереомерной дисперсии химического сдвига (ДДХС), полученные на однородном и достаточно большом массиве субстратов, что до наших исследований сделано не было. Для этого мы использовали постоянный круг хиральных спиртов (59), включающий три первичных и четыре вторичных:

к-* р-с1

V

54-58

1г*он

59

-№, . НС1

т

А ^

И* ^Р-ОЯ'*

чо

59:

СНз

А Г

и* р-<ж'*

чо

А//

И* Р-СЖ'*

о

л*

но—сн2—{

С1Н3

но-сна4>о

о СН)

НО—|-и

С2Н5

сн,

НО-^-Н

с,н5

НзС НзС

но

НО—СН!-Н1С,

•сн2

,СНз

1

Н "зС он

=

о—

МеСНО-

I 5

МеСНО-

РЬШО-

I

паю-

ЕЮгССНО—

Мс^С(0)СНО-Ме2.\С(0)СН0-

о-

о-

Разница в химических сдвигах, Д5 31Р, в диастереомерных фосфитах, полученных по вышеприведенной схеме, как правило, больше, чем в фосфатах и тиофосфатах (табл.1), причем для первичных спиртов эти значения часто были < 0.01 м.д. Поэтому производные P(ГV) нежелательно использовать в качестве реагентов для анализа энантиомерного состава.

Сравнительный анализ реагентов Р(ГГГ), проведенный по данным таблицы 1, показал, что явными лидерами по величине хиральной дискриминации

спиртов являются фосфиты, полученные на основе диметиламида винной кислоты 57 и аксиально хирального 1,1 -бинафтилдиола 58.

Таблица 1. Диастереомерная дисперсия химического сдвига Д5р (м д.) в диастеромерных фосфитах, фосфатах и тиофосфатах, образующихся по реакции реагентов 54-58 со спиртами 59.

С помощью этих реагентов мы определяли энантиомерный состав, например, скалемического глицидола и солей пропранолола

3.2. Региохимия раскрытия монозамещенных оксиранов хлорфосфитами.

Анализ энантиомерного состава оксиранов методом ЯМР Р

До сих пор с помощью фосфорорганических реагентов анализировались соединения с О-Н, 8-Н и N-11 функциями. Мы предположили, что диастерео-мерные фосфиты -хлоргидринов, образующиеся в результате взаимодействия хиральных хлоридов трехвалентного фосфора с несимметричными окси-ранами (60), также будут различаться в спектрах ЯМР 31Р, и эти различия можно будет использовать для определения энантиомерного состава хираль-ных эпоксидов. Для этого мы сначала изучили региохимию присоединения хлорфосфитов к оксиранам и показали, что когда реакция протекает с преимущественным образованием Р-региоизомера (61) (при разрыве связи С-0 с терминальным атомом углерода исходная конфигурация углеродного хираль-ного центра не затрагивается), как например, при взаимодействии окиси пропилена и глицидиловых эфиров (табл. 2), то интегральные интенсивности сигналов диастереомерных фосфитов региоизомера можно использовать для вычисления энантиомерного избытка. Напротив, абсолютная конфигурация и энантиомерная чистота региоизомерных фосфитов (62) зависит от механизма разрыва связи С-0 с центральным (вторичным) атомом углерода. Поэтому энантиомерный состав фосфитов 62 не может быть непосредственно использован для оценки энантиомерного состава исходного эпоксида.

-\"7 О

бОа-д

(КО)2РС1

КСНСН2С1

¿РКЖЬ 61(Р)

КСНСНгСЩОНЬ С1

62 (а)

Таблица 2. Относительное содержание региоизомеров (%) и ДДХС (Д5 31Р, м.д ) фосфитов (а) и (р), полученных по реакции хирапьных

хло рфосфитов (56-58) и оксиранов (бОа-д).

Реагент Г Хга I > (57) (5«)

Оксиран а (62) Р(61) а (62) Р(61) а (62) Р(61)

О («1 27% 0.14 73% 0.11 11% ~0 89% 0.69 20% 0.11 80% 1.34

СвНв-хт О (6) 97% 0.35 3% 0.34 97% 0.21 3% 6.74 -100% 1.02 -0% 6.59

асн2 —\ / О (в) 6% 0.00 94% - ~ 100% - -100 %

СО „° 7% 0.11 93% 0.11 22% 0 00 78% 0 52 13% 0.00 87% 1.91

СН3СОСН2 О (д) 0 26% 0.44 74% 0.29 3% 0.08 97% 0.60 7% 0.00 93% 0.65

Данные таблицы 2 позволяют ответить на основные вопросы о надежности определения энантиомерного состава хиралъных эпоксидов с помощью реагентов типа 56-58." Как видно из таблицы, взаимодействие хлорфосфитов с монозамещенными оксиранами в целом подчиняется общим закономерностям электрофильных и нуклеофильных процессов. Региохимия раскрытия вероятного интермедиата И зависит от природы заместителя Я'. Умеренный донор-ный характер заместителя при эпоксидном цикле

способствует раскрытию оксирана по механизму В»2 и обеспечивает преимущественное образование нужного Р-региоизомера (атака нуклеофила на несущий больший положительный заряд незамещенный атом углерода):

Напротив, слабые а-акцепторы с подвижной п-электронной системой (РИ, сгу = 0.1, од = -0.1 СН2=СН, о; = 0.05 оц = -0.01 и т.п.), с одной стороны, изменяют поляризацию связи С-С в оксиране и способствуют образованию а-изомера по механизму С другой стороны, в случае реализации механизма

они эффективно стабилизируют смежный карбкатион, что вновь ведет к образованию а-региоизомера. Судя по экспериментальным данным, механизм Бм1 реализуется в случае относительно сильных ст-акцепторных заместителей (СН2С1, С/ = 0 17 Оя = -0 02), однако при этом «а-карбкатион», в отличие от бензильного или аллильного, оказывается суммарно дестабилизированным, и реакция приводит практически нацело к Р-региоизомеру. В промежуточных случаях наблюдается промежуточная степень региоселективности, что, по-видимому, связано и с конкуренцией механизмов раскрытия трехчленного цикла

Арилглицидиловые эфиры, полученные энантиоселективным гидролизом по Якобсену (раздел 2 3), оказалось возможным проанализировать с помощью реагента 57 на основе диметиламида винной кислоты:

аюн2с, н'

(*И7 +

№»N(0)0, 0ч

Т ,Р"С1

57

С(0)ММе2

<Г>

р-о

С(0)ММе2

ио

яЛ

С«ЩМе2

C(0)NMe2

р-о

аюн2с,

СТ-47

Аюсн2-с-сн2а н 5Р1,/,

0

1

Аюсн2-с-сн2а н-5р2,/2

На рисунке 6 приведен спектр ЯМР 31Р реакционной смеси рацемического (а) и скалемического (б) 2-хлорфенилглицидилового эфира с фосфорным

реагентом 57. Сигналы

диастереомерных фосфитов вполне пригодны для интегрирования.

Рис. 6. Спектры ЯМР 31Р реакционных смесей после взаимодействия рацемического (а) и скалемического (б) 2-хлорфенилглицидилового эфира с реагентом 57.

Как видно из таблицы 3, величина Д5 для оксиранов 47 колеблется в интервале 0.10-0.76 мд На практике ситуация, когда ДДХС мала, приводит к завышению интегральной интенсивности минорного сигнала (интегрируемого на фоне основного сигнала), и, как следствие, к занижению вычисляемого энан-тиомерного избытка Это отражают

символы ">" перед вычисленными на основании интегральных интенсивно-стей значениями энантиомерного избытка, приведенными в таблице 3. Энантиомерный избыток вычисляли по формуле ее-{1\ • 1гУ(1\ + 1г), где 1\ и ¡1— интегральные интенсивности сигналов отдельных диастереомеров.

Таблица 3. Химические сдвиги (5р, м.д.), относительные интегральные интенсивности (/) и ДЦХС (Д5, м д) диастереомерных фосфитов, образующихся из оксиранов 47 с реагентом 57._

аг 5р (Л Д5 ее, % (ор)

РЬ 140.28 (0.06) 140 08 (1.00) 0.20 >89 (92)

2-А11у1-С6Н4 141.06 (0.55) 140.30(1.00) 0.76 29

3-МеО-С6Н4 140.74 (0.03) 140.55 (1.00) 0.19 >94

4-Ме-СбН, 139.84(1.00) 139.60 (0.17) 0.24 71

4-МеО-СбН4 140.30(1.00) 140.06 (0.11) 0.24 80

2-Ме-С6Н4 140.94(0.31) 140.30(1.00) 0.64 53

2-Ме-С6Н4 140.60 (0.11) 140.50(1.00) 0.10 ■ >80

2-МеО-С6Н4 140.43(1.00) 140.09 (0 06) 0 34 89

2-С1-СбН4 140.53 (0.06) 139.90 (1.00) 0.63 89

3-С1-С6Н4 141.80 (0.05) 141.60(1.00) 0.20 91

4-С1-С6Н4 140.20(0.23) 140.00(1.00) 0.20 63

В первой строке таблицы 3 приведены данные определения энантиомерного состава фенилглицидилового эфира двумя независимыми методами, поляриметрическим с использованием литературных сведений, и методом ЯМР 31Р по описанной методике. Оба значения хорошо согласуются между собой.

Таким образом, предложенный нами метод анализа энантиомерной чистоты монозамещенных эпоксидов методом ЯМР 31Р спектроскопии с помощью фосфорорганических дериватизующих реагентов вполне работоспособен.

4. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИДОЛА

Открытие Луи Пастером спонтанного разделения на энантиомеры соли Митчерлиха имело разнообразные и далеко идущие последствия Среди них -практическое использование явления спонтанного разделения для эффективного производства энантиомерно индивидуальных соединений.

Однако потенциал методов, использующих спонтанное разделение, ограничен тем, что хиральное соединение, которое должно быть разделено на энантиомеры обязано быть конгломератом. Скудость перечня хиральных соединений, образующих конгломераты, - реальная препона не только для плодотворного практического использования, но также и для теоретического постижения причин спонтанной гомохиральной кристаллизации. Поэтому актуален поиск конгломератов среди относительно простых молекул, особенно обладающих практической важностью.

4.1. Самопроизвольное разделение хиральных производных глицидола

на энантиомеры при кристаллизации 4.1.1. Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду 3-арилоксипропан-1, 2-диолов

В процессе изучения синтетических подходов к нерацемическим р-адреноблокаторам ряда 1-алкиламино-3-арилокси-2-пропанола мы получили набор 3-арилокси-1,2-пропандиолов 2 по реакции фенолов с глицидолом

Когда мы имели дело с глицидолом умеренной энантиомерной чистоты, мы обычно получали скалемические арилоксипропандиолы такого же среднего качества. Но во всех случаях хватало обычной процедуры перекристаллизации для того, чтобы получить образцы с высокой энантиомерной чистотой. Такое поведение предполагает, что на тройной фазовой диаграмме растворимости (а также на двойной фазовой диаграмме плавления) зона образования рацемата относительно узка для всего семейства и может сжиматься до нулевой ширины для представителей семейства, образующих конгломераты. Поэтому обязательным (хотя и не единственным) признаком такого типа кристаллизации является более высокая точка плавления скалемических образцов по сравнению с рацемическими. В таблице 4 показаны для сравнения температуры плавления пар скалемический - рацемический образец некоторых диолов. Для восьми исследованных соединений разница ДТ положительна, а для шести это значение достаточно, чтобы предположить образование конгломерата.

Таблица 4. Сводка температур плавления и ИК спектров скалемических

Аг Тпл scaU С т °г 1 пл гос» ^ ДТ s.r, °с ИК спектр * seal- и гас-диол

2-МеСбН, 91-92 69-70 22 идентичные

2-МеО-едЦ 99 79 20 идентичные

2-С1-СбН» 91-92 71-72 20 похожие

1-Naphthyi 111-112 99-100 12 различные

с«н. 62-64 51-53 11 различные

3-С1-С6н4 74-76 64-66 10 различные

2-А11у1-СбН» 47-49 43-44 5 различные

4-С1-С6Н4 83 80 3 различные

4-МеО-СеН, 79-80 80-81 -1 различные

3-Ме-С6Н4 60-62 67-69 -7 различные

4-Ме-СбН, 64-65 73-74 -9 различные

3-М еО-СеН, 41-43 72-73 -31 различные

Примечание * Поликристаллические образцы в таблетках с КВг.

Совпадение ИК спектров для пары рацемического и скалемического поликристаллического образцов хирального вещества (как, например, на рис. 7) является еще одним признаком, указывающим на образование конгломерата. Мы проделали этот тест и результаты также представлены в таблице 4.

Рештеноструктурные исследования монокристаллов, отобранных из рацемических образцов первых трех из таблицы 4 орто-замещенных фенилокси-соедииеиий, обнаружили, что все они принадлежат к «хиральным» пространственным группам Р2], P2i2)2i И P2]2i2i, соответственно. Все это можно рассматривать как окончательное доказательство конгломератообразования этих диолов в твердом состоянии.

4.1.2. Разделение на энантиомеры некоторыхрацемических 3-арилоксипропан-1,2-диоловметодом вовлечения

Ароматические моноэфиры глицерина, как и их карбаматы, представляют собой семейство соединений с высокой биологической активностью. Принадлежащие к их числу орто-крезил- и орто-метоксифенилоксипроизводные являются зарегистрированными лекарственными препаратами, известными под непатентованными названиями мефенезин и гвайфенезин Имеются указания, что в этом семействе один из энантиомеров in vivo более активен, по сравнению с другим или рацематом

Обнаруженная нами способность мефенезина (2, Аг=2-МеСбН|), гвайфе-незина и орто-хлорфеноксипропандиола

к спонтанному разделению при кристаллизации позволила нам разработать способы получения этих соединений в нерацемическом виде из дешевых рацемических субстратов путем их разделения при кристаллизации методом вовлечения. Используя эту методику, мы вносили в пересыщенный раствор рацемического диола, обогащенного одним из энантиомеров, затравку преобладающего энантиомера, по прошествии некоторого времени отфильтровывали урожай скатемического продукта, имеющег ту, что и вне-

БИБЛИОТЕКА

Петербург * OS зов

сенная кристаллическая затравка. После этого для восполнения потери отфильтрованных кристаллов, в маточном растворе, обогащенном противоположным энантиомером, растворяли рацемический субстрат, и снова в пересыщенный раствор вносили энантио-чистую кристаллическую затравку преобладающего в растворе энан-тиомера, чтобы получить новый урожай нерацемических кристаллов второго энантиомера. Схематически последовательность этих операций изображена на рисунке 8.

Рис. 8. Схема разделения рацематов вовлечением.

Двигаясь по этому циклу снова и снова, можно получить любое необходимое количество обоих энактиомеров с минимальными потерями. Условия разделения подбирались нами экспериментально. Разделение успешно протекает в различных органических растворителях, например, в бензоле, четыреххлори-стом углероде или его смеси с хлористым метиленом, 40% водном этаноле, воде при сильном перемешивании и термостатировании при определенной температуре. Длительность одной операции 30-60 минут. В таблице 5 приведен пример успешного разделения мефенезина методом вовлечения в воде.

Таблица 5. Разделение (/?,5)-мефенезина при кристаллизации в воде (Условия: 165 мл воды; 0.025 г кристаллов (R)- и (5)-мефенезина в качестве затравки; температура кристаллизации 33 °С).

№ опер. Вес доб (Я,5)-диола, (г) Вес доб (Я)-диола (г) Время разделения (мин) (Л)-диол (5)-диол

Выход, г ор, % Выход, г ор, %

1 4.50 0.50 60 0.86 87.7

2 0 86 40 0.82 86.1

3 0.82 60 0.90 87.3

4 0.90 40 0.92 86.3

5 0.92 50 1.10 80.9

6 1.10 30 0 88 86.1

Итого: 9.10 0 50 2.86 2.62

Повышение оптической чистоты полученных образцов достигается однократной перекристаллизацией. Предлагаемая методика является уникальной для гвайфенезина и мефенезина, поскольку для них были известны лишь биохимические способы кинетического разделения. Используя методику разделения вовлечением гвайфенезина и мефенезина, мы разработали новые схемы получения нерацемических лекарственных средств, в частности, лево-

тензина - р-адреноблокатора, зарегистрированного именно в виде (5)-энантиомера. Кроме того, потенциально возможен синтез карбаматов из (£)-энантиомера гвайфенезина, известных как толсерам и метокарбамол, являющихся релаксантами скелетных мышц и спазмолитиками.

4.2.. Закономерности организации кристаллических ячеек энантиочистых.. и рацемических солей пропранолола с одноосновными кислотами с высокосимметричными анионами

Обнаружение конгломератов в ряду самих аминоспиртов и исследование применимости метода вовлечения непосредственно к арилоксипропанолами-нам также является актуальной задачей.

В одном из сообщений средствами термического анализа кристаллический гидрохлорид рацемического пропранолола (1а HC1) описан как рацемический конгломерат. Сравнение температур плавления энантиочистых (196-198°С) и рацемических (163-164°С) образцов также свидетельствует в пользу этого вывода.

Однако параллельно с термохимическими результатами, существуют данные рентгеноструктурного анализа, согласно которым элементарная кристаллическая ячейка рацемического гидрохлорида принадлежит к ахиральной пространственной группе Очевидное противоречие термохи-

мических и кристаллографических данных в принципиально важном и имеющем практическое значение вопросе побудило нас исследовать его подробнее. Общий характер диаграммы плавления хирального гидрохлорида (рис. 9) демонстрирует образование рацемического соединения состава 1:1 , что согласуется с данными ИК-спектроскопии. Однако область его существования очень узка.

Г,К

420 410

А 1 А'

N.»

\Ан£ /

✓ / / / Г , ■ — В'ХВ'--^ Е чч ч ч \ \ \ ----т'- ■■ 1---1~ 1 i

Рис. 9. Рассчитанная по экспериментальным данным теоретическая фазовая диаграмма плавления гидрохлорида пропранолола 1аНС1.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

то1е й-асноп 5(й)

Данные рентгеноструктурного анализа показывают, что основной супра-молекулярный мотив в кристаллах гидрохлорида пропранолола - бесконечная стопка, скрепленная сильными кулоновскими взаимодействиями - и водородными связями с анионом хлора, - образуется с участием молекул только одной конфигурации (рис. 10).

Рис. 10. Гомохиральный супрамолекулярный- мотив, формирующийся ВДОЛЬ ВИНТОВОЙ ОСИ 2) в кристаллической решетке рацемического гидрохлорида пропранолола 1а'НС1 (пространственная группа Р 21/п).

По симметрии

кристаллической ячейки P21/n такие гомо-

хиральные стопки связаны инверсией со стопками, образованными молекулами с противоположной конфигурацией. Между собой такие стопки связаны только гидрофобными взаимодействиями периферийных нафтильного и изопропильного фрагментов (рис. 11). Иными словами, гидрохлорид пропранолола в кристаллическом состоянии в большой степени разделен на энантиомеры, лишь слабые дисперсионные силы стабилизируют обнаруженное термохимически рацемическое соединение. Легкий толчок с нужной стороны может привести к формированию энантиочистой кристаллической решетки.

Рис. 11. Фрагмент кристаллической решетки рацемического гидрохлорида пропранолола.

По условиям задачи мы не можем менять химическую структуру пропранолола, но можем поменять анион.

Обладая одинаковой формой и зарядом, анионы галогенов сильно отличаются по своему ионному кристаллическому радиусу. Мы ожидали, что уменьшение размера аниона приведет к более тесной организации молекулы в пределах гомохиральных супрамолекулярных ансамблей, а, следовательно, к разрыхлению и без того слабых дисперсионных сил, действующих между гетерохи--ральными ансамблями, а увеличение размеров центрального аниона приведет к противоположным результатам.

