Электрофильное замещение водорода в бетулине и диацетате бетулина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЧИЯНОВ АНАТОЛИИ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В БЕТУЛИНЕ И ДИАЦЕТАТЕ БЕТУЛИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия (химические науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Я '■■■'АЧ 2013 005061*1«

Нижний Новгород - 2013

005061217

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородском государственном техническом университете им. P.E. Алексеева» на кафедре «Органическая химия и строение вещества»

Научный руководитель: заслуженный деятель науки и техники РФ,

доктор химических наук, профессор Бодриков Иван Васильевич

Официальные оппоненты: Казанцев Олег Анатольевич

доктор химических наук, профессор, Дзержинский политехнический институт (филиал) Нижегородского государственного технического университета им. P.E. Алексеева, заместитель директора по научной работе

Игнатов Станислав Константинович

доктор химических наук,

Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, профессор кафедры «Фотохимия и спектроскопия»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт химии Коми научного центра Уральского Отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится 21 июня 2013 г. в 13— часов на заседании диссертационного совета Д 212.165.06 при Нижегородском государственном техническом университете им. P.E. Алексеева по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, ул. Минина, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного технического университета им. P.E. Алексеева.

Автореферат разослан 20 мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

.l/UUj/

Соколова Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Непредельные соединения являются основой промышленного и препаративного синтеза. Это обусловлено широкой вариабельностью кратных связей, что обеспечивает возможность введения различных структурных фрагментов с заданными функциями в молекулы ненасыщенных соединений. Современная теория химии алкенов, особенно электрофильных реакций (Ас1Е-процессы), позволяет эффективно стимулировать нехарактерные для некоторых электрофилов и непредельных соединений направления и управлять конкурирующими потоками реакций: присоединением, циклизацией, скелетными перегруппировками и т. д. за счет предреакционной модификации реагентов (изменение истиной электрофильности), трансформации интермедиатов (изменение эффективной электрофильности), изменения структурных факторов субстратов и условий реакции.

В отличие от указанных направлений в литературе имеются лишь единичные сообщения по такому важному направлению реакций алкенов, как замещение водорода сильными электрофилами, а реакции замещения водорода слабыми электрофилами вообще неизвестны. В этих реакциях сохраняется кратная связь и обеспечивается возможность введения заданной функциональной группы в молекулы субстратов как при электрофилыюм замещении (Бв-процесс), так и замещении постэлектрофила нуклеофильно активным реагентом (Бц-процесс).

В настоящее время известно лишь замещение аллильного водорода при низкотемпературном хлорировании алкенов с четвертичным атомом углерода при двойной связи (реакция Львова-Шешукова). В некоторых работах сообщалось, что циклические непредельные соединения терпенового ряда, а также соединения, содержащие геминальные атомы хлора при двойной связи, при хлорировании также вовлекаются в реакции замещения. Замещение

водорода бромом в аллилыюм положении алкенов реализуется только при свободнорадикальном бромировании алкенов Ы-бромсукцинимидом (реакция Воля-Циглера).

Известно, что такие природные соединения как бетулин и ряд его производных, содержащие изопропенильный фрагмент, обладают полифункциональной биологической активностью. При этом модификация бетулина введением структурных фрагментов с определенными биологическими функциями позволяет целенаправленно варьировать функциональную биоактивность. Такая модификация может быть обеспечена замещением нуклеофугных групп в аллильных производных бетулина, что дает новую возможность его целенаправленной модификации и открывает перспективу эффективного варьирования биологических и других характеристик производных терпеноидов и других стерически затруднённых алкенов.

Таким образом, выявление нехарактерных для алкенов направлений взаимодействия с электрофильными реагентами с целью расширения синтетического потенциала, в том числе природных биологически активных соединений, и построение теоретической модели поведения пространственно затруднённых алкенов на примере пентациклического тритерпеноида -бетулина является актуальной задачей.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 12-03-00753-а «Реакции бетулина, диарилпропинонов и замещенных о-бензохинонов, активированных 1,8-бчс-(диметиламино)-нафталином» и проект №13-03-00516-а «Стимулированное стерическими факторами электрофилыше замещение водорода в алкенах»).

Цель работы

• Выявление направлений реакций бетулина и диацетата бетулина с электрофильным хлором (трет-бутилгипохлорит, Ы-хлорсукцинимид), бромом

(Ы-бромсукцинимид, молекулярный бром) и иодом (И-иодсукцинимид, молекулярный иод), которые охватывают весь диапазон силы электрофилов: от сильного до слабого.

• Определение роли интермедиатов циклического и открытого типов, а также стерических факторов субстрата (геминальный эффект) в контроле реакций аллильного и винильного замещения.

Научная новизна

Впервые показано, что бетулин и диацетат бетулина реагируют с электрофильными реагентами по типу присоединение-депротонирование (8Е-процесс) независимо от силы электрофила. Защита гидроксильных групп бетулина ацетилированием сохраняет основные направления реакций с участием двойной связи бетулина с электрофилами различной силы. Сила электрофила оказывает влияние на соотношение процессов аллильного и винильного замещения. Квантовохимическим методом выявлена роль интермедиатов открытого и циклического типов в развитии замещения, а также роль стерических факторов субстрата в развитии этого направления.

Практическая значимость

Впервые найдены реакции замещения водорода непредельных соединений сильными и слабыми электрофилами (трем-бутилгипохлорит, 14-хлорсукцинимид, Ы-бромсукцннимид, молекулярный бром, Ы-иодсукцинимид, молекулярный иод), стимулированные стерическими препятствиями геминальных групп при двойной связи. Установлена зависимость степени винильного и аллильного замещения от силы электрофила. Квантовохимическим методом выявлены факторы, ответственные за развитие процессов замещения водорода электрофилом.

