Физико-химическое исследование процессов совместимости компонентов в пятикомпонентном анальгетике тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

ВАЛЮКЕВИЧ ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ СОВМЕСТИМОСТИ КОМПОНЕНТОВ В ПЯТИ КОМИОН ЕНТНОМ

АНАЛЬГЕТИКЕ

02 00 04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□ОЗОВ6Э48

Курск 2007

003066948

Работа выполнена на кафедре химии Курского государственного технического университета

Научный руководитель доктор фармацевтических наук, профессор

Будко Елена Вячеславовна

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Миргород Юрий Александрович

кандидат химических наук Носырев Павел Владимирович

Ведущая организация - ОАО «НИИ витаминов», г Москва

Защита состоится "октября 2007 г в /^часов на заседании диссертационного совета К 212.105 02 при Курском государственном техническом университете по адресу: 305040, г. Курск, ул. 50 лет Октября, 94.

Отзывы на автореферат просим присылать в 2-х экземплярах по адресу 305040, г Курск, ул. 50 лет Октября, 94, на имя ученого секретаря диссертационного совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Курского государственного технического университета

Автореферат разослан еелГЛ^пШ г

Ученый секретарь

диссертационного совета К 212 105 02

Кудрявцева Т Н

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Изучение химических реакций и других форм взаимодействия между веществами или частицами, в зависимости от их строения, условий, в которых происходит процесс, а также от внешних воздействий, является одним из актуальных вопросов физической химии. Очень велико значение физико-химических методов исследования в развитии различных разделов химической технологии и большого числа производств. Одним из направлений физико-химического исследования новых лекарственных препаратов является изучение совместимости компонентов в многокомпонентных формах Подобные лекарственные композиции нельзя рассматривать как простые механические смеси вспомогательных и лекарственных веществ. Между компонентами возможны разнообразные физико-химические взаимодействия, проявляющиеся на этапе производства и хранения При этом могут наблюдаться снижающие качество препарата изменения сыпучести, растворимости, химической активности, а также внешнего вида препарата

В условиях доминирующего производства многокомпонентных лекарственных форм проблема контроля совместимости компонентов с использованием современных инструментальных методов анализа приобретает актуальность благодаря их экспрессное™ и возможностям к стандартизации.

Цель и задачи исследования.

Цель Физическими и физико-химическими методами изучить совместимость компонентов находящейся в разработке лекарственной формы состава, лекарственные вещества аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат и формообразующие вещества магния стеарат, пласдон К 25 (поливинилпирролидон) и другие

Задачи:

Выявить физические и физико-химические критерии оценки совместимости компонентов

Выявить компоненты и их сочетания, вызывающие отклонения по физическим и физико-химическим критериям, которые выбраны для оценки совместимости

Провести сравнительный анализ и установить причины отклонения физических и физико-химических критериев совместимости компонентов и их сочетаний от ожидаемых

Разработать рекомендации по предотвращению проблем производства, анализа и хранения исследуемой лекарственной формы, связанных с несовместимостью компонентов

Научная новизна работы

Оценена совместимость компонентов перспективной лекарственной формы состава- аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат,

фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат (действующие вещества) и магния стеарат, пласдон К 25, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и др (вспомогательные вещества) и роль каждого из них

Выявлено изменение окраски ядер таблеток, которое обусловлено совместным присутствием аскорбиновой кислоты с одной стороны и некоторых других соединений (например хлорфенирамина) с другой

В результате исследований физических свойств индивидуальных веществ и их смесей установлено, что смесь аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в эквимолекулярных и близких к ним соотношениях, плавится при более низких, чем исходные вещества температурах, при смешении наблюдается резкое изменение внешнего вида массы (пластичная, влажная на вид)

Методом спектроскопии обнаружено, что при смешивании аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина полосы УФ-поглощения хлорфенирамина претерпевают значительное гипохромное смещение, в ИК-области наблюдается смещение полос характерных для аскорбиновой кислоты

Методом ТСХ выявлено, что в некоторых подвижных фазах хромагографические свойства аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в смеси отличаются от свойств индивидуальных веществ

В результате сравнительного анализа оптических и хроматографических свойств выявлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин в кристаллическом состоянии взаимодействуют между собой с образованием комплексоподобной структуры, которая в дальнейшем разрушается с образованием, вероятно, дегидроаскорбиновой кислоты и неизвестного продукта превращения хлорфенирамина, что отражается на количественном содержании аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в лекарственной форме

Выявленные закономерности позволяют утверждать, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин несовместимы в данной технологической композиции новой лекарственной формы

Сделаны рекомендации по решению проблемы несовместимости

1) исключение хлорфенирамина из лекарственной формы или замена его на другие лекарственные соединения подобной биологической активности,

2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими способами

Практическая значимость работы

Выявлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин несовместимы в данной технологической композиции новой лекарственной формы

Сделаны рекомендации по модификации лекарственной композиции с целью улучшения параметров лекарственной формы, определяющих ее качество

Разработаны методики хроматографического (ТСХ и ВЭЖХ) разделения смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина, а также других компонентов изучаемой лекарственной формы Разработанные методики используются при оценке качества лекарственных форм близкого состава

Работа является самостоятельным фрагментом комплексной научно-исследовательской тематики кафедры химии Курского государственного технического университета Результаты использованы для создания первичной научной базы, позволяющей проводить исследования по разработке и изучению стабильности новых лекарственных форм .

Апробация работы

Результаты проведенных исследований были представлены на 69 итоговой научной сессии КГМУ и отделения мед.-биол. наук ЦентральноЧернозёмного научного центра РАМН, Курск 2004, УШ Международной научно-практической конференции "Наука и образование 2005" 7-21 февраля 2005г, Курск 2005, 72-й научной конференции КГМУ и сессии ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН, Курск 2007.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 в ведущем рецензируемом научном журнале

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (глава 2), обсуждения результатов (глава 3 «Изучение физических и физико-химических свойств компонентов лекарственной формы» и 4 «Изучение и сравнительный анализ оптических свойств некоторых компонентов лекарственной формы и их смесей с использованием ИК-спектроскопии»), выводов, библиографического списка, включающего 107 источников в том числе 8 на иностранных языках, приложения. Работа изложена на 127 листах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 21 таблицами

Личный вклад автора

Диссертантом выполнен весь объем экспериментальных работ, проведены расчет, обработка и анализ результатов, сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы и рекомендации

Основное содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, изложены научная новизна и практическая значимость работы.

В главе 1 (обзор литературы) описаны физические и физико-химические методы анализа лекарственного препарата, применяемые для оценки совместимости компонентов Очень перспективными являются ИК— спектральные исследования для получения информации о водородных связях, ассоциатах, взаимодействиях молекул, дающих возможность достоверно решать проблемы подлинности лекарственных средств и подтверждения его структуры

ж с

ио^н

Особое внимание уделено свойствам и структуре аскорбиновой кислоты - одного из важнейших витаминов - и продуктов ее превращения Отмечено, что аскорбиновая кислота способна к кислотно-основным и окислительно-восстановительным реакциям,

препараты с аскорбиновой кислотой нестабильны в результате отсыревания и физико-химических взаимодействий между ингредиентами. При взаимодействии аскорбиновой кислоты с азотсодержащими витаминами и аминокислотами могут

образовываться комплексы по разному механизму и соответственно различного строения (продукт взаимодействия аскорбиновой кислоты с пиридоксином I, с глицином П), что доказано с использованием ИК-спектроскопии. Продукты

взаимодействия при этом обладают своеобразной биологической

активностью

В главе 2 (Экспериментальная часть) содержатся сведения об объектах и методах исследования

Дана характеристика объектов исследования - компонентов изучаемой лекарственной формы, в том числе аскорбиновой кислоты (рис.1) и хлорфенирамина малеата (рис.2) -

«0—ссм?

