Функционально-замещенные производные изоксазольного ряда и полимеры на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

На правахрукописи

ЕРШОВ АНДРЕЙ ЮРЬЕВИЧ

ФУНКЦИОНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛЬНОГО РЯДА И ПОЛИМЕРЫ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.06. - высокомолекулярные соединения 02.00.03. - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте высокомолекулярных соединений Российской академии наук

Научный консультант: член-корреспондент РАН,

доктор химических наук, профессор Панарин Евгений Федорович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Власов Геннадий Петрович

доктор химических наук, профессор Ивин Борис Александрович

доктор химических наук, профессор Целинский Игорь Васильевич

Ведущая организация: Иркутский институт химии

им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита состоится И ноября 2004 года в 10°° часов

на заседании Диссертационного Совета Д 002.229.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук в Институте высокомолекулярных соединений Российской академии наук по адресу: 199004, Санкт-Петербург, В.О., Большой пр., 31, конференц-зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института высокомолекулярных соединений РАН

Автореферат разослан «_»_2004 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

к.ф.-м.н. Н.А. Долотова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Водорастворимые полимеры на основе виниламидов привлекают все возрастающее внимание исследователей, что обусловлено перспективами их использования в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ (БАВ). В настоящее время уже хорошо изучены полимеры на основе ^винилпирролидона и ^винилкапролактама, тогда как полимеры на основе ациклических виниламидов - ^поливинилформамида, N-^3-ливинилацетамида и их ^алкильных аналогов, изучены слабо, поскольку до недавнего времени отсутствовали универсальные методы синтеза исходных мономеров. Вместе с тем, использование ациклических виниламидов позволило бы модифицировать полимеры и сополимеры на их основе путем создания функциональной связи между аминогруппой, образующейся в результате снятия ^ацильной защиты, и молекулой БАВ. Следовательно, разработку методов синтеза виниламидов карбоновых кислот жирного ряда, изучение их строения и их последующую сополимеризацию с различными сомономерами нужно рассматривать как актуальную задачу в области, как органической химии, так и химии высокомолекулярных соединений. Кроме полимеров на основе ^винил-амидов, практический и научный интерес представляют и водорастворимые сополимеры на основе ^виниламидов и винилсахаридов (акрилоильных или метакрилоильных производных альдоз), поскольку они обладают близкими с природными гликопротеинами структурными фрагментами и могут служить для направленного транспорта БАВ в определенный орган или ткань живого организма.

Основная сложность в синтезе винилсахаридов заключается в предварительной защите гидроксильных групп глюкопиранозного цикла при региосе-лективном ацилировании ангидридами или хлорангидридами непредельных карбоновых кислот. Данные синтетические ограничения могут быть сняты, если использовать для моделирования сахаридных фрагментов природных макромолекул альтернативные пиранозным или фуранозным звеньям кислородсодержащие насыщенные циклы, например пятичленные изоксазолидиновые или изоксазолиновые структуры. Присутствие в их составе циклического полу-ацетального фрагмента -О-С-ОН обуславливает подобие изоксазолидиновых и моносахаридных звеньев и, тем самым, позволяет использовать изоксазол-содержащие полимеры как структурные аналоги природных полимерных соединений на основе винилсахаридов.

Изучение функционально-замещенных изоксазолидинов и изоксазолинов представляется самостоятельной задачей и в области химии гетероциклических соединений, поскольку присутствие циклического полуацетального атома Ср) в их составе предполагает легкость разрыва связи с образованием линей-

ных структур. Внутримолекулярное присоединение нуклеофильных групп к кратным полярным связям С=О и С=^ содержащимся в их молекулах, может приводить к разнообразным вариантам изомерных (таутомерных) превращений

«вдгажьш (

с вовлечением в равновесие дополнительных

БИБЛИОТЕКА СПе О»

Цель работы состоит в разработке методов синтеза новых гидрофильных со-мономеров - N-виниламидов алифатических карбоновых кислот и их N-алкиль-ных аналогов, получении на их основе сополимеров с N-винилпирролидоном и винилсахаридами с широким диапазоном составов и молекулярных масс. Изучение методов модификации полученных сополимеров путем создания функциональной связи между аминогруппой, образующейся в результате снятия N-ацильиой защиты, и молекулой БАВ. Синтез функционально-замещенных изок-сазолидинов (и полимеров на их основе) и Д2-изоксазолинов, изучение их строения и склонности к изомерным (таутомерным) превращениям в растворах. Научная новизна. Разработаны универсальные методы синтеза N-виниламидов алифатических кислот, их N-алкильных производных, а также ациклических N-виниламидов, содержащих сложноэфирную и карбонильную группы. Осуществлен синтез новых полимеров на основе радикальной сополимеризации N-ви-нилацетамида и его N-алкильных аналогов с винилпирролидоном и винилса-харидами, в результате чего получены статистические водорастворимые сополимеры с широким диапазоном составов и молекулярных масс.