Апробация работы

Результаты исследований были представлены на VI Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием по химии

5

«Менделеев-2012», г. Санкт-Петербург, 2012; III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения», г. Тольятти, 2012.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, и тезисы 2 докладов на международных и российских конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, библиографического списка, который содержит 75 наименований. Диссертация изложена на 93 страницах, содержит 10 рисунков, 3 таблицы, 6 схем.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Реакции замещения играют важную роль в препаративной химии при синтезе соединений с заданными свойствами. Поэтому введение нуклеофугных групп в молекулы непредельных соединений при сохранении двойной связи является актуальным направлением в органической химии.

В таких полифункциональных биоактивных соединениях как бетулин и его производные можно целенаправленно варьировать биологические функции введением групп с определенной биоактивностью. В связи с этим в настоящей работе изучалась возможность введения в молекулы бетулина и его производных групп, являющихся хорошими нуклеофугами (Cl, Br, I). В опытах взаимодействие субстрата и реагента проводилось при эквимолярном соотношении и в темновых условиях.

Хлорирование бетулина и диацетата бетулина Нами впервые реализовано доминирующее винильное замещение при хлорировании непредельных соединений природного происхождения с 6

четвертичным атомом углерода при двойной связи. В качестве субстратов были использованы бетулин (I, Я=ОН) и диацетат бетулина (I, Я=ОАс), в качестве электрофильных агентов - трет-бутилгипохлорит (/-ВиОС1) и 14-хлорсукцинимид (ЫСЗ) в растворах ацетонитрила и уксусной кислоты соответственно.

Выбор условий электрофильного хлорирования обусловлен свойствами выбранных субстратов и хлорирующих агентов. При использовании в качестве хлорирующего агента /-ВиОС1 реакцию проводили в ацетонитриле (МЗиОС! в уксусной кислоте гидролизуется). Реакции И-хлорсукцинимида с бетулином и диацетатом бетулина в уксусной кислоте проводили при повышенной температуре (45-55 °С), так как скорость хлорирования в растворе ацетонитрила очень мала.

Хлорирование диацетата бетулина /яре/и-бутилгипохлоритом проводили в растворе ацетонитрила при температуре 7-15 °С. При взаимодействии бетулина с ¿-ВиОС1 в ацетонитриле образуется значительное количество продуктов окисления гидроксильных групп, поэтому гидроксильные группы защищались ацетилированием. В этих условиях основным направлением реакции является замещение водорода в метиленовой группе с образованием Зр,28-ди-0-ацетил-29-хлор-(20)29-лупена (71%) в двух изомерных формах: 2 (И, Я=ОАс) и Е (III, 11=ОАс) в соотношении 1:1 (схема 1). Характерное для аномального хлорирования направление - замещение водорода в метильной группе с образованием монохлорида ЗР,28-ди-0-ацетил-29-хлор-(20)30-лупена (IV, Я=ОАс) - получает незначительную степень развития (29%).

Установлено, что при хлорировании бетулина ЫСБ в уксусной кислоте сначала происходит ацетилирование гидроксильных групп до диацетата бетулина и затем образование продуктов хлорирования двойной связи. Количественный состав продуктов хлорирования диацетата бетулина независимо от источника электрофильного хлора практически не отличается.

Схема 1

н

HjC-C,

ч

н3с-сч

н3с—с.

/-BuOCi, NCS

II

III

н2с=с(

,СН2С1

R'

I

R-OH, О Ас

IV

Строение полученных соединений доказано методами ЯМР 'Н-, 13С-спектроскопии, структуры г-изомера (II, 11=ОАс), получающегося при винилыюм замещении, и аллильного монохлорида (IV, Я=ОАс) подтверждены методом рентгеноструктурного анализа (РСА) (рис.1).

Рис. 1. Молекулярные структуры (II, R=OAc) 2-Зр,28-ди-0-ацетил-29-хлор-(20)29-лупена и (IV, R=OAc) Зр,28-ди-0-ацетил-29-хлор-(20)30-лупена.

Наибольшие изменения в спектрах ЯМР диацетата бетулина происходят с

протонами в месте вошедшего хлора и у двойной связи. Если сигналы

метиленовых протонов у двойной связи исходного диацетата (I, R=OAc)

расположены при 4.59 и 4.69 м.д., то в винилхлоридных изомерах (И, R=OAc) и

(III, R=OAc) сигналы С1СН=С-протона имеют хим. сдвиг 5.64 и 5.80 м.д. 8

соответственно, тогда как в аллильном хлориде (IV, Я=ОАс) С1СН2-протоны дают сигнал 5Н = 4.05 м.д., а метиленовые протоны у двойной связи при 5.02 и 5.10 м.д. Разделение сигналов всех трёх продуктов (II, Я=ОАс), (III, Я=ОАс) и (IV, Я=ОАс) в спектрах ЯМР 'Н позволяет количественно измерить их содержание в смеси.

При хлорировании диацетата бетулина МЗиОС1 образуется 36% 2-изомера (II, Я=ОАс), 35% ^-изомера (III, Я=ОАс) и 29% аллильного продукта замещения (IV, Я=ОАс). Содержание изомеров (II, Я=ОАс), (III, Я=ОАс) и (IV, Я-ОАс) в кристаллах после перекристаллизации по данным ЯМР 'Н составляет 53, 10 и 37% соответственно. Происходит совместная кристаллизация изомеров (II, 11=ОАс) и (IV, 11=ОАс), при этом доля изомера (III, 11=ОАс) в кристаллах уменьшается по сравнению с раствором.