а

-йк»

шэ-о

СМ,ОЙ II

но—сн

Рис 1. Структурная формула аскорбиновой кислоты

/ ?,H НО Ü

он

СН3

Рис 2 Структурная формула хлорфенирамина малеата

Описаны методики хроматографирования (ВЭЖХ и ТСХ), определения температуры плавления, влажности, методики приготовления растворов, даны характеристики применяемого оборудования и приборов (спектрофотометрия в УФ и ИК областях спектра).

Главы 3 и 4 посвящены рассмотрению и обсуждению результатов изучения физических и физико-химических свойств компонентов лекарственной формы

В разделе 3.1. рассмотрено исследование лекарственной формы методом ВЭЖХ в процессе хранения Исследование лабораторных образцов лекарственной формы в течение года показало отсутствие стабильности компонентов, что выразилось в изменении внешнего вида ядер таблеток и уменьшении количества аскорбиновой кислоты, фенилэфрина г/х и хлорфенирамина малеата в среднем на 7%, 9%, и 10% соответственно.

На примере аскорбиновой кислоты (рис 3) показано количественное содержание по трем сериям опытной партии при хранении в условиях 25°С и 8°С результаты математического моделирования изменения содержания действующих веществ (программа Microsoft Excel) на 2 года по усредненным данным анализа трех серий опытной партии Пересечение линии тренда с осью абсцисс для аскорбиновой кислоты прогнозируется в точке 18 месяцев

Для выявления причин нестабильности изучали физические свойства компонентов и их смесей термическими и оптическими методами Совместимость компонентов в бинарных смесях оценивали по изменению окраски порошков и смещению полос поглощения в спектрах.

% 102 100 98 96 94 92 90 88

месяцы

7(25°С) 12 (25°С) 12,(8°С)

0 4 8 12 16 20 24 месяц

. и

. ■■ —^-—

а 38-0703 т 39-0703 □ 40-0703

Рисунок 3. Изменение содержания аскорбиновой кислоты в лекарственной форме при хранении в условиях 25 С и 8°С (А) и его дальнейший прогноз (Б).

Раздел 3.2. Для изучения влияния состава смесей на их окрашивание готовили бинарные модельные смеси аскорбиновой кислоты с другими действующими и вспомогательными веществами, входящими в состав ядра в соотношениях согласно технологической прописи Для сокращения времени исследований по изучению стабильности опытных партий применяли метод "ускоренного старения"- полученные смеси и чистые вещества нагревали в сушильном шкафу в течение 2 часов при 120 °С. После нагревания чистые вещества, в том числе аскорбиновая кислота, остались без видимых изменений (не наблюдалось изменения окраски, сыпучести), а некоторые смеси изменили свою окраску до коричневой и сиреневой (таб. 1)

Таблица 1

Изменение вдета модельных смесей при нагревании_

Компоненты смесей Аскорбиновая кислота

Соотношения компонентов по массе (В-во: Ак) Окраска смеси

Парацетамол 3-1 Нет изменений

Фенилэфрина г/х 1-20 Светло коричневый

Хлорфенирамина малеат 1 25 Коричневый

Кодеина фосфат 1-12 , Светло кремовый

Микрокристаллическая целлюлоза 1.4 Нет изменений

Магния стеарат 1:18 Кремовый

Пласдон К25 1 5 Светло сиреневый

Для чистых веществ и их смесей, приготовленных в технологических соотношениях получены РЖ-спектры прессованием с калия бромидом В спектрах до и после нагревания преобладали полосы, характерные для аскорбиновой кислоты, что объясняется соотношением компонентов -количества добавляемых веществ в десятки раз меньше по сравнению с аскорбиновой кислотой (табл 1).

Раздел 3.3. Для изучения влияния присутствия воды в смесях и веществах на изменение их окраски при «ускоренном старении», к веществам и их смесям микрошприцом добавляли очищенную воду в количестве 10 % от массы аскорбиновой кислоты (50 мкл) Изменение окраски порошков происходило в течение нескольких часов и варьировало от светло-желтой (аскорбиновая кислота, аскорбиновая кислота с фенилэфрином) до темно-коричневой (аскорбиновая кислота с хлорфенирамином)

Определение исходной гигроскопичности веществ и их смесей проводили гравиметрическим методом косвенной отгонки после выдерживания при Ю0°С в течение 2 часов. Обнаружено, что гигроскопичность смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина больше средневзвешенного расчетного значения (1,2% и 0,22% соответственно)

Полученные данные позволяют утверждать, что появление окраски ядра опытной партии исследуемых таблеток связано с нестабильностью аскорбиновой кислоты в присутствии некоторых компонентов лекарственной формы, которая усиливается в присутствии влаги. Наиболее сильно выражены изменения в паре аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином.

Раздел 3.4. Исследование температур плавления аскорбиновой кислоты, хлорфенирамина малеата и их смесей в соотношениях, близких к эквимолярным (100:50 по массе) показало снижение температур плавления смеси до 120°С (рис. 4).

200,0

О

о.

>

1

о.

о с

2

о

100% 80% 60% 50% 40% 20% 0%

160,0

150,0

Доля аскорбиновой кислоты в смеси, %

Рисунок 4. Изменение температуры плавления смесей аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином в различных молярных соотношениях

При приготовлении смеси наблюдались следующие особенности; при растирании цвет остается белым, но смесь прилипает к стенкам ступки, образуются липкие комочки. При приготовлении смеси в технологических соотношениях (100:4 по массе) изменение свойств менее заметно, порошок остается рассыпчатым. Ни аскорбиновая кислота, ни хлорфенирамин в чистом виде таких эффектов не дают.

Наблюдаемые процессы выявляют химическое взаимодействие компонентов. При этом наиболее часто протекают реакции окисления, разложения, гидролиза, взаимной нейтрализации, двойного обмена. При измельчении порошков может произойти разрыв макромолекул веществ (механокрекинг) с образованием свободных радикалов.

Раздел 3.5. Представлены спектры поглощения водных растворов эквимолярных концентраций аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в чистом виде, и в виде растертой смеси в режиме программированного по времени сканирования. Водные растворы субстанций аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина достаточно стабильны (рис. 5), растёртая смесь в водном

растворе изменяет оптические характеристики в области длин волн ниже 240 нм в течение 7-10 мин. Значительный гипохромный эффект в низковолновой области спектра хлорфенирамина обусловлен изменениями в его структуре в результате химического взаимодействия с аскорбиновой кислотой. Предварительно были изучены спектры комплексов фталоцианиновых красителей А) О

Б)

зоа.о

Рисунок 5 Спектры поглощения водных эквимолярных растворов хлорфенирамина (I) и аскорбиновой кислоты (II) (А) и изменения спектра поглощения водного раствора растертой эквимолярной смеси во времени (1 -0,5мин, 2 - 1мин, 3 - 2мин, 4 — 5мин, 5 - Юмин)

Раздел 3.6. Исследование хромато графи ческой подвижность аскорбиновой кислоты и хл ор фе н и рам и н а в различных подвижных фазах проводили методом восходящей ТСХ на пластинках с закрепленным слоем силикагеля. Параллельно растирали парные смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина а эквимолярных соотношениях (2:1 по массе) до появления слипающейся массы. В ходе исследования установлено несоответствие хроматографической подвижности веществ в индивидуальных пробах и в смеси при использовании в качестве подвижной фазы спиртов. Зоны на хромато граммах смесей сильно вытянуты по вертикали и накладываются друг на друга. С уменьшением длины цепи радикала дискриминирующая способность спиртов увеличивается (рис.6 ).