Мы синтезировали рацемические и скалемические образцы галоидоводо-родных солей пропранолола и исследовали их методом рентгено-структурного анализа; наши предположения полностью подтвердились. Упаковка гидробромида совпала с упаковкой гидрохлорида.

На рисунке 12 изображен фрагмент кристаллической решетки гидрофторида. Элементарная ячейка этого соединения принадлежит к хиральной моноклинной пространственной группе Р2].

Рис. 12. Кристаллическая упаковка гидрофторида гас-пропранолола (гас-^•НР). «Хиральная» пространственная группа Р2,.

На рисунке виден тот же самый гомохиральный фрагмент упаковки, как и в случае гидрохлорида и гидробромида. Но есть и отличия: в этом случае в монокристалле не содержатся зеркально-подобные фрагменты с противоположной конфигурацией. Следовательно, как и было предсказано выше, гидрофторид пропранолола кристаллизуется в виде рацемического конгломерата В нашей практике это первое биологически активное соединение, конгломерат которого был сформирован на базе разумных предположений.

4.2.1. Разделение на энантиомеры рацемического гидрофторида, пропранолола методом вовлечения

Обнаруженное нами свойство гидрофторида пропранолола самопроизвольно расщепляться на энантиомеры при кристаллизации позволяет использовать его для разделения рацемического пропранолола на энантиомеры методом вовлечения. Мы разработали такую методику, суть которой заключается в

следующем. Сначала рацемический пропранолол-основание 1а взаимодействием с плавиковой кислотой мы переводили в гидрофторид пропранолола laHF, который разделяли методом вовлечения. Пример такого разделения приведен в таблице б. В качестве затравки при кристаллизации использовался гидрофторид (п)-пропранолола с [a]D + 20.0 (с 0.70, этанол) и гидрофторид (^-пропранолола с [а]о20 - 19.5 (с 0.89, этанол) Непосредственно в процессе спонтанного разделения достигается умеренная степень оптической чистоты. Повышение энантиомерной чистоты полученных таким образом нерацемических гидрофторидов (R) и (5)-пропранолола возможно путем дополнительной перекристаллизации из этанола. Оптимизация условий разделения не проводилась.

Из полученных солей нерацемического гидрофторида пропранолола получали нерацемический пропранолол-основание нейтрализацией щелочью

Таблица 6. Разделение гидрофотрида (Д,5)-пропранолола la-HF при кристал-

лизации в этаноле (32 мл), при 25 "С,

опер. Вес доб гасит\ (г) Вес затравки (г) Время раздел (мин) (Л> la-HF (5)- la-HF

Выход, (Г) [аЬ20(О 8, EtOH) Выход, (г) [ct]DJO(0 8, EtOH)

1 4.00 0.04 (R) 45 0 60 +8.0

2 0 56 0.04 (5) 60 0.56 -9.0

3 0.52 0.04 (R) 60 0.42 +9.6

4 0 38 0 04 (S) 40 0.40 -9.1

5 0 36 0 04 (Я) 40 0.45 +8 0

6 0.41 0 04 (S) 45 0 58 -8 2

Итого- 6 23 0 12 (R) 0.12(5) 1.47 1.54

Важно, что в данном случае для разделения не нужно создавать первоначальный избыток какого-либо энантиомера.

Таким образом, нам впервые удалось провести разделение на энантиоме-ры лекарственного средства из ряда алкиламиноарилоксипропанолов методом вовлечения при кристаллизации.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан новый способ получения пятичленных диоксакарбо- и гете-роцикланов, заключающийся во взаимодействии активных геминальных дигалогенидов с глицидолами и открывающий новые возможности применения последних в синтезе соединений, содержащих Сз-хиральный фрагмент. Взаимодействие 2,3-эпоксиспиртов с геминальными дихлоридами протекает со строгим сохранением конфигурации атома С-2 и с преимущественным обращением конфигурации атома С-3 исходных спиртов, обладающих центром хиральности при терминальном атоме углерода. Внутри-

молекулярное раскрытие оксиранового цикла протекает региоселективно с разрывом связи С-0 с терминальным атомом углерода.

2. В зависимости от строения и условий процесса хлориды фосфора реагируют с глицидолом с образованием моно- и диглицидиловых эфиров или 4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфоланов. Циклические метил- и фенилфосфони-ты легко раскрываются хлористым водородом с образованием гидрофосфо-рильных соединений, участвующих в быстрых вторичных процессах, приводящих к образованию циклических и ациклических фосфонатов и первичных фосфинов. 2-Хлор-1,3,2-диоксафосфоланы способны взаимодействовать с еще одной молекулой глицидола с образованием тетраокса-спиро-фосфоранов с Р-Н связью, которые реагируют с эквимолярным количеством РС13, регенерируя исходный диоксафосфолановый цикл (при определенных условиях - стереоселективно).

3. Взаимодействие глицидола с галогенквазифосфониевыми солями приводит к легкому образованию трис-(фторалкокси)-4-бромметил-1,3,2-диоксафосфоланов, в качестве главных, и эпибромгидрина и 2-фторалкокси-2,2(4-бромметил этил ендиокса)-4-бромметил- 1,3,2-диокса-фосфолана - в качестве побочных продуктов реакции. Галогенфосфораны, содержащие в своем составе глицидильный фрагмент, также претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием диоксафосфолановых производных.

4. Взаимодействие 2,3-эпоксиспиртов с фосгеном протекает вне зависимости от условий реакции и соотношения реагентов с участием только одной гидроксильной группы с последующим внутримолекулярным раскрытием эпоксидного кольца, хемоселективно приводя к 1,3-диоксолан-2-онам (циклическим карбонатам). Оксалилхлорид, реагируя с двумя молями глицидо-ла, дает диглицидилоксалат, а с одним молем глицидола образуются 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дионы, труднодоступные другими методами.

5. Предложен новый способ получения циклических сульфитов и сульфатов - ценных синтетических эквивалентов эпоксидов, в особенности - эпи-хлоргидрина, заключающийся в прямом взаимодействии 2,3-эпоксипропан-1-олов с SOC12 или SO2C12.

6. В опровержение укоренившихся представлений, проведено селективное замещение нуклеофилами феноксильного ряда атома хлора в экзоцикличе-ском фрагменте 4-хлорметилзамещенных 1,3,2-диоксатиолан-2-оксидов. Разработана гибкая схема получения из нерацемического глицидола нерацемических 1-аминоарилоксипропанолов, в которой целевой продукт получается на заключительной стадии аминолизом 4-арилоксиметил-1,3,2-диоксатиолан-2-оксидов. Последние, в свою очередь, получаются взаимодействием глицидола с тионилхлоридом и соответствующим фенолом в прямой или обратной последовательности. По предлагаемой схеме синтезированы (5)-изомеры (эутомеры) р-адреноблокаторов пропранолола, тимо-лола и альпренолола.

7. Разработана схема перехода от рацемических арилглицидиловых эфиров к ряду нерацемических соединений, включая p-адреноблокаторы, такие как (ф-толипролол и (5)-мопролол, с использованием реакции энантиоселек-тивного неполного гидролиза названных оксиранов в присутствии хираль-ного Со (salen)-катализатора.

8. Методами ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, рентгеноструктурного анализа (РСА) изучены скалемические и рацемические образцы глицидил-п-толуолсульфоната, ряда арилоксипро-пандиолов, пропранолола и его гидрогалогенидов. Показано, что рацемические глицидил-п-толуолсульфонат, 3-нафтилокси-1,2-пропандиол и пропра-нолол, кристаллизуясь из расплава или растворов, образуют рацемические соединения. Рацемический гидрохлорид пропранолола образует нестабильное рацемическое соединение. Предсказано и доказано методом РСА образование конгломерата рацемическим гидрофторидом пропранолола.

9. Установлено, что 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиол ("гвайфене-зин"), 3-(2-метилфенокси)-1,2-пропандиол ("мефенезин"), 3-(2-хлорфенок-си)-1,2-пропандиол, рационально выбранные из большого набора синтезированных диолов, кристаллизуются в виде рацемических конгломератов. Разработан и запантетован новый способ разделения рацемических лекарственных средств мефенезин и гвайфенезин на энантиомеры эффективным методом разделения вовлечением при кристаллизации. На основании нового способа разработана простая схема синтеза энантиочистого хирального лекарственного средства группы адреноблокаторов - левотензина.

10. Впервые проведено разделение рацемического лекарственного средства пропранолол на отдельные энантиомеры путем превращения его в гидрофторид и расщеплением последнего методом вовлечения при кристаллизации.

11. Осуществлены дизайн и количественная оценка эффективности дерива-тизующих циклических фосфорорганических реагентов для анализа энан-тиомерного состава хиральных спиртов. Циклические хлорангидриды на основе диметиламида винной кислоты и 1,1'-бинафтилдиола рекомендованы в качестве эффективных и удобных реагентов для анализа энантиомер-ного состава хиральных Н-активных соединений.

12. Впервые проведен анализ энантиомерного состава монозамещенных оксиранов методом спектроскопии ЯМР 31Р с помощью дериватизующих циклических фосфорорганических реагентов. С этой целью изучена регио-химия раскрытия монозамещенных оксиранов монохлорфосфитами и выявлены случаи преимущественного образования региоизомера, в котором имевшийся в исходном оксиране хиральный центр не затрагивается. Показано, что в этих случаях возможно определение энантиомерной чистоты исходного оксирана методом ЯМР 31Р.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:.

1. Бредихин АА. (45)-2-Фенил-4-трет-бутиламинометил-1,3-диоксоланы -побочные продукты получения (5S)-2-фенил-3-трет-бутил-5-гидрокси-метилоксазолидинов / А А. Бредихин, В.Г. Новикова, З.А. Бредихина // Журн. орган, химии. - 1997. - Т. 33. - № 3. - С. 427-429.

2. Бредихин А.А. Удобный способ синтеза (55)-5-гидрокси-металоксазолидин-2-онов — универсальных предшественников (S)-p-адреноблокаторов / А.А. Бредихин, З.А. Бредихина // Журн. орган, химии. -1997.-Т. 3 3. - №4. - С. 591-594.

3. Миронов В.Ф. Галогенквазифосфониевые соли в реакциях с глицидолом. Образование 2,2,2-трис(фторалкокси)-4-бромметил-1,3,2-диоксафосфола-нов / В.Ф. Миронов, А.А. Бредихин, З.А. Бредихина, В.Г. Новикова, И.В. Коновалова // Журн. общ. химии. -1997. - Т. 67. - Вып. 8. - С. 1285-1288.

4. Бредихин А.А. Новый аспект фосфорилирования глицидола дихлоридами P(IV). Тандемное образование 2-11-2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксафос-фоланов / А.А. Бредихин, С.Н. Лазарев, З.А. Бредихина // Журн. общ. химии. - 1997.-Т. 67.-Вып. 11.-С. 1806-1811.

5. Bredikhin А.А. Some New Aspects of Glycidol Phosphorylation by РС1, / А.А. Bredikhin, S.N. Lazarev, Z.A. Bredikhina, V.A. Al'fonsov // Phosphorus, Sulfur, Silicon and Rel. Elements. -1997. - V.131. - P. 173-182.

6. Бредихин А.А. (4R,5R)-(N, N - диметиламидо)-2-хлор-1,3,2-диоксафосфо-лан - дешевый, доступный и удобный реагент для определения энантио-мерного состава хиральных спиртов методом ЯМР 31Р / А.А. Бредихин, Е.И. Струнская, Н.М. Азанчеев, З.А. Бредихина // Изв. АН. Сер. хим. -1998.-№1.-С. 171-175.

7. Бредихин А.А. О применении семичленных фосфорных гетероциклов на основе 2,2'-диокси-1,1'-динафтила и 1,4:3,6-диангидро-В-маннита для анализа энантиомерного состава хиральных спиртов методом ЯМР31Р / А.А. Бредихин, 3 А. Бредихина, Ф.Ф. Нигматзянов // Изв. АН. Сер. хим. -1998.- №3.-С. 426-431.

8. Бредихин А.А. Стереохимия 1,3-дигетероциклопентанов. 1. Определение конфигурации 2,4-дизамешенных 1,3-диоксоланов по данным рентгено-структурного анализа и магнитного резонанса / А.А. Бредихин, В.Г. Новикова, З.А. Бредихина, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Журн. общ. химии. - 1998. -Т. 68. - Вып. 11. -С. 1842-1846.

9. Bredikhin А.А. Cyclic (45)-chloromethyl sulfite and sulfate derivatives of (S)-glycidol as valuable synthetic equivalents of scalemic epichlorohydrin / A.A. Bredikhin, S.N. Lazarev, A.V. Pashagin, Z.A. Bredikhina // Mendeleev communications. -1999. - V. 9. - N 6. - P. 236-238.

10. Миронов В.Ф. Особенности внутри- и межмолекулярного взаимодействия 2-(2,3-эпоксипропил)-4,5-бензо-1,3,2-диоксафосфолана с некоторыми галогенидами пентакоординированного фосфора / В.Ф. Миронов, З.А. Бредихина, В.Г. Новикова., А.А. Бредихин, А.И. Коновалов // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69. - Вып. 7. - С. 1200-1207.

11. Бредихин А.А. Новая реакция глицидолов с хлористым оксалилом и фосгеном - путь к циклическим сложным эфирам / А.А. Бредихин, А.В. Па-шагин, Е.И. Струнская, А.Т. Губайдуллин, И.А Литвинов, ЗА Бредихина //Изв. АН. Сер. хим. -1999. -№ 11. -С. 2110-2114.

12. Бредихин А.А. Циклические хлорангидриды кислот фосфора на основе хиральных 2,3-бутандиола и дигидробензоина как реагенты для анализа энантиомерного состава хиральных спиртов методом ЯМР31Р / А. А. Бредихин, З.А. Бредихина, Л.М. Гайсина, Е.И. Струнская, Н.М. Азанчеев // Изв. АН. Сер. хим. - 2000, № 2. - С. 308-311.

13. Бредихин А.А. Взаимодействие дихлорфосфинов с глицидолом. Новые данные о превращениях циклических фосфонитов / А.А. Бредихин, С.Н. Лазарев, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова, З.А. Бредихина // Журн. общ. химии. - 2000. - Т. 70. - Вып. 5. - С. 759-764.

14. Губайдуллин А.Т. Молекулярная структура, абсолютная конфигурация и упаковка молекул в кристаллах трех 1,3,2-оксазолидинонов - универсальных предшественников нерацемических р-адреноблокаторов / А.Т. Губайдуллин, И.А Литвинов, З.А. Бредихина, А.А. Бредихин // Журн. общ. химии. - 2000. - Т. 70. - Вып. 7. - С. 1173-1180.

15. Бредихин А.А. Новый способ синтеза циклических сульфитов и сульфатов взаимодействием оксихлоридов серы с глицидолами / А.А. Бредихин, А.В. Пашагин, З.А. Бредихина, С.Н. Лазарев, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов//Изв. АН. Сер. хим.-2000.-№9.-С. 1586-1593.

16. Бредихина З.А. Взаимодействие 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диокса-тиоланов с фенолятом натрия. Повторное исследование / З.А. Бредихина, А.В. Пашагин, А.А. Бредихин // Изв. АН. Сер. хим. -2000. - № 10. - С. 1774-1777.

17. Бредихина З.А. Новый подход к синтезу нерацемических 1-алкиламино-З-арилоксипропан-2-олов, относящихся к группе Р-адреноблокаторов, с использованием циклических сульфитов / З.А. Бредихина, А.В. Пашагин, Д.В. Савельев, А.А. Бредихин // Изв. АН. Сер. хим. - 2001. - № 3. - С. 417420.

18. Струнская Е.И. Получение арилоксизамещенных 1,2,5-тиадиазолов по реакции Ульмана / Е.И. Струнская, З.А Бредихина, Н.М. Азанчеев, А.А. Бредихин // Журн. орган, химии. - 2001 . - Т. 37. - № 9. - С. 1395-1399.

19. Бредихина ЗА Циклические сульфиты - ключевые интермедиаты в синтезе 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов из глицидола / З.А Бредихина, Д.В. Савельев, А.А. Бредихин // Журн. орган. химии. - 2002 . - Т. 38. -№.2.-С. 233-239.

20. Бредихина З.А. Региохимия раскрытия монозамещенных оксиранов хлор-фосфитами. Анализ энантиомерного состава оксиранов методом ЯМР Р / ЗА Бредихина, В.Г. Новикова, Н.М. Азанчеев, А.А. Бредихин // Журн. общ. химии. - 2002. - Т. 72. - Вып. 8. - С. 1288-1295.

21. Бредихин А.А. Кристаллизация хиральных соединений. 1. Спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохи-

рального и рацемического глицидил-п-толуолсульфоната / А.А. Бредихин, С.Н. Лазарев, ЗА Бредихина, Д.В. Савельев, И.И. Вандюкова, А.Т. Губайдуллин, И.А Литвинов // Изв. АН. Сер. хим. -2003.- № 4. - С. 806-811.

22. Бредихин А.А Кристаллизация хиральных соединений. Сообщение 2. Пропранолол: свободное основание и гидрохлорид / АА Бредихин, Д.В. Савельев, ЗА Бредихина, А.Т. Губайдуллин, И.А Литвинов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - № 4. - С. 812-820.

23. Янилкин В.В. Металлокомплексное электрокаталитическое восстановление 1,1-дигалогенциклопропанов / В.В. Янилкин, Е.И. Струнская, Н.В. Настапова, Н.И. Максимюк, ЗА Бредихина, Д.Р. Шарафутдинова, АА Бредихин // Изв. АН. Сер. хим. -2003. - № 4. - С. 876-881.

24. Bredikhin АА Systematic search for conglomerates among glycerol aromatic monoethers: guaifenesin and mephenesin are the cases / A.A. Bredikhin, Z.A Bredikhina, S.N. Lazarev, D.V. Savel'ev // Menleleev Communications. -2003.-V. 13.- N3.- P. 104-105.

25. Струнская Е.И. Электрохимическое восстановление и окисление 3,4-диза-мещенных 1,2,5-тиадиазолов / Е.И. Струнская, В.В. Янилкин, ЗА Бредихина, Н.В. Настапова, В.И. Морозов, Н.И. Максимюк, Д.Р. Шарафутдинова, АА Бредихин // Журн. общ. химии. - 2003. - Т. 73. - Вып. 5. - С. 852-861

26. Лазарев С.Н. Превращения 2-фенил-1,3,2-диоксафосфолана под действием хлороводорода / С.Н. Лазарев, З.А. Бредихина, АА Бредихин // Журн. общ. химии. - 2003.- Т. 73. - Вып. 6. - С. 981-985.

27. Бредихин АА Стереохимия 1,3-дигетероцикланов. III. Кристаллическая и молекулярная структура и конформации цис- и транс-5-фенокси-1,3,2-диоксатиан-2-оксидов / АА Бредихин, ЗА Бредихина, А.Т. Губайдуллин, И.А Литвинов // Журн. общ. химии. - 2003. - Т. 73. - Вып. 8. - С. 1357-1362.

28. Настапова Н.В. Электровосстановление фталазинов и 1,2,5-тиадиазолов. Структурные факторы, определяющие раскрытие гетероцикла / Н.В. На-стапова, В.В. Янилкин, P.M. Елисеенкова, В.И. Морозов, Е.И. Струнская, ЗА Бредихина, АА Бредихин, Б.И. Бузыкин // Электрохимия. - 2003. -Т.39. -№11.-С.1304-1319.