По данным РСА в кристалле содержится 36% аллильного изомера (IV) и 64% винилхлоридного, причём, винилхлоридный изомер имеет 2-строение. Результаты РСА анализа позволяют однозначно провести отнесение сигнала ЯМР 5Н = 5.64 м.д. изомера с максимальным содержанием в кристаллах к г-изомеру (II, 11=0Ас). Расстояния С(20')-С(30') и С(20)-С(29) являются типичными двойными связями и составляют 1.333(4) А в (II, 11=ОАс) и 1.323(4) А в (IV, Я=ОАс).

Бромирование бетулина и диацетата бетулина

Нами впервые найдено, что при бромировании бетулина и его диацетата Ы-бромсукцинимидом (N138) в уксусной кислоте при температуре 15-18 °С образуются продукты аллильного и винильного замещения в соотношении, близком к 1:1. Так, бромирование бетулина (I, Я=ОН) протекает с образованием 29-бром-луп-20(29)-ен-Зр,28-диола (54%) в виде изомеров 2 (V, Я=ОН) и Е (VI, Г1=ОН) в соотношении 3:2 и 29-бром-луп-20(30)-ен-Зр,28-диола (VII, Я=ОН) (46%). При бромировании диацетата бетулина (I, Я=ОАс) образуется Зр,28-ди-0-ацетил-29-бром-(20)29-лупен (49%) в виде изомеров 2 (V, 11=ОАс) и Е (VI,

И=ОАс) в соотношении 3:2 и Зр,28-ди-0-ацетил-29-бром-(20)30-лупен (VII, Ы=ОАс) (51%) (схема 2).

Строение соединений (У-УП, Я=ОН, ОАс) доказано методами 'Н-, 13С-ЯМР - спектроскопии.

Наибольшие изменения в спектрах ЯМР продуктов бромирования бетулина, как и при хлорировании, происходят с протонами в местах присоединения атома брома. Так, в аллильном изомере (VII, Я=ОН) ВгСН2-протоны дают сигнал 8Н = 3.99 м.д., а метиленовые протоны у двойной связи при 5.03 и 5.12 м.д. В реакционной смеси присутствуют также винильные 2- и ¿■-изомеры (У,У1, К=ОН), для которых сигналы винильных ВгНС=С-протонов смещаются к 5.74 и 5.90 м.д. По данным ЯМР 'Н соотношение аллнльного и винильных 2- и ¿'-изомеров составляет 46,21 и 33%.

В реакции Зр,28-ди-0-ацетил-луп-20(29)-ена с ЫВЭ также образуются три изомера: аллильный и 2- и ¿Г-винильные в соотношении 51, 19 и 30%.

В аналогичных условиях в реакции ЗР,28-ди-0-ацетил-луп-20(29)-ена с молекулярным бромом выход аллильиого и 2- и ¿-винильных изомеров составляет 55, 20 и 25%. В спектре ЯМР *Н Зр,28-ди-0-ацетил-29-бром-(20)30-лупена (аллильного изомера) сигналы (29)СН2Вг-протонов располагаются при 3.98 м.д., а сигналы олефиновых Н2С(30)=С-протонов при 5.03 и 5.13 м.д. В 10

Схема 2

я

VII

спектрах ЯМР 'Н Z- и ¿'-изомеров Зр,28-ди-0-ацетил-29-бром-(20)29-лупена сигналы ВгНС=С-винильных протонов расположены при 5.75 и 5.91 м.д. соответственно.

Иодирование бетулииа и диацетата бетулина

Нами впервые осуществлено замещение водорода в непредельных соединениях электрофильным иодом. Найденная реакция получает количественное развитие при действии N-иодсукцинимида (NIS) на бетулин (I, R=OH) и его диацетат (I, R=OAc) в уксусной кислоте при 15 °С (схема 3). При этом с высокими выходами образуются продукты аллильного замещения (VIII, R=OH, О Ас).

Наряду с этим основным направлением при иодировании бетулина и его производного незначительное развитие получает винильное замещение с образованием минорных количеств изомеров Z (IX, R=OH, ОАс) и Е (X, R=OH, ОАс).

Строение соединений (VIII-X, R=OH, ОАс) доказано методами 'Н-, 13С-ЯМР - спектроскопии. Введение атома иода в молекулу бетулина как и атомов других галогенов обуславливает наибольшие изменения в сигнале метилыюй группы при винильном фрагменте: в спектре ЯМР 'Н (I, R=OH) синглет 5н=1-68 м.д. смещается для (VIII, R=OH) в область 3.94 м.д. Из-за влияния хиральных центров бетулинового остова сигналы протонов диастереотопной СН21-группы расщепляются в мультиплет типа АВ с геминальной константой сверхтонкого взаимодействия 9.3 Гц. В спектре ЯМР 13С для иодзамещенных алкильных групп характерны химические сдвиги в сильное поле по сравнению с другими галогенпроизводными. По данным двумерного спектра протон-углеродной корреляции (HSQC-2D) химический сдвиг СН21-группы (VIII, R=OH) Sc = 11.9 м.д. Значительные изменения претерпевают также сигналы t¡uc- и транспротонов винилыюй группы Н2С=С, которые для бетулина имеют значения 8Н=4.58 и 4.68 м.д., а в 29-иод-луп-20(30)-ен-Зр,28-диоле (VIII, R=OH)

смещаются к 4.99 и 5.17 м.д. соответственно. Кроме аллильного иодпроизводного в небольших количествах образуются 2-{IX, К=ОН) и Е-(Х, Я=ОН)-изомеры 29-иод-луп-20(29)-ен-ЗР,28-диола, проявляющиеся сигналами иодвинильных 1СН=С-протонов при 5.72 и 5.90 м.д. соответственно. По данным ЯМР содержание аллильного и винильных 2- и ^-изомеров в реакционной смеси составляет 92, 2.5 и 5.5% соответственно.

