Элементоорганические производные мезоионных гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

У^ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГА11ИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ имени А. Н. НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи ЛЕБЕДЕВ СЕРГЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

"ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МЕЗОИОНЦЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ"

02.00.08-Химия элементоорганических соединений 02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва—2006

Работа выполнена в лаборатории Тонкого органического синтеза Института элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор химических наук, профессор

Калинин Валерий Николаевич

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Черепанов Илья Александрович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук,

профессор Литвинов Виктор Петрович

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Руфанов Константин Александрович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Химический факультет Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Защита диссертации состоится 30 мая 2006 г. в 14.00 часов на заседаний диссертационного совета К 002,250,01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова д, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан 28 апреля 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета К 002.250.01 кандидат химических наук

2 /Ъф^—Л

Ольшевская В. /6

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Среди всего разнообразия ароматических гетероциклов существует особый класс — мезоионные гетероциклические соединения, имеющие уникальное строение и обладающие необычными химическими и физическими свойствами.

Мезоионные соединения не были обнаружены в природе, но они обладают широким спектром фармакологической активности: антибактериальной, противомалярийной, противоишемической, противоопухолевой,

антидепрессивой и другими активностями, а также жаропонижающими, анальгетическими и антитромбоцитарными свойствами. Некоторые представители этих соединений используются как медицинские препараты, например: сиднофен, сиднокарб и молсидомин.

В связи с этим, в химии мезоионных соединений остро стоит вопрос о разработке удобных препаративных методов получения разнообразно замещенных гетероциклов этого класса.

На сегодняшний день наиболее перспективным способом решения задачи по синтезу новых мезоионных гетероциклических соединений нам представляется использование методов металлоорганической химии и металлокомплексного катализа, как наиболее мощных и гибких инструментов в современной синтетической химии.

Цель работы. Получение и исследование свойств металлорганических производных мезоионных гетероциклических соединений и разработка на их основе новых препаративных методов функционализации мезоионного фрагмента.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые прямым металлированием н-бутиллитем З-метил-4-фенил-сиднона получено а-литиевое производное 3-алкилсиднона и исследована его реакционная способность. Разработан препаративный метод функционализации а-положения 3-алкильного заместителя сиднонового кольца.

Предложен препаративный метод введения серосодержащих заместителей в четвертое положение сиднонового кольца.

Впервые получены 4-литий- 4-медь- производные мюнхнониминов и исследованы их химические свойства. На их основе разработаны препаративные методы функционализации четвертого положения мюнхнониминового кольца.

Получены ранее неизвестные 4-фосфор- и 4-серо-содержащие производные сиднониминов.Получены первые хслатные комплексы Pd с 4-дифенилфосфино сиднониминами, в которых Ne-экзоциклический атом азота участвует в координации с атомом палладия.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и 4 тезисов докладов па конференциях.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были доложены на школе-конференции молодых ученых "Organometallic chemistry towards the 21st century", (Москва, 1999); на третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза", (Ярославль 2001); на первой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", (Москва, 2001); на Международной конференции, посвященной 50-летию ИНЭОС РАН "Modern trends in organoelement and polymer chemestry", (Москва, 2004).

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 100 страницах, включает 3 рисунка и 5 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 70 ссылок.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

Методы функционализации сиднонов (1,2,3-оксадиазолиийолатов-5'>.

Синтез серосодержащих сиднонов.

Известно, что серосодержащие заместители оказывают существенное влияние на биологическую активность гетероциклических соединений. Однако, на сегодняшний день в литературе описано лишь незначительное число производных сиднонов, несущих тиоалкильные заместители. В связи с этим, первая часть настоящей работы посвящена разработке препаративного метода введения серосодержащих заместителей в четвертое положение сиднонового кольца.

Нами было показано, что взаимодействие 4-литиосиднона 1 с элементарной серой приводит к образованию тиолята лития 2 (Схема 1).

РЬ Н

^ / ВиЫ, ТИБ, -78°С -"

"СГ ХГ

РЬ и

РЬ ей чО ^О"

Схема 1.

Соединение 2 проявляет свойства, присущие обычным алкил- и арил-тиолятам щелочных металлов. Так, обработка его водой приводит к образованию ранее не доступного тиола 3, который может быть использован в различных реакциях нуклеофильного замещения, что существенно расширяет круг доступных серосодержащих сиднонов. Взаимодействие 2 с органическими галогенидами, такими как йодистый метил, бромистый пропаргил, этилбромацетат, дает соответствующие диалкилсульфиды 4-6, реакция с пивалоилхлоридом - тиоэфир 7 (Таблица 1).

Таблица 1. Получение тиозамещеиных сиднонов.

V —Ж

Е+ Продукт Выход %

РК /5И

1ЬО 40%

° 3

РЬЧ ^СНз

СНз1 .И ~ 63%

^ 4

СН=ССН2Вг 0_ 71%

5

РЬЧ ^СНтСООН

ВгСН2СООЕ1

64%

?