метанол этанол пропанол бутаноп

-аскорб.кислота в смеси -хлорфенираимин в смеси -аскорб. кислота -хлорфенирамин

Рисунок 6. Сравнение хромато графической подвижности чистых соединений и их смесей в спиртах,

В подвижных фазах, содержащих пропиловый спирт и уксусную кислоту на линии старта обнаружена дополнительная зона. Очистку компонента зоны с 1У=0 провести не удалось.

Глава 4 Изучение и сравнительный анализ оптических свойств некоторых компонентов лекарственной формы и их смесей с использованием ИК-спектроскопии. Для оценки происходящих процессов были получены и проанализированы ИК-спектры аскорбиновой кислоты (в калия бромиде), а также ее смесей с азотсодержащими веществами, проявляющими кислотно-основные и окислитель но-восстановительные свойства.

Раздел 4.1 .Анализ ИК-спектра аскорбиновой кислоты показал, что наиболее характерными являются интенсивные узкие полосы при 3526 см'1, 34)0 см'1, 3316 см '(и ОН), 1753 см'1 и СЮ пятичленного лактонного кольца,

1673 см"1 колебания тетразамещенной двойной связи V С=С, и 1150-1000 см"1 и С-О связи гидроксильных групп

Раздел 4.2. В ИК-спектре хлорфенирамина малеата характерными являются полосы в области волновых чисел 3054 см"1 колебаний и СН ароматического кольца (-СбН5-); 1618, 1585, 1474 см'1 ароматического цикла с замещением по п-положению Полоса 1580 см"1 появляется, если бензольное кольцо сопряжено с атомом, имеющим свободную пару электронов (К)- 1205 узк, сл., 1091 с, 1012 сл, см'1 характерны для плоских деформационных колебанияй СН ароматического кольца с о-п-замещением Полоса 809 см"1 (сл) соответствует неплоским деформационным колебаниям ароматического кольца с орто-, пара- замещением; полоса 753 см"1 ср.,узк. -а-замещение в ароматическом кольце (гетероцикл).

Полоса 1432 см"1 характерна для группы -СН2-ЫН-, (1400-1440 см"1 валентные колебания), смещение полосы дает превращение амина в соль у хлорфенирамина малеата Частота 1091 см_1ср. характерна для третичного амина (Ы-Н -1230-1030 см"1). Две слабые 2853 и 1320 см"1 характерны для деформационных колебаний третичного углерода (1340 -ЛИ^Ю^СН)

В области 1701 см_1ср. ш. (1690 с. Димер-С=С-СООН-), 1410ср., 1205с (-СООН 1420,1300-1200) поглощает карбоксил малеиновой кислоты

Раздел 4.3. При смешении аскорбиновой кислоты в эквимолярных соотношениях с хлорфенирамином малеатом уже до нагревания наблюдались смещения характерных полос, после нагревания они усилились (рис 7)

Рисунок 7 ИК-спектры поглощения хлорфенирамина малеата (1), аскорбиновой кислоты (2), смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина малеата (3) и 4000 -2000 см"1

В области волновых чисел 3500-3100 см"' появляется среднеширокая (сложная) полоса уон=3414 см"1 . Колебания и С=0 (1754 сильная, узкая) в аскорбиновой кислоте, в смеси сдвигается на 1760 (сложная), а сильная широкая полоса 1673 в смеси расщепляется на мелкие полосы 1682, 1673, 1669, 1659, 1651, 1644 Для этой области характерны валентные колебания тетразамещенной двойной связи С=С аскорбиновой кислоты и непредельного кетона Полоса поглощения С=0 аскорбиновой кислоты выше, чем С=С, что характерно для транс расположения двойных связей в структуре аскорбиновой кислоты Изменения в спектре смеси связаны с уменьшением степени сопряжения, т к. частота 1682 (С=0) отделена от 1651 (С=С), возможно из-за перераспределения электронной плотности в лактоне.

Интенсивная, сложная, широкая полоса 1488 в смеси скорее всего является наложением полос - широкой слабой полосы (дуплет) 1458 аскорбиновой кислоты, обусловленной деформационными колебаниями связанной -ОН группы и более интенсивной полосой хлорфенирамина (ароматический цикл с орто-замещением (К)).

Слабые узкие полосы характерные для аскорбиновой кислоты 1275, 1248, 1221, в смеси сильно снижают интенсивность, почти исчезают У хлорфенирамина в области 1200-1300 характерных полос не наблюдается

Интенсивная широкая полоса аскорбиновой кислоты 1329, в смеси сильно снижает интенсивность, почти исчезает

В спектре смеси в области от 1300 до 1000 наблюдается снижение интенсивности полос аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина Судя по структуре аскорбиновой кислоты в этой области должны наблюдаться полосы валентных колебаний С-0 гидроксильных групп. По табличным данным в этой области можно различать гидроксильные группы разной степени замещения (Табл 15)

По сравнению со спектром хлорфенирамина в спектре смеси наблюдаются следующие изменения

В области 3013-3090 см"1 полосы сливаются в широкую сложную 3054, а три полосы в области 2900 см"1 исчезают, что возможно при связывании свободной пары электронов азота Дуплет 2600-2630 амина превращается в одну широкую 2703 см'1

Известно, что степень ионизации аскорбиновой кислоты может быть оценена на основании положения полосы поглощения валентного колебания Кс-о, которая у аскорбиновой кислоты 1753 см"1, а в случае полностью ионизированной 3-ОН группы в аскорбинате натрия - 1702 см"1, что согласуется с изменением длины связи С=0 в аскорбиновой кислоте и в аскорбинате натрия, а г)ос смещается соответственно от 1680 ,1690 (дублет) до 1595 см"1

В полученных нами спектрах смесей аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина наблюдаются противоположные изменения, полоса 1753см"1 смещается к большим частотам (1760 см"1), а полоса 1672 превращается в дуплет 1682-1654 см"1 Предполагая, что аскорбиновая кислота уменьшает

степень ионизации нельзя забывать, что отдавая протоны, аскорбиновая кислота выступает не только как кислота, но и как восстановитель, превращаясь в достаточно устойчивую дегидроаскорбиновую кислоту или радикал - семидегидроаскорбиновую кислоту.

Данные соединения также способны образовывать водородные связи, в том числе с азотсодержащими молекулами Таким образом можно предположить протекание окислительно-восстановительных процессов параллельно с процессами кислотно-основного взаимодействия. Еще одним подтверждением этого служит отделение полосы 1682 (С=0) от 1651 (С=С) Характерное для аскорбиновой кислоты транс-расположение двойных связей изменяется из-за процесса окисления аскорбиновой кислоты и перераспределения электронной плотности в лактоне

Смешанные водородные связи преобразуют соединение в комплекс, на что указывают изменения в областях поглощения азот-содержащих группировок хлорфенирамина.