• С использованием полимераналогичных превращений впервые получены водорастворимые фуллеренсодержащие полимеры на основе сополимера винил-пирролидон-аллиламин, имеющие ковалентный тип связи фуллерен-полимер и разветвленный тип макромолекулы.

• Впервые получены водорастворимые изоксазолидинсодержащие полимеры на основе радикальной сополимеризации 2-метакрилоил-3,3,5-триметил-5-гид-роксиизоксазолидина, N-винилформамида и N-винилпирролидона - перспективные полимеры-носители биологически активных веществ.

• Впервые систематически рассмотрено взаимодействие N-бензилгидроксил-амина с алифатическими -непредельными альдегидами и кетонами, которое явилось удобным методом синтеза 2^-бензил-5-гидроксиизоксазолидинов.

• Впервые показана возможность нуклеофильного замещения полуацетальной гидроксильной группы в 5-гидроксиизоксазолидинах и 5-гидрокси-Дг-изокса-золинах при действии на них первичных аминов и производных гидразина. Рассмотрены вопросы таутомерных превращений 5-функционально-замещенных изоксазолидинов и Д2-изоксазолинов, оценены факторы, определяющие коль-чато-цепные, кольчато-кольчатые и кольчато-линейно-кольчатые изомерные (таутомерные) превращения.

• Впервые обнаружен и исследован вариант трехкольчатого таутомерного равновесия системы Д2-изоксазолин - Д2-пиразолин - тетрагидро-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он. Изучены варианты репиклизаций систем изоксазолидин - 3,4-ди-гидропиримидин-2(1Н)-тион и пиримидин-2(1Н)-он - 5-уреидо-Д2-изоксазолин (-Д2-пиразолин), включающие механизм SjXANRORC) (Addition-Nucleophile-Ring Opening-Ring Closure) и перегруппировку Димрота.

На защиту выносятся:

• Разработка методов синтеза N-виниламидов алифатических карбоновых кислот и их N-алкильных аналогов с целью получения новых полимеров на основе радикальной, сополимеризации с винилпирролидоном и винилсахарида-ми, а также изучение возможности использования полимераналогичных пре-

вращений с целью модификации боковой цепи полимера путем создания функциональной связи полимер-БАВ.

• Получение 5-функционально-замещенных изоксазолидинов иД2 -изоксазоли-нов на основе взаимодействия аф-непредельных карбонильных соединений и /?-дикарбонильных соединений с производными гидроксиламина и исследование их склонности к различным вариантам изомерных (таутомерных) превращений в растворах с участием в равновесии, наряду с изоксазольным циклом, дополнительных циклических форм.

• Синтез изоксазолидинсодержащих полимеров на основе радикальной сопо-лимеризации ^метакрилоиизоксазолидина и ^виниламидов - перспективных макромолекулярных систем, моделирующих природные гликопротеи-новые молекулы.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза ^виниламидов алифатических карбоновых кислот и их ^алкильных аналогов. Полученные методом радикальной сополимеризации ациклических ^виниламидов с винилсаха-ридами водорастворимые статистические сополимеры можно рассматривать как новые синтетические аналоги природных гликопротеиновых макромолекул. Определены препаративные методы синтеза малодоступных или неизвестных ранее 5-функционально-замещенных изоксазолидинов и -Дг-изоксазолинов -промежуточных соединений в органическом синтезе, в том числе при получении физиологически активных соединений, макро- и биомолекул. Личный вклад автора заключается в непосредственной постановке цели исследования, его теоретическом обосновании, определении методологии подхода к решению поставленных задач, их экспериментальном выполнении, а также анализе и интерпретации полученных результатов и их обобщении. Апробации работы. Основные положения диссертационной работы доложены на 2-ом, 3-ем и 4-ом Международном симпозиуме «Молекулярная подвижность и порядок полимерных систем» (Санкт-Петербург, 1997, 1999 и 2002), 17-ом Международном конгрессе по химии гетероциклов (Вена, Австрия, 1999), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. (Суздаль, 2000), Международной конференции «Механизмы органических реакций, посвященной 140-летию теории органического строения» (Санкт-Петербург, 2001), 1-ой Международной конференции «Азотистые гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2001), 2-ой Евроазиатской конференции по химии гетероциклов (Великий Новгород, 2002), 9-ом Международном симпозиуме по гетероциклической химии «Голубой Дунай-2002» (Высокие Татры, Словакия, 2002). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 52 работ (из них 35 статей и 17 тезисов конференций).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза функционально-замещенных изоксазолидинов и А2-изоксазолинов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (343 наименования) и приложения с результатами биологических испытаний. Работа занимает объем 291 страниц текста, содержит 53 таблицы, 20 схем и 50 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 0,0-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ^БЕНЗИЛГИДРОКСИЛАМИНОМ