29. Бредихин А.А. Энантиоселективный гидролиз арилглицидиловых эфиров по Якобсену. Анализ энантиомерного состава оксиранов методом ЯМР 31Р / А.А. Бредихин, Е.И. Струнская, В.Г. Новикова, Н.М. Азанчеев, Д.Р. Шарафутдинова, ЗА Бредихина // Изв. АН. Сер. хим. - 2004. - № 1. - С. 203-208.

30. Зябликова Т.А Спектры ЯМР и структура 2-11-2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфоланов / Т.А Зябликова, С.Н. Лазарев, Н.М. Азанчеев, А.В. Ильясов, З.А. Бредихина, А.А. Бредихин // Структура и динамика молекулярных систем. Сборник статей, 4.2, Йошкар-Ола - Казань - Москва. -1997.-С. 182-186.

31. Бредихина З.А Новые аспекты применения оксиранилметанола (глици-дола) и его производных в синтезе нерацемических биоактивных соединений / З.А Бредихина, С.Н Лазарев, Е.И. Струнская, В.Г. Новикова, АА Бредихин // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, " Кислород- и серусодержащие гетероциклы" / Под ред. В.Г. Карцева. Москва, IBS PRESS. - 2003. - Том 2. - С. 34-37.

32. Способ разделения на энантиомеры рацемических 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиола и 3-(2-метилфенокси)-1,2-пропандиола / А.А. Бредихин, ЗА Бредихина, С.Н. Лазарев, О.Г. Синяшин // Патент РФ № 2213724 (2003). МПК 7 С07С 43/23, 41/34, С07В 57/00 (Б. И. - 2003. - № 28).

33. Способ разделения на энантиомеры рацемического 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанола / А А. Бредихин, З.А. Бредихина,- С.А Диева, О.Г. Синяшин // Заявка на патент РФ № 2003111186/04(010723), приоритет от 09.04 2003. МПК 7 С07В 57/00, С07С 215/08, 217/16.

34. Bredikhina Z A. Reaction of Catechol-glycidyl Phosphite with Bromine. Intramolecular Interactions with the Participation of Oxyrane Cycle / Z.A. Bredikhina, V.F. Mironov, A.A. Bredikhin, V.G. Novikova, A.I. Konovalov // XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC - XI) - Kazan, Russia. - Abstracts. -1996. - P. 141.

35. Mironov V.F. Tris(fluoroalkoxy)bromo Quasiphosphonium Salts in Reactions with Glycidol. Synthesis of 2,2,2-Tris(fluoroalkoxy)-2-Bromomethyl-1,3,2-Dioxaphospholanes / V.F. Mironov, A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, V.G. Novikova, I.V. Konovalova // XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds (ICCPC - XI). - Kazan, Russia. - Abstracts. - 1996. -P. 175.

36. Бредихин А А. Хиральные циклические хлорфосфиты - дешевые, доступные и удобные реагенты для определения энантиомерного состава хи-ральных спиртов методом ЯМР 31Р / А.А Бредихин, Н.М. Азанчеев, Е И. Струнская, З.А Бредихина, А.В. Ильясов // V Всероссийский семинар по спектроскопии ЯМР памяти В.Ф. Быстрова. - Москва. - Материалы семинара. -1997.- С. 19.

37. Bredikhin A.A. A comparative study of the cyclic chlorophosphites with C2-symmetrical organic fragments as the reagents for enantiomeric composition control of the chiral alcohols / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, E I. Strun-skaya, Azancheev N.M.. // XIV International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC - XIV). - Cincinnati, Ohio USA. - Abstracts. -1998. - P26.

38. Bredikhin A.A. Some new aspects of glycidol phosphorylation / A.A.

. Bredikhin, S.N. Lazarev, Z.A. Bredikhina, V.A Al'fonsov // XIV International

Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC - XIV) - Cincinnati, Ohio USA. -Abstracts.-1998.-P27.

39. Бредихин А.А. Реакция глицидолов с геминальными хлоридами - новый путь к 1,3-диоксацикланам с 2-карбо- и гетероатомным фрагментом / А.А Бредихин, 3 А. Бредихина, А В. Пашагин // Международная научная кон-

ференция «Органический синтез и комбинаторная химия». - Москва, Звенигород. -1999. - Тезисы докладов. - С. Л-4.

40. Бредихина З.А. Циклические сульфиты - ключевые интермедиаты в синтезе нерацемических ß-адреноблокаторов из (5)-глицидола / З.А. Бредихина, А.В. Пашагин, А.А. Бредихин // XX Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 18-23 октября 1999г. - Тезисы докладов. - С. 204.

41. Bredikhin A.A. A comparative study of the cyclic chlorophosphites with C2-symmetrical organic fragments as the reagents for enantiomeric composition control of the chiral alcohols / A.A. Bredikhin, Z.A Bredikhina, E.I. Strun-skaya, N.M. Azancheev // Phosphorus, Sulfur, Silicon and Rel. Elements. -1999.-V.147. -P. [1309]/481.

42. Bredikhin A.A. Some new aspects of HCl-induced cyclic phosphonites transformation / A.A. Bredikhin, S.N. Lazarev, Z.A Bredikhina // XVth International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC 15). - Sendai, Japan, July 29 - August 3, 2001. - Program and abstracts. PA052. - P. 160.

43. Bredikhin A.A. The first example of chiral oxiranes enantiomeric composition control with the use of chiral cyclic chlorophosphites / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, V.G. Novikova // XVth International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC 15). - Sendai, Japan, July 29 - August 3, 2001. - Program and abstracts. PA053. - P. 161.

44. Струнская Е.И. Синтез и электрохимическое поведение 3-арилокси-4-(№ морфолино)-1,2,5-тиадиазолов / Е.И. Струнская, А.А. Бредихин, З.А. Бредихина, В.В. Янилкин // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. " Москва, Иридиум-пресс". -

2001.-Том 2.-С. 293.

45. Nastapova N.V. Conversions of nitrogen-containing heterocycles induced by electron transfer / N.V. Nastapova, V.V. Yanilkin, V.I. Morozov, R.M. Eliseenkova, Z.A. Bredikhina, A.A. Bredikhin, B.I. Buzykin // 201-st Meeting of the Electrochemical Society. May 12-17, 2002.- Philadelphia, PA, USA. Philadelphia meeting abstracts volume 2002-1. - Abstract No. 1259.

46. Бредихин А.А. Новый подход к циклическим сульфитам - ключевым ин-термедиатам в синтезе скалемических 1-амино-3-арилоксипропан-2-олов / А.А. Бредихин, З.А Бредихина, Д. В. Савельев // 4-й Международный симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганиче-ских соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV). - Сборник научных трудов. - Санкт-Петербург. - 2002. - С. 23.

47. Bredikhin A.A. Cyclic sulfites as the key intermediates in the nonracemic p-blockers synthesis / A.A. Bredikhin, Z.A. Bredikhina, D.V. Saveljev // 20th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. July 14-19,

2002. - Northern Arizona University, Flagstaff, Arizona, U.S.A. - Book of Abstracts. - OB7.

48. Бредихин А.А Кристаллизация хиральных соединений - ключ к разделению рацематов. Формирование конгломератов в рядах диолов и аминоспиртов / А.А. Бредихин, З.А. Бредихина, С.Н. Лазарев, Д.В. Савельев, И.А. Литвинов // XVII Менделевский съезд по общей и прикладной химии. 21-26 сентября, 2003 г. - Казань. Тезисы докладов. -Достижения и перспективы химической науки, ч. 1. - С. 150.

49. Bredikhin A A. Two successful route to the conglomerate-forming bioactive compounds: systematic search and pointed modifications / A.A. Bredikhin, Z.A Bredikhina, LA. Litvinov // 15th International Symposium on Chirality (ISCD-15). October 20-23,2003. -Shizuoka, Japan. - Abstracts, OA-03. -P. 76.

50. Bredikhin A.A. Some new approaches to nonracemic p-adrenoblokers / A A Bredikhin, Z.A. Bredikhina, E.I. Strunskaya, S.N. Lazarev // 15th International Symposium on Chirality (ISCD-15). October 20-23, 2003. -Shizuoka, Japan. -Abstracts, PA-45. - P. 156.

»15504

Отпечатано в ООО «Печатный двор». Казань,ул. Журналистов, 1/16. Тел.72-74-59,41-76-41,41-76-51.

Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.01 Видана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 28.06.04. Усл. пек. л. 3. Заказ M К-1795. Формат 60x841/16. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Печать - ризография

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛИЦИДОЛОВ С АКТИВНЫМИ ГЕМИНАЛЬНЫМИ ДИХЛОРИДАМИ - ПУТЬ К 1,3-ДИОКСАЦИКЛАНАМ.

1.1. Получение и реакционная способность 2,3-эпоксиспиртов обзор литературы).

1.2. Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора.

1.2.1. Взаимодействие глицидола с треххлористым фосфором.

1.2.2. Взаимодействие глицидола с дихлорангидридами кислот фосфора (IV).

1.2.3. Взаимодействие глицидола с метил- и фенилдихлор-фосфинами.

1.2.4. Галогенквазифосфониевые соли в реакциях с глицидо

1.2.5. Особенности внутри- и межмолекулярного взаимодействия некоторых галогенидов пентакоординированного атома фосфора с пирокатехинглицидилфосфитом.

1.3. 1,3-Диоксацикланы из глицидола и хлорангидридов карбоновых кислот.

1.3.1. Взаимодействие глицидола с фосгеном.

1.3.2. Взаимодействие глицидола с оксалилхлоридом.

1.4. 1,3,2-Диоксатиоланы из глицидола.

1.4.1. Взаимодействие глицидола с оксихлоридами серы.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НЕРАЦЕМИЧЕСКИХ 0-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЦИКЛИЧЕСКИХ СУЛЬФИТОВ.

2.1. Методы получения нерацемических Р-адреноблокаторов.

2.1.1. Синтезы из энантиочистого природного сырья.

2.1.2. Энантиоселективный синтез как способ получения энантиочистых аминопропанолов.

2.1.3; Разделение рацемических соединений.

2.2. Циклические сульфиты - ключевые интермедиаты в синтезе нерацемических 3-аминоарилоксипропанолов из глицидола.

2.2.1. Взаимодействие 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланов с фенолятом натрия.

2.2.2. Новый подход к синтезу нерацемических ß-адрено-блокаторов с использованием циклических сульфитов.

ГЛАВА 3. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИДОЛА.

3.1. Энантиоселективные гидролитические реакции кинетического разделения арилглицидиловых эфиров с использованием хиральных Sälen-комплексов кобальта.

3.2. Самопроизвольное разделение хиральных производных глицидола на энантиомеры при кристаллизации.

3.2.1. Кристаллизация хиральных соединений. Спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохирального и рацемического глицидилтозилата.

3.2.2. Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду 3-арилоксипро-пан-1,2-диолов.

3.2.3. Разделение на энантиомеры некоторых рацемических 3-арилоксипропан-1,2-диолов методом вовлечения.

3.2.4. Закономерности организации кристаллических ячеек энантиочистых и рацемических солей пропранолола с одноосновными кислотами с высокосимметричными анионами.

3.2:5. Разделение на энантиомеры рацемического гидрофторида пропранолола методом вовлечения.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭНАНТИОМЕРНОГО СОСТАВА СКАЛЕМИЧЕС-КИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ФОСФОРОРГАНИЧЕС-КИХ ДЕРИВАТИЗУЮЩИХ РЕАГЕНТОВ МЕТОДОМ СПЕКТРОСКОПИИ ЯМР 31Р.

4.1. Применение циклических хлорангидридов кислот фосфора в качестве реагентов для определения энантиомерного состава органических соединений методом ЯМР 31Р анализ литературы).

4.2. Сравнительный анализ эффективности циклических фосфорных реагентов на основе бутандиола, гидробензоина, эфиров и амидов винной кислоты, 2,2'-дигидрокси-1,Г-бинаф-талина для анализа хиральных спиртов.

4.3. Анализ энантиомерного состава аминоспиртов.

4.4. Региохимия раскрытия монозамещенных оксиранов хлорфос -фитами. Анализ энантиомерного состава монозамещенных оксиранов методом спектроскопии ЯМР 31Р.

4.4.1.Анализ энантиомерного состава арилглицидиловых эфиров.

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ.ЧАСТЬ.

5.1. Общий раздел.

5.2. Взаимодействие глицидола с хлоридами фосфора.

5.3. Взаимодействие глицидола с фосгеном и оксалилхлоридом.

5.4. Реакции глицидола с оксихлоридами серы.

5.5. Синтезы предшественников (5)-Р~адреноблокаторов оксазолидинов и оксазолидин-2-онов из природного сырья.

5.6. Синтез аминоспиртов из глицидола с применением циклических сульфитов.

5.7. Разделение рацемических производных глицидола.

5.7.1. Кинетическое разделение арилглицидиловых эфиров и синтез толипролола и мопролола.

5.7.2. Разделение рацемических смесей на энантиомеры при кристаллизации.

5.8. Анализ энантиомерного состава нерацемических соединений.

Органическая химия, превратившись в зрелую науку и в значительной мере решив задачи, стоявшие перед ней ранее, в настоящее время ищет новые пути-развития. Сегодня нельзя не заметить особый-интерес к органическим молекулам, проявляющим физиологическую активность. Такие объекты и такой интерес естественно связывают органическую химию- с биохимией, медицинской химией, молекулярной биологией; Другой отличительной чертой сегодняшней органической (и не, только органической) химии является попытка выйти за пределы индивидуальной молекулы и сделать^ предметом своего исследования удерживаемые невалентными взаимодействиями устойчивые объединения молекул. Супрамолекулярная химия - еще один мост, по которому органическая химия связана с науками о жизни. Наконец, третья особенность, характеризующая органическую химию последних десятилетий, заключается в повышенном интересе к феномену хиральности. В современных исследованиях все эти три направления часто переплетаются. С этой точки зрения настоящая работа не является исключением. В значительной степени она посвящена получению хиральных органических соединений в нерацемическом виде. При этом объектами исследования, конечной целью того или иного процесса мы старались избирать молекулы, биологическая активность которых либо хорошо описана, либо они принадлежат к семействам с ярко выраженными физиологическими свойствами, таким, например, как аминоспирты. Наконец, в одном из разделов диссертации мы широко используем явление спонтанного разделения энантиомеров при кристаллизации. Этот исключительно интересный феномен, заключающийся в появлении макроскопических гомохиральных образований -монокристаллов, сопровождается многочисленными актами хирапьного взаимного распознавания молекул, возникновения и разрушения кластеров и нуклов, то есть неразрывно связан с предметом супрамолекулярной химии.

Свойства веществ: и материалов, полученных на основе хиральных молекул, сильно зависят как от конфигурации преобладающего' энантиомера, так и< от энантиомерного состава в принципе. Поэтому получение хиральных соединений в нерацемическом виде является актуальной задачей современной науки и производства, особенно, если это касается физиологически активных соединений, лекарственных-препаратов. Из трех известных подходов к энантио-чистым соединениям (использование энантиочистого, часто имеющего природное происхождение, сырья, энантиоселективный синтез и разделение рацемических смесей) каждый имеет свои достоинства, однако наибольшую практическую значимость в настоящее время, по-видимому, приобретают два последних. Энантиоселективный синтез позволяет, применяя, как правило, металлооргани-ческие хиральные катализаторы, превращать дешевое ахиральное сырье в энан-тиочистый продукт. Так, в последние 20 лет, благодаря работам К. Б. Шарплес-са и Э. Н. Якобсена, органикам стали доступны в энантиоч истом; виде многие эпоксиды. В частности, (К)- и (5)- глицидолы являются на сегодняшний; день одними из самых дешевых и широко доступных Сз-хиронов, что обуславливает рост их популярности в химии; энантиочистых соединений. Разделение же рацематов позволяет получать оба энантиомера (или любой: из двух) и, что очень важно, сохраняет существующую технологическую базу химической промышленности, в громадном большинстве ориентированную на производство хиральных веществ в рацемическом виде. В связи с этим работа, посвященная поиску современных методов получения нерацемических биологически активных соединений, исходя из популярного в? органической химии Сз-хирона - глици-дола, является актуальной.

Наиболее общим способом синтетического применения 2,3-оксиранметанолов (глицидолов) является последовательное преобразование (в любом порядке) их гидроксильной и эпоксидной функций: Среди широкого спектра новых возможностей использования глицидола многообещающими выглядят, реакции гетероциклизации глицидола с активными геминальными ди-хлоридами. Расширение рамок этого нового общего метода синтетического использования глицидолов, привлечение новых типов реагентов, содержащих в своем составе две активные связшХ-С1 (X = С, Р, Э), выявление регио- и сте-реохимических особенностей процесса и изучение возможностей дальнейшего синтетического использования образующихся аддуктов хорошо вписывается, в -задачи стереоселективного органического синтеза.

З-Аминоаршюксипропанолы, получению которых уделено в работе значительное внимание^ являются важным классом химических соединений, к которому принадлежат многие ценные биологически активные соединения. Так например, в терапии сосудистых патологий широко используются селективные и неселективные блокаторы 3-адренорецепторов (3-адреноблокаторы), принадлежащие к классу хиральных 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов, такие как пропранолол, тимолол, бетаксолол и др. Из двух энантиомеров полезную физиологическую активность в этом ряду проявляет, как правило, (бензомер. Поскольку сегодня лишь немногие из применяемых р-адреноблокаторов. (насколько нам известно, лишь (5)-тимолол и (5)-левобетаксолол) промышленно выпускаются в энантиочистом виде, к методам синтеза скалемических (нерацемических, обогащенных одним из энантиомеров или энантиочистых) р-блокаторов сохраняется постоянное внимание. Основным способом промышленного производства рацемических р-адреноблокаторов является получение глицидилариловых эфиров из эпихлор-гидрина с последующим раскрытием оксиранового кольца первичным амином. Получение же их в энантиочистом виде проводится путем расщепления рацемических аминоспиртов через образование диастереомерных солей, как правило с производными энантиочистых винных кислот, либо для синтеза используется энантиочистое природное сырье, например, О-маннит в производстве ан-тиглаукомного средства (5)-тимолола малеината. Каждый из этих способов не лишен недостатков и таким образом, сохраняется потребность в альтернативных схемах получения нерацемических аминоарилоксипропанолов, позволяющих в рамках единообразной последовательности синтетических операций,, варьируя ограниченное число параметров, получать набор целевых, продуктов заданной конфигурации:

Целью данной работы является, синтез из глицидола биологически активных соединений, содержащих хиральный Сз-скелет (адреноблокаторов из ряда аминоарилоксипропанолов, миорелаксантов, представленных в ряду ари-локсипропандиолов и других родственных соединений) заданной конфигурации в нерацемическом виде, а также разработка методов анализа энантиомерной чистоты целевых и близких по строению соединений. Для этого предполагалось провести: а) Исследование взаимодействия глицидола с реагентами, содержащими в своем составе две активные геминальные связи Х-С1 (X = С, Р, Б), что дает потенциальную возможность одновременного (одновременность понимается как востребованность в рамках одной реакции) использования« двух классических нуклеофилов - гидроксильной и эпоксидной функции, объединенных в одной молекуле исходного оксиранметанола и выявить регио- и стереохимиче-ские особенности процесса в плане дальнейшего синтетического использования образующихся аддуктов при получении нерацемических практически полезных соединений: б) Расщепление на энантиомеры рацемических конечных и промежуточных продуктов, лежащих на пути синтеза физиологически активных Сз-соединений различными способами; выявление в рядах арилоксипропандиолов и аминоарилоксипропанолов соединений, кристаллизующихся в виде конгломерата для дальнейшего разделения методом вовлечения, в) Разработку нехро-матографических методов анализа энантиомерного состава хиральных аминос-пиртов и эпоксидов.