Схема 3

н2с=<

,СН21

H,c-cf

N1S, I2

ch2r

VIII

I

н3с-сч

ch2r

IX X

Аналогичные изменения происходят при переходе от диацетата бетулина (I, R=OAc) к иодпроизводному - Зр,28-ди-0-ацетил-29-иод-луп-20(30)-ену (VIII, R=OAc). Так, синглет 5Н=1.68 м.д., принадлежащий метальным протонам диацетата (I, R=OAc), после введения иода превращается в АВ-мультиплет (5Н=3.93 м.д., 2J= 9.3 Гц) СН21-группы (VIII, R=OAc). Винильные протоны изопропенильного фрагмента соединения (VIII, R=OAc) дают сигналы 5Н 4.99 и 5.18 м.д. Также в небольших количествах образуются Z-(IX, R=OAc) и Е-(Х, R=OAc)-H30Mepbi ЗР,28-ди-0-ацетил-29-иод-луп-20(29)-ена, которые характеризуются сигналами 5Н 5.74 и 5.91 м.д. протонов углерода-29 при двойной связи. Процентное соотношение аллильного и винильных Z- и Е-изомеров составляет 92:2:6 соответственно.

В аналогичных условиях в реакции луп-20(29)-ен-3р,28-диола с молекулярным иодом выход аллильного и 2- и £-винильных изомеров составляет 81, 6 и 13% соответственно.

В таблице 1 приведен состав продуктов направлений замещения водорода в бетулине и диацетате бетулина с изученными электрофилами.

Таблица 1

Состав продуктов галогенирования бетулина и диацетата бетулина

по данным ЯМР 'Н-спектроскопии

Субстрат Реагент Содержание изомеров, % Конверсия, %

Винильные Алл ильный

Е-изомер г-изомер Сумма

диацетат бетулина Г-ВиОС1 35 36 71 29 97

диацетат бетулина ИСБ 39 31 70 30 70

диацетат бетулина ЫВБ 30 19 49 51 95

бетулин ИВБ 33 21 54 46 100

диацетат бетулина Вг2 25 20 45 55 43

диацетат бетулина N15 6 2 8 92 90

бетулин N13 5,5 2,5 8 92 100

бетулин Ь 13 б 19 81 44

Квантовохимический расчет вероятных интермедиатов электрофильного замещения

В рамках современных представлений о механизме Ас^-реакций замещение водорода в субстрате реализуется в реакциях сильных электрофилов с алкенами, в которых генерируются интермедиаты типа открытых карбкатионов. Реакции слабых электрофилов с алкенами обычно протекают через промежуточные частицы типа циклических карбкатионов, доминирующими направлениями которых являются присоединение по правилу и против правила Марковникова.

Полученные экспериментальные данные показывают, что электрофилыюе замещение независимо от силы электрофнла получает

количественное развитие. С уменьшением силы электрофила возрастает лишь вклад ашшльного замещения в общий поток реакции.

Расчеты вероятных интермедиатов, ответственных за процессы замещения, проводились методом РМЗ и неэмпирическим методом по программе Gaussian 09.

При действии хлорсодержащих электрофилов на бетулин направление с участием двойной связи субстрата осложняется окислением гидроксильных групп. Поэтому в опытах использовался бетулин с защищенными атомами кислорода. Реакции бетулина с другими электрофилами протекают с участием только двойной связи, но для сохранения общности модели субстрата в расчетах использовали диацетат бетулина при действии всех изучаемых электрофилов. Поскольку удаленные от реакционного центра заместители в субстрате не оказывают доминирующего влияния на форму интермедиатов, в расчетах использовали «усеченную» модель молекулы диацетата бетулина XI, включающую изопропенильный фрагмент и два кумулированных цикла с ацетатной группой.

Расчеты показывают, что при сближении атома хлора NCS с двойной связью молекулы модельного ацетата бетулина (XI) происходит непрерывный рост энергии системы, однако образование комплекса не происходит.

Активация NCS протонированием атома кислорода принципиальным образом изменяет поведение реагирующей системы: образование комплекса XII протекает безактивационно.

Растяжение связи хлор-азот в комплексе XII завершается разрывом этой связи с энергетическим барьером 16 ккал/моль и последующим уменьшением энергии (после достижения максимума) на 1 ккал/моль. При этом образуется карбкатион открытого типа (XIII) и протонированный сукцинимид енольной формы (XIV).

XI XII XIII XIV

С целью получения карбкатиона циклической структуры нами осуществлен сдвиг атома хлора в интермедиате XIII к карбкатионному центру до положения ковалентной связи. При этом наблюдается повышение энергии системы на 11 ккал/моль. В случае полного исключения взаимодействия енолыюй формы сукцинимида с интермедиатом XIII энергия системы возрастает на 25 ккал/моль. В обоих вариантах точка с максимальной энергией не достигается. Таким образом, локальный энергетический минимум для геометрии, соответствующей циклической структуре интермедиата на поверхности потенциальной энергии (ППЭ), не существует. Расчеты показывают, что отщепление одного из протонов углеводородных фрагментов, примыкающих к карбкатионному центру интермедиата открытой формы, с участием собственного нуклеофила протекает безбарьерно.

При бромировании в расчетах была использована модель субстрата (XI) и Ы-бромсукцинимид в протонированной форме.