(СНз)зССОС! РЧ ,5сс(сп3)з 76%

Р\ _у5Бп(СИз)з

(СНз)з5пС1 Щу-о-

8

67%

Особо следует отметить способность тиолята 2 реагировать с триметилоловохлоридом, давая продукт 8 со связью Б-Бп, который в условиях реакции Стилле взаимодействует с п-йоднитробензолом, с образованием несимметричного сульфида 9.

РЬ 35п(СНз)з РЬ^

// \_N02

2 (СНз)з5пС1 > — 1Г.

' Х^П- ра(ррьз)4,ыс1 «Ф

и и С6Н6, 1°С °

8 9

Таким образом, разработан препаративный метод введения тиоалкильных и тиоарильных заместителей в четвертое положение сиднонового кольца.

Металлирование З-алкилсиднонов в а-положение. Согласно квантовомеханическим расчетным данным, атом азота в третьем положении сиднонового кольца имеет значительный положительный заряд. В связи с этим мы предположили, что СН-кислотность а-атомов водорода 3-алкильного заместителя будет существенно повышена и, следовательно, будет возможно прямое металлирование по а-положению 3-алкилсиднона. Образующееся в результате литийорганическое производное может быть использовано для введения различных заместителей в а-положение 3-алкильного заместителя сиднонового кольца. сн3ч рь исн2. РЬ + ЕСН2ч РЬ

N—( ВиЬг N—/ Е N—/ -^ N#-0- --

О о о

10

Первые наши попытки депротонировать З-метил-4-фенилсиднон н-бутил-литием в ТГФ при -60°С привели к полному разрушению сиднонового кольца. Однако, понижение температуры до -90°С и сокращение времени реакции до 5 мин, с последующей обработкой реакционной смеси триметилхлорсиланом приводит к образованию З-триметилсилилметил-4-фенилсиднона с выходом 36%. Этот результат убедительно свидетельствует об образовании а-литий производного сиднона.

СНзх РЬ иСН2ч Р11 Ме351СН2ч РЬ

N—/ Ви1л N—/ Мез81С1 N—/ 36% -- -"

о о о

10

Как оказалось, образующиеся а-металлированное производное сиднопа обладает низкой термической стабильностью. Так, увеличение времени металлирования до 20 мин при -90° приводит к снижению выхода 3-триметилсшшлметил-4-фенилсиднона до 15%.

Нами было обнаружено, что кислотность а-протонов довольно высока, и в качестве депротонирующего агента можно использовать диизопропиламид лития, однако выход реакции снижается до 20%, что, вероятно, связано с более низкой скоростью металлирования.

Была изучена реакционная способность а-литий производного З-метил-4-фенилсиднона.

Ввиду низкой стабильности 10 круг электрофилов, с которыми выходы целевого продукта реакции были бы приемлемы, существенно ограничен. Нами было обнаружено, что при реакции 10 с бромистым аллилом соответствующее аллилзамещенное производное образуется с выходом 67%. Однако, добавление других активных алкилгалагенидов (Mel, EtBr и т.п.) к литийорганическому производному не приводит к положительному результату.

Другой тип реакции в которые вступает литиевое производное 10 - это присоединение по карбонильной группе: оно гладко карбоксилируется под действием двуокиси углерода, присоединяется к и-хлорбензальдегиду и бензофенону с образованием соответствующих спиртов. Следует отметить, что нуклеофильность карбаниона 10 невысока, и в случае способного к енолизации ацетофенона выход спирта составляет лишь 12%. Низкий выход в реакции 10 с метилхлорформиатом возможно связан с повторным присоединением исходного литийорганического производного по карбонильной группе сложного эфира. Полученные результаты приведены в таблице 2.

В целом, выходы в реакциях удовлетворительные, и а-металлированные производные сиднонов возможно использовать для препаративного введения функциональных заместителей в а-положение алкильного заместителя сиднонового кольца.

Таблица 2. Взаимодействие а-литий производного 3 различными электрофилами.

-метил-4-фенилсиднона с

СНзч РЬ

N—/ Ви1л

о

ЫСН;

РЬ + ЕСНгх РЬ

К—/ Б N—(

^©У-о----<©У-о-

от о

Электрофил

Продукт

Выход(%)

МезБЮ!

МезЭЮНг^ РЬ И-

N¿1 О

а

36

Вг

СН2=СНСН2СН2ч РЬ

о

67

С1

со2

0 \\

-сно

РК ^РЬ

СОСНз

но2ссн2ч РЬ

К'

о

НО. -СН2.

^сжГ 4

а

РЬ

N

О'

О"

он

о^

СНзч СН2ч РЬ

X

он М_о-

ог .

70

80

70

12

снзосоа

сн3о2ссн2ч РЬ

N—/

сг

21

Металл органические производные 1,3-оксазолийаминидов-5 (мюнхнониминов).

Литийорганические производные мюнхнониминов.