Раздел 4.4. Изучение оптических характеристик смесей аскорбиновой кислоты с диэтиламином и дифениламином

Исследована возможность взаимодействия аскорбиновой кислоты с органическим основанием диэтиламином. При этом выявлены следующие особенности- в области 3550-3100 см"1 появилась одна сложная широкая полоса (3407 см"1), сохраняется максимум 1751 см'1, появляются сильные полосы 1602 см"1 и 1323-1389 см'1. В области «с-о поглощения гидроксильных групп смещения и изменения интенсивности ряда полос (Табл 16)

Диэтиламин является более сильным основанием, чем хлорфенирамин В спектре смеси с диэтиламином проявляются кислотные характеристики аскорбиновой кислоты Однако проявление особых свойств смеси аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином и наблюдаемые изменения в спектре предполагают более глубокие взаимодействия изучаемых компонентов. Тем более, что судя по спектру смеси, аскорбиновая кислота вытесняет малеиновую из связи с хлорфенирамином, несмотря на большую кислотность малеиновой (рК1 малеиновой кислоты 1,92, рК! аскорбиновой кислоты 4,17).

При исследовании взаимодействия аскорбиновой кислоты с дифениламином обнаружены следующие особенности, в области 3550-3100 см" полосы сохранены, сохраняется максимум 1753 см"1 и другие частоты карбонильной группы лактона В области иС-о поглощения гидроксильных

групп смещения полос незначительны Наблюдаются интенсивные полосы ароматического монозамещенного кольца.

В результате при сравнительном анализе спектральных характеристик смесей аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином и другими соединениями высказано предположение, что взаимодействие между компонентами может протекать как по кислотно-основному, так и по окислительно-восстановительному типу (в зависимости от субстрата) Диэтиламин является более сильным основанием, чем хлорфенирамина малеат Поэтому в спектре смеси с диэтиламином проявляются кислотные характеристики аскорбиновой кислоты и способность к образованию смешанных водородных связей, в том числе и с аминогруппой. Дифениламин, обладая свойствами отдавать протоны, в минимальной степени способствует изменению локализации электронной плотности на лактоне Он также не способствует образованию смешанных водородных связей, в том числе и с аминогруппой, что можно объяснить и стерическими затруднениями взаимодействия.

Взаимодействие между компонентами смеси аскорбиновая кислота и хлорфенирамин говорит о химической несовместимости этих соединений при совместном присутствии в лекарственной форме.

Полученные результаты показывают необходимость дальнейшего изучения физико-химических и фармакологических свойств смеси аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином, так как известно, что смеси и продукты взаимодействия аскорбиновой кислоты обладают отличающейся от исходных биологической активностью

На основании проведенного исследования необходимо провести коррекцию состава пятикомпонентного анальгетика Возможные варианты коррекции. 1) замена хлорфенирамина другим лекарственным веществом антигистаминного действия; 2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими средствами. Выводы

1 Решена задача по выявлению физических и физико-химических критериев оценки совместимости веществ в пятикомпонентном анальгетике, состава аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, а также магния стеарат, пласдон К 25, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и другие Проведено изучение изменений окраски и потери массы при высушивании, температур плавления, хроматографической подвижности, оптических (УФ- и ИК-) характеристик 2. Установлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин, при совместном присутствии, разрушаются (методом ВЭЖХ обнаружено снижение концентрации на 7-10% при хранении лекарственной формы в течение года), изменяют окраску (от белой до коричневой) и отсыревают на воздухе (потеря массы при высушивании 1,18% при расчетном значении 0,23%), температура плавления смеси в эквимолярном соотношении (120 °С) снижена относительно чистых субстанций (аскорбиновая кислота 190 °С, хлорфенирамин 132 °С)

3 Обнаружен значительный гипохромный эффект полос поглощения хлорфенирамина в низковолновой области УФ-спектра смеси, что подтверждает его взаимодействие с аскорбиновой кислотой в водном растворе

4 Спектральные исследования аскорбиновой кислоты, хлорфенирамина и их смесей в ИК области показали смещения полос поглощения в диапазонах 3500-3200см"', 1710-1610см"', 1127-1057см"1, несущих информацию об основных активных центрах аскорбиновой кислоты - гидроксилъных и карбонильных группах, лактоне, и в областях поглощения азот-содержащих группировок хлорфенирамина В спектрах смесей аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином не наблюдаются изменений характерных для ионизации аскорбиновой кислоты Протекание окислительно-восстановительных процессов подтверждается смещением, вызванным перераспределением электронной плотности в лактоне (низкочастотное смещение и разделение полос уС=0 и уС=С), преобразованием водородных связей с образованием комплекса.

5 В ходе исследования установлено несоответствие хроматографической подвижности проб аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина наносимых на хроматографическую пластинку в чистом виде и в виде растертой смеси при использовании в качестве подвижной фазы спиртов. В системе растворителей хлороформ -ацетонитрил - уксусная кислота (конц) 15~ 15.5 на линии старта обнаружена дополнительная зона

6 Выявленное взаимодействие между компонентами смеси аскорбиновая кислота и хлорфенирамин указывает на отсутствие совместимости этих соединений при совместном присутствии в лекарственной форме, что требует провести коррекцию состава лекарственной формы.

7 Рекомендовано. 1) замена хлорфенирамина другим лекарственным веществом антигистаминного действия; 2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими средствами; 3) дальнейшее изучение физико-химических и фармакологических свойств смеси аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином, так как известно, что смеси и продукты взаимодействия аскорбиновой кислоты обладают отличающейся от исходных биологической активностью

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Валюкевич Т Ю Градиентная высокоэффективная жидкостная хроматография в анализе многокомпонентных лекарственных препаратов [текст] / Е.В Будко, Г.Б Голубицкий, ТЮ Валюкевич, АП Карпов // Сборник работ 69 итоговой научной сессии КГМУ и отделения мед - биол наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН, ч 2 - Курск, 2004 -с.286

2 Валюкевич ТЮ Спектрофотометрический способ определения фталоцианинового зеленого [текст] /ВС Мальцева, Ф.Ф Ниязи, Т Ю Валюкевич // Заводская лаборатория - 2003. - №4 с 14-16

3 Валюкевич Т Ю Исследование новой пятикомпонентной лекарственной формы [текст] / Ф.Ф Ниязи, Г Б. Голубицкий, ЕВ Будко, Т Ю Валюкевич, А Л. Куликов // В сб. VII международной научно-практической конференции «Наука и образование 2005» 7-21 февраля 2005 г Химия - Днепропетровск, 2005. - Т. 69 с.44-47.

4 Валюкевич Т.Ю Взаимодействие между компонентами таблеток «Пятикомпонентный препарат от простуды» [текст] / А.Л Куликов, Г.Б Голубицкий, Т.Ю Валюкевич, М В Покровский, Е В.Будко, В М Иванов // Вестник МГУ. Серия 2. Химия. - 2007. - Т 48.3.с 178-181.

