Фармакокинетика производных винилпирролидона и целлюлозы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗШКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКСЙ ХИИ им.академика САДУКСВА A.C.

На правах рукописи УДК 577.12:615.273.52+543.52

ПАРШИНА Наталья Ивановна

ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРСИЗВОДШ ВИНИЛПИРРОЛИДСНА И ЦЕЛЛЮЛОЗЫ

02.00.10 - Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ташкент - 1994

РгЛстп гыяслненг ь Институте бнооргак;чсс;'0:: хи:г,;п имени академика Садикова A.C. АН РУ

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

- доктор биологических наук профессор Ш.И.САЛИХСВ

- доктор биологических наук А.АЛАКАНАЕВ

- доктор биологических наук .профессор А.А.АХУНСВ

- кандидат химических наук доцент А.А.КИМ

- Институт химии растительных веществ АН РУ

- CV-

Защита состоится " -/С'__"_; Ll'Yi/} iC^CCji_1994 г. в_^/_час.

на заседании Специализированного совета Д 015.21.21 при Институте биоорганической химии имени академика Сад^кова A.C. АН РУ по адресу: 700143, г.Ташкент, ул.академика Х.Абдуллаева, 83.

Автореферат разослан "_ J' " ¿)[_ £ ¿'/ii^i-Z- 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор химических наук

Н.И.БАРАМ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

■ Актуальность работа. Природные и синтетические полимеры в последние года все шире используются практической медициной в качестве лекарственных средств нового поколения. Очевидно, что физиологически активные полимеры (ФАП) должны отличаться высокой чистотой, гомогенностью, не оказывать токсического и иного побочного действия, достаточно быстро выводиться из организма или пря-терпевать биодеградацию и не образовывать при этом токсических веществ.

В связи с этим возникают проблемы, связанные с динамикой, кинетикой, метаболизмом ФАП в организме. Эти исследования предполагают проведение комплекса работ, включаюпцпс количественные метода оценки биодеструкции и биосовместимости ФАП, подбор модельных систем для эксперимента с целью коррекции фармакокинетики и оптимизации лекарственной терапии.

Однако, сложная зависимость между структурой и способностью к биодеградации для многих классов ФАП изучена пока еще недостаточно,. з.особенности с количественной точки зрения. Выяснение этих вопросов представляется весьма актуальным, так как, во-первых, открывает.путь к рациональному конструированию ФАП с заданной активностью, избирательностью действия и с регулируемыми фармакоки-нетикой и метаболизмом. Во-вторых, исследуемые соединения (новая форма гемодеза, кровезаменитель "Салгивин", тампонажный материал на основе карбоксиметилцеллюлозы, водорастворимая форма ацетами-зола) предложены в качестве лекарственных средств и изучение их фармакокинетики является необходимым условием для их внедрения.

..... Д§ДИ_и_задачи_исследования_. Целью настоящей работы является

изучение биологической трансформации ряда синтетических полимеров на основе винилпирролидона (ВП) и природных полимеров - производных целлюлозы, включая влияние на этот процесс таких факторов,

как физико-химические свойства и биологическая активность.

Решение поставленных задач проводилось в следующих направлениях :

- получение радиоактивных униформ поливинилпирролидона (ПВП),сал-гивина, суспензии окисленной целлюлозы, модифицированной лизином, водорастворимого ацетата целлюлозы (ВРАЦ), карбоксиметилцеллюло-зы (НМД), 2-ацетиламинобензимидазола (2-АЦБ);

- исследование фарыакокинетики ПВП и салгивина;

- определение закономерности распределения по органам и тканям и выведения из организма производных целлюлозы;

- получение новых полимерных форм с повышенной растворимостью и биодоступностью и изучение их биодеструкции.

Научная новизна. Впервые синтезированы меченые униформы салгивина. 14С -суспензии окисленной целлюлозы, модифицированной лизином, 14С-ВРАЦ, 14С-КМЦ, 3Н- и 14С-2-АЦБ. . Исследованы некоторые закономерности всасывания, распределения по органам,, элиминации из организма производных ВП. Полученные результаты открывают широкие возможности для индивидуализации я оптимизации применения этих соединений.