Ранее в литературе утверждалось о невозможности получения литийорганических производных сиднониминов. Однако, Калининым и Черепановым было показано, что сиднонимины способны мсталлироваться п-Ви1л при низкой температуре по четвертому положению. Исходя из этого, мы предположили, что аналоги сиднониминов - мюнхпонимины, где Я2 = Н, также могут быть прометаллированы вэтих условиях.

*

2 о 6

к-

л ^ 1

Мы нашли, что при обработке Ы6-трифторацетил-2-(п-хлорфенил)-3-(н-бутил)-мюнхнонимина в ТГФ при -90° н-бутиллитием и проведением металлирования в течение 7 минут, с последующим введением в реакционную смесь 3-пиридинкарбоксальдегида, с выходом 38% был выделен желаемый продукт, что свидетельствует об образование литиевого производного.

Увеличение времени металлирования до 10+20 минут приводит к уменьшению выхода целевого продукта, что указывает на низкую устойчивость литиего производного.

П'Ви^

N

/7?\ - ВиЦ-90,

п"Вич _ и

к.—((!)>— ^соср3

но

П-Ви. У- Я1 /

н2о Я—Ь'СОСР-

И= р-С1С6Н4, К'=3-Ру 38%

р-СЮбНЦ, р-С1С6Н4 36% К= РЬ, Я^З-Ру 22%

Реакция литийорганического производного с п-хлорбензальдегидом дает соответствующий спирт с выходом 36%. Металлирование в аналогичных

10

условиях К6-трифторацетил-3-(н-бутил)-2-фенилмюнхнонимина, с

последующим введением в реакционную смесь 3-пиридинкарбоксальдегида, приводит к спирту с выходом 22%.

Медьорганические производные.

Низкая стабильность и нуклеофильность 4-литийорганических производных мюнхнониминов существенно ограничивает препаративные возможности их использования для прямой функционализации четвертого положения мюнхнониминового кольца. Известно, что для сиднониминов отмечена высокая стабильность 4-медьорганрических производных. Для них также разработаны удобные препаративные методы введения в четвертое положение мезоионного кольца различных заместителей через палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания. Мы предположили, что и в случае мюнхнониминов 4-медьпроизводные также будут обладать повышенной стабильностью.

При добавлении одного эквивалента йодистой меди к раствору 4-литийпроизводного при -90°С происходит ее растворение, и окраска раствора углубляется, что свидетельствует об образовании медного производного мюнхнонимина. Повышение температуры до комнатной не приводит к видимому разложению 4-медьорганического производного.

Нами была исследована возможность использования 4-медь производных мюнхнониминов в катализируемых нульвалентным палладием реакциях кросс-сочетания с хлорангидридами кислот. Было найдено что, взаимодействие этих производных с бензоилхлоридом и о-бромбензоилхлоридом приводит к соответствующим кетонам. Надо отметить, что при отсутствии катализатора скорость реакции резко падает, что приводит к уменьшению выходов целевых продуктов.

о

1. Ви1л, ЮТ, ,

ягВи. п п-Ви У—Я

Ы—, -90 С, Аг /

Я—ЙСОСРз 2.Си1 я—((¿)>—йСОСРз

О 3. Я'СОС! °

ра(ррь3)4

Я= р-С1С6Н4, Ы'=РЬ 3 8%

Я= р-С1СбН4, о-ВгС6Н4 40% Я= ?Ъ, Я'=РЬ 38%

Таким образом, нами впервые были получены 4-литий и 4-медь производные мюнхнониминов. Предложенные методы могут быть использованы для функционализации четвертого положения мюнхнониминового кольца и синтеза ранее вообще недоступных производных этих гетероциклов.

Методы функционализации сиднониминов (1,2,3-оксадиазолийаминидов-5').

На сегодняшний день описано большое число сиднониминов, несущих алкильные, арильные, гетероарильные и аралкильные заместители, как в третьем, так и в четвертом положениях. Их обычно получают гетероциклизацией соответственным образом замещенных № нитрозопроизводных а-аминонитрилов.

ШОз

КШг + И'СНО + КаСЛЧ -- К-МН-СН-СК -♦ R-N-CH.CN

ON

К. Я1 К-. К1

гг

N А'

НХ N /

^С • *нх к2сос1 т ^

Однако, сиднонимины, имеющие гетероатом в четвертом положении на настоящий момент не известны.

Серосодержащие сиднонимины.

Для направленного введения тиоалкильных и тиоарильных заместителей в четвертое положение сиднониминового кольца мы решили воспользоваться реакцией литийорганических производных с органическими дисульфидами.

Но, как оказалось, в этом случае желаемые продукты образуются лишь в следовых количествах. Возможно это связано с более низкой нуклеофильностью литийорганических производных сиднониминов по сравнению с сиднонами, которые легко вступают в эту реакцию.