Взаимодействие ^бензилгидроксиламина с акролеином, кротоновым альдегидом, метилвинилкетоном и окисью мезитила, а также незамещенного гидрок-силамина с окисью мезитила проходит при комнатной температуре и приводит к образованию единственных продуктов присоединения 1:1 (соединения 1-5) с выходами 60-75% (схема 1).

Схема 1

*жон _ ^ у?*

НО^о я1 0 ,™он

ИгК3С=СНСК=0 д Б

1-5

Соединение Выход, % Я1 К1 Я3 Я4 Форма вСОСЬ, (%) Спектр ЯМР 13С, СЕ)С1з, м.д.

Сщ или (С-№ С(4) ИЛИ «зад С(5) ИЛИ (С=0)

1* 70 н Ме Ме Ме А (100) 61.4 54.6 108.0

2 65 Вп Н Н Н А (100) 52.8 36.7 96.5

3«* 60 Вп Ме н Н А (50) 59.0 44.3 94.9

(50) 61.0 45.7 96.8

4 70 Вп Н н Ме А (20) 54.0 41.7 103.3

Б (80) (54.1) (40.9) (207.8)

5 75 Вп Ме Ме Ме А (100) 61.4 53.3 101.0

♦Соединение описано в литературе. "Смесь диастереомеров.

Циклическое строение соединений 1-5 не вызывает никаких сомнений, о чем можно судить на основании данных ИК и ЯМР Н и 13С. Так, для альдопроиз-водных (Я4=Н)(соединения 2,3) в ИК спектрах отсутствует полоса поглощения валентного колебания связи С=0 в области 1650-1750 см"1, а в спектрах ПМР имеется характерный мультиплетный сигнал 5-Н при 5,4-5,8 м.д. Кроме того, в спектре ЯМР 1}С соединения 2, снятого в твердой фазе, наблюдается сигнал $ръ гибридного атома С(5) при 93.8 м.д., однозначно указывающий на его циклическое строение (рис. 1). Соединения 3 - продукт конденсации ^бензилгидрок-силамина с кротоновым альдегидом, представлено смесью диастереомеров, что приводит к удвоению всех сигналов в спектрах ЯМР 'н и С. Достоверное отнесение сигналов к той или иной форме, в виду их взаимного перехода в растворе через линейную структуру Б, не представляется возможным.

На основании лишь ИК и ПМР спектров нельзя сделать выбора между регио-изомерами З-и 5-гидроксиизоксазолидинов- в обеих структурах реализуются

I I I

-Л/Чл/

-ГТГ-ПГ-ПГ-ПГ-;К-7П-Г!Г-П7 :и 1ч"п II л

л ' л л"Л"'Л Л 1 "

Puc.1. Спетр ЯМР 13С соединения 2 в твердой фазе (Bmker CXP 100)

одинаковые структурные фрагменты, имеющие близкие значения полос поглощения и химических сдвигов в спектрах. Однако этот вопрос легко решается с помощью спектроскопии ЯМР 13С. В 5-гидроксиизоксазолидинах сигнал атома С(5) (О-С-О-окружение) должен располагаться в более слабом поле, чем атома С(3) у 3-региозомера ^-С-0-окружение). Поэтому соединениям 1-5, имеющим химические сдвиги в области 95-108 м.д. (С(5)) и 49-63 м.д. (С(3)), следует приписать 5-гидроксиизоксазолидиновое строение А.

Для 5-гидроксиизоксазолидинов 1-5 возможно явление кольчато-цепной таутомерии типа А-^Б. Оказалось, что все альдопроизводные (К4=Н) в полярных и неполярных растворителях находятся нацело в циклической форме А. Переход от производных алкеналей (соединения 2,3) к производному метилвинил-кетона (соединение 4) приводит к существованию линейного и циклического таутомеров в сопоставимых количествах. Факт существования таутомерного равновесия однозначно следует из удвоения всех сигналов в спектрах ЯМР 1Н и

С и появления в последних синглетного сигнала атома углерода карбонильной группы при 208 м.д., а также полосы поглощения С=О при 1700 см""1 в ИК спектрах. В кристаллическом состоянии соединение 4, судя по данным ИК спектров, существуют в циклической форме А. При переходе к производному окиси мезитила (соединения 5) вновь наблюдается стабилизация циклической формы А за счет гем-диметильного эффекта.