Выявлены коррелятивные связи между растворимостью целлюлозной, матрицы, ее.биодоступностью и скоростью элиминации, которые могут играть решаицую роль в разработке перспективных препаратов. Впервые описан механизм биодеградации трансплантантов на основе КУЦ, что послужило основой для рекомендаций их в качестве тампо-нажного материала при хирургических операциях на внутренних органах.. -------------

Практическая значимость работа. Разработаны методы введения язотопной метки в производные ВП и целлюлозы. Исследования фарма-кокинетнческих свойств ПЗП, КНЦ, 2-АЦВ включены в матор1алы, пе-

реданные в Фармкомитет и в Ветфармсовет для получения разрешения на проведение широких клинических испытаний. Получен водорастворимый комплекс, содержащий 2-АДБ и ПВП, обладающий выраженной активностью против гельминтоз сельскохозяйственных животных.

Апробация работы,. Основные результаты исследований доложены на Всесоюзной научной конференции "Сменка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы" (Москва, 1989), Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданным! биофармацевтическими свойствами" (Москва, 199Э), Всесоюзной конференции "Проблемы использования целлюлозы и ее производных в медицинской и микробиологической промышленности" (Ташкент, 1989), Ш Всесоюзном совещании по проблеме "Физиологически активные соединения, меченные радиоактивными и стабильными изотопами" (Звенигород, 1991), 1У Всесоюзной конференции ВНИИТКГП (Москва, 1991).

_П^бликащ;и_. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура диссертации.' Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, ш-водов, списка литературы.

В работе приведены 19 рисунков и 16 таблиц.

ПОЛУЧЕНИЕ РАДИОАКТИВНО МЕЧЕННЫХ yffiSOFM

производшх пвп и цшшоеы. •

Внедрение в медицинскую прлктику лекарственных полимеров требует решения таких вопросов, как регулирование биодеградации, целенаправленный транспорт в определенные органа и ткани, исчерпывающая элиминация из организма. Наиболее полную инфорлацию можно получить при использовании методов изотопной инди-

нации, позволяющих детально исследовать судьбу полимера в организме.

В последнее время широко используются соединения, меченные тритием, получение которых отличается рядом преимуществ по сравнению с препаратами, меченными ^^С: простотой синтеза, дешевизной, высокой молярной активностью. Кроме того, замена водорода на тритий не изменяет физико-химических и биологических свойств препарата. .

В связи с тем, что введение тритиевой метки в молекулу ПВП методом гетерогенного каталитического обмена приводило к полимеризации с образованием водонерастворимых продуктов, нами был разработан синтез меченного N -ВП, включающий обменное каталитическое мечение Н ]>-°ксиэтил)-пирролидока тритиевой водой, обработку полученного продукта хлористым тиони-лом, а затем метилатом натрия. Полученный %-ВП был полимери-зован методом радиационной полимеризации:

'=0+)|Ц2СН2С«аОН

50С?г

-г*

СНаСЙ**

СНзОКа.

Т20,РЮг. 1=0 ТОО-ПО'С

К' ' I

СН2СН20Н

-1*

-1 #

^=0 сНгСНгОН

=0

Рис. I. С х е ч а синтеза

Зн-ПВП.

-I*

I

-сн-сиг-

п

После фракционирования на сефадексе ¿>4 получена

узкая фракция %-ПВП с ММ 7500+1000, удельная радиоактивность 480 МБк/мг

Классический метод изотопного обмена с использованием катализатора Адамса также оказался непригодным для сополимера ВП с аллилглицидиловым эфиром - салгивина:

11^=110+22,0 П2= 53+9,0 .

-СН2—СН—СН2—СЧ —

I I

0 СН,— 0СН2— сн—сн2

о7

о

п.

%-салгивин получали обменной реакцией, катализируемой комплексом фосфорная кислота-трифторид бора, в тритиевой воде при комнатной температуре.

Для рассмотрения различных аспектов взаимодействия целлюлозы с биоспецифическими системаг-м организма был получен ряд меченых униформ.. В качестве меченных модификаторов использовали ^^С-ацетангидрид, ^"^С-ацетальдегид, ^^С-хлоруксусную кислоту, 2-*4С-лизин, %-боргидрид натрия. Синтез с использованием целлюлозы из линта хлопчатника проводили по следующей схеме (рис. 2).

БИСТРАНСФОРМАЩЯ ПОЛИМЕР®, ПРОИЗВОДНЫХ ВП.