Однако, обработка литийорганического производного Ы6-беизоил-3-изопропилсиднонимина серой приводит к образованию тиолята, дальнейший гидролиз которого с высоким выходом приводит к соответствующего тиолу.

Как и следовало ожидать, такие тиоляты легко взаимодействуют с йодистым метилом с образованием соответствующих 4-метилтиосиднониминов (Таблица 3).

И

СОРЬ

80%

СОРЬ

СОРЬ

Таблица 3. Получение метилтиосиднониминов. К К ^СН3

]. пВиЦ, ТНИ, -90°С

/

2. Б8 ^

¿ОК" ¿ОК'

И К1 Выход %

п-Ви Р11 68

п-Ви СР3 58

п-Ви С(СНз)з 70

Ме2К СН3 83

Ме2Ы РЬ 68

Нуклеофильность тиолятного аниона в четвертом положении сиднониминового кольца навела нас на мысль, что при наличии уходящей группы в Ыб-ацильном заместителе возможно будет протекать внутримолекулярная циклизация. С этой целью нами были синтезированы ранее неизвестные производные сиднониминов, имеющих а-бромалкильные заместители в М6-экзоциклической группе. Металлирование полученных соединений п-Ви1л и последующая обработка реакционной смеси серой приводит к ранее не известным бициклическим сиднониминам, конденсированным по С4-С5 атомам мезоионного кольца. Этот новый тип полициклических сиднониминов может обладать необычными фармакологическими свойствами.

я + ы

И -

N >—N Вг ° >-<

О Я'

я + ей

К N Вг

° УЧ

О Я'

ЯНВ: 22% ИМ-Рг 25%

Я'

N II N

N

4-Дифенилфосфипосиднопимины.

Сидноимины имеющие атом фосфора в четвертом положение на сегодняшний день не описаны. Одним из направлений нашей работы было использование 4-литий производных сиднониминов для введения дифенилфосфино группы в 4 положение мезоионного кольца.

Обработка 4-литийорганического производного 3-бутил-Н6-ацетил сиднонимина РЬ2РС1 с хорошим выходом приводит к соответствующему фосфину 11а. Этот метод был распространен и па другие сиднонимины. Полученные результаты приведены в таблице 4.

В отличие от сиднонов, литийорганические производные сиднониминов не взаимодействуют с таким стерически затрудненным фосфином как дитретбутилхлорфосфин. Мы полагаем, что это связано с двумя факторами: более низкой нуклеофильностью литийорганических производных сиднониминов и их низкой устойчивостью.

Таблица 4. Получение 4-дифенилфосфиносиднониминов

Я РРЬ2 1. пВи!л, ТИБ, -906С ^—(

2. РЬ2РС1 N (ЭХ^ ■

I .

СОЛ1

11а-Г

N К К Выход%

11а п-Ви СН3 67.

11в п-Ви РЬ 80

11с п-Ви СБ3 56

11с! п-Ви С(СНз)з 86

Не Ме^ СН3 75

ИГ Ме2К РЬ 70

4-Дифенилфосфиносиднонимины — как бидентантные лиганды.

Сидношшины, ближайшие аналоги сиднонов, имеют в N6 -экзоциклическом положении атом азота, несущий значительный отрицательный . заряд. Основываясь на этом, мы предположили, что 4-дифенилфосфиносиднонимины, смогут выступать как бидентантные лиганды в реакциях комплексообразования.

R\ R" r,3 4>:

N—С MLn

.n'^N'

0 6 4COR'

1

При взаимодействии фосфина 11а с PdCl2(MeCN)2 в ацетонитриле в течении 30 мин образуется единственный продукт реакции — палладий содержащий комплекс сиднонимина 12а, строение которого было определено методом РСА (Рисунок 1).

Рисунок 1. 16

Характерной особенностью этого комплекса является хелатный характер сиднониминового фрагмента - участие в координации как атома фосфора фосфинового заместителя, так и N¿ -экзоциклического атома азота Аналогичным образом проходит реакция и с фосфинами lib и lid (Таблица 5).

Донорные свойства Ns-экзоциклического азота в сиднониминах достаточно ярко выражены. Даже наличие такой сильной электроноакцепторной группировки, как трифторацетильная группа (сиднонимин 11с), не препятствует образованию хелатного комплекса с палладием, однако выход реакции несколько ниже.

Надо отметить что в случае фосфинов Не и 1 If, имеющих в 3-положении сиднониминового кольца диметиламиногруппу, возможна конкуренция между атомами азота 3-диметиламино группы и Ыб-ацилытой группы. Однако, и в этом случае реакция с PdCl2(MeCN)2 селективно приводит к комплексам, в котором палладий скоординирован по атому азота в 6-м положении сиднониминового кольца (Рисунок 2).

Таблица 5. Получение комплексов палладия на основе 4-дифенилфосфиносиднониминов.