5 Валюкевич Т.Ю Изучение физико-химических свойств некоторых компонентов сложных лекарственных форм аналгезирующего и жаропонижающего действия [текст] / ЕВ Будко, Г Б Голубицкий, ТЮ Валюкевич, ВС Паньжин // Университетская наука. Взгляд в будущее Сборник трудов 72-й научной конференции КГМУ и сессии ЦентральноЧернозёмного научного центра РАМН. Российский симпозиум «Закономерности интеграции физиологических функций в норме и их дезинтеграции в патологии» В 3-х томах. КГМУ - Курск, 2007 — Т Ш 304с (с.126-1284)

6 Валюкевич Т Ю Изучение стабильности новой многокомпонентной лекарственной формы физико-химическими методами анализа [текст] / Т Ю Валюкевич//Энциклопедия инженера-химика -2007. - №6 с 13-14

Подписано в печать 27 08 07 Формат 60x84 1/16 Уел печ л 1 07 Тираж ЮОэкз Курский государственный технический университет Издательско-полиграфический центр Курского государственного технического университета 305040, Курск, ул 50 лет Октября, 94

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Проблемы совместимости и контроль качества многокомпонентных лекарственных препаратов

1.2. Физико-химические методы оценки совместимости лекарственных средств

1.3. ИК-спектроскопия в анализе органических соединений

1.3.1. Теоретические основы колебательных спектров

1.3.2. Характеристические частоты групп

1.3.3. Условия получения и факторы, влияющие на спектры в ИК-области

1.3.4. Применение ИК-спектроскопии

1.4. Изучение свойств аскорбиновой кислоты с использованием ИК-спектроскопии

1.4.1 .Структура и свойства аскорбиновой кислоты 26 1.4.1. Препараты аскорбиновой кислоты и их анализ методом ИК-спектроскопии

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Приборы, оборудование и материалы

2.2. Методы исследований 34 2.2.0бъекты исследования 41 Обсуждение результатов

Глава 3 Изучение физических и физико-химических свойств компонентов лекарственной форме

3.1. Исследование лекарственной формы методом ВЭЖХ в процессе хранения.

3.2. Изучение влияния состава смесей на их окрашивание

3.3. Изучение влияния гигроскопичности смесей на изменение их окраски

3.4. Исследование температур плавления веществ и их смесей

3.5. Изучение оптических (УФ) свойств смеси

3.6. Хроматографическое (ТСХ) изучение свойств смеси

Глава 4. Изучение и сравнительный анализ оптических свойств некоторых компонентов лекарственной формы и их смесей с использованием ИК-спектроскопии

4.1. Анализ ИК-спектра аскорбиновой кислоты.

4.2. Анализ ИК-спектра хлорфенирамина малеата.

4.3. Анализ ИК-спектра смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина малеата

4.4.Изучение оптических характеристик смесей аскорбиновой кислоты с диэтиламином и дифениламином

Выводы

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Изучение химических реакций и других форм взаимодействия между веществами или частицами в зависимости от их строения, условий, в которых происходит процесс, а так же от внешних воздействий является одним из актуальных вопросов физической химии. Очень велико значение физико-химических методов исследования в развитии различных разделов химической технологии и большого числа производств. Одним из направлений физико-химического исследования новых лекарственных препаратов является изучение совместимости компонентов в многокомпонентных формах. Подобные лекарственные композиции нельзя рассматривать как простые механические смеси вспомогательных и лекарственных веществ. Между компонентами возможны разнообразные физико-химические взаимодействия, проявляющиеся на этапе производства и хранения. При этом могут наблюдаться снижающие качество препарата изменения сыпучести, растворимости, химической активности, а также внешнего вида препарата.

В условиях доминирующего производства многокомпонентных лекарственных форм проблема контроля совместимости компонентов с использованием современных инструментальных методов анализа приобретает актуальность благодаря их экспрессности и возможностям к стандартизации.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель. Физическими и физико-химическими методами изучить совместимость компонентов находящейся в разработке лекарственной формы состава: лекарственные вещества - аскорбиновая кислота, хлорфенирамина ма-леат, фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат и формообразующие вещества - магния стеарат, пласдон К 25 (поливинилпирролидон) и другие.

Задачи.

Выявить физические и физико-химические критерии оценки совместимости компонентов.

Выявить компоненты и их сочетания, вызывающие отклонения по физическим и физико-химическим критериям, которые выбраны для оценки совместимости.

Провести сравнительный анализ и установить причины отклонения физических и физико-химических критериев совместимости компонентов и их сочетаний от ожидаемых.

Разработать рекомендации по предотвращению проблем производства, анализа и хранения исследуемой лекарственной формы, связанных с несовместимостью компонентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Оценена совместимость компонентов перспективной лекарственной формы состава: аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фенилэфри-на гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат (действующие вещества) и магния стеарат, пласдон К 25, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и др (вспомогательные вещества) и роль каждого из них.

Выявлено изменение окраски ядер таблеток, которое обусловлено совместным присутствием аскорбиновой кислоты с одной стороны и некоторых других соединений (например хлорфенирамина) с другой.

В результате исследований физических свойств индивидуальных веществ и их смесей установлено, что смесь аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в эквимолекулярных и близких к ним соотношениях, плавится при более низких, чем исходные вещества температурах, при смешении наблюдается резкое изменение внешнего вида массы (пластичная, влажная на вид).

Методом спектроскопии обнаружено, что при смешивании аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина полосы УФ-поглощения хлорфенирамина претерпевают значительное гипохромное смещение, в ИК-области наблюдается смещение полос, характерных для аскорбиновой кислоты.

Методом ТСХ выявлено, что в некоторых подвижных фазах хроматографические свойства аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в смеси отличаются от свойств индивидуальных веществ.

В результате сравнительного анализа оптических и хроматографических свойств выявлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин в кристаллическом состоянии взаимодействуют между собой с образованием комплексо-подобной структуры, которая в дальнейшем разрушается с образованием, вероятно, дегидроаскорбиновой кислоты и неизвестного продукта превращения хлорфенирамина, что отражается на количественном содержании аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина в лекарственной форме.

Выявленные закономерности позволяют утверждать, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин несовместимы в данной технологической композиции новой лекарственной формы.

Сделаны рекомендации по решению проблемы несовместимости:

1) исключение хлорфенирамина из лекарственной формы или замена его на другие лекарственные соединения подобной биологической активности,

2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими способами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выявлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин несовместимы в данной технологической композиции новой лекарственной формы.

Сделаны рекомендации по модификации лекарственной композиции с целью улучшения параметров лекарственной формы, определяющих ее качество.

Разработаны методики хроматографического (ТСХ и ВЭЖХ) разделения смеси аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина, а также других компонентов изучаемой лекарственной формы. Разработанные методики используются при оценке качества лекарственных форм близкого состава.

Работа является самостоятельным фрагментом комплексной научно-исследовательской тематики кафедры химии Курского государственного технического университета. Результаты использованы для создания первичной научной базы, позволяющей проводить исследования по разработке и изучению стабильности новых лекарственных форм.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСИТСЯ:

1. Результаты изучения совместимости аскорбиновой кислоты и хлор-фенирамина в разрабатываемой лекарственной форме состава аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фенилэфрина гидрохлорид, парацетамол, кодеина фосфат (лекарственные вещества), магния стеарат, пласдон К 25 микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и другие (вспомогательные вещества).

2. Закономерности, выявленные в результате изучения гигроскопичности, температур плавления, оптических (УФ и ИК области), хроматографиче-ских (ТСХ и ВЭЖХ) характеристик аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина и их смесей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований были представлены на 69 итоговой научной сессии КГМУ и отделения мед.-биол. наук центральночернозёмного научного центра РАМН, Курск 2004, VIII Международной научно-практической конференции "Наука и образование 2005" 7-21 февраля 2005г, Курск 2005, 72-й научной конференции КГМУ и сессии ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН, Курск 2007.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 в ведущих рецензируемых научных журналах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (глава 2 «Методы и объекты исследования»), обсуждения результатов (глава 3 «Изучение физических и физико-химических свойств компонентов лекарственной формы» и глава 4 «Изучение и сравнительный анализ оптических свойств некоторых компонентов лекарственной формы и их сме

Выводы

1. Решена задача по выявлению физических и физико-химических критериев оценки совместимости веществ в пятикомпонентном анальгетике, состава аскорбиновая кислота, хлорфенирамина малеат, фени-лэфрина гидрохлорид, парацетамол, а также магния стеарат, пласдон К 25, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и другие. Проведено изучение изменений окраски и потери массы при высушивании, температур плавления, хроматографической подвижности, оптических (УФ- и ИК-) характеристик.