_Фармакокинетака_ЗЬПШ^_ Исследование фармакокинетикн %-ПВП, проведенное на белых крысах-самцах,•показало, что при внутривенном введении (в/в) препарата происходило быстрое снижение радиоактивности в крови. Препарат легко проникал из кровеносного русла в ткани, аккумулируясь преимущественно в органах и тканях, имеющих большую массу (табл. I).'Накопление метки в органах во многом определялось их функциональной деятельностью. Так, свойство почек концентрировать в себе вещества

для введения изотопной метки в целлюлозу. СН2СН»

Динамика содержания %-ПВП в органах и тканях крыс. Доза 30 мг (44Л06 имп./мин.). Исследуемые !________Концентрация 3Н~ПВП в имп./мин./г^мл) х 10^

образцы !_ Время после введения

¡"Тмин. ~ 30*" мин. I ч 2 ч. 4 ч 6 ч 24 ч 48" ч 72" ч

I. Селезенка 14+1,9 11,8+1,2 11+1,3 10+1,5 12+1,6 11,2+1,3 8+1,1 9,6+2,2 9,6+4,0 1+0,2

2. Сердце 18+2,4 17,9+3,0 13+1,6 9+1,1 8+1,0 6+0,7 6+0,9 4,2+0,5 2,%0,4 1,1+0,4

3. Легкие 18+2,0 16,2+1,5 12+1,3 10+0,9 10+1,1 11,0+1,2 10+1,2 %0,9 6,2+0,4 3,7+0,5

4. Печень 20+2,2 12 2+1 7 110+12 51+7,0 18+3,0 7,6+0,9 7+0,8 6,7+0,6 2,5+0,4 1,3+0,2

5. Почки 44+7,5 144 +19 120+14 68+5,6 Н+1,6 11,0+1,3 10+0,9 7,7+1,0 4,3+0,6 2,0+0,3

б. Мозг 10+1,3 . 9,7+2,7 8+1,5 6+1,0 5,8+1 5,6+1,4 4,2+0,5 2;5+0,3 1,81:0,3 0,9+0,2

Мышца 16+2,1 16,7+3,0 9,6+1,4 7+0,7 7+0,9 6+0,5 5,4+0,3 3,9+0,4 2+0,3 1+0,3

3. Кровь 1650+180 460+61 220+18 21+4,7 15,7+3,2 11,7+2,8 8,5+1,0 6,5+0,8 3,5+0,5 1+0,2

Моча-

(весь объем) ' - 22000 10000 6500 800 150 45+3,9

+ 2500 +1500 +900 +200 +20

отразилось в характере динамики распределения в них "ТЫВП.

Достаточно высокую концентрацию %-ПВП в селезенке можно связать не только с хорошим ее кровоснабжением, но и высоким обменом веществ в ней. Аналогичные процессы протекают и в печени. Выведение метки в основном осуществлялось почками и только небольшая доля(до I %) экскретировалась через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Высокая скорость выведения препарата ПВП объясняется, по-видимому, не .только активацией диуреза, но и физико-химическими особенностями молекулы - низкой молекулярной массой и относительной биологической инертностью.

Фармакокинетика ПВП описывается моноэкспоненциальным уравнением. Рассчитаны основные фармакокинетические параметры: = 1,5 ч"1; Т0 5= 0,46 ч, У = 430 мл, С1 = 0,64 л/ч, 5 = = 50 мг ч/л, Ке = 1,35 ч"1, С10 = 5,78 мл/ч.

Если для ПВП главным фактором, определяющим характер динамики распределения и выведения из органи&ма,является молекулярная масса, то, как показали наши исследования, для других производных ВП, имеющих в своей структуре активные группировки, определенное влияние на фармакокинетику оказывает и химическая структура молекулы.

_^руакокинетика_3^салгивинаа После в/в введения 1,16 мг с общей активностью 440 МБк препарат достаточно длительное время циркулировал с кровью, постепенно всасываясь в органы. Его концентрация плавно снижалась от 36 мкг/мл (через 24 ч после введения) до 0,4 мкг/мл ( через 20 суток после введения). Салги-вин так же, как и ПВП, легко проникал в тканевые структуры организма, обнаруживаясь во всех исследованных органах (табл. 2). Содержание салгивина в органах и тканях достигало максимума та

Распределение %-салгивина (№4 25 ООО) по органам и тканям. Доза 1,16 иг (24*10® имп/мин.).