R

PPh2

R

PPh,

COR'

lla-f

COR' 12a-f

Продукт R

Ri

Выход %

12a n-Bu CH3

90

12b

n-Bu

Ph

85

12c n-Bu CF3

53

12d n-Bu C(CH3)3 85

12e Me2N CH3

83

12f Me2N Ph

95

СИЗ)

0(2) С(7)

Рисунок 2.

Таким образом, 4 -фосфорзамещенные сиднонимины, в отличие от сиднонов, могут выступать в качестве бидентантных лигандов при координации с переходными металлами.

выводы.

1. Впервые прямым металлированием н-бутиллитем З-метил-4-фенил-сиднона получено а-лнтиевое производное 3-алкилзамещенного сиднона и исследована его реакционная способность. Разработан препаративный метод функционализации а-положения 3-алкильного заместителя сиднонового кольца.

2. Предложен препаративный метод введения серосодержащих заместителей в четвертое положение сиднонового кольца.

3. Впервые получены 4-литий- 4-медь- производные мюнхнонимииов и исследованы их химические свойства. На их основе разработан препаративные методы функционализации четвертого положения мюнхнониминового кольца.

4. Получены ранее неизвестные 4-фосфор- и 4-серо-содержащие производные сиднониминов.5. Впервые получены хелатные комплексы Pd с 4-фосфор- производными сиднониминов, в которых Ne-экзоциклический атом азота участвует в координации с атомом палладия.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1.1. A. Cherepanov, S.N. Lebedev, V.N. Kalinin. "Functionalised Sydnones Throught a Facile Metallation of 3-Methyl-4-Phenylsydnone". Synlett, 1998, p. 667-668.

2. С.Н.Лебедев,. И.А.Черепанов, В.Н.Калинин. "З-Литиометил-4-фенилсиднон -новый тип металлоорганических производных сиднонов". Изв. АН, сер. хим., 1998, №9, стр. 1773-1775.

3. С.Н.Лебедев,. И.А.Черепанов, В.Н.Калинин. "Синтез серосодержащих сиднонов". Изв. АН, сер. хим. 2002, № 5, стр. 826-828.

4. S. N. Lebedev, I. A. Cherepanov, V. N. Kalinin, "Lithium and copper derivatives of munchnone imines", Mendeleev Commun., 2003, p. 215-216.

5. E. Ю Хмельницкая, В.И.Левина, Л.А.Трухачева, H. Б. Григорьев, В.Н.Калинин, И.А. Черепанов, С.Н. Лебедев, В. Г. Граник "Сиднонимины -экзогенные NO-доноры". Изв. АН, сер. хим., 2004, № 9, стр. 2725.

6. I. A. Cherepanov, S.N. Lebedev, V.N. Kalinin School-conference for young scientists "Organometallic chemistry towards the 21s' century", 1999, Moscow, Abstracts of oral and posters p. 48.

7. С.НЛебедев,. И.А.Черепанов, В.Н.Калинин. Третий Всероссийский симпозиум по органической химии "Стратегия и тактика органического синтеза", 2001, Ярославль, Тезисы докладов, стр112.

8. С.Н.Лебедев,. И.А.Черепанов, В.Н.Калинин. Первая международная конференция "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов ",2001, Москва, Тезисы докладов, том 2, стр. 331.

9. I. A. Cherepanov, S.N. Lebedev, V.N. Kalinin. / International Conference Dedicated to 50th Anniversary of A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds (INEOS), Russian Academy of Sciences "Modern trends in organoelement and polymer chemestry ", 2004, Moscow, Book of abstracts, P162.

Принято к исполнению 26/04/2006 Исполнено 27/04/2006

Заказ №340 Тираж: 75 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 (495) 747-64-70 www.autoreferat.ru

1.ВВЕДЕНИ Е.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1 Основные определения и классификация мезоионных соединений.

2.2 Элементоорганические производные мезоионных соединений.

2.2.1 Литийорганические производные.

2.2.2 Магнийорганические производные.

2.2.3 Ртутъорганические производные.

2.2.4 Медьпроизводные.

2.2.5 Цинкорганические производные сиднонов.

2.2.6Железоорганические производные сиднонов.

2.2.7 Комплексы Ni, Pd, Pt.

2.2.8 Кремнийорганические производные сиднонов.

2.2.9 Р^-органические производные сиднонов.

2.2.10 S,Бе-органические производные.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1 Введение.

3.2 Методы функционализации сиднонов (1,2,3-оксадиазолиумолатов-5).

3.2.1 Синтез серосодержащих сиднонов.

3.2.2 Металлирование 3-алкилсиднонов в а-положение.

3.3 Металлорганические производные 1,3-оксазолийаминидов-5 (мюнхнониминов).

3.3.1 Литийорганические производные.

3.3.2 Медьорганические производные.

3.4 Методы функционализации сиднониминов.

3.4.1 Серосодержащие сиднонимины.

3.4.2 4-Дифеншфосфиносиднонимины.

4-Дифенилфосфиносиднонимины как биденмантные лиганды.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5. ВЫВОДЫ.