Научная новизна. В работе систематически исследовано взаимодействие глицидола с фосгеном, оксалилхлоридом, разнообразными хлоридами фосфора

Р(Ш), Р(1Л/) и Р(У), тионил- и сульфурилхлоридами, приводящее к циклическим структурам - 1,3-диоксациклаиам и 1,3,2-диоксагетероцикланам, - которые ранее подобными методами ие получались. Показано, что реакция протекает стереоселективно со строгим сохранением конфигурации С-2 атома исходных 2,3-эпоксиспиртов и преимущественно с обращением конфигурации С-3 атома глицидолов, обладающих центром хиральности при.терминальном атоме углерода. В опровержение укоренившейся точки зрения нами показано, что продукты взаимодействия глицидола с хлористым, тионилом; 2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксатиоланы, в реакциях с нуклеофилами феноксильного ряда подвергаются замещению атома хлора в хлорметильном заместителе с сохранением тиоланового цикла. Все это позволило предложить и отработать новую схему получения нерацемических алкиламиноарилоксипропанолов из глицидола, включающую образование циклических сульфитов как промежуточных продуктов. В результате целенаправленного поиска (выявления) конгломератов в ряду изученных соединений, впервые обнаружены 4 новых конгломерата, причем два из них являются лекарственными средствами, известными под непатентованными названиями гвайфенезин и мефенезин, а третье является гидрофторидом лекарственного средства пропранолол. Впервые методом рентге-ноструктурного анализа монокристаллов установлена молекулярная и кристаллическая структура некоторых изученных в работе гетеро- и карбоцикланов, пропандиолов, пропранолола-основания, его гидрогалогенидных солей. Впервые сопоставлены данные ИК-спектроскопии, ДСК, РСА для кристаллических образцов гомохиральных и рацемических глицидил-п-толуолсульфоната, ари-локсипропандиолов, пропранолола и его гидрохлорида. Выявлены структурные отличия рацемических образцов этих соединений от энантиочистых.

Предложен удобный метод анализа энантиомерного состава изученных в работе хиральных соединений; основанный на применении ЯМР 31Р спектроскопии. Впервые в качестве доступного, дешевого и удобного реагента для контроля энантиомерного состава хиральных спиртов методом ЯМР Р рекомендован циклический фосфорный реагент на основе диметиламида винной кислоты. Впервые анализ энантиомерного состава хиральных соединений методом ЯМР 31Р спектроскопии с помощью дериватизующих циклических фосфорор-ганических соединений распространен на монозамещенные оксираны.

Практическая значимость настоящей работы состоит в том, что на основе изученных нами реакций глицидола с активированными г&и-дихлоридами разработаны и стали доступными в органическом синтезе удобные способы получения различных замещенных 1,3-диоксолан-2-онов, 1,3,2-диоксафосфола-нов, 1,3,2-диоксатиоланов (циклических сульфитов), 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дионов (циклических оксалатов), содержащих хиральный фрагмент. Предложена новая схема превращения 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланов, синтетических аналогов эпихлоргидрина, в практически значимый класс соединений 4-арилоксиметил-2-оксо-1,3,2-диоксатиоланы (циклические арилоксиме-тилсульфиты). Разработаны новые синтетические подходы (через циклические арилоксиметилсульфиты) к получению лекарственных соединений сердечнососудистого назначения - нерацемических Р-адреноблокаторов класса 1-алкиламино-З-арилоксипропан-2-олов. Использование скалемических глицидолов дает возможность получения большинства описанных соединений так же в скалемическом виде с той же энантиомерной чистотой и предсказуемой конфигурацией: Предложенные нами методические разработки, позволяющие расщеплять рацемические смеси некоторых изученных в работе физиологически активных соединении на отдельные энантиомеры без использования вспомогательных хиральных добавок, открывает перспективы в плане дальнейшего внедрения этих процессов в фармацевтической промышленности. И, наконец, в работе даны практические рекомендации по применению фосфорсодержащих дериватизующих реагентов для анализа энантиомерного состава нерацемических спиртов, аминоспиртов и оксиранов. и

Совокупность полученных в диссертационной работе результатов и сформулированных на их основе выводов и теоретических положений, выносимых на защиту, является крупным научным достижением в органической химии хиралъных соединений, которое заключается в разработке новых и адаптации: известных- методов, включающих в том- числе эксплуатацию тонких особенностей невалентных взаимодействий в кристаллической, фазе, направленного получения нерацемических биологически активных соединений, их полупродуктов и реагентов для анализа их энантиомерного состава.

Апробация работы. Основные результаты работы; докладывались и обсуждались на Международных, Всесоюзных"и Российских конференциях, симпозиумах, семинарах: на XI, XV и XVI Международных конференциях по химии соединений фосфора (Россия, Казань, 1996 г.; США, Цинциннати, 1998 г.; Япония, Сендаи, 2001 г.), Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999), на Международной конференции «Химия и биологическая активность: азотистых гетеро-циклов и алкалоидов» (Россия, Москва, 2001 г.), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера-и кремнийорганических соединений (18РМ-П/) (Санкт-Петербург, 2002 г.), на XX Международном симпозиуме по химии сераорганических соединений (США, Флагстаф, 2002 г.), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), на 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород-и серусодержащих гетероциклов» (Россия, Москва, 2003 г.), на 15-м Международном симпозиуме по хиральности (15СО-15) (Япония, Шизуока, 2003 г.), на IV Всероссийской конференции;"Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 1997 г.), V Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР памяти В. Ф. Быстрова (Москва, 1997), XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1999 г.), на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань, 1996-2004 г.г.).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 50 публикациях, в том числе 31 статье в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, 17 тезисах докладов, 1 патенте и 1 заявке на патент Российской Федерации.

Объем и- структура работы. Работа оформлена на 315 страницах, содержит 29 таблиц, 41 рисунок и 50 схем реакций. Она состоит из введения, 5-ти глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 439 - наименований- В работе можно условно выделить три блока исследования,- во-первых, это изучение реакционной способности глицидола, во-вторых, использование трансформаций образующихся продуктов для получения практически полезных-соединений и, в-третьих, разработка собственных доступных: методов анализа: энантиомерного состава используемых соединений. Практически к каждой главе (для глав 2 и 3 единый литературный обзор) имеется краткий литературный обзор, предваряющий обсуждение собственных результатов исследования. Глава 1 посвящена изучению реакционной способности глицидола, выяснению общности протекания процессов гетероциклизации при взаимодействии глици дола с различными активными геминальными дихлоридами. Глава состоит из 4-х разделов. В первом разделе приводятся литературные данные по известным реакциям; которые характерны для эпоксиспиртов. В 3-х других разделах обсуждаются результаты собственных исследований по взаимодействию глицидола с некоторыми хлоридами кислот фосфора, хлорангидридами карбоновых кислот и оксихлоридами серы. В главе 2, состоящей из 2-х разделов, имеется литературный обзор, перемежающийся с собственными результатами, посвященный методам получения? нерацемических р-адреноблокаторов. Во втором разделе предлагается собственная оригинальная схема получения аминоспиртов с использованием циклических сульфитов. Разделение рацемических производных глицидола, учитывая важность этой проблемы, выделено в самостоятельную главу 3, и в ней обсуждаются собственные методические разработки получения энантиочистых соединений путем разделения рацематов, причем особое внимание уделено кинетическому разделению и методу разделения хиральных органических соединений> при помощи прямой кристаллизации (метод разделения вовлечением). В главе 4 приводятся литературные сведения по анализу энан-тиомерного состава хиральных соединений, особенно методом ЯМР 31Р, результаты собственных исследований и-практические рекомендации для- проведения такого рода анализа. Глава 5 представляет собой описание-проделанного эксперимента. В заключении сформулированы основные результаты и выводы диссертационной работы.

Диссертационная работа • выполнена в соответствии с темой лаборатории воспроизводимых лекарственных средств; Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН «Нерацемические лекарственные средства и вспомогательные вещества для их получения и анализа» (№ государственной регистрации 01.20.00 05798) по приоритетному направлению института «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ специального назначения: Биологически; активные синтетические и природные соединения и низкомолекулярные биорегуляторы. Зависимость структура - свойство» и по теме «Разработка методов синтеза, изучение строения и> свойств металлоорганических соединений и комплексов переходных металлов с фосфор-, азот- и серосодержащими лигандами с целью создания гомогенных катализаторов нового поколения» (№ госрегистрации; 01.20.0005791), по приоритетному направлению «Теория химической связи, механизмы химических реакций, реакционная способность, структура и свойства химических соединений, стереохимия; кристаллохимия». Финансовую поддержку работе оказал Российский фонд фундаментальных исследований (тема гранта «Поиск общих закономерностей образования кристаллических конгломератов рацемических: соединений с экспериментальным исследованием хиральных вицинальных диолов и аминоспиртов», № гранта 03-0333084, научный руководитель проекта А. А. Бредихин).

В ходе выполнения диссертационой работы соискатель в качестве одного из научных руководителей подготовил четырех кандидатов химических наук: Лазарев С. Н. (2000 г.), Пашагин А. В. (2000 г.), Новикова В. Г. (2002 г.), Савельев Д. В: (2004 г.).

Работа выполнена в лаборатории воспроизводимых лекарственных средств (современное- названием - лаборатория энантиоселективных процессов) Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Автор выражает искреннюю благодарность директору института, члену-корреспонденту РАН, профессору Си-няшину О. Г. за поддержку как самого направления, в рамках которого выполнялась эта работа, так и самой работы. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность своему научному консультанту - заместителю директора института, заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Бредихину А. А за ценные советы, оказанные при выполнении работы, а также докторам химических наук, профессорам Альфонсову В. А. и Миронову В. Ф. за ценные советы при проведении исследований взаимодействия глицидола с дихло-ридами фосфора. Автор выражает благодарность кандидатам химических наук Струнской Е. И., Лазареву С. Н., Новиковой В. Г., Пашагину А. В. и бывшему аспиранту Савельеву Д. В. за выполнение отдельных разделов экспериментальной части диссертационной работы. Автор выражает искреннюю признательность специалистам, проводившим: физико-химические исследования: доктору химических наук И. А. Литвинову и кандидату химических наук Губайдуллину А. Т. за проведенные рентгеноструктурные исследования, кандидату физико-математических наук Азанчееву Н. М. за запись спектров ЯМР, кандидатам химических наук Ефремову Ю. Я. и Шарафутдиновой Д. Р. за регистрацию и обработку масс-спектров, кандидату физико-математических наук Вандюковой И. И. за запись ИК-спектров.

15

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан новый способ получения пятичленных диоксакарбо- и гетеро-цикланов, заключающийся во взаимодействии активных геминальных дига-логенидов с глицидолами и открывающий новые возможности применения последних в синтезе соединений, содержащих Сз-хиральный фрагмент. Взаимодействие 2,3-эпоксиспиртов с геминальными дихлоридами протекает со строгим сохранением конфигурации атома С-2 и с преимущественным обращением конфигурации атома С-3 исходных спиртов, обладающих центром хиральности при терминальном атоме углерода. Внутримолекулярное раскрытие оксиранового цикла протекаетрегиоселективно с разрывом связи С-О с терминальным атомом углерода.

2. В зависимости от строения и условий процесса хлориды фосфора реагируют с глицидолом с образованием моно- и диглицидиловых эфиров или 4-хлорметил-1,3-2-диоксафосфоланов. Циклические метил- и фенилфосфониты легко раскрываются хлористым водородом с образованием гидрофосфориль-ных соединений, участвующих в быстрых обменных процессах, приводящих к образованию циклических и ациклических фосфонатов и первичных фос-финов. 2-Хлор-1,3,2-диоксафосфоланы способны взаимодействовать с еще одной молекулой глицидола с образованием тетраокса-ошро-фосфоранов с Р-Н связью, которые реагируют с эквимолярным количеством РС1з, регенерируя исходный диоксафосфолановый цикл (при определенных условиях -стереоселективно).

3. Взаимодействие глицидола. с галогенквазифосфониевыми солями приводит к легкому образованию трис-(фторалкокси)-4-бромметил-1,3;2-диоксафосфо-ланов, в качестве главных, и эпибромгидрина и 2-фторалкокси-2,2(4-бромметилэтилендиокса)-4-бромметил-1,3,2-диоксафосфолана в качестве побочных продуктов реакции. Галогенфосфораны, содержащие в своем составе глицидильный фрагмент, также претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием диоксафосфолановых производных.

4: Взаимодействие 2,3-эпоксиспиртов с фосгеном; протекает вне зависимости от условий реакции и соотношения реагентов с участием только одной гид-роксильной группы с последующим внутримолекулярным раскрытием эпоксидного кольца, хемоселективно приводя; к 1,3-диоксолан-2-онам (циклическим карбонатам). Оксалилхлорид, реагируя с двумя молями глицидола, дает диглицидилоксалат, а с одним молем глицидола образуются 5-хлорметил-1,4-диоксан-2,3-дионы, труднодоступные другими методами.

5. Предложен новый, заключающийся в прямом взаимодействии 2,3-эпоксипропан-1-олов с ЗОСЦ или ЗОгСЬ, способ получения циклических сульфитов и сульфатов, ценных синтетических эквивалентов-эпоксидов, в особенности - эпихлоргидрина.

6. В опровержение укоренившихся представлений, проведено селективное замещение нуклеофилами феноксильного ряда атома хлора в экзоциклическом фрагменте 4-хлорметилзамещенных 1,3,2-диоксатиолан-2-оксидов. Разработана гибкая схема получения из нерацемического глицидола нерацемических 1-аминоарилоксипропанолов, в которой целевой продукт получается на заключительной стадии аминолизом 4-арилоксиметил-1,3,2-диоксатиолан-2-оксидов, в свою очередь получаемых взаимодействием глицидола с тионил-хлоридом и соответствующим фенолом в прямой или обратной последовательности. По предлагаемой схеме синтезированы (5)-изомеры (эутомеры) р-адреноблокаторов пропранолола, тимолола и альпренолола:

7. Разработана схема перехода от рацемических арилглицидиловых эфиров к ряду нерацемических соединений (включая Р-адреноблокаторы, такие как (5)-толипролол и (5)-мопролол) с использованием реакции энантиоселектив-ного неполного гидролиза названных оксиранов в присутствие хирального Со(5а1еп)-катализатора.

8. Методами ИК-спектроскопии, дифференциально-сканирующей калориметрии, рентгеноструктурного анализа (РСА) изучены скалемические и рацемические образцы глицидил-/7-толуолсульфоната, ряда арилоксипропандиолов, пропранолола и его гидрогалогенидов: Показано, что рацемические глици-дил-я-толуолсульфонат, З-нафтилокси-1,2-пропандиол и пропранолол, кристаллизуясь из расплава или растворов, образуют рацемические соединения. Рацемический гидрохлорид пропранолола образует нестабильное рацемическое соединение. Предсказано и доказано методом РСА образование конгломерата в случае рацемического гидрофторида пропранолола.

9. Установлено, что 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиол ("гвайфенезин"), 3-(2-метилфенокси)-1,2-пропандиол ("мефенезин"), 3-(2-хлорфенокси)-1,2-пропандиол, рационально выбранные из большого набора синтезированных диолов, кристаллизуются в виде рацемических конгломератов. Разработан и запантетован новый способ разделения рацемических лекарственных средств мефенезин и гвайфенезин на энантиомеры эффективным методом разделения вовлечением при кристаллизации. На основании нового способа разработана простая схема синтеза энантиочистого хирального лекарственного средства группы адреноблокаторов - левотензина.

10. Впервые проведено разделение рацемического лекарственного средства пропранолол на отдельные энантиомеры путем превращения его в гидрофторид и расщеплением последнего методом вовлечения при кристаллизации;

11. Осуществлены дизайн и количественная оценка эффективности деривати-зующих циклических фосфорорганических реагентов для анализа энантио-мерного состава хиральных спиртов. Циклические хлорангидриды на основе диметиламида винной кислоты и 1,1'-бинафтилдиола рекомендованы в качестве эффективных и удобных реагентов для анализа энантиомерного состава хиральных Н-активных соединений.

12. Впервые проведен анализ энантиомерного состава монозамещенных окси-ранов методом спектроскопии ЯМР 31Р с помощью дериватизующих циклических фосфорорганических реагентов. С этой целью изучена региохимия раскрытия монозамещенных оксиранов монохлорфосфитами и выявлены случаи преимущественного образования региоизомера, в котором имевшийся в исходном оксиране хиральный центр не затрагивается. Показано, что в этих случаях определение энантиомерной чистоты исходного оксирана методом ЯМР 31Р возможно.

1. Beck G. Synthesis of chiral drug substances. // Synlett. 2002. - N. 6. - P. 837850.

2. Iida Т., Mase T. Scalable enantioselective processes for chiral pharmaceuticalintermediates. // Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2002. - V. 5, N. 6. - P. 83485 L

3. Lehmann P. A. Stereoisomerism and drug actions. // Trends Pharmacol. Sci.1986. Vol. 7, N. 7. - P. 281-285.

4. Pfeiffer С. C. Optical isomerism and pharmacological action; a generalization.

5. Science. 1956. -V. 124. - P. 29-41.

6. Deutsch D. H. Chiral drugs: the coming revolution. Whatever is left will beright. // Chemtech. 1991. - V. 21, N. 3. - P. 157-159.

7. Stinson S. C. Counting on chiral drugs. // Chem. Eng. News. 1998. - V. 76, N.38. P. 83-104.

8. Aboul-Enein H. Y. Impact of Stereochemistry on Drug Development and Use.

9. N. Y.: Wiley. 1997. 736 p.

10. Pifferi G., Perucca E. The Cost-benefit Ratio of enantiomeric drugs. // Eur. J.

11. Drug Metabol. Pharmacokinet. 1995. -V. 20, N. 1. - P. 15-25.

12. Samdani G., Gerald O. Chiral engineering breaks through the looking glass. //

13. Chem. Eng. 1993. - V. 100, N. 10. - P. 35-39.

14. Testa В., Trager W. F. Racemates versus enantiomers in drug development: dogmatism or pragmatism? // Chirality. -1990. V. 2, N. 3. - P. 129-133.

15. Crosby J. Synthesis of optically active compounds: a large scale perspective. // Tetrahedron. 1991. - V. 47, N 27. - P. 4789-4846.

16. Sheldon R. A. Chirotechnology: Industrial Synthesis of Optically Active Compounds. N.Y.: M. Deccer. 1993. 416 pp.

17. Main B. G. p-Adrenergic Receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry. / eds. C. Hansch, P. G. Sammer, J. B. Taylor. Pergamon, Oxford. 1990. V. 3, 187 p.

18. Южаков С. В. Актуальные проблемы поиска и создания адреноблокаторов. // Хим. фарм. журн. - 1995. - Т. 29., Вып. 2. - С. 3-5.

19. Antunes О. А. С, Paiva L. М. С. Chiral synthesis of aryloxipropanolamines beta-blocking agents. // Quimica Nova. 1996. - V. 19, N. 5. - P. 517-522.

20. The Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. / Ed. S. Budavari. Whitehouse Station, NJ: MERCK CO., Inc., 1996. - Ed. 12. - 5895; 4582; 2230.

21. Platelet Activating Factor and Related Lipid Mediators. / Ed. F. Shyder. -N.Y.: Plenum Press, 1987.

22. Саблина M; А., Ушакова И. П., Серебренникова Г. А. Аналоги и антагонисты фактора активации тромбоцитов. // Хим.-фарм. журн. -1994.-Т. 28,N. 6.-С. 9-24.

23. Lohmeyer М:, Bittman R. Antitumor ether lipids and alkylphosphocholines. // Drugs of the Future. 1994. - V. 19, N. 11. - P. 1021-1037.