При сближении атома брома ЫВЭ к двойной связи ацетата бетулина без активационного барьера образуется комплекс XV, в котором бром находится на расстоянии 2,4 А от углерода метиленовой группы и 2,65 А от карбкатионного центра.

Для связи ЩС-Вг индекс Уайберга составляет 0,17. Связь между атомом брома и центральным атомом углерода практически отсутствует и при этом центральный атом углерода с примыкающими к нему С-С-связями имеет плоскую структуру.

Растяжение связи Вг-И в комплексе XV до 3 А сопровождается ростом энергии системы до 31 ккал/моль, однако вершина энергетического барьера не достигнута. В связи с этим нами проведен квантовохимический расчет альтернативного варианта трансформации комплекса XV: атом азота сукцинимидного фрагмента принудительно приближался к атому водорода метильной группы (формально образование шестичленной структуры XVI), а также увеличивался угол между атомами углерод-водород-азот в структуре XVI. В ходе реализации этих процедур происходило дополнительное спонтанное увеличение угла С,-С-Вг (увеличение расстояния между атомами С, и Вг).

В результате энергия системы достигла максимума в 30 ккал/моль с образованием интермедиата типа открытого карбкатиона (XVII), после чего энергия системы понизилась на 33 ккал/моль, что завершилось образованием бромпроизводного аллилыюго типа и протонированного сукцинимида.

ж/Ло „?/>о

® 1 н-*"!, »

® -Рг / / *

СН2 /СН2 сн,

о о:

)с-сн, >-сн3 С-СН,

О О о'

XV XVI XVII

Для получения карбкатиона циклической структуры нами осуществлен сдвиг атома брома в интермедиате XVIII (полученный в результате взаимодействия ацетата бетулина XI с электрофильным бромом) к карбкатионному центру. При уменьшении расстояния между атомом брома и третичным углеродным атомом до 1,9 А энергия возрастает на 32 ккал/моль. При этом точка с максимальной энергией не достигается. Следовательно,

локальный энергетический минимум для геометрии, соответствующей циклической структуре интермедиата на ППЭ, не существует.

XI

XVIII

В квантовохимических расчетах иодирования применялись протонированный И-иодсукцинимид и субстрат XI.

Сближение иода N15 к метиленовой группе при двойной связи субстрата до расстояния 2,1 А (длина ковалентной связи С-1 составляет 2,07 А) и растяжение связи иод-азот до нулевого значения индекса Уайберга с энергетическим барьером 27 ккал/моль и последующим снижением энергии на 3 ккал/моль приводит к образованию интермедиата типа открытого карбкатиона (XIX) и сукцинимида в енольной форме. В полученном интермедиате иодметильная группа имеет тетраэдрическую структуру, в которой связь С-1 характеризуется индексом Уайберга, равным 0,71. Карбкатионный центр с примыкающими к нему связями имеет плоскую структуру, характерную для зр2-гибридного углерода. Следует отметить, что атом иода в тетраэдрическом узле слабо, но взаимодействует с карбкатионным центром (индекс Уайберга для связи С,-1 составляет 0,15).

7е-

н

н

+ XIV

о:

\

.с-сн,

о'

С целью получения карбкатиона циклической структуры нами осуществлен сдвиг атома иода в интермедиате XIX к карбкатионному центру до положения ковалентной связи. Уменьшение расстояния между атомом иода и третичным углеродным атомом до 2,1 Ас энергетическим барьером 10 ккал/моль и последующим снижением энергии на 1 ккал/моль приводит к образованию интермедиата типа циклического карбкатиона XX (индексы Уайберга связей Н2С-1 и С(-1 составляют 0,9 и 0,76 соответственно).

I Следовательно, в реакции ацетата бетулина даже с

/е\

с, /--н таким слабым электрофилом как иод энергетически н

выгоднее образование интермедиата открытого типа,

о/сн2 который легко подвергается депротонированию с

/с— сн3 образованием двойной связи, сохраняя, таким образом,

XX плоскую структуру.

Обсуждение результатов

Квантовохимические расчеты показывают, что при взаимодействии ацетата бетулина с ИСБ образуется интермедиат типа открытого карбкатиона (XIII), который ответственен за образование продуктов замещения. Депротонирование, согласно результатам квантовохимических расчетов, происходит безбарьерно. Доминирующее развитие винильного замещения обеспечивается, вероятно, большим отрицательным индуктивным эффектом хлора.

Известно, что для отщепления протона необходимо компланарное расположение С-Н-связи к вакантной р-орбитали карбкатионного центра на вициналыюм атоме углерода. Поскольку присоединившийся атом хлора не связан с карбкатионным центром, то вращение хлорметильной группы относительно центрального углеродного атома свободно, что обеспечивает возможность расположения вицинальных С-Н-связей протонизированными

водородами компланарно к вакантной р-орбитали и доминирование винильного замещения над аллильным.

Квантовохимические расчеты показывают, что в реакции ацетата бетулина с М-бромсукцинимидом образуется интермедиат типа открытого карбкатиона (XVII) с энергетическим барьером 30 ккал/моль. Поэтому при бромировании также количественно реализуется замещение. Однако винильное замещение получает меньшую степень развития по сравнению с хлорированием диацетата бетулина. Наблюдаемое уменьшение степени развития винильного замещения, по-видимому, обусловлено некоторым снижением протоноподобности атомов водорода бромметильной группы вследствие меньшей элекгроотрицательности атома брома по сравнению с хлором, а также большей стабильностью конформации с компланарным расположением С-Вг-связи и вакантной р-орбитали углерода карбкатионного центра. Это снижает степень винильного замещения и благоприятствует отщеплению протона из метальной группы (аллильное замещение).