Среди всего разнообразия ароматических гетероциклов существует особый класс - мезоионные гетероциклические соединения, имеющие уникальное строение и обладающие необычными химическими и физическими свойствами.

Мезоионные соединения не были обнаружены в природе, но они обладают широким спектром фармакологической активности. В связи с этим в химии мезоионных соединений остро стоит вопрос о разработке удобных препаративных методов получения рядов разнообразно замещенных гетероциклов этого класса.

На сегодняшний день наиболее перспективным способом решения задачи по синтезу новых соединений этого класса нам представляется использование методов металлоорганической химии и металлокомплексного катализа как наиболее мощных и гибких инструментов в современной синтетической химии.

Данное исследование ставило своей целью получение новых металлоорганических производных мезоионных соединений и разработку на их основе методов функционализации этих гетероциклов, а также получение ранее недоступных элементоорганических производных.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

5. ВЫВОДЫ.

1. Впервые прямым металлированием н-бутиллитем З-метил-4-фенил-сиднона получено а-литиевое производное 3-алкилзамещенного сиднона и исследована его реакционная способность. Разработан препаративный метод функционализации а-положения 3-алкильного заместителя сиднонового кольца.

2. Разработан препаративный метод введения серосодержащих заместителей в четвертое положение сиднонового кольца.

3. Впервые получены 4-литий- 4-медь- производные мюнхнониминов и исследованы их химические свойства. На их основе разработаны препаративные методы функционализации четвертого положения мюнхнониминового кольца.

4. Получены ранее неизвестные 4-фосфор- и 4-серо-содержащие производные сиднониминов.5. Впервые получены хелатные комплексы Pd с 4-фосфор- производными сиднониминов, в которых Ыб-экзоциклический атом азота участвует в координации с атомом палладия.

1.Fisher Т., Bestorn Т., // Ann., "Mesoionic compounds"//1882, 212, р.316.

2. Christopher G. Newton, Christopher A. Ramsden., // "Mesoionic compounds"// Tetrahedron, 1982, Vol. 38, N 20, p. 2965-3011.

3. Earl J.C., Mackney A.W.// Action of acetic anhydride on N-nitrosophenylglycine and some of its derivatives//J. Chem. Soc.1935, p. 899.

4. Ramsden C.A., "Comprehensive Organic Cheistry" // v.4, Pergamon Press, Oxford, 1979.

5. Derek Barton, W. David Ollis // "Comprehensive Organic Cheistry" // v.4, Pergamon Press, 1985, v.9.

6. Kato H., Ohta M.// Studies of Mesoionic Compounds. Sydnone-4-carboxilic acid via Organolithium Compounds IIBull Chem. Soc. Jpn., 1959, 32, p. 282-284. 7.3отова C.A., Яшунский В.Г., // Синтез сиднон-4-карбоновых кислот// Ж.Орг.Х. 1965, 1, с. 2218-2221.

7. Geco C.V., Mehta J.R. // A study of Reaction 3-(3-pyridyl)-sydnone with some Nucleophilic reagents // J. Chem. Soc. Perk. Trans. I., 1980, 1, p. 20.

8. Tien Hsien Ju, Fang Gwo Ming, Lin Shaw Tao, J. Chin. Chem. Soc., 1992, 39(1), p. 107-110.

9. Turnbull K., Krein Douglas M.// The sydnone ring as an or/Zzodirector of lithiation. Dilithiation of 3-phenylsydnone and trapping by electrophiles// Syntesis., 1996, 10, p. 1183-1187.

10. Turnbull K., Krein Douglas M. // The sydnone ring as an ortho-director of lithiation. Dilithiation of 3-phenylsydnone and trapping by electrophiles// Tetrahedron Lett., 1997, 38 (7), p. 1165-1168.

11. Turnbull К., Congcong S., Krein Douglas M. // The sydnone ring as an ortho-director of lithiation. 2. Dilithiation of 3-phenylsydnone and regiospecific e-aryl acylation using N-methoxy-N-methylamides// Tetrahedron Lett., 1998, 38 (12), p. 1509-1512.

12. Cherepanov I. A., Kalinin V. N.// Synthesis and reactivity of 4-lithium and 4-copper derivatives of sydnone imines //Mendeleev Commun., 2000, p 181-182.

13. Черепанов И. А., Егорова H. В., Калинин В. Н.// Металлорганические производные сиднониминов// Докл. Академии наук, 2000, 374, с. 64-67.

14. Kato Н., Ohta М., Nippon Kagaku Zasshi., 1957, 1176.

15. Wang С. H., Bull. Inst. Chem. Acad. Sinica, 1966, p. 46.

16. С. V. Greco and B. P. O'Reilly // Alkylation of 3-benzylsydnone // 1971, v. 12, p. 3057-3060.

17. Зотова C.A., Яшунский ВТ.// Электрофильное замещение в ряду сиднонов// Ж. Общ. Химии 1959, 29, с. 2712-2717.