24. Степанов A. E., Краснопольский Ю. M., Швец В. И., Физиологически активные липиды. М.: Наука, 1991. - 136с.

25. Саблина М. А., Ушакова И. П., Серебренникова Г. А. Липиды с простой эфирной связью в онкологии. // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27, N. 6. -С. 3-13.

26. Houlihan W. J., Lohmeyer М:, Workman P., Cheon S. H. Phospholipid Antitumor Agents. // Med. Res. Rev. 1995. - V. 15. - P. 157-223.

27. Bittman R. Chemical synthesis of glycerophospholipids and their analogs. // Lipid Synthesis and Manufacture, Sheffield Academic Press, Sheffield, U. К./ CRC Press, Boca Raton, FL. 1999. - P. 185-207.

28. Barret A., Cullum V. A. The biological properties of the optical isomers of propranolol and their effects on cardial arrhythmias. // Brit. J. Pharmacol. -1968.-V. 34, N. l.-P. 43-45.

29. Buchinger W., Eber O., Uray G., Lind P., Lindner W. Synthesis and effects on peripheral hormone conversion of (/?)-4-hydroxypropranolol, a main metabolite of (^-propranolol. // Chirality. 1991. - N. 3. - P. 145-150.

30. Nakano J., Mimura M., Hayashida M., Fujii M., Kimura K., Nakanishi T. Synthesis of the Optical Isomers of Befunolol-HCl and Their p-Adrenergic Blocking Activities. // Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36., N. 4. - P. 13991403.

31. Hanson R. M. The Synthetic Methodology of Nonracemic Glycidol and Related 2,3-Epoxy Alcohols. // Chem. Rev. 1991. - V. 91, N. 4. - P. 437-475.

32. Sowden J. C., Fischer H. O. L. 1-Glycidol. // J. Am. Chem. Soc. 1942. - V. 64, N. 6. - P. 1291-1293.

33. Lok C. M., Ward J. P. and Van Dorp D. A. The Synthesis of chiral glycerides starting from D- and S-serine. // Chem. Phys. Lipids 1976 -V.16. - P. 115122. / CA. - 1978 - V. 88 - 22089e.

34. Hanson R. M., Sharpless K. B. Procedure for the Catalytic Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols in the Presence of Molecular Sieves. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N. 10. - P. 1922-1925.

35. Gao Y., Hanson R. M., Klunder J. M., Ko S. Y., Masamune H., Sharpless K. B. Catalytic Asymmetric Epoxidation and Kinetic Resolution: Modified Procedures Including in Situ Derivatization. // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109, N. 19.-P. 5765-5780.

36. Kasai N., Suzuki T., Furukawa Y. Optically Active Chlorohydrins as chiral C3 and C4 Building Units: Microbial Resolution and Synthetic Application. // Chirality. 1998. - N. 10. - P. 682-692.

37. Kasai N., Suzuki T., Furukawa Y. Chiral C3 epoxides and halohydrins: Their preparation and synthetic application; // J. Mol. Catalysis B: Enzymatic. -1998. Vol 4, N. 5-6. - P. 237-252.

38. Johnstone S. L., Phillips G. T., Robertson B. W., Watts P. D., Bertola M. A.,

39. Koger H. S., Marx A. F. Stereoselective synthesis of ¿"-(-^P-blokers via mi-crobially produced epoxide intermediates. // Stud. Org. Chem. (Amsterdam). -1987. N. 29. - P. 387-392. / GA. - 1988. - V. 109. - 3713q.

40. Manufacture of optically active allyl glycidyl ethers with Nocardia species: Pat. JP 01 27,482. / JC Furuhashi, J. Umezawa, E. Hasegawa / CA. 1989. -V. 111.- 132614y.

41. Ladner W. E., Whiteside G. M. Lipase-Catalyzed Hydrolysis as a Route to Esters of Chiral Epoxy Alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106, N.27. -P. 7250-7251.

42. Rao A. S., Paknikar S. K., Kirtane J. G. Recent advance in the Preparation and Synthetic Applications of Oxiranes. // Tetrahedron. 1983. - V. 39, N. 14. -P. 2323-2367.

43. Ризположенский H. И., Бойко JI. В., Зверева М. А. Синтез глицидиловых эфиров кислот фосфора. //Докл. АН СССР. 1964. - Т. 155, N 5 - С. 11371139.

44. Степашкина Л. В., Ризположенский Н. И. Синтез и свойства глицидиловых эфиров кислот фосфора. Сообщение 1. Синтез циклических глицидиловых эфиров гликольфосфористых кислот // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. -№ 3. - С. 607-610.

45. Студенцова И. Д., Мокринская И. С., Романов В. И. и др. Заявка 94028246/14 // Б.И. 1996. N. 14. - С. 96.

46. Ichikawa Y., Isobe М., Bai D., Goto Т. Synthesis of Marine Polyether Toxin, Akadaic Acid 1.— Strategy and Synthesis of Segment A. // Tetrahedron. -1987. V. 43, N. 20. - P. 4737-4738.

47. Lok С. M. Versatile methods for the synthesis of mixed-acid 1,2-diacyl-glycerols. // Chem. Phys. Lipids. 1978: - V. 22, N. 4. - P. 323-337. / CA. -1979 - V. 90. - 86688y.

48. Antonio Y., Camargo C., Galeazzi E., Iriarte J., Guzman M. Synthesis of Het-ero-aromatic Potential P-Adreneric Antagonists by the Glycidol Route. // J. Med. Chem. 1978. - V. 21, N. 1 - P. 123-126.

49. McClure D. E., Engelhardt E. L., Mensler K., King S., Saari W. S. Chiral Het-ero-aryloxymethyloxiranes. // J. Org. Chem. 1979. - V. 44, N; 11. - P. 18261831.

50. Chiarino D., Fantucci M., Sala A., Veneziani C. Synthesis of New Isoxazole Aminoalcohols. // J. Heterocycl. Chem. 1988. - V. 25, N. 1. - P. 337-342.

51. Lok C. M.y Mank A. P. J., Ward J. P. Synthesis of glycidol esters and mono/diacyl glycerols from glycidol. // Chem. Phys. Lipids. 1985. - V. 36, N. 4. - P. 329-334. / CA. - 1985. - V. 103. - 215682e.

52. Soutif J. C., Razermera F., Brosse J. C. Polymeres porteurs de derives du glycerol. 7. Synthese d'esters d'epoxy-2,3 propyle. // Makromol. Chem. -1987.- V. 188, N1. -P. 35-45.

53. Nakabayashi N., Masuhara E., Iwakura Y. Some Reactions of the Glycidyl Esters of Sulfonic Acids. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1966. - V. 39. - N. 3. -P. 413-417.

54. Hardy J.-C., Vilatte G., Gueremy C. Synthesis of the four optically active isomers of FM-24, a long-lasting p-blocker. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1982. - N. 910, Pt. 2. - P. 304-308.

55. Shiratsuchi M., Kawamura K., Akashi T., Ishihama H., Nakamura M., Take-naka F. Synthesis and Activity of Optical Isomers of Nipradiol. // Chem. Pharm. Bull: 1987. - V. 35, N. 9. - P. 3691-3698.

56. Preparation of optically active 2-methylhexane-l,2-diols as prostaglandin intermediates: Pat. JP 63,154,635. / S. Sugiura, N. Okamura, S. Kurozumi. / CA.- 1988. V. 110.-23619n.

57. Klunder J. M., Onami T., Sharpless K. B. Arenesulfonate Derivatives of Homochiral Glycidol: Versatile Chiral Building Blocks for Organic Synthesis. //J. Org Chem. 1989. - V. 54, N. 6. - P. 1295-1304.

58. J. Org Chem. 1989. - V. 54, N. 6. - P. 1295-1304.

59. Pirrung M. C., Dunlap S. E., Trinks U. P. Ethylene Biosynthesis. Part 10. Synthesis and Study of Racemic, (\R,2S)~ and (lS,2i?)-l-Amino-2-(hydroxy-methyl)cyclopropanecarboxylic Acid. // Helv. Chim. Acta. 1989. - V. 72, N. 6.-P. 1301-1310.

60. Preparation of'chiral glycidyl azides as synthetic intrmediates foroptically active compounds: Pat. US 4,877,892. / D. R. Brittelli / CA- 1990. V. 112. -235163a.

61. Epoxy esters of phosphorus acid: Pat. US 2,826,592 / A. C. Muller, C. W. Schroeder, E. C. Schokal / CA. 1958. - V. 52. - 12895.

62. Epoxy-substituted esters of phosphorus-containing acids and their polymers: Pat. US 2,856,369 / C. W. Smith, E. B. Payne, E. C. Schokal / CA. 1959. -V. 53.-2686.

63. Schlecker R., Thieme P. C. The Synthesis of antihypertensive 3-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxypropanolamines. // Tetrahedron. 1988. - V. 44, N. 11.- P. 3289-3294.

64. Preparation of optically active 1,2-alkanediols from optically active glycidol and metal alkyls: Pat. JP 01,146,835. / H. Kutsuki, S. Maemoto, J. Hasagawa, T. Oohashi / CA. 1990. - V. 112. - 20674g.

65. Mitsunobu O. The Use of Diethyl Azodicarboxilate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products. // Synthesis. 1981. -N.l .- P. 1-27.

66. Howe G. P., Wang S., Procter G. Stereoselective Additions to a,P-epoxyaldehydes; The Formation of "Non-Chelation Controlled" Products. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28, N. 23. - P. 2629-2632.

67. Takeda Y., Matsumoto T., Sato F. Synthesis of Optically Active P/y-Epoxy

68. Alcohols and Secondary Allylic Alcohols via Diastereoselective Addition of a-Trimethylsilyl-a,P-epoxy Aldehydes with Organometallic Compounds. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N. 24. - P. 4728-4731.

69. Begley M. J., Bowden M. C., Patel P., Pattenden G. New Stereoselective Approach to Hydroxy-Substituted Tetrahydrofurans. Total Synthesis of Citreovi-ral. НУ. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. - N. 8: - P. 1951-1958.

70. Mancuso A. J., Swern D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. // Synthesis. 1981. - N. 3'. - P. 165-185;

71. Molander G. A., Shubert D. C. Stereocontrolled m+n] Annulation Reactions. 2. A [3+3] Route to Chiral, Nonracemic 1,2-CycIohexanediols. // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109, N. 2. - P. 567-578.

72. Ратнер В: Г., Пашкевич К. И. Окисление фторалкилзамещенных аллило-вых спиртов синтез фторсодержащих а,Р-эпоксикетонов. // Изв. АН, Сер. хим. - 1996. - N. 3. - С. 680-683.

73. Carlsen Н: J., Katsuki Т., Martin V. S., 8Ьаф1ез5 К. В. A Greatly Improved Procedure for Ruthenium Tetraoxide Catalyzed Oxidations of Organic Compounds. //J. Org. Chem. 1981. - V. 46, N. 19. - P. 3936-3938.

74. Pons D., Savignac M., Genef J.-P. Efficient syntheses of enantiomerically pure L- and D-allothreonines and (S) and (/?) isoserine. // Tetrahedron Lett. -1990,- V. 31, N. 35.-P. 5023-5026.

75. Leemhuis F. M. C., Thijs L., Zwanenburg B. Total Synthesis of Patulolide С and Its Homo, Nor, and Iso Analogs. // J. Org. Chem. 1993. - V. 58, N.25. P. 7170-7179.

76. Payne G. B. Epoxide Migrations with a,P-Epoxy Alcohols. // J. Org. Chem. -1962. V. 27, N. 11. - P. 3819-3822.

77. Porter K. E., Jones A. R. The effect of the isomers of a-chlorhydrin and race-mic-P-chlorolactate on the rat kidney. // Chem.-Biol. Interact. 1982. - V. 41, N. 1. - P. 95-104. / CA. - 1982. - V. 97. - 120680w.

78. Colla L., Busson R., De Clerq E., Vanderhaeghe H. Synthesis of aliphatic nucleoside analogs with potential antiviral activity. // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1982. - V. 17, N. 2. - P. 569-576. / CA.-1983. - V. 98. - 179805q.

79. Preparation of Enantiomers of dropropizine by coupling of 1-phenylpiperazine with optically active glycidol: Pat. Appl. EP 349,066. / J. T. M. Van Iersel, V. H. M. Elferink / CA. 1990. - V. 113. - 6376a.

80. Ko S. Y., Sharpless K. B. In Situ Opening of Epoxy Alcohols: Convenient Alternative to the Isolation of Unstable Epoxy Alcohols. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N. 26.-P. 5413-5415.

81. Substituted l,3,2-dioxathiolane-2-oxide derivatives: Pat. JP 62,036,372. / O. Kawabata, F. Tanimoto, Y. Inoue / CA. 1987. - V. 107. - 154340a.

82. Jugham J. D., Nichols P. L. Direction of Addition of the Nitrate Ion to an Un-symmetrical Oxide. // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76, N. 17. - P. 44774479.

83. Johnson R. A., Burgos C. E., Nidy E. G. An asymmetric synthesis of (R)- and (5)-l-alkoxy-2,3-propanediols including precursors to platelet activating factor. // Chem. Phys. Lipids. 1989. - V. 50, N. 2. - P. 119-126. / CA. - 1990. -V. 112. -56481 f.

84. Guivisdalsky P. N., Bittman R. Novel enantioselective synthesis of platelet activating factor and its enantiomer via ring opening of glycidyl tosylate with1.hexadecanol. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29, N. 35. - P. 4393-4396.

85. Erukulla R. K., Bynn H.-S., Bittman R. Three-Step Synthesis of Platelet-Activating Factor from Chiral Glycidol via Regioselective Monophosphityla-tion of 1 -O-Hexadecyl-sn-glycerol. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60, N. 23. -P. 7706-7708.

86. McClure D. E., AristoiLB. H., Baldwin J. J. Mode of Nucleophilic Addition to Epichlorohydrin and Related Species: Chiral Aryloxymethyloxiranes. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - V. 101, N. 13. - P. 3666-3668.

87. Klunder J. M., Ko S. Y., Sharpless K. B. Asymmetric Epoxidation of Allyl Alcohol: Efficient Routes to Homochiral (3-Adreneric Blocking Agents. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N. 19. - P. 3710-3712.

88. Chen J., Shum W. A Practical Synthetic Route to Enantiopure 3-Aryloxy-2-propanediols from Chiral Glycidol. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36, N14. - P. 2379-2380.

89. Kitaori K., Furukawa Y., Yoshimoto H., Otera J, CsF in Organic Synthesis.

90. Regioselective Nucleophilic Reactions of Phenols with Oxiranes Leading to Enantiopure p-Blockers. // Tetrahedron 1999. - V. 55, N. 50. - P. 1438114390.

91. Kang S. K., Shin D. S. A synthesis of 1,2-O-isopropylidene-OS)-glyceraldehyde. // Bull. Korean Chem. Soc. 1986. - V. 7, N. 2. - P. 159-160. /CA. - 1986. - V. 105. - 153420y.

92. Takano S., Yanase M. and Ogasewara K. Nucleophilic Cleavage of (2S,3S)~ 3-Phenylglicidol. // Heterocycles 1989 - V. 29, N. 2 - P. 249-252.

93. Dung J. S., Armstrong R. W., Anderson O. P., Williams R. M. Improved synthesis and absolute configuration of (+)- and (-)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolane-4-carboxaldehyde. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, N. 28. - P. 3592-3594.

94. Burgos C. E., Ayer D. E., Johnson R. A. A New, Asymmetric Synthesis of Lipids and Phospholipids. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52, N. 22. - P. 49734977.

95. Morgans D., Ramesha C., Romero M., Talamas F. X. Improved Methodology for the Enantiospecific Synthesis of Polyunsaturated Phospholipids. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1994. - V. 4, N. 6. - P. 827-830.

96. Cauvel A., Renard G., Brunei D. Monogliceride Synthesis by Heterogeneous Catalysis Using MCM-41 Type Silicas Functionalized with Amino Groups. // J. Org. Chem. 1997. - V. 62, N. 3. - P. 749-751.

97. Cohen T., Jeong I. H., Mudryk B., Bhupathy M., Awad M. M. A. Synthetically Useful P-Lithioalkoxides from Reductive Lithiation of Epoxides by Aromatic Radical Anions. // J. Org. Chem. 1990. - V. 55, N. 5. - P. 1528-1536.

98. Abushanab E., Sarma M. S. P. l\2'-seco-Dideoxynucleosides as Potential Anti-HIV Agents. // J. Med. Chem. 1989. - V. 32, N. 1. - P. 76-79.

99. Hosokawa Т., Makabe Y., Shinohara Т., Murahashi S. Synthesis of natural and unnatural frontaline. // Chem. Lett; 1985. - N. 10. - P. 1529-1530. // CA. - 1986 -V. 105. - 2408 lq.

100. Caron M., Sharpless К. B. Ti(0-i-Pr)4-Mediated Nucleophilic Openings of 2,3-Epoxy Alcohols. A Mild Procedure for Regioselective Ring-Opening. // J. Org. Chem. 1985. - V. 50, N. 9. - P. 1557-1560.

101. Rosowsky A. Ethylene Oxides // Heterocyclic compounds with three and four - membered rings. Part One. / Ed. A. Weissberger. - Interscience publishers, a division of John Wiley & Sons Inc. New York - London - Sydney, 1964. 523 P.

102. Разуваев F. А., Этлис В. С., Гробов Л. H. Взаимодействие сернистого ангидрида с некоторыми окисями алкиленов. // Журн. общ. химии. -1961. Т. 31. - Вып. 4. - С. 1328-1332.

103. Пономарев Ф. Г. О реакции несимметричных органических а-окисей с ацетоном в присутствии фтористого бора. // Докл. АН СССР. 1956. -Т. 108, N. 4. - С. 648-650.

104. McCombie S. W., Shankar В. В., Ganguly А. К. Cyclofunctionalisation of epoxyalcohol derivatives. 4. Cyclisation of sulfonylacetate dianions: a synthesis of "MeBMT." // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30, N. 50. - P. 7029-7032.

105. Molander G; A., Andrews S. W. Regiochemical Control in the Intramolecular Addition of Allylstannans and Allylsilanes to 2,3-Epoxy Ethers: Preparation of Functionalized Oxepanes. // У: Org. Chem. 1989: - V. 54, N. 13. - P. 3114-3120.

106. Schmidt U., Respondek M;, Lieberknecht A., Werner I., Fischer P. Amino

107. Acids and Peptides; 70. Optically Active a-Amino Acids, N-Boc-Aminoaldehydes and a-Amino-P-hydroxy Acids from 2,3-Epoxy Alcohols. // Synthesis. 1989. - N. 4. - P. 256-261.

108. Fotadar U., Becu C., Borremans F. A. M., Anteunis M. J. O. Synthetic and; conformational aspects of trimethylammonium-methyl substituted 2-oxazolines as potential cholinergics. // Tetrahedron. 1978: - V. 34, N. 24. - P. 3537-3544.

109. Wu G., Schumacher D. P., Tormos W., Clark J. E., Murphy B. L. An Improved Industrial Synthesis of Florfenicol plus an Enantioselective Total Synthesis of Thiamfenicol and Florfenicol: //J. Org. Chem. 1997. - V. 62, N. 9; -P. 2996-2998.

110. Farrissey W. J., Nashu A. M. The Rearrangement of Glycidyl N-Phenyl-carbamate. // J: Heterocycl. Chem. 1970. - V. 7, N. 2. - P. 331-333.

111. Knapp S., Kukkola P. J., Sharma S., Pietranico S. N-benzoylcarbamate cy-clizations. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28, N. 45. - P. 5399-5402.