2. Установлено, что аскорбиновая кислота и хлорфенирамин, при совместном присутствии, разрушаются (методом ВЭЖХ обнаружено снижение концентрации на 7-10% при хранении лекарственной формы в течение года), изменяют окраску (от белой до коричневой) и отсыревают на воздухе (потеря массы при высушивании 1,18% при расчетном значении 0,23%), температура плавления смеси в эквимолярном соотношении (120 °С) снижена относительно чистых субстанций (аскорбиновая кислота 190 °С, хлорфенирамин 132 °С).

3. Обнаружен значительный гипохромный эффект полос поглощения хлорфенирамина в низковолновой области УФ-спектра смеси, что подтверждает его взаимодействие с аскорбиновой кислотой в водном растворе.

4. Спектральные исследования аскорбиновой кислоты, хлорфенирамина и их смесей в ИК области показали смещения полос поглощения в диапазонах 3500-3200см"', 1710-1610СМ*1, 1127-1057см"', несущих информацию об основных активных центрах аскорбиновой кислоты -гидроксильных и карбонильных группах, лактоне, и в областях поглощения азот-содержащих группировок хлорфенирамина. В спектрах смесей аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином не наблюдается изменений характерных для ионизации аскорбиновой кислоты. Протекание окислительно-восстановительных процессов подтверждается смещением, вызванным перераспределением электронной плотности в лактоне (низкочастотное смещение и разделение полос уС=0 и уОС), преобразованием водородных связей с образованием комплекса.

5. В ходе исследования установлено несоответствие хроматографиче-ской подвижности проб аскорбиновой кислоты и хлорфенирамина наносимых на хроматографическую пластинку в чистом виде и в виде растертой смеси при использовании в качестве подвижной фазы спиртов. В системе растворителей хлороформ - ацетонитрил - уксусная кислота (конц.) 15:15:5. на линии старта обнаружена дополнительная зона.

6. Выявленное взаимодействие между компонентами смеси аскорбиновая кислота и хлорфенирамин указывает на отсутствие совместимости этих соединений при совместном присутствии в лекарственной форме, что требует провести коррекцию состава лекарственной формы.

7. Рекомендовано: 1) замена хлорфенирамина другим лекарственным веществом антигистаминного действия; 2) иммобилизация аскорбиновой кислоты технологическими средствами; 3) дальнейшее изучение физико-химических и фармакологических свойств смеси аскорбиновой кислоты с хлорфенирамином, так как известно, что смеси и продукты взаимодействия аскорбиновой кислоты обладают отличающейся от исходных биологической активностью.

1. Арзамасцев, А.П. Оценка содержания продуктов разложения цик-лофосфамида в субстанции и лекарственных формах методом ТСХ Текст. / А.П. Арзамасцев, М.С. Гойзман, А.Н. Гришина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, №4. - с. 48-52.

2. Арзяева, Е.А. Физико-химические методы анализа новых азотсодержащих препаратов в многокомпонентных лекарственных смесях Текст.: автореф. дис. канд. фармац. наук / Арзяева Е.А.; ВНИИ химии и технологии лекарственных средств. М., 1989. - с. 21.

3. Афанасьев, В.А. Физические методы исследования строения молекул органических соединений Текст. / В.А. Афанасьев. Фрунзе: ИЛИМ, 1968.-с. 252.

4. Багирова, В. Лекарственное средство как объект стандартизации Текст. / В. Багирова, М. Денисова // Ремедиум. 2002. - №9. - с. 4-6.

5. Батурина, O.A. Анализ и стандартизация новых многокомпонентных лекарственных средств Текст.: автореф. дис. . канд. фармац. наук / Батурина O.A.; Москов. мед. акад. им. И.М. Сеченова. М., 1998. - с.24.

6. Беллами, Л.Ю. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул Текст. / Л.Ю. Беллами. М.: Мир, 1971. - с. 230.

7. Бердник, И.В. Исследование гигроскопичности антибластомного препарата «Глицифон» Текст. / И.В. Бердник, Т.В. Тимошина, A.A. Мус-линкин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, №3. -с. 43-45.

8. Бранд, Дж. Применение спектроскопии в органической химии Текст. / Дж. Бранд, Г. Эглинтон. М.: Мир, 1967. - с. 279.

9. Бреднева, Н.Д. Методические подходы к созданию многокомпонентных лекарственных средств и БАД Текст. / Н.Д. Бреднева // Нов. аптека, аптека и рынок. 2001. - №9. - с. 63-70.

10. Брудко, Л.И. Анализ многокомпонентных смесей полиметодами Текст. / Л.И. Брудко, Т.Д. Дергаева. М.: Химия, 1981. - с. 109.

11. Будко, Е.В. Количественное определение компонентов лекарственных препаратов жаропонижающего, анальгезирующего, противопро-студного действия методом градиентной ВЭЖХ Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Го-лубицкий // ХФЖ. 2006. - Т.40, №11.- с. 52-56.

12. Будко, Е.В. Количественный анализ таблеток «Пенталгин ICN» методом градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // ЖАХ. 2005. - Т. 60, №10. - с. 961-966.

13. Будко, Е.В. Количественный анализ таблеток «Пенталгин Н» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // ЖАХ. 2006. - Т. 61, №1. - с. 74-79.

14. Будко, Е.В. Количественный анализ таблеток «Пенталгин» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов [и др.] // ЖАХ. 2006. - Т. 61, №4. - с. 383-387.

15. Будко, Е.В. Удерживание компонентов таблеток «Пенталгин Н» в ВЭЖХ на сорбенте с привитыми нитрильными группами Текст. / Е.В. Будко, Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов // ЖАХ. 2005. - Т. 60, №12. -с. 1129.

16. Вергейчик, E.H. ВЭЖХ в анализе сложных лекарственных препаратов, содержащих пропифеназон Текст. / E.H. Вергейчик, Н.С. Онегова // Фармация. 2001. - №3. - с. 24-26.

17. Вилков, Л.В. Физические методы исследования в химии Текст. / Л.В. Вилков, Ю.А. Пентин. М.: Высшая школа, 1987. - с. 367.

18. Воробьев, П. Современное состояние системы стандартизации в здравоохранении Текст. / П. Воробьев, М. Авксентьева // Ремедиум. -2002.-№9.-с. 12-15.

19. Воскобойникова, И.В. «Тетралгин» комплексный препарат анал-гезирующего и жаропонижающего действия Текст. / И.В. Воскобойникова, В.К. Колхир, М.Ф. Минеева [и др.] // Фармация. - 2006. - №4. - с. 43-45.

20. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре Текст.: И 42-8-82 / Минздрав СССР.-М., 1982.

21. ВФС 422294-94. Таблетки «Цитрамон» П Текст.: [временная фармакопейная статья] / Фармакопейный комитет Минздравоохранения Рос. Федерации. Утв. 1994 -02-24. - Введ. 1994 -02-24. - с. 10.

22. Гаврилин, М.В. Исследование влияния взаимодействия высокомолекулярных соединений на их биофармацевтические характеристики Текст. / М.В. Гаврилин // Фармация. 2002. - №3. - с. 36.