Замещение водорода иодом в бетулине и диацетате бетулина является первым примером замещения в системах с двойной связью. При этом доминирующим направлением реакции является аллильное замещение.

Согласно результатам квантовохимических расчетов в реакции ацетата бетулина с N13 энергетически выгоднее образование интермедиата в форме открытого карбкатиона, хотя в этом случае электрофил частично координирован и с углеродом карбкатионного центра. Это взаимодействие в некоторой степени затрудняет свободное вращение иодметилыюй группы относительно реакционного центра, стабилизируя конформацию с расположением С—1-связи и вакантной р-орбитали в положении, близком к компланарному. В такой ситуации в значительной степени ингибируется компланарное расположение С-Н-связей иодметилыюй группы по отношению к вакантной р-орбитали, а следовательно, и развитие винильного замещения.

Таким образом, реакции ацетата бетулина со всеми изученными электрофилами протекают с образованием карбкатионов открытого типа, в которых центральный атом углерода имеет $р2-гибридное состояние, при котором геминальные заместители (метильная группа и бетулиновый фрагмент) максимально удалены в пространстве. В таком положении для этих заместителей репульсивное взаимодействие минимально.

В интермедиатах циклической формы центральный атом углерода в предельном случае должен трансформироваться в зр3-гибриднос состояние, в котором указанные геминальные заместители имманентно должны сблизиться друг с другом и обусловить рост энергии репульсивного взаимодействия.

Избежать энергетически не выгодной трансформации интермедиата при движении системы по координате можно лишь при сохранении плоской структуры центрального фрагмента. Это в изучаемых системах достигается практически безбарьерным депротонированием карбкатионов открытого типа.

Найденную реакцию можно квалифицировать как элекгрофильное замещение, стимулированное стерическими факторами геминальных заместителей.

Для проверки справедливости этого причинно-следственного построения нами проведен квантовохимический поиск энергетического отклика на принудительное сближение геминальных заместителей в интермедиатах открытого типа, генерируемых в реакциях ацетата бетулина с N-хлор-, N-бром-и N-иодсукцинимидом.

При уменьшении двугранного угла от 180° до тетраэдрического состояния в плоском интермедиате XIII энергия системы повышается на 40 ккал/моль, но энергетический максимум не достигнут. В зафиксированной структуре интермедиата центральный атом углерода приближается к sp3-гибридному состоянию. При этом атом хлора смещается к центральному углеродному атому до длины связи С-С1 2,79 А (индекс Уайберга достигает 0,99), длина другой С-С1-связи равна 1,75 А (индекс Уайберга составляет менее 20

0,1)- Длины связей углерод-хлор и значения индексов Уайберга этих связей показывают, что хотя центральный атом углерода и приближается к тетраэдрической структуре, но локальный энергетический минимум для геометрии, соответствующей хлорониевому иону на ППЭ, не существует.

При уменьшении двугранного угла от 180° до тетраэдрического состояния в плоском интермедиате XVIII, энергия системы повышается на 35 ккал/моль, но энергетический максимум не достигнут. В зафиксированной структуре интермедиата центральный атом углерода приближается к sp3-гибридному состоянию. При этом атом брома смещается к центральному углеродному атому до длины связи Ct-Br 2,74 А (индекс Уайберга равен нулю), длина другой C-Br-связи равна 1,96 А (при этом индекс Уайберга составляет 0,9). Значения индексов Уайберга для связей углерод-бром, а также длины этих связей свидетельствуют об отсутствии циклической структуры.

Такая же процедура сближения геминальных заместителей проведена нами и для плоского интермедиата реакции диацетата бетулина с N-иодсукцинимидом в протонированной форме.

В интермедиате XIX, близком по структуре к открытому карбкатиону, в котором связь иод-азот имела нулевое значение индекса Уайберга, иод связан с концевой метиленовой группой (индекс Уайберга связи C-I составляет 0,71) и в незначительной степени с карбкатионным центром (индекс Уайберга равен 0,15) по типу вертикальной стабилизации. При уменьшении двугранного угла между геминальными заместителями центральный атом углерода трансформируется в тетраэдрическое состояние с энергетическим барьером 6 ккал/моль и с дополнительной стабилизацией 2 ккал/моль. При этом получается циклический (иодониевый) карбкатион (XX), по структуре близкий к симметрично связанному (индексы Уайберга связей Н2С-1 и Ct-I составляют 0,9 и 0,86 соответственно). Нами оценена энергия отщепления протона из метальной группы (аллильное замещение) в найденном циклическом интермедиате атомом азота протонированного сукцинимидного фрагмента.

В циклическом карбкатионе атом иода имел заряд +1,0, гетероатомы сукцинимидного фрагмента имели отрицательные заряды: оба атома кислорода по -0,2 и азот -0,4. При сближении атома азота с водородом метальной группы энергия системы поднялась на 14 ккал/моль, затем снизилась на 11 ккал/моль. Появление этого локального минимума, по-видимому, обязано взаимодействию положительно заряженного иода с гетероатомами сукцинимидного остатка, несущими отрицательный заряд. При дальнейшем сближении атома азота с водородом происходит изменение в ориентации сукцинимидного остатка по отношению к циклическому карбкатиону и дальнейшее повышение энергии на 15 ккал/моль относительно точки минимума. Эта энергетическая точка зафиксирована на восходящей кривой энергетического барьера. Определить энергию переходного состояния в этой ситуации не удалось, так как координата реакции представляет собой сложную совокупность нескольких геометрических параметров.