Исследуемые!__________Активность на I г ткани в имп/мин.х 10^

образцы !______ Время в сутках ________________

.1__I .; ___2___ 3___ 5 " 7 10 15 _ 25___

I.Селезенка 20+2,0 3%4,0 46+6,0 110+12,0 49+5,3 3.5+4,1 12+1,7 6+0,8 1,3+0,3

2.Сердце' 11+1,0 18+2,1 14+2,0 8+1,2 4+0,6 1+0,3 0,9+0,2 0 0

3.Легкие 14+1,5 40+5,0 30+3,0 29+3,4 10+0,7 6+0,9 2+0,4 0 0

4.Печень 18+2,0 25+3,0 30+3,5 442:5,1 32+1,4 17+2,0 9+1,0 3+0,4 0,7+0,1

5.Почки 20+2,5 17+2,0 20+1,8 32+4,2 21+2,7 10+1,1 8+0,7 2+10,3 0,5+0,1

6.Мышцы %1.0 8+0,9 5+0,7 6+0,8 3+0,6 0,9+0,3 0 0 0

7.Мозг 12+1,3 ' 4+0,5 3+0,5 7+1,0 1+0,2 0,3+0,1 0 0 0

8.Кровь 75+9,0 50+6,0 40+3,7 29+3,2 15+2,0 3+0,6 3+0,5 2+0,3 0,6+0,2

5-е сутки. В этот период в печени оно составляло 21 мкг/г, в селезенке 53 мкг/г, в крови 14 мкг/мл. Более низкое содержание метки в почках по сравнению с печенью и селезенкой можно объяснить тем, что низкомолекулярные фракции, не задерживаясь в почках, удаляются с мочой, а высокомолекулярные реабсорбиру-ются, захватываются элементами РЭС и выводятся с желчью через ЖКТ. Судя по содержанию метки в мозге, препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Динамика распределения препарата позволяет предположить, что в основном в мозг проникают низкомолекулярные фракции, так гак через 10 суток радиоактивность в мозге не обнаруживалась. Несмотря на относительно невысокую молекулярную массу (КМ) препарата - 25 000+5000, элиминация его из организма протекает довольно медленно. Через 25 суток с мочой выводится 35 %, ас фекалиями - 55 %, в то время как ПВП с ММ 25 000 выводится из организма в течение недели. Это подтверждает наше предположение о том, что помимо ЕМ на кинетику выведения салгивина влияет, видимо, его взаимодействие с биомакромолекулами организма. Характер выведения салгивина: превалирование почечной элиминации, а затем экскреция через ККТ, отражает высокую полидисперсность препарата. По этой причине полное удаление из организма салгивина происходило приблизительно через полтора месяца после его введения, что отрицательно сказывалось на перспективах его внедрения б клинику в качестве кровезаменителя.

Для обеспечения более полного удаления из организма салгивина наш было предложено оптимизировать параметра КМ и молокуляр-нс-масс0Е0Г0 распределения (ШР). Полученный полимер с ММ I2C00+ 2 2000, как и в первом случае, вводился экспериментальным животным в/е в дозе 720 Бк. При введении препарата наблюдалось моно-

экспоненциальное выведение радиоактивной метки из крови, что указывало на отсутствие метаболитов и малую дисперсность препарата. Практически основная введенная доза выводилась за 10 дней (45 % с мочой и 40 % с фекалиями), т.е. скорость экскреции возросла почти в 2 раза.

Таким образом, исследование фармакокинетики 2-х форм салги-вина позволило оптимизировать физико-химические параметры полимера. Характер элиминации и экскреции ПВП и салгивина - отсутствие максимумов и минимумов на кривых выведения показывает, 'что данные соединения не биодеградируются и скорости их выведения зависят от ММ, ММР и характера функциональных групп.

ВИОТРАКСйСтеАЦИЯ ПОЛИМЕРОВ, ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ.

В отличие от карбоцепных полимеров полимерные производные на основе природных полисахаридов (декстран, крахмал) менее устойчивы к действию ферментов. В то же время для целлюлозы, производные которой все шире используются практической медициной, способность к биодеградации еще не исследована.

Фармакокинетика суспензии окисленной целлюлозы. Подкожное введение (п/к) суспензии окисленной целлюлозы, модифициро-'ванной 14С -лизином, показало, что основная масса препарата (свыше 90 %) (табл.3) депонировалась в месте введения и с течением времени капсулировалась.