23. Галиулина, Т.Н. Оптимизация состава и технологии таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, парацетамол и кофеин Текст. / Т.Н. Галиулина // Фармация. 2001. - №6. - с. 12-14.

24. Государственная фармакопея СССР Текст. 10-е изд. - М.: Мед-гиз, 1968.-с. 1030.

25. Государственная фармакопея СССР Текст. 11-е изд. - Вып. 1. Общие методы анализа. - М.: Медицина, 1987. - с. 336.

26. Грибов, JI.A. Введение в молекулярную спектроскопию Текст. / J1.A. Грибов. М.: Наука, 1976. - с. 400.

27. Грибов, J1.A. Введение в теорию и расчет колебательных спектров многоатомных молекул Текст. / J1.A. Грибов. JL: Изд-во ЛГУ, 1965.-с. 134.

28. Грибов, JI.A. Методы и алгоритмы вычислений в теории колебательных спектров молекул Текст. / JI.A. Грибов, В.А. Дементьев. М.: Наука, 1981.-с. 356.

29. Грибов, JT.A. Таблицы параметров для расчета колебательных спектров многоатомных молекул Текст. / J1.A. Грибов, В.А. Дементьев. -Вып. 1.-М.: Изд-во АН СССР, 1979. с. 94.

30. Грибов, JI.A. Таблицы параметров для расчета колебательных спектров многоатомных молекул Текст. / JI.A. Грибов, В.А. Дементьев. -Вып. 2. Новосибирск: ИОХ; НИТЦ MC, 1982. - с. 100.

31. Громовая, В.Ф. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на red-ox реакции с участием кислорода Текст. / В.Ф. Громовая, Т.С. Шаповал, И.Е. Миронюк [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 1996,-№7.-с. 3-5.

32. Дегтерев, Е.В. Анализ лекарственных средств в исследованиях, производстве и контроле качества Текст. / Е.В. Дегтерев // Рос. хим. ж. -2002.-№4.-с. 43-51.

33. Дорофеев, B.J1. Анализ лекарственных средств группы фторхино-лонов с использованием метода определения температуры плавления Текст. / В.Л. Дорофеев, А.П. Арзамасцев, О.М. Веселова // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №6. - с. 45-47.

34. Дорофеев, В.Л. Анализ лекарственных средств группы фторхино-лонов с использованием метода ТСХ Текст. / В.Л. Дорофеев, A.A. Коновалов, В.Ю. Кочин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2004. -Т. 38,№9.-с. 45-47.

35. Дорофеев, В.Л. Бетаиноподобная структура и инфракрасные спектры лекарственных веществ группы фторхинолонов Текст. / В.Л. Дорофеев // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №12. - с. 50-53.

36. Дорофеев, В.Л. Инфракрасные спектры и строение молекул лекарственных веществ группы фторхинолонов Текст. / В.Л. Дорофеев // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №12. - с. 45-49.

37. Драго, Р. Физические методы в химии Текст. / Р. Драго. М.: Мир, 1981.-Т. 1. — с. 422.

38. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств субстанций к воздействию влаги и других химически активных компонентов воздуха Текст. / Минздрав СССР. - М., 1977.

39. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений Текст. / под ред. С. Сиггиа. М.: Мир, 1974. - с. 464.

40. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений Текст. / Б.В. Иоффе, P.P. Костиков, В.В. Разин. М.: Высшая школа, 1984. - с. 336.

41. Казицина, Л.А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии Текст. / Л.А. Казицина, Н.Б. Куплетская. М., 1971. -с.213.

42. Кабардин, С.А. Тонкослойная хроматография в органической химии Текст. / С.А. Кабардин, К.А. Макаров. М.: Химия, 1978. - с. 111-118.

43. Казицина, JI.A. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии Текст. / JI.A. Казицина, Н.Б. Ку-плетская. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во МГУ, 1979. - с. 238.

44. Каленюк, Т.Г. Теоретические основы спектрофотометрического анализа многокомпонентных лекарственных средств Текст.: автореф. дис. . док. фармац, наук / Каленюк Т.Г.; Москов. мед. ин-т им. И.М. Сеченова. -М., 1988.-с. 42.

45. Карякин, A.B. Состояние воды в органических и неорганических соединениях (по инфракрасным спектрам поглощения) Текст. / A.B. Карякин, Г.А. Кривцова. М.: Наука, 1973. - с. 176.

46. Кеслер, И. Методы инфракрасной спектроскопии в химическом анализе Текст. / И. Кеслер. М., 1964. - с. 257.

47. Киреев, В.А. Курс физической химии Текст. / В.А. Киреев. Изд. 3-е, перераб. и доп. - М.: Химия, 1975. - с. 776.

48. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография Текст.: в 2 т.: пер. с англ. / Ю. Кирхнер. М.: Мир, 1981. - Т. 1. - с. 643.

49. Киселёв, A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии Текст. / A.B. Киселёв. М.: Высшая школа. 1986. с.360.

50. Клочкова, Т.И. Определение посторонних примесей в препарате лизомустин Текст. / Т.И. Клочкова, Е.В. Игнатьева, И.В. Ярцева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, №5. - с.45-47.

51. Кожанова, JI.A. Определение водо- и жирорастворимых витаминов в поливитаминных препаратах методом ВЭЖХ Текст. / J1.A. Кожанова, Г.А. Федорова, Г.И. Барош // ЖАХ. 2002. - Т. 57, №1. - с. 49-54.

52. Кросс, А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию Текст.: пер. с англ. / А. Кросс. М.: Изд-во иностр. лит, 1961. - с.275.

53. Лавренов, С.Н. L-аскорбиновая кислота. Свойства и методы химической модификации Текст. / С.Н. Лавренов, М.Н. Преображенская // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т.39, №5. - с. 26-39.

54. Лазарева, Е.Е. Определение витаминов Е и D3 в некоторых препаратах с косвенным С/Ф-детектированием Текст. / Е.Е. Лазарева, Г.Д. Бры-кина, O.A. Шпигун // ЖАХ. 2002. - Т.57, №7. - с. 737-740.

55. Ларионова, С.Г. Оптимизация условий анализа таблеток сложного состава аналгезирующего и спазмолитического действия Текст. / С.Г. Ларионова, H.H. Дементьева, Е.Б. Нечаева [и др.] // Фармация. 2002.- Т.34, №1. с. 16-19.

56. Ларионова, С.Г. Оптимизация условий анализа многокомпонентных лекарственных форм седативного действия методом ВЭЖХ Текст. / С.Г. Ларионова, H.H. Дементьева // Фармация на современном этапе: проблемы и достижения: сб. ст. М., 2000. - Ч. 2. - с. 64-67.

57. Ларионова, С.Г. Применение метода ВЭЖХ в анализе многокомпонентных лекарственных средств Текст.: автореф. дис. . канд. фармац. наук / Ларионова, С.Г.; Москов. мед. акад. им. И.М. Сеченова. М., 2002.- с. 24.

58. Мальцев, A.A. Молекулярная спектроскопия Текст. / A.A. Мальцев. М.: Изд-во МГУ, 1980. - с. 271.

59. Машковский, М.Д. Лекарственные средства Текст.: пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд. - М.: Новая волна, 2006. - с. 305.

60. Мелентьева, Т.А. Комплексы аскорбиновой кислоты с азотистыми гетероциклическими соединениями Текст. / Т.А. Мелентьева, С.Г. Вере-никина, H.H. Долгушина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -1993.-№8,-с. 60-63.