18. Turnbull К., Blackburn L.T., McClure D. В.// Reactions of Activated Aryl Sydnones with Electrophiles // J. Het. Chem., 1994, 31, 6, p. 1631-1635.

19. Kalinin V.N., She Fan Min, // Syntesis of sydnone complexes with C-Pd and C-Pt o-bonds. Application of palladium salts for the preparation for 4-alkenylsydnones HJ. Organometallic Chem., 1989, 379(1-2), p. 195-198.

20. Tien Hsien-Ju, Lee Yaw Kuen // Coupling and Cyclization of Sydnone Compounds // J.Chin. Chem. Soc., 1988, 35, p. 63-66.

21. Ohta, Shin // The Syntheses and Properties of 5- Thiazones // Bull. Chem. Soc. Jpn, 1965,38, p. 704-708.

22. Tien Hsien Ju, Yeh M. Y., J. Chin. Chem. Soc., 1977, 24, p. 123.

23. Kalinin V.N., She Fan Min// Syntesis of 4-aryl sydnones via 4-copper derivatives// J. Organometallic Chem., 1988, 352, C34-C40.

24. Kalinin V.N., Pashchenko D.N., Phan Minh She//Syntesis of 4-aryl sydnones via 4-sydnonilzinccloride// Mendeleev Commun., 1992, 2, p. 60-62.

25. Калинин B.H., Ше Фан Мин.// Синтез 4-сиднонил Г|5-циклопентадиенилжелезотрикарбонила// Известия АН, Сер. хим., 1988, с. 884886.

26. Kalinin V.N., She Fan Min, J. Organometallic Chem., 1989, 379(1-2), p. 195197.

27. Lin Shao-Tao, Cheo Hung Sheng Liu Lin-Shun, Wang Ju-Chun // Preparation and Characterization of (3-(2-Pd(n-Cl)-4-MeO-C6H3-)syd-P(But)2)2 // Organometallics, 1997,16(8), p. 1803-1805.

28. Dichopp H.// Chem. Ber., 1980, 113, p. 1830-1832.

29. Cherepanov I. A., Bronova D. D., Kalinin V. N.// An effective synthesis of 4-alkynylsubstituted sydnones// Mendeleev Commun., 1997, p. 93-95.

30. Suncin N., Mihai G.// Some reactions of litium phenylsydnones with non-metalic clorides// Tetrahedron, 1968, 24, p. 33-36.

31. Toshio Fuchigami, Ching-Sy Chen, Tsutomu Nonaka, Мои-Yung Yen and Hsien-Ju Tien// Synthesis of Sydnone Compounds Substituted by Heteroatom Groups at the 4-Positions// Bull. Chern. Soc. Jpn., 1986, 59, p.483-486.

32. Ohta, Shin // The Syntheses and Properties of 5- Thiazones// J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, p. 1107-1109.

33. Ugarkar B.G., Badani V.N., Puranik G.S.,Arch. Pharm., 1979, 312(12), p. 977.

34. Masuda K., Okutani T.// Studies on mesoionic compaunds IV. Synthesis and reactions of 4-thiosydnone derivatives// Tetrahedron, 1974, 30, p. 409-413.

35. Kato H., Ohta M.// Reactions of 3-Phenyl-4-bromsydnone// Bull. Chem. Soc. Jpn., 1957,30, p. 210-213.

36. Toshio Fuchigami, Ching-Sy Chen, Tsutomu Nonaka, Мои-Yung Yen and Hsien-Ju Tien,// Preparation of Sydnone Compounds Substituted by Thio and Seleno Functional Groups at the 4-Positions // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1986, 59, p. 487-490.

37. Grinberg N., Gomes R., Shinzato T. et. al.// Some new arylsydnones, effects on murine tumbors. // Anticanser Res. 1992, V. 12, № 3, P. 1025-1028.

38. Bohn H., Klemm P., Schoenafinser K.// Use of nitric oxide-releasing compounds for treatment and prevention of sistemic inflammatorg response. // (Cassella AG) Ger. Offen. DE 4,420,523, 13 Jun. 1994, 14 p.; C.A. 1996, 124, 97760.

39. Rosenkranz В., Winkelmann B.R., Parnham M.J. //Clinical pharmacokinetics of molsidomin. // Clin. Pharmacocinet. 1996, V. 30, № 5, P. 372-384.; C.A. 1996, 125, 48140.

40. Pilli H, Safak C., Abbasoglu U.; Arch. Pharm (Weinheim, Ger.), 1993, 326(9), 559-61; C.A 1994, 120, 244853a.

41. Taranalli A., Ahmed A., Patil B. //Screening of some substituted tiadiazolyl sydnones for diuretic activity in albino rats. // Indian Drags. 1992, V. 29, № 14, P. 643-648.; C.A. 1993, 118, 73131.

42. Schoenafmger K., Kujath E., Voegele D.// Salts of 3-(cis-2,6-dimethylpiperidino) sydnone imine. // (Cassella AG) Ger. Offen. DE 4,216,310. Germ. Patent 4216310 (1993).; C.A. 1994,120, 226942.