Таблица 3.

Динамика распределения суспензии целлюлозы, модифицированной ^С-лизином. Доза 3 мг (11*10® имп./мин.).

Исследуемые !__________Время в сутках

образцы !____4______8_____II__15

.1_^°5бр^джд..препарата в % от дозы

______I__________2_____3________4_____5__

Селезенка 0,8 0,08 0,2 0,1

Продолжение таблицы 3.

I 2 3 4 5

Печень 0,4 0,12 0,16 0,37

Кровь 1.3 о,п 0,11 0,05

Место введения (мышечная ткань) 92,0 91,0 91,0 91,0

Моча 4,7 0.8 0,4 0,4

Однако, некоторая часть целлюлозы («8?), очевидно, в виде низкомолекулярных фрагментов, вымывалась из места введения кровотоком. Динамика распределения этой фракции показала, что максимум радиоактивности, наблюдался, в крови.,, печени,. ¿еЬезйшз йа ¿¿е... сутки после введения препарата. В дальнейшем в крови и селезенке уровень радиоактивности падал, в то время как в печени содержание метки несколько увеличивалось. Видимо, это объясняется элиминацией фрагментов целлюлозы из этих органов и аккумуляцией их в печени системой РЭС. Выведенные из клеток фрагменты макромолекул целлюлозы далее экскретировались через почки. В течение 2-х недель экскретировалось 6,3 % от введенной дозы.

Фармакогинетика 14С-ВРАЦ. Препарат, введенный п/к, легко всасывался в кровь и обнаруживался во всех'исследуемых органах и тканях (табл. 4). Максимум радиоактивности наблюдался во всех органах на 3-4 сутки, затем происходило ее постепенное снижение. Как показало определение радиоактивности в экскрементах, через 4 недели после введения 46 % препарата элиминировалось с мсчой

к 36 % - с фекалиями (рис. 3).

Как видно кэ рисунка, экскреция препарата характеризуется

периодом полувыведения (Т0)5) 5,8 суток.

Дшаника распределения 14С~ВРАЦ в организме крыс. Доза 5 мг ( Ю-Юб'имп./мин.).

Исследуемые ! Активность на I г (мл) в имп./мин.хЮ^

образцы ! Время'в сутках

1 I 2 3 4 5 15 20 40

I.Селезенка 14+1,7 6+0,9 30+ 3,7 10+1,3 11+1,5 9+1,2 6+0,7 3,3+0,4

2.Сердце 12+1,1 12+3,0 20+ 2,1 11+1,4 2,5+0,3 3+0,5 2,5+0,3 2+0,2

3.Печень 9+1,0 10+1,2 14+ 1,6 12+1,2 6+0,7 6+0,4 3+0,2 2+0,3

4.Почки 12+1,2 19+2,0 300+ 32 10+1,0 100+9,0 8+0.9 12+1,3 1,8+0,2

5.Легкие 3+0,2 12+1,4 ; 60+ 7,0 3+0,3 4+0,3 3+0,4 2,5+0,3 2+0,4

6.Мышцы 15+1,7 20+2,1 40+ 4,2 10,3+1,0 4,9+0,5 2,5+0,3 1,5+0,2 0,6+0,2

7.Мозг 10+1,1 7+0,8 3+ 0,4 3,5*0,4 3,3+0,4 3,7+0,6 2,5+0,1 1,2+0,1

.8. Кровь 25+4,1 30+2,4 33+ 4,0 37±\3,3 25+3,0 12+1,1 10+1,0 4,1+0,8

О 12345 "15 " 20 40 (сут.)

Рис.3. Экскреция 14С-ВРАЦ с экскрементами: о мочой (I), с фекалиями (21.

Таким образом, сравнение фармакокинетических параметров нерастворимой и растворимой форм целлюлозы показывает, что в первом случае только 8 % от введенной дозы попадает в кровь и представляет собой низкомолекулярные фрагменты. Это подтверждается достаточно высокой скоростью их элиминации из крови (Ке^ =0,3 сут.-1). В случае ВРАЦ наблюдается быстрое проникновение в кровь до 40 % от введенной дозы через 24 ч после введения препарата и достаточно быстрая элиминация (Ке^ = 0,12 сут.-*). Более медленная скорость выведения объясняется, по-видимому, большей ММ ВРАЦ.