61. Миняйлик, Г. Современные тенденции стандартизации и сертификации Текст. / Г. Миняйлик // Ремедиум. 2002. - №9. - с. 15-21.

62. Муратова, С.А. Изучение взаимодействия в системах микрокристаллическая целлюлоза лекарственные вещества Текст. / С.А. Муратова, Н.Д. Бурханова, С.М. Югай [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, №11.- с. 41-43.

63. Надточий, М.А. Получение аскорбиновой кислоты из диацетон-2-кето-Ь-гулоновой кислоты Текст. / М.А. Надточий, Т.А. Мелентьева // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - №4. - с. 54-56.

64. Надточий, М.А. Синтез и строение комплексов аскорбиновой кислоты с аминокислотами Текст. / М.А. Надточий, Т.А. Мелентьева // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - №9. - с. 49-52.

65. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений Текст. / К. Наканиси. М.: Мир, 1965. - с. 216.

66. Нифантьев, O.E. Основные принципы инспектирования систем качества на фармацевтических предприятиях Текст. / O.E. Нифантьев // Фарматека. 2000. - №1. - с. 35-40.

67. Новикова, И.Ю. Применение физико-химических методов в анализе галантамина Текст. / И.Ю. Новикова, A.A. Тулаганов // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, №11. - с. 44-47.

68. Новые возможности ВЭЖХ в анализе лекарственных средств Текст. // Фарматека. 2002. - №11. - с. 71-74.

69. О государственных стандартах качества лекарственных средств Текст.: [Приказ МЗ РФ от 01.11.2001г. №388] // Режим доступа: http://www.stg.ru/riasite/index.phtml/pag.

70. Панфилова, Т. От неэффективного контроля к современным стандартам Текст. / Т. Панфилова // Фармацевтический вестник. 2002. -№26.-с. 2-3.

71. Пархоменко, Д. Проблемы стандартизации в практике работы аптек Текст. /Д. Пархоменко // Ремедиум. 2002. - №9. - с. 48.

72. Погодина, Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм Текст. / Л.И. Погодина. Минск: Вышэйшая школа, 1985. - с.240.

73. Пожарский, А.Ф. Практические работы по химии гетероциклов Текст. / А.Ф. Пожарский, В.А. Анисимова, Е.Б. Цупак. Ростов: Изд-во Ростов, ун-та, 1988. - с. 138.

74. Практикум по физико-химическим методам анализа. Текст. / ред. Петрухина О.М. -М.: Химия. -1986. с. 244.

75. Регистр лекарственных средств России Текст.: энциклопедия лекарств / гл. ред. Г.Л. Вышковский. 9-е изд. - М.: РЛС, 2002. - с. 1504.

76. Сакодынский, К.И. Аналитическая хроматография Текст. / К.И. Сакодынский, В.В. Бражников, С.А. Волков [и др.]; спонсор ит. компания «НЕОЛАБ-Файзонс». М.:Химия, 1993. - с. 463.

77. Сахартова, О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии Текст. / О.В. Сахартова, В.Д. Шатц. Рига: Зинатне, 1988. - с.390.

78. Смит, А. Прикладная ПК-спектроскопия: Основы, техника, аналитическое применение Текст. / А. Смит. М.: Мир, 1982. - с. 328.

79. Соловей, В.Н. Анализ многокомпонентных лекарственных средств, содержащих кофеин Текст. / В.Н. Соловей, А.И. Колпакова // Материалы 49 регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров. Пятигорск, 1994. - с. 111.

80. Справочник Видаля. Лекарственные препараты в России Текст.: справочник. М.: АстраФармСервис, 1997.

81. Ткаченко, М.Л. Исследование некоторых эвтектических систем лекарственных композиций в условиях ускоренного старения Текст. / М.Л. Ткаченко // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т.36, №12. с. 45-48.

82. Ткаченко, Н.П. Взаимное влияние компонентов системы салици-ламид парацетамол на растворимость Текст. / Н.П. Ткаченко, Л.Е. Жня-кина, A.C. Космынин // Фармация. - 2003. - №1. - с. 23-25.

83. Фридрих Гейс. Основы тонкослойной хроматографии Текст. / Фридрих Гейс. -М., 1999. 1 с. 86.

84. ФСП 42-0550-427604. Парацетамол детский суспензия для приема внутрь 2,4% Текст.: [Государственный стандарт качества для лекарственного средства]. Введ. 2005-03-30. - М.: Минздравоохранения Рос. Федерации.-с. 12.

85. Чупахин, О.Н. Одноэлектронный перенос в органической химии Текст. / О.Н. Чупахин // Соровский образовательный журнал. 2001. -Т. 7, №10.-с. 33-37.

86. Шагудиллин, P.P. Атлас ИК-спектров фосфорорганических соединений Текст. / P.P. Шагудиллин, A.B. Чернова, Ф.С. Виноградова [и др.]. -М.: Наука, 1984.-е. 335

87. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии Текст. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михален. М.: Мир, 1980.-е. 340.

88. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа Текст. / Г. Юинг. -М.: Мир, 1989. с. 608.

89. Ягужинский, Л.С. Некоторые механизмы действия аскорбиновой кислоты на процессы трансформации структур воды Электронный ресурс. / Л.С. Ягужинский, Г.М. Зубарева, A.B. Каргаполов; Москов. гос. ун-т им.

90. M.B. Ломоносова; кафедра общей и биоорганической химии. Режим доступа: http://irikar.narod.ru/Articles/ReferBook/al2.htm

91. Яшин, Я.И. Физико-химические основы хроматографического разделения. Текст. / Я.И. Яшин. -М.: Химия. 1976. с.215.

92. Adamovichs, J. A. Chromatographic analysis of pharmaceutical Text. / J.A. Adamovichs [at al.]. New York: Marcel Dekkes, 1990. - IX + 688p.

93. Amin, M. High Performance liquid chromatography of water-soluble vitamins. 2. Simultanious determinations of vitamins Bj, B2, B6 and B12 in pharmaceutical preparations Text. / M. Amin, J. Reusch // J. Chromatogr. 1987, 390.-P. 448-452.

94. Balke S.T. Quantitative column liquid chromatography text. / S.T. Balke. Amsterdam: Elsevier. - 1984. - 300 p.

95. Clark, R.J.H. Advances in infrared and raman spectroscopy Text. / R.J.H. Clark, R.E. Hester London: Heyden, 1982. - 384 p.

96. During, J.R. Chemical, biological and industrial applications off infrared spectroscopy Text. / J.R. During. Chichester: Wiley, 1985. - 399 p.

97. Gribov, L. A. Theory and methods of calculation of molecular spectra Text. / L.A. Gribov, W.J. Orville-Thomas. Chichester: Wiley, 1988. - 636 p.

98. Kiss-Eross, K. Analytical infrared spectroscopy Text. / K. Kiss-Eross. Ed.-Amsterdam: Elsevier, 1976. - 556 p. [Wilson and Wilson's comprehensive analytical chemistry; Vol.6.]

99. Laub R.J. Physical Methods in Modern Chemical Analysis, text. In3 vol. Vol.2. / R.J. Laub, Th. Kuwana. New York: Academic Press. - 1983. -p.541.

100. The United States Pharmacopeia. The National Formulary text. 25 ed./ United States Pharmacopeial Convention. Official from 2002-01-01/ - Toronto: Webcom Ltd/ - 2001. - p. 2675. - ISBN 1-889788-10-4

101. Sinanoglu O. Molecular associations in biology, text. / O. Sinanoglu. -New York: Acad. Press, 1968. - p. 534