По отношению к начальному состоянию зафиксированная точка на восходящей ветви соответствует энергии 18 ккал/моль. Процесс завершается разрывом С-Н-связи, при этом энергия системы снижается на 23 ккал/моль относительно энергии исходного состояния системы с образованием двойной связи и трансформации иодметильной группы в тетраэдрическое состояние.

Таким образом, результаты расчетов показывают, что при иодировании ацетата бетулина энергетически выгоднее образование интермедиата открытого типа, который подвергается депротонированию безбарьерно. При хлорировании и бромировании образование карбкатионов циклического типа вообще не предсказывается.

Следовательно, найденное электрофилыюе замещение бетулина и его диацетата можно квалифицировать как стимулированное стерическими факторами геминальных заместителей.

выводы

1. Впервые найдены реакции электрофильного замещения водорода в непредельных соединениях при взаимодействии с реагентами, содержащими электрофильные галогены (третп-бутилгипохлорит, Ы-хлор-, Ы-бром-, Ы-иодсукцинимид, бром и иод), с бетулином и диацетатом бетулина в ацетонитриле и уксусной кислоте при низких температурах. При этом замещение реализуется количественно, независимо от силы электрофила.

2. Впервые установлено, что при взаимодействии И-хлорсукцинимида и /преш-бутилгипохлорита с диацетатом бетулина доминирующим направлением является винильное замещение с образованием Е- и Ъ-изомеров в соотношении, близком к 1:1. Суммарный выход продуктов винильного замещения составляет 71%, выход продукта аллильного замещения - 29%.

3. При взаимодействии Ы-бромсукцинимида и брома с бегулином и диацетатом бетулина замещение водорода в аллильном и винилыюм положении происходит в соотношении, близком к 1:1, при этом соотношение Е- и 2-изомеров составляет 3:2 соответственно.

4. При взаимодействии Ы-иодсукцинимида и иода с бетулином и диацетатом бетулина доминирующим направлением является замещение аллильного водорода (выход продукта 92%). Продукты винильного замещения образуются в минорных количествах: соотношение Ъ- и Е-изомеров составляет 1:3.

5. Квантовохимическим методом показано, что для соединений, содержащих электрофильный иод, энергетически более выгодно образование интермеднатов открытой структуры по сравнению с циклическими формами карбкатионов (нодониевые ионы). При

хлорировании и бромировании бетулина и диацетата бетулина карбкатион циклической структуры не образуется.

6. Основной причиной развития электрофильного замещения водорода является образование интермедиатов открытого типа, трансформация которых в циклическую форму, согласно результатам расчетов, энергетически не выгодна, так как переход центрального атома углерода из плоского состояния (Бр2-гибридное состояние) в циклическую структуру (зр3-гибридное состояние) обуславливает увеличение репульсивного взаимодействия геминальных заместителей: метальной группы и бетулинового фрагмента.

7. Квантовохимическим методом определена энергия отщепления протона из циклического интермедиата типа иодониевого иона сукцинимидным фрагментом в енольной форме, которая составляет 18 ккал/моль. Отщепление протона из открытой формы карбкатиона протекает ■ безбарьерно.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. И.В. Бодриков, Н.В. Борисова, A.A. Чиянов, Ю.А. Курский, Г.К. Фукин. Винильное замещение в реакции диацетата бетулина с трет-бутилгипохлоритом // ЖОрХ - 2013. - т.49. - № 1. - с. 86-90.

2. И.В. Бодриков, A.A. Чиянов, Н.В. Борисова, Л.И. Бажан, А.Ю. Субботин. Каскадное и дискретное депротонирование стерически загруженных систем // Башкирский химический журнал - 2012. - т.19. - № 4, спецвыпуск № 1.-е. 3-8.

3. Бодриков И.В,, Курский Ю.А., Чиянов A.A., Борисова Н.В., Субботин А.Ю. Аллильное замещение электрофильным иодом в алкенах, стимулированное стерическими факторами // ДАН — 2013. - т.450. - № 6.

4. Чиянов A.A., Борисова H.B. Вииильное замещение водорода при электрофильном хлорировании диацетата бетулина. // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев 2012». Тез. докл. Органическая химия. - Санкт-Петербург. - 2012,- с. 504-506.

5. И.В. Бодриков, A.A. Чиянов, Н.В. Борисова, Л.И. Бажан, А.Ю. Субботин. Каскадное и дискретное депротонирование стерически загруженных систем // III Международная молодежная научно-практическая конференция «Коршуновские чтения». Сб. науч. труд. - Тольяти. - 2012.

- с.25-27.

Подписано в печать 16.05.13. Формат 60 х 84 '/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 395.

Нижегородский государственный технический университет им. Р. Е. Алексеева. Типография НГТУ. 603950, Нижний Новгород, ул. Минина, 24.

нижегородским государственный технический

университет им. р.е. алексеева

На правах рукописи

04201360484

ЧИЯНОВ АНАТОЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В БЕТУЛИНЕ И

ДИАЦЕТАТЕ БЕТУЛИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия (химические науки)

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Бодриков Иван Васильевич

Нижний Новгород -2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................... 3

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР....................................................................8

1.1. Общая схема Ас1Е-реакций...............................................................8

1.2. Электрофильное замещение в алкенах.......................................... 13

1.3. Электрофильные реакции пространственно-затрудненных алкенов.......................................................................................... 27

1.4. Заключение...................................................................................... 38

Глава 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...............................................41

2.1. Хлорирование бетулина и диацетата бетулина............................41

2.2. Бромирование бетулина и диацетата бетулина........................... 46

2.3. Иодирование бетулина и диацетата бетулина..............................50

2.4. Квантовохимический расчет вероятных интермедиатов электрофильного замещения..........................................................55