Фармакокинетика *^С-КМЦ. С целью получения количественных

~ ~ ~ т4

характеристик рассасывания С-КМЦ меченный препарат имплантировали в виде марлевого тампона в печень крыс и исследовали распределение продуктов биодеградации по органам, а также динамику элиминации их из организма. Установлено, что значительная часть имплантанта рассасывалась уже в первые дни после имплантации. Препарат выносился с кровотоком из печени, распределялся по органам и элиминировался из организма с мочой и фекалиями. Судя по кумулятивной кривой (рис. 4), в перше 10 дней выводится около 45 % препарата. При этом 81 % экскретируемой метки выводится с мочой и только 19 % - с фекалиями.

ция (I), экскреция с мочой (2), с фекалиями (3).

По-видимому, модно предположить, что с мочой выводится фракция КМЦ, достаточно низкомолекулярная для проникновения через постгломерулярные щели почечной ткани. Фракция с большей ММ захватывается элементами РЭС и выводится через ЖКТ. В дальнейшем происходит медленное рассасывание оставшегося имплантанта, в котором содержание высокомолекулярной фракции выше, чем низкомолекулярной,- и поэтому растет выход метки с фекалиями. Через 24 ч соотношение количества метки, выведенной с мочой, к количеству метки, выведенной, с фекалиями, составляет 12 (17:1,4), через 10 дней 3,6 (34:8,9), через 20 дней - 2,29 (37,74:18,6). В дальнейшем этот коэффициент продолжает снижаться до полного выведения метки из организма. Такая кинетика выведения характерна для полидисперсных полимеров. Как показали наши исследования распределения ^^С-КМЦ по органам и тканям, наибольшее количество метки наблюдалось в печени, почках, селезенке и крови (рис. 5).

Динамика изменения концентраций имплантанта показывает, что препарат, рассасываясь в печени« поступает через широкую воротную вену в общий кровоток, распределяется по органам и тканям и в конце концов снопа возвращается в печень. При этом, если низко:.юлеку лярныа фракции быстро элиминируют из крови, то высокомоле-

Рис. 5. Динамика распределения в почках (I),

селезенке (2^, крови (3), печени (4). кулярные циркулируют в организме длительное время. В дальнейшем концентрация препарата постепенно снижается и через 90 дней обнаруживается в следовых количествах.

Фармакокинетичеекие параметры, характеризующие процессы, происходящие с препаратом в организме, приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Основные фармакокинетаческие характеристики в организме крыс.

Исследуемые! Ке1 ! Т0 5 ! V ! С1 ! С0 образцы ! (сут.-^Ксут.) !(мл/кг) !(мл/сут.) !(мкг/г(мл))

Печень 0,044 17 60 2,6 130

Почки 0,05 14,0 250 12,5 32

Селезенка 0,Сб 14,0 1143 57,15 7

Кровь 0,038 17,3 1230 36,74 6,5

Таким образом, исследование биодеструкции имплантанта 14С-ЬМЦ в печени показало, что препарат рассасывается и элиминирует из печени с Тд^ - 17 суток. Отсутствие метки в выдыхаемом воздухе указывает на стабильность простой эфирной связи в 6-ом положении глюкозного остатка.

Характер фармакокинетики КМЦ - отсутствие максимумов и минимумов на кривых распределения метки по органам и гр!вых элиминации - позволяет предположить, что биодеградация молекулы протекает, в основном, за счет разрыва гликозидных связей с образованием низкомолекулярных полисахаридов.

Из полученных данных можно сделать вывод, что необходимым условием для биодеградации производных целлюлозы является их способность к гидратации. При этом на примере КМЦ видно, что после перехода молекулы в растворимую форму, динамика распределения и выведения из организма становится идентичной таковой для ВРАЦ.

ПОЛУЧЕНИЕ ВОДОРАСТВОРИМОГО КШПЛЕКСА, СОДЕРЖАЩЕГО

2-АЦБ и ПВП, И ИЗУЧЕНИЕ ЕГО ФАШАКСКИНЕТИКИ.

В последние годы ПВП, целлюлоза и их производные все шире используются для создания новых лекарственных форм с повышенной биодоступностью, в которых плохо растворимое или нерастворимое лекарственное вещество находится в молекулярно-дисперсном состоянии. По-видимому, растворимость таких макромолекулярких систем резко усиливается за счет сольватации.