43. Райский В.A. // Психотропные средства в клинике внутренних болезней.// «Медицина», М., 1988.

44. Данилова Ю.И., Графова В.Н. //Эффекты вальпруата натрия на основные болевые синдромы. // Экспер. и клин, фармакол. 1994. Т. 57, № 1. С. 11-13.

45. Альтшулер Р.А., Холодов Л.Е., Типев А.П. //Усваивание и выведение 14С-сиднокарба из крыс. // Хим.-Фарм. Ж. 1977, т. 1, с. 12-14.

46. Xiao L., Nilsson С., Eneroth P. //Cyclic guanosine 3'^'-monophosphate mediates 3-morpolinosydnonimine-induced inhibition of human natural killer cells. // Biochem. Pharmacol. 1995, V. 50, № 2, p. 147-153.

47. Самонина Г.Е, Мандрико Е.В. //Возможные периферические холинолити-ческие эффекты некоторых психостимулянтов. // Бюл. экспер. биологии. 1989. Т. 4, с. 449-451.

48. Rehse К, Schleifer К, Martens A. //New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities. V. Oligonitroso sydnone imines. // Arch. Pharm. (Weingeim, Ger.) 1994. V. 327, № 6, p. 393-397.

49. Чернов B.A, Яшунский В.Г.// Антибластомическая активность сиднониминов.//ДАН СССР 1964, т. 155, с. 216-220.

50. Kier L.B, Roche Е.В.// Molecular orbital calculation of the electronic structure of the sydnones. // J. Pharm. Sci. 1965, V. 56, p. 149-167.

51. Cristopher R. Gelvin and Kenneth Turnbull // Sydnones as Macked Hydrazines for Heterocycle Frmation// Helv. Chim. Acta, v. 75, p. 19311943, 1992.

52. Msanori Kosugi, Toshiniko Migita, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, p. 3657.

53. Andriano Carpito, Renzo Rossi, Barbara Scamuzzi// Pd-catalyzed reactions of trialkylstannyl phenyl sulfides with alkenyl bromides. A new diastereoselectivities synthesis of (E)-l-alkenylphenyl sulfides // Tetrahedron Lett., 1989, 30(20), p. 26992702.

54. Turnbull K, Krein Douglas M.// The sydnone ring as an ortho-director of lithiation. Dilithiation of 3-phenylsydnone and trapping by electrophiles// Syntesis., 1996, 10, p. 1183-1187.

55. Clerin D., Meyer В., Fleury J., Fritz H.// Mesoionic trifluoroacetylated 5-iminooxazolines: a reexemination of the structure using carbon-13 NMR spectroscopy and cycloaddition reaction// Tetrahedron, 1976, 32, p. 1055-1059.

56. Холодов JI.E., Тищенкова И.Ф., Панкина 3.A., Яшунский В.Г.// Соли и экзоциклические производные некоторых сиднониминов// Ж. Орг.Х.,1966, т. 3, с.1513-1518.

57. М. Hashimoto and H.Ohta "Mesoionic Compounds. IV. Preparation and nitration of 3-phenylsidnone" Nippon Kagaku Zasshi, 1957, V. 78, p. 181-184.

58. Eade R.A. and Earl J.C., J. Chem. Soc., 1948, 72, 2307.

59. Boyer J. H., Kooi J. // N-Alkylformimidoyl cyanides and isocyanides // J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, p. 1099-1103.

60. В. Г. Яшунский, В. Г. Ермолаева.// Сидноны и сиднонимины. VII. изопропил- и 3-циклогексилсиднонимины и сульфаниламинопроизводные ряда сиднониминов //Ж. Орг.Х., 1960, т. 32, с. 186-191.

61. В. Г. Яшунский, B.C. Федорович, Л.Е. Холодов // Синтез некоторых производных ряда сиднониминов // ЖВХО им. Д. И. Менделеева, 1963, 8, с. 583-584.

62. Katsutada Masuda, Yoshio Imashio and Tatsuhiko Kaneko // Stadies on Mesoionic Compounds I. Synthesis of 3-Dialkylaminosydnonimines // Chem. Pham. Bull., 1970,18(1), p.128-132.

63. M. Gotz, K. Grozinger // Synthesis of 3-Aminosydnone Imines // J. Het. Chem., 1970, v 7, p.123-129.

64. В. Г. Яшунский, О. И. Самойлова, JI. Е. Холодов // Солеобразующие свойства N6 -ацильных производных сиднониминов // Ж. Орг.Х., 1962, т. 34, с. 2050-2058.

65. Katsutada Masuda, Yoshio Imashio and Tatsuhiko Kaneko // Stadies on Mesoionic Compounds II. Synthesis of N-Acyl Derivatives of 3-Dialkylaminosydnonimines // Chem. Pham. Bull., 1971, 19(1), p. 72-79.