112. Cyclic acetals: Pat. JP 81,166;186. / Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd. / CA. 1982 -V. 96. - 142832d.

113. McCombie., Metz W. A. Cyclofiinctionalisation of epoxyalcohol derivatives. 2. Stereo- and regiospecific conversion to 1,3-dioxolanes. //Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28, N. 4. - P. 383-386.

114. Myers A. G., Widdowson K. L. Direct transformation of 2,3-epoxy alcohols into hydroxy carbonates under mildly basic conditions. // Tetrahedron Lett. -1988: V. 29, N. 49. - P: 6389-6392.

115. Бредихин А. А., Шарапов О. P., Устюгов A. H., Альфонсов В. А. Фос-форилирование глицидола треххлористым фосфором в отсутствие основания. Образование 1,3,2-диоксафосфоланов. // Журн: общ. химии.1996. Т. 66. - Вып. 12. - С. 2057.

116. Parsons P. J., Penkett С. S., Shell A. J. Tandem Reactions in Organic Synthesis: Novel Strategies for Natural Poduct Elaboration and the Development of New Synthetic Methodology. // Ghem. Rev. 1996. -V. 96, N. 1. - P. 195206.

117. Tietze L. F. Domino Reactions in Organic Synthesis. // Chem. Rev. 1996. -V. 96, N. 1. - P. 115.

118. Bredikhin A. A. and Lazarev S. N. Reaction of glycidol with dichloroethers: cyclic and acyclic ortho ester formation. // Mendeleev Commun. 1998. - P. 81-82.

119. Bis(hydroxy- and haloalkyl)alkyl or aryl phosphonates: Pat.US 3,939,227 / S. Altsher, J. C. Goswami. / CA. 1976. - V. 84. - 136520m.

120. Ризположенский H. И., Зверева M. А., Степашина JI. В. Физические константы и методы синтеза глицидиловых эфиров кислот фосфора. // Химия органических соединений фосфора. / Гл. ред. С. Н. Данилов Л.: Наука, 1967. С. 202-213.

121. Ризположенский Н. И., Муслинкин А. А. О взаимодействии эпихлор-гидрина с хлорангидридами кислот фосфора // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1961.-№9.-С. 1600-1606.

122. Гефтер Е. Л., Кабачник М. И. Фосфорорганические соединения, получаемые на основе циклических окисей. // Усп. химии. 1962. - Т. 31, Вып. 3.-С. 285-321.

123. Пудовик А. Н., Иванов Б. Е. Присоединение диалкилфосфористых кислот и их хлорангидридов к а-окисям. // Изв. АН СССР. ОХН. 1952. -№5. - С. 947-955.

124. Preparation of alkoxyhalopropyl phosphates as emulsifiers: Pat. PL 148,856. / M. Dul, A. Pasternak, J. Swoboda / CA. 1991. - V. 114. - 209592.

125. Bredikhin A. A., Lazarev S. N., Bredikhina Z. A. and Al'fonsov V. A. Some new aspects of glycidol phosphoiylation by PCI3. // Phophorus, Sulfur and Silicon and Rel. Elements. 1997. - V. 131 - P. 173-182.

126. Gallagher M: J. Phosphorus-31 NMR Spectroscopy in Stereochemical Analysis. / eds. J. V. Verkade and L.D. Quin VCH Publishers, Inc., Deer-field Beach, Florida. 1987. P. 297-330.

127. Nielsen I., Dahl O. Stereochemistry of Substitution at Tricoordinate Phosphorus. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1984. - N. 3. - P. 533-558.

128. Holmes R. R. Pentacoordinated phosphorus: In 2 V.- Washington: ACS Monograph. N 175-176, Am. Chem. Soc., 1980. V. 1. -479 p.

129. Батыева Э. С., Альфонсов В; А., Пудовик А. Н. О разрыве связи Р-Э в реакциях производных кислот трехвалентного фосфора. Кислотный катализ. //Докл. АН СССР. 1988. - Т. 303, N. 3. - С. 632-636.

130. Johnson R. A., Sharpless К. В. Catalytic Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols. // Catalytic asymmetric synthesis. / ed. I. Ojima New York: VCH Publishers. 1993. P. 103-158.

131. Kolb H.C., Van Nieuwenhze M.S., Sharpless K B. Catalytic Asymmetric Dihydroxylation. // Chem. Rev. 1994. - V. 94, N 8 - P. 2483-2547.

132. Cox J. R., Westheimer F. H. The Oxidation of Trisubstituted Phosphites by Dinitrogen Tetroxide. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80, N. 20. - P. 54415443.

133. Предводителев Д. А., Суворкин С. В., Васянина JI. К., Нифантьев Э. Е. 4-Хлорметил-1,3,2-диоксафосфоланы в синтезе новых типов диглицеро-фосфолипидов. // Журн. орган. химии. 2000. - Т. 36. Вып. 8. - С. 12451252.

134. Баяндина Е. В., Садкова Д. Н., Ризположенский Н. И., Нуретдинов И: А. Простой метод получения 0,0-диглицидилалкил(арил)фосфонатов // Журн. общ. химии. 1984. - Т. 54. - Вып. 10. - С. 2404-2405.

135. А.с. 1512098 СССР, ДСП // Б.И. 1989. - N. 36. - С. 258.

136. А с. 555574 СССР, ДСП // Б.И. 1977. - N: 15. - С. 179:.

137. Муслинкин А. А., Левин Я. А., Гозман И. П., Бесчастнова Т. Н:, Ворку-нова Е. И! и др. Химия и технология антибластомного препарата глици-фон. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34, № 5. - С. 41-43.

138. Hulst R., Kellog R. M., Feringa В. L. New methodologies for enantiomeric excess (ее) determination based on phosphorus NMR. // Rec. trav. chim. -1995. V. 114, N; 4-5:-P: 115-138.

139. Бредихин А. А., Лазарев С. H., Бредихина 3. А. Новый аспект фосфори-лирования глицидола дихлоридами P(IV). Тандемное образование 2-R-2-оксо-4-хлорметил-1,3,2-диоксафосфоланов//Журн. общ. химии. 1997. -Т. 67.- Вып. И.-С. 1806-1811.

140. Бредихин А. А, Кириллович В. А., Верещагин А. Н. Механизм геми-нального взаимодействия в хлорангидридах карбоновых кислот, хлор-форм иатах и фосгене. //Журн. орган, химии. 1989. - Т. 25. Вып. 9: - С. 1825-1831.

141. Черкасов Р. А., Пудовик М. А. Гетерофосфацикланы в органическом синтезе. // Усп. химии. 1994. -Т. 63, № 12. - С. 1087-1113.

142. Бредихин А. А., Лазарев С. Н., Ефремов Ю. Я., Шарафутдинова Д. Р., Бредихина 3. А. Взаимодействие дихлорфосфинов с глицидолом. Новые данные о превращениях циклических фосфонитов. //Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70. - Вып. 5.-С. 759-764.

143. Dutasta J. P., Guimaraes А. С., Martin J,, Robert J. B. Ten-membered ring organophosphorus molecules as obtained by dimerization of 1,3,2-dioxaphospholanes. //Tetrahedron Lett. 1975. - N. 18. - P. 1519-1522.

144. Richter W. J. Reaction at organodichlorophosphines with 1,2-diols. // Phosph. and Sulfur. 1981. - V. 10, N. 4. - P. 395-400.

145. Mukaiyama Т., Fujisawa Т., Tamura Y., Yokota Y. 1,3-addition-Type Ring-Opening Polymerization ofCyclic Phosphonites. // J. Org. Chem. 1964: - V. 29, N. 9. - P. 2572-2575.

146. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. М.: Наука, 1983. -264 с.

147. Андреев Н. А., Гришина О. Н. Синтез и некоторые свойства хлорангид-ридов диалкиламидоалкил-, циклоалкил- и арилфосфонистых кислот. // Журн. общ. химии. 1979; - Т. 49. - Вып. 10. - С. 2230-2236.

148. Арбузов Б. А., Ризположенский Н. И. Эфиры этилфосфинистой кислоты и их некоторые превращения. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1952. - N. 5; - С: 854-864.158.;Пурдела Д:, Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. М.: Химия, 1972, 637 с.

149. Takano S., Samizu К., Sugihara Т., Ogasawara К. Asymmetric Construction of optically active 3-hydroxyalkyne functionalities. // Chem. Commun. -1989, N 18. РЛ344-1345.

150. Миронов В. Ф., Коновалова И. В. Галогенофосфораны и квазифосфониевые соли в реакциях дигалогенодеоксодизамещения. Синтез устойчивых галогеналкоксифосфоранов. // Журн. общ. химии. 1994. - Т. 64. -Вып. 8. - С. 1350-1357.

151. Миронов В. Ф., Коновалова И. В, Бурнаева JI. М. Галогенквазифосфо-ниевые соли в реакциях с альдегидами. // Журн. общ. химии. 1995. -Т.65. - Вып.З. - С. 401-405.

152. Офицеров Е. Н., Миронов В. Ф., Синяшина Т. Н., Чернов А. Н., Ильясов А. В., Коновалова И. В., Пудовик А. Н. Трис(2,2,3,3-тетрафторпропил)-фосфит в реакции с бромом. // Журн. общ. химии. 1990. - Т. 60. - Вып. 8.-С. 1711-1718.

153. Halo(2,3-epoxypropoxy)cyclotriphosphazenes: Pat. Ger. offen. 2,449,771 / Rose H. / CA. 1976. - V. 85. - 33091р.

154. Марковский JI. H., Колесник JI. П., Шермолович Ю. Г. Пента(а,а,со-тригидрополифторалкокси)фосфораны. //Журн. общ. химии. 1979. - Т. 49.-Вып. 9.-С. 1764-1768.

155. Appl R., in: New Synthetic Methods. New-York: Weinhein, 1979. V. 4. P. 199-240.

156. Atanasov P., Yankov L. Interaction between phosphorus tribromide and epoxy compounds. // Dokl. Bolg: Akad. Nauk. 1985. - V. 38, N. 12. - P. 1665 -1668. // CA. - 1986. - V. 105. - 172598d.

157. Миронов В. Ф., Коновалова И. В., Ханипова M. Г. О взаимодействии пирокатехинтригалогенфосфоранов с эпихлоргидрином. // Журн. общ. химии. 1996. - Т. 66. - Вып. 1. - С. 68-74.

158. Гефтер Е. J1., Журавлева JI. С. // Хим. пром. Особо чист.вещества.1979.-Вып. 2.-С. 36-38.

159. Phosphonic acid esters: Pat. Gerr. offen. 2,724,261 / Pascik I., Arend G. (Bayer A.-G.) / CA. 1979. - V. 90. - 138019c.

160. Фокин А. В., Коломиец А. Ф., Комаров В.А., Рапкин А. И., Пасевина К. И., Вереникин О. В. Некоторые реакции трис(а,а,ю-тригидроперфтор-алкил)фосфитов. // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1979. -№ 1. - С. 163-169.

161. Пудовик М. А., ОвчинниковВВ., Черкасов Р. А., Пудовик А. Н. Реакционная способность 1,3,2-дигетерофосфоланов, содержащих трехкоор-динированный атом фосфора. // Усп. химии. 1983. - Т. 52. - Вып. 4. - С. 640-668.

162. Коновалова И. В., Гледе И., Миронов В. Ф. Синтез и свойства дигало-генофосфоранов на основе 2-гексафторизопропокси-4,5-бензо-1,3,2-диоксафосфолана // Журн. общ. химии. 1994. - Т. 64. - Вып. 8. - С. 13481349.

163. Пудовик А. Н., Файзуллин Э. М. Реакции окиси пропилена с хлоран-гидридами некоторых кислот. И Журн. орган, химии. 1966. - Т. 2. - Вып. 5.-С. 798-801.

164. Нуретдинова О. Н., Никонова JI. 3., Помазанов В. В. Реакция а- и ß-окисей с дихлорангидридами кислот фосфора. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1971. №. 10. - С. 2225-2230.

165. Gloede J., Keitel I., Gross H. Reaction von Orthosaurechloriden mit Athylenoxid. //J. Prakt. Chem. 1976. - Bd. 318, N. 4. - S. 607-612.

166. Röschentaler G.-V., Sauerbrey К., Gibson J A., Schmutzler R. 2-Halogen -1,3,2X,3- und 2,2,2-Trihalogen-l,3,2A,5-dioxaphospholane; // Z. anorg. allg. Chem. 1979. - Bd. 450. - S. 79-87.

167. Офицеров E. H., Миронов В. Ф., Синяшина Т. Н., Гольдфарб Э. И., Коновалова И. В., Пудовик А. Н. 2-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)-4,5-бензо-1,3,2-диоксафосфолан в реакции с бромом. //Журн. общ. химии. -1990. Т. 60. - Вып. 4. - С. 768-778.

168. Миронов В. Ф., Коновалова И. В., Ханипова М. Г., Чернов П. П., Зябликова Т. А. Реакция пирокатехинтригалогенфосфоранов с бензилом. // Журн. общ. химии. 1995. - Т. 65. - Вып. 9. - С. 1440-1444.

169. Солдатова И. А., Кухарева Т. С., Нифантьев Э. Е. Гидролиз и алкоголиз циклофосфонатов пирокатехина. // Журн. общ. химии. 1990. - Т. 60. -Вып. 9. - С. 2024-2028.

170. Нифантьев Э. Е., Кухарева Т. С., Солдатова И. А., Матросов Е. И. Пи-рокатехинциклофосфаты в реакциях с протонсодержащими нуклеофи-лами // Журн. общ. химии. 1991. - Т. 61. - Вып. 6. - С. 1329-1332.

171. Бредихин А. А., Пашагин А. В., Струнская Е. И., Губайдуллин А. Т., Литвинов И. А., Бредихина 3. А. Новая реакция пгацидолов с оксалилхлоридом и фосгеном путь к циклическим сложным эфирам. // Изв. АН, Сер. хим. - 1999 -N.11. - С. 2110-2114.

172. Бредихин А. А. Конкуренция орбитальных взаимодействий: комплексное экспериментальное исследование в рядах феноксилсодержащих соединений и хлорированных эфиров: Дис. на соискание ученой степени доктора хим. наук. Казань, 1992. - 377 с.

173. Gros P., Le Perchec P. and Senet J. P. Reaction of Epoxides with Chloro-carbonylated Compounds Catalyzed by Hexaalkylguanidinium Chloride. // J. Org. Chem. 1994 - V. 59, N. 17. - P. 4925-4930.

174. Rokicki G., Kuran W. Cyclic Carbonates Obtained by Alkali Metal Carbonates vith Epihalohidrins. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1984. - V. 57, N. 6. - P. 1662-1666.

175. Малиновский M. С., Медянцева H. M. Исследование окисей олефинов. Конденсация окисей олефинов с фосгеном. // Журн. общ. химии. 1953 -Т. 23.-Вып. 1.-С. 221-223.

176. Jones J, I. The reaction of Carbonyl Chloride with 1,2-epoxides. // J. Chem. Soc. 1957. - N.6 - P. 2735-2743.

177. Lou В., Zhang Y., Guo G., Dai L. Regioselective halide attack on 2,3-epoxy alkohols by complex metal halides. // Acta Chim. Sin. 1989. - V. 6. - P. 554557. / CA. - 1991. - V. 114. - 42013j.

178. Benedetti F., Berti F. and Norbedo S. Regio- and Stereoselective Ring Opening of 2,3-Epoxyalcohols with Diethylaluminium Azide. // Tetrahedron Lett. -1998.-V. 39.-P. 7971-7974.

179. Zondler H. and Trachsler D., Lohse F. Thalliumverbindungen als Katalysatoren fur Umesterungen mit Glycidol und for Esterausanschreactionen mit Glycidylacetat. // Helv. Chim. Acta 1977. - V.60, N.181. - P. 1845-1860.

180. Takehiko I. and Taisuke I. Cyclocondensation of Oxalyl Chloride with 1,2-Glycols. // Tetrahedron. 1993. - V. 49, N. 46. - P. 10511-10530.

181. Barkenbus C., Owen J. J. Preparation of Primary n-Alkyl Sulfates. // J. Am. Chem. Soc. 1934. - V. 56. -P;1204-1206.

182. Bissinger W. E., Kung F. E. A Study of the Reaction of Alcohols with Tio-nyl Chloride. //J. Am. Chem. Soc. 1947. - V. 69, N. 9. - P. 2158-2162.

183. Wan Woerden H. F. Organic Sulfites. // Chem. Rev. 1963. - V. 63, N. 6. -P. 557-571.

184. Binkley W. W., Degering E. F. Esters of Chlorsulfonic Acid. // J. Am. Chem. Soc. 1938. - V. 60, N. 11. - P. 2810-2811.

185. Di-tert-alkyl sulfates: Pat. US 3,083,221. / W. H. Brader / CA. 1963. - V. 59. - 8595.

186. Buncel E. Chlorosulfates. // Chem. Rev. 1970. - V. 70, N. 3. - P. 323-337.

187. Buncel E., Millington J. P. Solvolysis of alkyl Chlorosulfates. Part III. Alco-holysis of n-propyl chlorosulfate. // Can. J. Chem. 1969. - V. 47, N. 12: - P. 2145-2148.

188. Sulfite esters: Pat. US 2,576,138. / A Pechukas. / CA. 1952. - V. 46. -5615b.

189. Малиновский M. G. О действии хлористого сульфурила на а-окиси олефинов. //Журн. общ. химии. 1947. - Т. 17. - Вып. 8. - С. 1559-1562.

190. Gao Y., Sharpless К. В. Vicinal Diol Cyclic Sulfates: Like Epoxides Only More Reactive. //J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110, N. 22. - P. 7538-7539.

191. Lohray В. B. Cyclic Sulfites and Sulfates: Epoxide like synthons. // Synthesis- 1992-P. 1035-1052.

192. Lohray В. В., Bhushan V. 1,3,2-Dioxathiolane Oxides: Epoxide Equivalents and Versatile Synthons. // Adv. Heterocycl. Chem. 1997. - V. 68. - P. 89180.

193. Byun H.-S., He L., Bittman R. Cyclic sulfites and sulfates in organic synthesis. // Tetrahedron. -2000. V. 56, N. 37. - P. 7051-7091.

194. De la Mare P. B. D., Klyne W., Millen D. J., Pritchard J. G., Watson D. Cyclic Sulphites derived from the Chloropropanediols. // J. Chem. Soc. London. 1956.-N. 6.-P. 1813-1817.

195. Cyclic sulfites: Pat. US 3,022,315. / W. A. Rogers, J. E. Woekst, R. M. Smith / CA. 1962. - V. 57. - P5802i.

196. Vigneron J. P., Dhaenens M., Horeau A. Nouvelle methode pour porter an maximum la purete optique d'un produit partiellement de-double sans l'aide d'aucune substance chirale. // Tetrahedron: 1973. - V. 29, N. 7. - P. 10551059.

197. Bredikhin A. A., Lazarev S. N., Pashagin A. V. and Bredikhina Z. A. Cyclic (4S)-chloromethyl sulfite and sulfate derivatives of (S)-glycidol as valuable synthetic equivalents of scalemic epichlorohydrin. // Mendeleev Commun. -1999.-N. 9.-P. 236-237.

198. Gorrichon J.-P., Chassaing G. and Cazaux L. 13C Nuclear Magnetic Resonance and Conformational Analysis of 5-Cliloro-2-oxo-l,3,2-Dioxathianes. // Org. Magn. Reson. 1983 - V. 21, N. 6. - 426-428.

199. Green C. H., Hellier D. G. Chemistry of the S=0 Bond. Part IV. Conformational Analysis of Ethylene Sulphites. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1975. - N. 3. - P. 190-193.