Руководствуясь этими сведениями, нам удалось получить новую лекарственную форму антигельминтного препарата ацетамизола, которая, в отличие от исходного лекарственного соединения, обладала вусокой растворимостью*

Соотношение ПВП и 2-АЦБ в полученном комплексе определяли радиометрическим методом, используя "^С-2-АЦБ и меченный по тритию ПВП (табл.5).

Таблица 5.

Соотношение 14С-2-АЦБ и ^-ПВП в I мг лиофилизата.

№~опыта 1 1\-2-АЦБ в~МБк 7~^Н-ПВП в МБк Т^^С-г-АЦВ'.^+ПВП

г ! _____!_______

1.

2.

3.

4.

5.

0,129 0,126 0,137 0,129 0,129

0,650 0,660 0,640 0,650 , 0,650

35:65 34:66 36:64 35:65 35:65

Как видно из таблиц, средняя величина соотношения 2-АЦВ и ПВП составляет 35:65 масс.$ с граничными пределами 34:66 и 36:64 масс.%, т.е. приблизительно 1:2.

Для.выяснения влияния полимерного носителя на динамику распределения и выведения комплекса из организма было проведено сравнительное изучение фармакоюшетики 2-АЦБ и его растворимого комплекса с ПВП (табл.6).

Таблица 6.

Фармакокинетические параметры 2-АЦВ и его водорастворимого комплекса с ПВП.

Параметры ! Ед.изыерения ! 14С-2-АЦБ ! Комплекс с ПВП

е!

0,5

С0

V С1

5

-I

Ч" ч-1

ч

мкг/мл мл шг/ч . мг-ч / мл

0,035 0,040 20 17 ^300 10,5 0,5

0,016 0,023 40 15 226 3,6 1.0

Сравнительная оценка фармакокинетических параметров 2-АЦБ и его водорастворимого комплекса показывает, что полимерная мат-

рица существенно увеличивает биодоступность препарата, скорость его распределения по органам и тканям, замедляет метаболизм и пролонгирует его терапевтическое действие.

ВЫВ ОДЫ

1. Получены радиоактивно меченные униформы %-ПВП, %-салгиви-на, -суспензии окисленной целлюлозы, 14С-ВРАЦ, 14С-КМЦ,

и 14С-АЦБ.

2. Исследована фармакокинетика ПВП (ММ 7500+1000), полученного, методом радиационной полимеризации. Установлено, что ПВП быстро выводится из организма с Тд 5 = 30 минут, не подвергаясь биодеструкции.

3. Исследована фармакокинетика двух форм салгивина с ММ 25 000+ +5000

и 12 000+2000. Показано, что препараты выводятся из организма, не биодеструктируя, и их элиминация определяется ММ, ММР и структурой молекулы.

4. Йзучена биотрансформация нерастворимой и растворимой форм целлюлозы. Установлено, что в отличие от нерастворимой формы, локализующейся, в основном, в месте введения, водорастворимая легко проникает в тканевые структуры организма и быстро выводится из организма с периодом полувыведения 5,8 суток.

5. Изучен процесс биодеструкции

14с

-НМД в виде гемостатической марли, имплантированной в печень крыс. Установлено, что препарат биотрансформируется в растворимую форму, элиминирующую из организма со скоростью, з&висящей от ММ и ММР. Показана высокая стабильность эфирной связи у С£-глюкОэного остатка.

6. Получен водорастворимый комплекс, содержащий ПВП и 2-АЦ5» обладающий антигельминтной активностью:-

7. Исследована сравнительная фармакокинетика антительминтного

препарата-2-АЦБ и его водорастворимого комплекса с ПВП. Показано, что образование водорастворимого комплекса приводит к повышению доступности, снижению терапевтической дозы и пролонгации действия.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Влияние лекарственной формы на процессы всасывания'и выведения ацетамизола / Н.И.Паршина, А.А.Таканаев, О.Н.Вешкурова, Ы.И.Салихов // Тез.докл.Всесоюз.научн.конф."Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы к подходы".-Москва, IS89.-C.247.

2. йармак^кинетика модифицированной целлюлозы / Н.И.Паршина, Ш.К.Кясымов, А.А.Таканаев, О.Н.Вешкурова, Ш.И.Салихов// Тез.докл. Всесовзн.конф."Проблемы использования целлюлозы и ее производных в медицинской и микробиологической промышленности".-Ташкент, 1989.-С.65.