2.5. Обсуждение результатов................................................................64

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.....................................................72

3.1. Приборы и методы анализа ...........................................................72

3.2. Исходные вещества и растворители............................................. 73

3.3. Методики проведения экспериментов.......................................... 74

ВЫВОДЫ.............................................................................................................84

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................86

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Непредельные соединения являются основой промышленного и препаративного синтеза. Это обусловлено широкой вариабельностью кратных связей, что обеспечивает возможность введения различных структурных фрагментов с заданными функциями в молекулы ненасыщенных соединений. Современная теория химии алкенов, особенно электрофильных реакций (Ас1|.-процессы), позволяет эффективно стимулировать нехарактерные для некоторых электрофилов и непредельных соединений направления и управлять конкурирующими потоками реакций: присоединением, циклизацией, скелетными перегруппировками и т. д. за счет предреакционной модификации реагентов (изменение истиной электрофильности), трансформации интермедиатов (изменение эффективной электрофильпости), изменения структурных факторов субстратов и условий реакции.

В отличие от указанных направлений в литературе имеются лишь единичные сообщения по такому важному направлению реакций алкенов, как замещение водорода сильными электрофилами, а реакции замещения водорода слабыми электрофилами вообще неизвестны. В этих реакциях сохраняется кратная связь и обеспечивается возможность введения заданной функциональной группы в молекулы субстратов как при электрофилыюм замещении (Бн-процесс), так и замещении постэлектрофила нуклеофильно активным реагентом (8>гпроцесс).

В настоящее время известно лишь замещение аллильного водорода при низкотемпературном хлорировании алкенов с четвертичным атомом

углерода при двойной связи (реакция Львова-Шешукова). В некоторых

з

Практическая значимость

Впервые найдены реакции замещения водорода непредельных соединений сильными и слабыми электрофилами (wpew-бутилгипохлорит, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, молекулярный бром, N-иодсукцинимид, молекулярный иод), стимулированные стерическими препятствиями геминальных групп при двойной связи. Установлена зависимость степени винильного и аллильного замещения от силы электрофила. Квантовохимическим методом выявлены факторы, ответственные за развитие процессов замещения водорода электрофилом.

Апробация работы

Результаты исследований были представлены на VI Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием по химии «Менделеев-2012», г. Санкт-Петербург, 2012; III Международной молодежной научно-практической конференции «Коршуновские чтения», г. Тольятти, 2012.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, и тезисы 2 докладов на международных и российских конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, библиографического списка, который

стереоселективность Аф-реакций алкенов является недостаточно чувствительной характеристикой для фиксирования различий, связанных с изменением силы электрофила. Более чувствительным тестом является селективность процесса, то есть степень реализации направлений, связанных с образованием продуктов скелетных перегруппировок, отщепления и. т. д.

Схема 1.1.

С

/

V

С1Ь—сн " I я

С=С + ЕУ

ш

в

.с

/

У

'с—с'

/ хсн2—сн

я

с

с

/

ХСН9— сп'

я

с

с

/

\

8

Iх Е

я

СН2— СП

I Е У

X

сн2—С р I Е я

/

с-

-в.

\|

сн,—сн / ■ I я

с—с I4 Е

Энергетические характеристики интермедиатов в Аф.-реакциях и зарядовые распределения в них, предсказываемые квантовохимическими расчетами [8], находятся в хорошем соответствии с экспериментальными данными. Результаты выполненных расчетов, как правило, указывают на

соотношение ассоциативного и диссоциативного путей реакции непредельных соединений (рис. 2), вторая - степень взаимодействия входящего электрофила с электронодефицитным центром (back-donation).

В зависимости от разницы энергий орбиталей р и п* в рамках ассоциативных процессов возможна реализация серии цвиттер-ионных интермедиатов, крайние структуры которых можно описать цвиттер-ионом циклического (III) и открытого (IV) типов.

\

I

С-С

vN

I

Y

III

X {}

IV

В рамках диссоциативных процессов возможна реализация серии интермедиатов, крайние состояния которых можно представить в виде структур циклического (I) и открытого (II) типов.

а)

б)

О

К

а

ж

а

Рисунок 2. Условия реализации: а - ассоциативных процессов с участием интермедиатов III, IV; б - диссоциативных процессов с участием интермедиатов I, II.

обычных условиях, а также механизм образования продуктов замещения и присоединения. Так, было показано [21], что наиболее вероятным является параллельное протекание замещения и присоединения через общий стабилизированный а-атомами хлора интермедиат карбкатионного типа, который в быстрой продуктоопределяющей стадии переходит в продукты замещения (8) и присоединения (А) параллельными путями.

Cl

н2с=с/ + С12 ЧС1

Cl

I +/ Н2С—Сч

.С!

Cl I

Н2с-с,

+

.CI

Cl

\

Cl I

н7с—с

.Cl

Cl

\> + Cl

Cl

I

НС—С

Cl

IV

Cl

Cl

Cl

нс=с

Cl

/

\

Cl

Прямым подтверждением параллельности потоков S и А является линейность соотношений S/A.

Результаты низкотемпературного хлорирования изобутилена, содержащего меченый атом углерода 14С в метиленовой группе, показывают, что продукты замещения образуются не в результате прямой металепсии, а за счет депротонирования интермедиата и сдвига двойной связи [22].

Н3С

н3с

>=,4СТЬ

сь

Н3С

н,с

\+ 1 л Cl

н3с

)с-,4С1ЬС1 + по

н3с:

Н-.С

\

/

С=14СНС1 + па

Н3с.

, Cl

H,с

^С— 14С1-ЬС1