200. Buchanan G. W., Hellier D. G. A stereochemical investigation of substituted ethylene sulfites via 13C nuclear magnetic resonance. // Can. J. Chem. 1976. -V. 54, N. 9. -P. 1428-1432.

201. Process for the preparation of cyclic sulfates: Pat. EP 332,521. / P. Le Roy, B. Man-dard-Cazin/CA. 1990. - V. 112. - 77201 e.

202. Brimacombe I S., Foster A. B., Hancock E. B., Overend W. G., Stacey M. Aspects of Stereochemistry. Part III. Acidic and Basic Hydrolysis of Some Diol Cyclic Sulphates and Related.Compounds. // J. Chem. Soc. 1960. - N. l. -P. 201-211.

203. Baldwin Ji J., Raab A.W., Mensler K., Arison B.H:, McClure D. E. Synthesis of (R)- and (5)-Epichlorohydrin: // J. Org. Chem. 1978. - V. 43, N. 25. - P. 4876-4878.

204. Kawakami Y., Asai T., Umeyama K., Yamashita Y. Selectively Deuteratad and Optically Active Cyclic Ethers. // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - N. 18. -P. 3581-3585.

205. Ellis M.K., Golding B.T., Maude A.B., Watson W.P. Attempted Kinetic Resolution of 1,2-Diols by Camphorquinone: Generetion of (R)-(Chlonnethyl)oxirane. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1991. - N. 4. - P. 747-755.

206. Katsuki T., Martin V. S., Victor S. Asssymetric epoxidation of allylic alcohols: The Katsuki-Sharpless epoxidation reaction. // Org. Reactions. 1996. -V. 48. - P. 1-299:

207. Green C. H., Hellier D. G. Chemistry of the S=0 Bond. Part II. Nuclear

208. Magnetic Resonance and Infrared Studies on Ethylene Sulphites (1,3,2-Dioxathiolan 2-Oxides). // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1973. - N. 3. - P. 243-252:

209. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. / ed. M. Sittig Noyes Publication., Park Ridge. 1988. Vol. 1,2.

210. Tsuda Y., Yoshimoto K., Nishikawa T. Practical syntheses of R]- and [5]-l-aIkylamino-3-aryloxy-2-propanols from a single carboxydrate precursor. // Chem. Pharm. Bull. 1981. - V. 29, N. 12. - P. 3593-3600.

211. Бредихин А. А., Бредихина 3. А. Удобный способ синтеза (55)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-онов универсальных предшественников (£)- Р-адреноблокаторов. // Журн. орган, химии. - 1997. - Т. 33. - Вып. 4. -С. 591-594.

212. Jurczak J., Pikul S., Bauer Т. (R)- and (^^^-O-Isopropylidenegliceralde-hyde in Stereoselective Organic Synthesis. // Tetrahedron. 1986. -V. 42, N. 2. - p. 447-488.

213. Hertel L. W., Grossman C. S., Kroin J. S. Preparation and storage of (R)-2,3-O-isopropylideneglyceraldehyde (D-Glyceraldehyde acetonide). // Synt. Comm. 1991. - V. 21, N. 2. - P. 151-154.

214. Lamm В., Ankner K., Frantsi M A New Route from D-Mannitol to Enanti-omerically Pure (S)-l-Alkylamino-3-aryloxy-2-propanols. // Acta chem. scand. 1987. - Vol. B41, N. 3. - P. 202-207.

215. Weinstock L. M., Mulvey D. M., Tull R. Synthesis of the P-Adrenergic Blocking Agent Timolol from Optically Active Precursors. // J. Org. Chem. -1976. V. 41, N. 19. - P. 3121-3124.

216. Weinstock L.M. l-( 1,2,5-Tiadiazol-4-yloxy)-3-amino-2-hydroxy propane: US Pat. 3962338 (1985). /L.M. Weinstock / CA. 1985. - V. 103. - 143112 P.

217. Бредихин А. А., Новикова В. Г., Бредихина 3. А. 4-(5)-2-Фенил-4-треш-бутиламинометил-1,3-диоксоланы побочные продукты получения (55)-2-фенил-3-т/?еш-бутил-5-гидроксиметилоксазолидинов. // Журн. орган, химии. - 1997. - Т. 33. - Вып. 3. - С. 427-429.

218. Wu Y., Shen X. A high-yielding low-cost facile synthesis of 2-oxazolidinones chiral auxiliaries. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11, N. 21.-P. 4359-4363.

219. Katsumura S., Kondo A., Han Q. Syntesys of optically pure 4-hydroxymetyloxazolidinone as a Chiral Synton from Glycidol: // Chem. Lett. -1991.-N. 7.-P. 1245-1248.

220. Kotha S. Opportunities in Asymmetric Synthesis: An Industrial Prospect. // Tetrahedron. 1994. - V. 50, N. 12. - P. 3639-3662.

221. Hanson R.M;, Sharpless K.B. Pprocedure for the Catalytic Asj'mmetric Epoxidation of Allylic Alcohols in the Presence of Molecular Sieves. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N. 10. - P. 1922-1925.

222. Karjalainen J.K., Hormi O.E.O., Sherrington D.C. An improved heterogeneous asymmetric epoxidation of homoallylic alcohols using polymer-supported Ti (IV) catalyst. // Tetrahedron-Asymmetry. 1998; - V. 9, N. 21. - P; 38953901.

223. Takaliashi N., Sakuraba Sh., Takeda H., Achiwa K. Highly Efficient Asymmetric Hydrogenation of Amino ketone Derivatives Leading to Practical Syntheses of (¿^-Propranolol and Related Compounds. // J. Am. Chem. Soc.1990.-V. 112, N. 15.-P. 5876-5878.

224. Manufacture of optically active l-alkylamino-3-aryloxy-2-propanols: Jpn. Pat. 03 90,050 (1991). /Jpn. Kokai Tokhyo Koho JP / CA. 1991. - V. 115. -182809.

225. Lohrey B.B., Kalantar T. H., Kim B.M., Parle C.Y., Shibata T.; et al. Documenting the Scope of the Catalytic Asymmetric Dihydroxylation. // Tetrahedron Lett. 1989, V. 30, N. 16, P. 2041-2044.

226. Cha J. K., Kim N. -S. Acyclic Stereocontrol Induced by Allylic Alkoxy Groups. Synthetic Applications of Stereoselective Dihydroxylation in Natural Product Synthesis. // Chem. Rev. 1995. - V. 95, N. 6. -P. 1761-1795.

227. Mehltretter G.M., Dobler C., Sundermeier U., Beller M. An improved version of Sharpless asymmetric dihydroxylation. // Tetrahedron Lett. 2000. -V. 41, N. 42.-P. 8083-8087.

228. Rao A. V.Rama, Gurjar M. K., Jochi S. V. Sharpless asymmetric dihydroxylation of aryloxy allyl ethers: a simple route to chiral P-blockers. // Tetrahedron: Asymmetry. 1990. - V. 1, N. 10. - P. 697-698.

229. Carbostyril derivatives: Jpn. Pat. 57,169,463 (1982) / Ohta Pharmaceutical

230. Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / CA., 1983, - V. 98, 107174k.

231. Carbomoylmethylbenzenes: Jpn. Pat. 58,103,349; (1983). / Ohta Seiyaku Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / CA., 1983, V. 99, 122023z.

232. Benzofiiran derivatives: Jpn. Pat. 58,103,380 (1983). / Ohta Seiyaku Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / CA., 1983. - V. 99. - 158232f.

233. Process for preparation of methyl-3-4-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propoxy]-phenyl]-propinate hydrochloride: Span. ES Pat. 549,138 (1985) / C. N. Sune/CA.,- 1987.-V. 106, 196052.

234. Carlsen P. H. J. and Aase K. Stereoselective Synthesis of (^-Propranolol by the Cyclic Sulfite Route. // Acta Chem. Scand. 1993 - V. 47. - P. 737-738.

235. Johnson C. R. Biotransformation in the Synthesis of Enantiopure Bioactive Molecules. // Acc. Chem. Res. 1998. - V. 31, N. 6. - P. 333-341.

236. Archelas A., Furstoss R: Biocatalytic Approches for the Synthesis of Enantiopure Epoxides. // Top. Curr. Chem. 1999. - V. 200. - P. 159-191.

237. Besse P., Veschambre H. Chemical and Biological Synthesis of Chiral Epoxides. // Tetrahedron. 1994. -V. 50, N. 30. - P. 8885-8927.

238. Dallanoce C., De Amici M., Carrea G., Secundo F., Castellano S., De Mich-eli C. A chemoenzymatic approach, to the synthesis of the stereoisomers of a beta-adrenergic receptor antagonist. // Tetrahedron-Asymmetry. 2000. - V. 11, N. 13.-P. 2741-2751.

239. Tarao Y., Murate M; Highly efficient lipase-catalyzed asymmetric synthesis of chiral glycerol derivatives leading to practical synthesis of (^-propranolol.

240. Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29, N. 40. - P. 5173-5176.

241. Wunsche K., Schwaneberg U., Bornscheuer U.T. Chemoenzymatic route to beta-blockers via 3-hydroxy esters. // Tetrahedron-Asymmetry. 1996. - V. 7, N. 7.-P. 2017-2022.

242. Salazar L., Bermudez J.L., Ramirez C., Llama E.F., Sinesterra J.V. Resolution of3-a-naphthoxy-l,2-propandiol using Candida antarctica lipase. // Tetrahedron-Asymmetry. 1999. - V. 10, N. 18. - P. 3507-3514.

243. Theil F., Weidner J., Ballschun S., Kunath A., Schick H. Kinetic Resolution of Acyclic 1,2-Diols Using a Sequential Lipase-Catalyzed Transesterifications in Organic Solvents. // J. Org Chem. 1994. -V. 59, N. 2. - P. 388"-393.

244. Bevinakatti H.S., Baneiji A. A. Practical Chemmoenzymatic Synthesis of Both Enantiomers of Propranolol. // J. Org. Chem; 1991. - V. 56, N. 18. - P. 5372-5375.

245. Tokunaga M., Larrow J.F., Kakiuchi F., Jacobsen E.N. Asymmetric catalysis with water: Efficient kinetic resolution of terminal epoxides by means of catalytic hydrolysis. // Science. 1997. - V. 277: (5328), N. 15. - P. 936-938;

246. Jacobsen E. N. Asymmetryc catalysis of epoxide ring opening reactions. // Accounts Chem. Res. 2000. - V. 33, N. 6. - P. 421-431.

247. Hou X. L., Li B. F., Dai L. X. Synthesis of novel and enantiomerically pure epoxypropylamine: a divergent route to the chiral beta-adrenergic blocking agents. // Tetrahedron-Asymmetry. 1999 - V. 10, N. 12. - P. 2319-2326.

248. Reddi L. R., Blanumathi N., Rao K. R: Dinamic kinetic asymmetric synthesis of beta-aminoalcohols from racemic epoxides in cyclodextrin complex under solid state conditions. // Chem. Commun. 2000. - P. 2321-2322.

249. Takaliashi H. Organic Reactions Mediated by Cyclodextrins. // Chem. Rev. -1998. V. 98.-P. 2013-2014.

250. Faber K. Non-Sequential Processes for the Transformation of a Racemate into a Single Stereoisomeric Product: Proposal for Stereochemical Classification. // Chem. Eur. J. 2001. - V. 7, N 23. - P. 5004-5010.

251. Strube J., Jupke A., Epping A., Schmidt-Traub H., Schulte M., Devant R. Design, Optimization, and operation of SMB chromatography in the production of enantiomerically pure pharmaceuticals. // Chirality. 1999. - V. 11,. N. 5-6. -P. 440-450.

252. Juza M., Mazzotti M., Morbidelli M. Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology. // Trends in Biotechnology. 2000. -V. 18, N3.-P. 108-118.

253. Stinson S. C. Chiral Chemistry. // Chem. & Eng. News. 2001. - V. 79, N. 20. - P. 45-57.

254. Eliel E. L., Wilen S. H., Mander L. N: Stereochemistry of Organic Compounds. Jonh Wiley and Sons: New York, 1994. - 1250 p.

255. Varkonyi-Schlovisko E., Takacs K., Hermecz I. An Improved Process of Separation of R- and S-Timolol. // J. Heterocycl. Chem. 1997. - V; 34, N 3. -P. 1065-1066.

256. Tartaric acid monoester of optically active alkonol amines: Ger. Pat. 3,330,005 (1985). / Lindner W. /CA. -1985.- V. 103. -17S036z.

257. Verfahren zur Racemattrennung von Propranolol: DDR Pat. 267486 (1989). /Foken H., Krause H. / CA. -1990.- V. 112. 55280.

258. Kassai C., Juvancz Z., Balint J., Fogassy E., Kozma D. Optical Resolution of Racemic Alcohols via Diastereoisomeric Supramolecular Compound Formation with 0,0'-Dibenzoyl-(2/?,3/?)-tartaric Acid. // Tetrahedron. 2000 - V. 56, N42.-P. 8355-8359.

259. Toda F. Advances in Supramolecular Chemistry. / Ed. G.W. Gokel. London: JAI Press Inc., 1992. - V. 2. - P. 141-191.

260. Toda F., Tohi Y. Novel Optical Resolution Methods by Inclusion Crystallisation in Suspension Medua and by Fractional Distillation. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - N 15. - P. 1238-1240.

261. Toda F., Takumi H. Separation of enantiomers by fractional distillation in the presence of a chiral host compound // Enantiomer. 1996. - V. 1, N. 1. - P. 29-33.

262. Jacques J., Collet A., Wilen S. H. Enantiomers, Racemates and Resolutions. Krieger Publishing Co. Malabar, FL. 1994. - 447 p.

263. Collet A., Brienne M.-J., Jacques J. Optical Resolution by Direct Crystallization of Enantiomer Mixtures. // Chem. Rev. 1980: - V. 80, N 3. - P. 215-230.

264. Amiard G. Sur le dedoublement direct de la threonine, par entrainment. // Bull. Soc. Chim. France. 1956. N 3. - P. 447.

265. Shiraiwa T., Ohkubo M., Miyazaki H. et all. Optical Resolution by Preferential Crystallization of (RS)-Bromosuccinic acid. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1998i- V. 71, N. 3.-P. 735-739.

266. A process for the optical resolution of 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propionic acid (naproxen): Eur. Patent 298 395 / Piselli Fulvio L. / Chem. Abstr. 1989. -V. 111. - 7085a.

267. Pasteur L. Memoire sur la relation qui peut exister entre la forme cristallineet la composition chimique, et sur la cause de la polarisation rotatoire. // Compt. Rend. 1848. - V. 26. - P. 535-538.

268. Gernez D. Separation des tartrates gauches et des tartrates droits, à l'aide des solutions sursaturées. // Compt. Rend. Acad. Sei. 1866. - V. 63. - P. 843.

269. Kauffinan. G. B.; Myers. R. D. The resolution of racemic acid. // J. Chem. Educ. 1976. - V. 52. - P. 777-781.

270. Kostyanovsky R. G. Louis Pasteur did it for us especially. // Mendeleev Commun. 2003. - N. 3. - P. 85-90.

271. Izumi. Y., Chibata I., Itoh T. Herstellung und Verwendung von Aminosäuren. // Angew. Chem. 1978. - V. 90, N. 3. - P. 187-194.

272. Separation of racemates: Dutch Patent 6,514,950. / Merck Co. / CA . 1966. -V. 65.- 14557.

273. Reinhold D. F., Firestone R. A., Gaines W. A., Chemerda J. M., Sletzinger M. Synthesis of L-a-Metyldopa from Asymmetrie Intermediates. // J: Org. Chem. 1968. - V. 33, N. 3. - P. 1209-1213.

274. Resolution of dl-menthyl benzoates: German Patent 2,109,456. / Fleisher J., Bauer K., Hopp R. / CA . 1972. - V. 77. - 152393.

275. Yamada S.-i., Morimatsu K., Yoshioka R., Ozaki Y., Seko H. First practicalresolution of3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid ester by preferential crystallization and synthesis of diltiazem. // Tetrahedron: Asymmetry. -1998.-N. 9.-P. 1713-1721.

276. Perez-Garcia L., Amabilino D.B. Spontaneous resolution under su-pramolecular control. // Chem. Soc. Rev. 2002. - V. 31, N 6. - P. 342-356.

277. Ung A. T., Gizachew D., Bishop R. et all. Structure and Analysis of Helical Tubulate Inclusion Compounds Formed by 2,6-Dimethylbicyclo3.3.1]-nonane-exo-2,exo-6-diol. // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117, N. 34. - P. 8745-8756.

278. Kinbara K., Hashimoto Y., Sukegawa M., Nohira H., Saigo K. Crystal Structures of the Salts of Chiral Primary Amines with Achiral Carboxylic Acids: Recognition of The Commonly-Occuring Supramolecular Assemblies of

279. Hydrogen-Bond Networks and Their Role in the Formation of Conglomerates. // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118, N. 14. - P. 3441-3449.

280. Kostyanovsky R. G., Bronzova I. A., Lyssenko K. A. Directed synthesis of compounds capable to spontaneous resolution. // Mendeleev Commun. 2002. -N. l .-P. 4-6.

281. Kuzmenko I., Weissbuch I., Gurovich E., Leiserowitz L., Lahav M. Aspects of spontaneous separation of enantiomers in two- and three-dimential crystals. // Chirality. 1998. - V. 10, N. 5. - P. 415-424.

282. Tamura R., Takahashi H., Hirotsu K., Nakajima Y., Ushio Y., Toda F. Unusual disordered crystal structure of a racemate exhibiting a novel enantiomeric resolution: Preferential enrichment. // Angew. Chem. Int. Edit. 1998. - V.37,N. 20.-P. 2876-2878.

283. Tamura R., Ushio T., Nakamura K., Takahashi H:, Azuma N., Toda F. Ideal enantiomeric resolution by recrystallization of a racemic compound. // Enan-tiomer. 1997. - V. 2, N. 3-4. - P. 277-280.

284. Brock C. P., Schweizer W. B., Dunitz J. D. On the validity of Wallach's Rule: on the Density and Stability of Racemic Crystals Compared with Their Chiral Counterparts. // J. Amer. Chem. Soc. 19911- V; 113, N. 26. - P. 98119820:

285. Brock C. P., Dunitz J. D. Towards a grammar of crystal packing: // Chem. Mat. 1994. - V. 6, N. 8. - P. 1118-1127:

286. Kozma D., Simon H;, Pokol G., Fogassy E. Enantiomeric enrichment of partially resolved n-methyl-amphetamine. // J: Therm. Anal, and Cal. 2002. - V. 69, N. 2. - P. 409 -416.

287. Bocskei Z., Kozma D., Simon K., Fogassy E. Racemic compound formation conglomerate formation. 2. Comparison of the optically-active and racemic fonns of alpha- phenylethylammonium oxalate. // J. Chem. Res.-S. 1995, -N. 5. - P. 160-161.

288. Kostyanovsky R. G., Kostyanovsky V. R., Kadorkina G. K., Torbeev V. Y. Resolution of racemates with achiral reagents. // Mendeleev Commun. 2000; - N. 3.- P. 83-84.

289. Kostyanovsky R G., Avdeenko A. P., Konovalova S. A., Kadorkina G. K., Prosyanik A. V. Spontaneous resolution of new conglomerates in the series of 4-arensulfonyliminocyclohex-2-en-l-ones. // Mendeleev Commun. 2000, N. l.-P. 16- 18.

290. Kostyanovsky R. G., Torbeev V. Yu., Lyssenko K. A. Spontaneous resolution of chiral cobalt(III) complexes. //Tetrahedron: Assymmetry. 2001. - V. 12. - P. 2721-2726.