3. Радиометрические методы в исследованиях биотрансформации полимеров медицинского назначения / А.А.Таканаев, У.Н.Ууоаев, О.Н.Вешкурова, Н.И.Паршина и др./Дашкент: Фан, 1983.- 12 с.

4. Использование различных модификаторов для введения изотопной метки в целлюлозу / Н.И.Паршина, О.Н.Вешкурова, Ш.К.Касы-мов, А.А.Таканаев, Ш.И.Салихов // Химия природ.соедин.- № 6.-19®.-С. 860-861.

5. Фармакокинетика ^-ПВП (ММ 75С0+1000),полученного методом радиационной полимеризации / Н.И.Паршина, О.Н.Вешкурова, А.А.Таканаев и др.// Тез.донл.Всесоюзн.научн.конф."Актуальные проблемы создания лекарственных полимеров с заданными биофармацевтическими свойствами".-Москва,1989.-С.165-166.

6. Использование меченных изотопами аминов в биоорганической химии и медицине / А.А.Таканаев, ■ О.Н.Вешкурова, Н.И.Паршина и др. // Сб.научн.трудов "Структура и функции химии природных и физиологически активных соединений". Нукусский Гос.Университет.- 1990.-С.124-134.

7. Фармакокинетическое исследование ацетамиэола /Н.И.Паршина, А.А.Таканаев, О.Н.Вешкурова, Ш.И.Салихов // Там же.С.135-138.

8. Синтез меченной 14С -карбоксиметилцеллвлозы / О.Н.Вешкурова, Н.И.Паршина, Б.Дусниязов, А.С.Тураев и др.// Тез.докл 1Д Всесоюзн.совещ. по проблеме "Физиологически активные соединения, меченные радиоактивными и стабильными изотопами".-Звенигород, 1990.-С.78-79.

9. Фармакокинетика %-салгивина в организме крыс И.Паршина, О.Н.Вешкурова, А.А.Таканаев и др. // Тез.докл.1У Всесоюзн. конф..ВНИИТКГП.-Москва, 1991.6.33.

10. Водорастворимый комплекс, содержащий поливинилпирроли-дон и 2-ацетиламинобензимидазол, обладающий пролонгированной ан-тигельминтной активностью / Н.И.Паршина, А.А.Таканаев, О.Н.Вешкурова, Ш.И.Салихов, А.О.Орипов, Г.Д.Саруханяй» Ч.К.Кадыров // А.С. СССР № 1796635.

X, У Л О С А Полимерларнингвинилпирролидон ва целлюлоза х,осилаларининг фармакокинетикаси.

Винилпирролидон ва целлюлоза полимерлари ^осилаларншнг ра-диоактав нишонланган униформалари синтез килннди. Винилпирроли-долнинг ф а р м а к о к я нэ т и к а с и урганилиб, у биодеструкцияга учраши -дан (парчаланмасдан) оргакизмдан чикиб кетиш курсатилди. Крннинг ургани олувчи салгивиннкнг фармакокинетикаси урганиб чи^илиб, упинг элмминацияси молекула тузилишига, х,амда молекулар массали таксииланиш1,<1 борлицлиги курсатилди. Целлюлозанинг уч шаклини так,симланиа кинетикаси ва организмдан чик,ариш таккослама анализи утказилди, буьда целлюлозанинг эрувчанлиги унинг биологик так,сим-ланипмни, х,аыда организмдан чи^иб кетишини тезлаптириши исбот к,и-линди.

Антигелъминт препаратининг янги полимер шакли олинди ва ' унинг фармакологии кинетикаси тад1рц }$илинди.

RESUME

Pharmacokinetics of vinylpyrrolidone and cellulose derivatives.

Radioactively labeled uniforms of polymeric derivatives of vinylpyrrolidone and cellulose have been synthetized. Pharmacokinetics of polyvinylpyrrolidone were studied, and it wa3 shov.-n that.it is removed from the body, not subjecting to biodestruction. Pharmacokinetics of blood-substitute salgivine hag been studied, the dependence of elimination on the molecular-msno distribution and molecular structure was shown. The comparative analysis of kinetics of distribution and removal Of three fores of cellulise has been carried. It was established that cellulose's solubility increases its bioavailability and rate of removal from the body.

The new polymeric fom of antihelminthic diug vraa recieved and its pharmacokinetics studied.