291. Kostyanovsky R. G., Kadorkina G. K., Lyssenko K. A., Torbeev V. Y., Kravchenko A. N., Lebedev O: V., Grintselev-Knyazev G. V., Kostyanovsky V. R. Chiral drugs via the spontaneous resolution. // Mendeleev Commun. -2002. -N. 1. -P. 6-8.

292. Gavezzotti A. Are Crystal Structures Predictable? //Acc. Chem. Res. 1994. - V. 27.-P. 309-314.

293. Lommerse J. P. M., Motherwell W. D. S., Ammon H. L. et all. A test of crystal structure prediction of small organic molecules. // Acta Crystallogr. Sect: B-Struct. Sei. 2000. - V. 56, N. 4. - P. 697-714.

294. Ben-Ishay D. A Novel Rearragement of Substituted Cyclic Sulfites. // J. Org. Chem. 1958. - V. 23. - P. 2013.

295. Fischer G.W., Zimmermann Т. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Pergamon Press. 1984. V. 6, 851 p.

296. Бредихина 3. А., Пашагин А. В., Бредихин А. А. Взааимодействие 4-хлорметил-2-оксо-1,3,2-диоксотиоланов с фенолятом натрия. Повторное исследование. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. - N.10. - С. 1774-1777.

297. Бредихина 3.А., Пашагин А. В., Савельев Д.В., Бредихин A.A. Новый подход к нерацемическим ß-адреноблокаторам класса 1-алкиламино-З-арилоксипропан-2-олов через циклические сульфиты. // Изв. АН. Сер. хим. 2001. - N. 3. - С. 417-420.

298. Massonneau V., Radisson X., Mulhauser М., Michel N., Buforn A., Botan-net B. Synthesis of cyclic sulfates application to hydroxyalkylation reactions //New. J: Chem. - 1992. - V. 16, N. 1-2. - P. 107-112.

299. Beilsteins Handbuch Der of Organische Chemie. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, - 1979. - E IV. -Bd. 6.

300. Beilsteins Handbuch Der of Organische Chemie. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, - 1931. - E I. - Bd. 6. - S. 120.

301. Brandstrom A., Corrodi H., Junggren U., Jonsson Т. E. Synthesis of some ß-adrenergic blocking agents. // Acta Pharm. Suecica 1966 - V. 3, N. 4. - P. 303-310.

302. Glowka M.L., Codding P.W. Structure of a-alprenolol d-tartrate monohydrate // Acta Crystallogr., Sect.C, Cryst. Struct. Commun. 1989. -V. C45, N. 6. - P. 902-906.

303. Bredikhin A. A., Bredikhina Z. A., Lazarev S. N., Savel'ev D. V. Systematic search for conglomerates among glycerol aromatic monoethers: guaifenesin and mephenesin are the cases. // Menleleev Commun. 2003. - V. 13, N. 3. -P. 104-105.

304. Egri G., Kolbert A., Balint J., Fogassy E., Novak L. and Poppe L. Baker's yeast mediated stereoselective biotransformation of l-acetoxy-3-aryloxy- propane-ones.// Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - V. 9, N. 2 - P; 271-283.

305. Бредихина 3. А., Савельев Д. В., Бредихин А. А. Циклические сульфиты ключевые интермедиаты в синтезе 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов из глицидола // Журн. орган; химии. - 2002. - Т. 38. Вып. 2. - С. 233239.

306. Souri E., Sharifzadeh M., Farsam H., Gharavi N. Muscle relaxant activity of methocarbamol enantiomers in mice. // J. Pharm. Pharmacol, 1999. - V. 51. -P. 853-855.

307. Beilstein Handbook of Organic Chemistry. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1985. Fifth Supplementary Series. - V. 17, Part 3. - S. 15.

308. The Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. / Ed. S. Budavari. Whitehouse Station, NJ: MERCK CO., Inc., 1996. - Ed. 12. -(a) 9653; (6) 6345.

309. Pasteur, L. Memoire sur la relation qui peut exister entre la forme cristalline et la composition chimique, et sur la cause de la polarisation rotatoire. // Compt. Rend. 1848. - V. 26. - P. 535-538.

310. Kauffman: G. В.; Myers. R. D. The resolution of racemic acid. // J. Chem. Educ. 1976. - V. 52. - P. 777-781.

311. Brock C.P., Schweizer W.B., Dunitz J.D. On the validity of Wallach's Rule: on the Density and Stability of Racemic Crystals Compared with Their Chiral Counterparts. //J. Amer. Chem. Soc. 1991.- V. 113, N 26. - P. 9811-9820;

312. Hulliger J. Chemistry and crystal growth. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1994. -V. 33.-P. 143-162.

313. Willen S. H.; Collet A.; Jacques J. Strategies in optical resolutions // Tetrahedron. 1977. - V. 33, N. 21. - P. 2725-2865.

314. Eliel E. L., Wilen S. H., Doyle M. P. Basic Organic Stereochemistry. — Wiley-Interscience: New York, 2001. 704 p.

315. Beilstein Handbook of Organic Chemistry. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1985. Fifth Supplementary Series. - V. 17, Part 1. - S. 9.

316. Brock С.P., Dunitz J. D. Towards a grammar of crystal packing. // Chem. Mat. 1994. - V. 6, N. 8. - P. 1118-1127.

317. Китайгородский А. И. Молекулярные кристаллы. М:Наука,.1971. - 424 с.

318. Etter М. С. Encoding and Decoding Hydrogen-Bond Patterns of Organic Compounds // Acc. Chem. Res. 1990. - V. 23. - P; 120-126;

319. Bernstein J., Davis R. E., Simoni L., Chang N. L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995. - V. 34, N. 15. - P. 1555-1573.

320. Dahl T. The nature of stacking interactions between organic molecules elucidated by analysis of crystal structures. // Acta Chem. Scand. 1994. - V. 48, N. 2. -P. 95-106.

321. Способ разделения на энантиомеры рацемических 3-(2-метоксифено-кси)-1,2-пропандиола и 3-(2-метилфенокси)-1,2-пропандиола: Патент РФ № 2213724 (2003) / Бредихин А.А., Бредихина З.А., Лазарев С.Н., Синя-шин О.Г./ Бюлл. изобр: 2003. - № 28.

322. Howe R., Shanks R. G: Optical isomers of propranolol. // Nature. 1966. -V. 210.-P. 1336 -1338.

323. Neau S. H., Shinwari M. K., Hellmuth E. W. Melting-point phase-diagrams of free-base and hydrochloride salts of bevantolol, pindolol and propranolol. // Int. J. Pharm. 1993. - V. 99, N. 2-3. - P. 303-310.

324. Barrans Y., Cotrait M., Dangouman J. Conformations cristallines d'adrenolytiques 3-bloquants: propranolol et alprenolol. // Acta Crystallogr. -1973. V. B29, N. 6. - P. 1264-1272.

325. Amnion H. L., Howe D-B., Erhardt W. D., Baesamo A., Macchia В., Macchia F., Keefe W. E. The crystal structure of dichloroisoproterinol, propranolol and propranolol hydrochlorid. // Acta Crystallogr. 1977. - V. B33, N: 1. -P. 21-29.

326. Gadret M., Goursolle M;, Leger J. M., Colleter J. C. Structure cristalline du chlorhydrate de propranolol dextrogyre. // Acta Crystallogr. 1975. - V. B31, N. 7.-P. 1938-1942.

327. Fluka catalogue for laboratory chemicals.- 2001/2002. P. 1223.

328. Pettersson K. Stereochemical studies in the a-arylcarboxylic acid series. // Ark. Kemi. 1957. - V. 10, P. 297-323.

329. Use of D-propranolol against sexually transmitted bacteria: US Pat. 4,988,736 (1991) / Foldesy R. A. Family Health Int., Durham N.C. /СA. -1991.- V. 114.- 199664V.

330. Contraceptive composition: Pat. US 4,795,761. (1989). / Curtis-Prior P. В., Leslie S. Т., Miller R. В., Shill A. L./

331. D-Propranolol metabolites useful for antioxidant activities: Pat. US 5",854,287. (1998) / CA. 1999. - V. 130. - 61083d.

332. Лайл Г. Г., Лайл P. Е. Поляриметрия // Асимметрический синтез. Аналитические методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Моррисона. М.: Мир, 1987. С. 24-43.

333. Schurig V. Gaschromatographische Enantiomerentrennung an metallkomplexfreien Stationaphasen. //Angew. Chem. 1984. - Bd. 96, H. 10. - S. 733752.

334. Horeau A., Guette J. P. Interactions diastereoisomeres d'antipodes en phase liquide // Tetrahedron. 1974. - V. 30, N. 13. - P. 1923-1931.

335. Jurczak J., Zamojski A. Condensation of 1-alkoxy-1,3-butadienes with optically active glyoxylic acid esters // Tetrahedron. 1972. - V. 28, N. 6. - P. 1505-1516.

336. Weinges K., Dietz U., Oeser Т., Irngartinger H. Synthese von enantio-meren-reinem (-)-Hypnophilin // Angew. Chem. 1990. - Bd. 102, H. 6. - S. 685-687.

337. Demuth M., Ritterskamp P., Weit E., Schaffner К. Total Synthesis of (-)-Coriolin // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108, N. 14. - P. 4149-4154.

338. Schurig V., Nowotny H.-P. Gaschromatographische Enantiomerentrennung an Cyclodextrinderivating. // Angew. Chem. 1990. - Bd. 102, H. 9. - S. 969986.

339. Parker D. NMR Determination of Enantiomeric Purity. // Chem; Rev. 1991. - V. 91, N. 7.-P. 1441-1457.

340. Cawley A., Duxburu J. P., Kee P: T. NMR determination of enantiopurity via chiral derivatization. ^(measured) = ee(substrdte)? // Tetrahedron: Asymmetry. -1998. V. 9.-P. 1947-1949.

341. Mislow K., Siegel J: Stereoisomerism and Lokal Chirality // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106, N. 11. - P. 3319-3328.

342. Ямагучи Ш. Анализ методом ядерного магнитного резонанса с использованием хиральных производных. // Асимметрический синтез. Аналитические методы: Пер. с англ. / Под. ред. Дж. Моррисона. М:: Мир, 1987.-С. 159-191.

343. Вейсман Г. Р. Анализ методом ЯМР с использованием хиральных соль-ватирую-щих агентов. // Асимметрический синтез. Аналитические методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Моррисона. М.: Мир, 1987. - С. 192-214.

344. Фрезер Р. Р. Анализ методом магнитного резонанса с использованием хиральных сдвигающих реагентов. // Асимметрический синтез. Аналитические методы: Пер. с англ. / Под ред. Дж. Моррисона. М.: Мир, 1987.- С. 215-240.

345. Wenzel Т. J., Wilcox J. D. Chiral reagents for determination of enantiomeric excess and absolute configuration using NMR spectroscopy. // Chirality. -2003.-V. 15, N. 3.- P. 256-270.

346. Reymond S., Brunei J. M., Buono G. New chiral organophosphorus derivat-izing agent for the determination of enantiomeric composition of chloro- and bromo-hydrins by 31P NMR spectroscopy. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. -V. 11, N. 6.-P. 1273-1278.

347. Kolodiazhnyi О. I;, Demchuk О. M., Gerschkovich A. A. Application of the dimenthyl chlorophosphite for the chiral analysis of amines, amino acids and peptides. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10, N. 9. - P. 1729-1732:

348. Hulst R., Zijlstra R. W. J., Feringa B. L., Devries N. R., Tenhoeve W., Wyn-berg H. A new P-31 NMR method for the enantiomeric excess determination of alcohols, amines and amino-acid esters. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34, N. 8.- P. 1339-1342.

349. Feringa В: L., Smaardijk A., Wynberg Н. Simple 31Р NMR Method for the Determination of Enantiomeric Purity of Alcohols Not Requiring Chiral Auxiliary Compounds. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107, N. 16 - P. 4798 -4799.

350. Feringa В. L., Strijtveen В., Kollagy R. M. Enantiomeric Excess Determination without Chiral! Auxiliary Compounds. A New 31P NMR Method for

351. Amino Esters and Primary Amines. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N. 26. -P. 5484-5486.

352. Strijtveen В., Feringa B. L., Kellogg R. M. Methyl phosphonic dichloride as reagent for the determination of the enantiomeric excess of chiral thiols. // Tetrahedron. 1987. - V. 43, N. 1. - P. 123-130.

353. Димухаметов M. H., Гарифзянова Г. Г., Азанчеев H. М., Альфонсов В. А. Гексаалкилтриамидофосфиты энантиодифференцирующие реагенты для хиральных спиртов. // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69. - Вып. 12. -С. 2056-2057.

354. Feringa B: L. 31Р N.M.R. Nonequivalence of diastereoisomeric 0,0-Dialkyl Phosphorodithioates. // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1987. - N. 9. - P. 695 -696.

355. Альфонсов В. А., Гарифзянова Г. Г., Димухаметов М: Н., Бредихин А. A. P4S10 Новый хиральный реагент для определения энантиомерного состава хиральных спиртов. // Журн. общ. химии. - 1998. - Т. 68. - Вып. З.-С. 517.

356. Johnson С. R., Elliott R. S., Penning Т. D. Determination of Enantiomeric Purities of Alcohols and Amines by a 3IP NMR Technique. // J. Am. Chem. Soc.- 19841-V. 106, N. 17.-P. 5019-5020.

357. Anderson R. C., Shapiro M. J. 2-Chloro-4(R),5(R)-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane, a New Chiral Derivatizing Agent. // J. Org. Chem. 1984. - V.49, N. 7. - P. 1314- 1305.

358. Boche G., Schrott W. A chiral reagent inducing asymmetry in electrophilic amination reactions. // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23, N. 51. - P. 54035406.

359. Cullis P. M., Iagrossi A., Rous A. J., Schilling M. B. Epimerisations and Non-stereospecific Reactions of l,3,2-Oxazaphospholidin-2-ones and -2-thiones. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - N. 13. - P. 996-998.

360. Alexakis A., Frutos J. C., Mutti S., Mangeney P. Chiral Diamines for a new Protocol To Determine the Enantiomeric Composition of Alcohols, Tiols, and Amines by 31P, !H, 13Cr and 19E NMR. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, N. 12.- P. 3326-3334.

361. Alexakis A., Mutti S., Mangeney P. A new reagent for the determination of the optical purity of primary, secondary, and tertiary chiral alcohols and of thiols. //J. Org. Chem. 1992. - V. 57, N. 4. - P. 1224 - 1237.

362. Kato N. Direct Chirality Determination of Secondary Carbinol by Chirality Recognition Ability of C2 Simmetry l,r-Binaftyl-2,2'-diyl Phosphoryl Chloride. //J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - P. 254-257.

363. Brunei J. M., Faure B. A new 31P Method for the enantiomeric excess determination of diols and secondary diamines with C2-symmetry. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. - V. 6, N. 9. - P. 2353-2356.

364. Газизов M. Б., Хайруллин P. А. Реакции хлоридов трехвалентного фосфора с кислородсодержащими органическими реагентами. // Итоги науки и техники. Органическая химия. М.: ВИНИТИ, 1990. Т. 15. 94 с.

365. Пудовик А. Н., Файзуллии Э. М. Реакции хлораигидридов кислот фосфора с эпихлоргидрином глицерина и эфирами глицида. // Журн. общ.химии. 1962. - Т. 32. - Вып. 1. - С. 231- 237.

366. Пудовик А. Н., Файзуллин Э. М. О механизме реакций хлораигидридов кислот фосфора с окисями алкенов и диенов. // Журн. общ. химии. -1964. Т. 34. - Вып. 3. - С. 882-889.

367. Пудовик А. Н., Файзуллин Э. М., Журавлев F. И. О механизме и порядке присоединения треххлористого фосфора и других хлораигидридов кислот фосфора к окиси пропилена. // Докл. АН СССР. 1965. - Т. 165, № 3. - С. 586-589.

368. Пудовик А. Н., Файзуллин Э. М., Жуков В. П. Циклические эфиры непредельных фосфиновых кислот. // Журн. общ. химии. 1966. - Т. 36. Вып. 2:-С. 310-314.

369. Obereigner В., Petranek J., Pospisil J. Beitrag zur Reaction von Pro-pylenoxid mil Phosphortrichlorid, Titan und Germaniumtetrachlorid. // Collect. Czechosl. Chem. Commun. -1966. - V. 31, N. 4. -P. 1904-1908.

370. Вайсбергер А., Проскуэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. М., ИИЛ, 1958. -520 с.

371. Toy A. D. F. Allyl Esters of Phosphonic Acids. I. Preparation and Polymerization of Allyl and Methallyl Esters of Some Arylphosphonic Acids. //J. Am. Chem. Soc. 1948. - V. 70, N. 1. - P. 186-188.

372. Кормачев В. В., Федосеев M. С. Препаративная химия фосфора. -Пермь: УрО РАН, 1992. 468 с.

373. Gremlyn R. I: W., Ellam R. М., Akhtar N: Some derivatives of 4-t-butyl-cyclohexyl and 1-menthol-phosphorochloridates. // Phosphorus and Sulfur. -1978 -V. 5, N. 1.-P. 1-16.

374. Conversion of an epihalohydrine to the corresponding glycerol monohalo-hydrin: Pat. US 2,321,037. / К. E. Маф1е, T. W. Evans / CA. 1943. - 6674.

375. Карякин Ю. В., Ангелов И. И. Чистые химические реактивы. М.: Гос. научно-техн. изд-во хим. литературы, 1955. - 583 с.

376. Станкявичене JI.M., Пузанов Г.И., Станкявичус А.П., Генденштейн Э.И. Синтез и исследование антиаритмических свойств четвертичных производных 1-(а-нафтокси)-2-окси-3-диметиламинопропана. // Хим.-фармац. журн. 1983. - Т. 17, № 5. - С. 554-558.

377. Физер JI., в кн. Современные методы эксперимента в органической химии: Пер. с анл. / под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Госхимиздат, 1960. - С. 220.

378. Kawashima М., Hirata R. Epimerization-Crystallization Method in; Optical Resolution of 2,2'-Dihydroxy-l,l'-binaphthyl, and Kinetic Study // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - V. 66, N. 7. - P. 2002-2005.

379. Atlas of IR spectra of organophosphorus compounds. / Ed. A. N. Pudovik. -M.:Nauka, 1977.-P. 219.

380. White D.W. Stereochemistry, polimerization and hydrolysis of six-membered cyclic methyl and phenyl phosphonits. // Phosphorus. 1971. - V. 1, N. l.-P. 33-39.

381. Rodriges E. В., Scally G. D., Stick R. V. // Austral. J. Chem. 1990. - V. 43, N8.-P. 1391-1405.

382. Beilstein Handbook of Organic Chemistry. Fourth Supplementary Series. -Springer -VerlagBerlin.Heidelberg, 1973. -V.1, Part 3. P. 1324.

383. Van Lohuizen О. E., Verkade P. E. Preparation of a Number of a- and p-Monoglycerides and Determination of Their Purity by Means of Periodic Acid. // Rec. trav. chim. 1959. - V 78, N 6. - P. 460-472.

384. Timolol intermediates: NL Pat. 85 00,939 (1985). / Osakeyhtio Star AB / CA., 1986. - V. 105. - 153065m.

385. Howe R. and Rao В. S. P-Adrenergic blocking agent. III. The optical isomers of Pronethalol, Propranolol and several related compounds. // J. Med. Chem. -1968. V. 11. -N.6.-P. 1118-1121.

386. Greene N., Kee T. P. Asymmetric silylphosphite esters: synthesis and reactivity of (rac-0,0-Binaphtholato) POSiR3 (R3 = Ph3, t-BuMe2, Et3). // Synth. Commun. 1993. - V. 23, N. 12. - P. 1651-1657.