Таким образом, присоединение по Михаэлю ^бензилгидроксиламина является удобным способом получения 5-гидроксиизоксазолидинов на базе алифатических а,/?-непредельных альдегидов и кетонов. Региоселективность присоединения по Михаэлю к связи С=С непредельного соединения чувствительна к природе заместителя при атоме азота: акцепторный характер заместителя ведет к образованию 3-гидроксиизоксазолидинов (Й.А. Моторина, 1988), а переход от гидроксамовых кислот к незамещенному гидроксиламину и его ^бензиль-ному аналогу приводит к образованию 5-гидроксиизоксазолидинов.

2. МОДИФИКАЦИЯ 5-ГИДРОКСИИЗОКСАЗОЛИДИНОВОГО ЦИКЛА

Присутствие в молекуле 5-щдрокси-3,3,5-триметилизоксазолвдина 1 нескольких нуклеофильных центров - NH- и ОН-функции циклической формы А, а также фрагмента NHOH линейной формы Б, предполагает принципиальную модификацию в реакциях ацилирования, карбамоилирования и присоединения (см. схему 2).

Известно, что ацетилирование соединения 1 уксусным ангидридом протекает неоднозначно: в результате образуется смесь двух соединений - продукта N-ацилирования, имеющего циклическое строение 6 и линейного продукта О-аци-лирования 4-(О-ацетилгидроксиамино)-4,4-диметил-2-бутанона 8 с существенным преобладанием последнего (И.П. Бежан, 1989). Нами показано, что при взаимодействии соединения 1 с хлорангидридом метакриловой кислоты с выходом 65% образуется единственный продукт ацилирования, имеющий циклическое строение 7. Критерии доказательства структуры 7 аналогичны 5-гидрок-сиизоксазолидинам 1-5 и основаны на использовании метода спектроскопии ЯМР 3Н и 13С. Дополнительным доказательством образования именно гладильной группировки является появление фиолетового окрашивания (присущего производным гидроксамовых кислот) при обработке соединения 7 раствором БеС13, в отличие от неокрашивающегося раствора соединения 8.

Другим способом модификации 5-гидрокси-3,3,5-триметилизоксазолидина 1 является его присоединение по Михаэлю к эфирами акриловой кислоты. Данное взаимодействие наблюдается при непродолжительном кипячении исходных реагентов в метаноле в присутствии каталитических количеств гидроксида натрия. Это приводит к образованию аддуктов 9-11 с выходами 50-70%. Циклическое изоксазолидиновое строение соединений 9-11 согласуется со спектральными данными, в частности, с присутствием в спектрах ПМР типичной АВ-системы в области 2.0-2.5 м.д., обусловленной диастереотопией протонов метиленовой группы, а также сигнала ф3-гибридного атома С(5)) в области 100 м.д. в спектрах ЯМР 13С. Непродолжительное нагревание соединений 9-11 в 1 М растворе гидроксида натрия при 40-50°С ведет к полному гидролизу слож-ноэфирной группы и образованию 5-гидрокси-3,3,5-триметилизоксазолидин-2-пропионовой кислоты 12 с выходом 50—55%.

Соединение 13, полученное действием фенилизотиоцианата на 3,3,5-триме-тил-5-гидроксиизоксазолидин 1 (С. Harries, 1898), имеет в кристаллическом состоянии циклическое изоксазолидиновое строение А, что подтверждается спектром ЯМР 13С в твердой фазе. В этой же форме соединение 13 существует и в растворе в CDCI3, хотя в этом случае происходит частичная диссоциация (~30%) по схеме: 13 ^ 1+C6H5NCS, что вызывает удвоение всех сигналов в спектрах ЯМР !Н и 13С. В полярных растворителях (ДМСО-ё6 ДМФА-d,, пи-ридинч/j) в спектрах ЯМР 13С наряду с сигналами изоксазолидиновой формы А при 66 (С(3)), 56 (Qy и 102 м.д. (С(5)) наблюдаются сигналы при 48,57 и 82 м.д., отвечающие еще одной циклической форме, содержание которой в зависимости от применяемого растворителя составляет 10-15% (рис. 2). Их появление можно объяснить существованием в растворе кольчато-кольчатого таутомерно-

О НСИ^ЖРИ

п

х в

Р!1

.-Нго|

Ме Ме

"Л

Ме

/_Ь-Ме

13* Б

Ме Ме

Ме

РИ 13» в

13* А ®

-РЬКЮвЦ РЬЫСв

ЖРЬ ,

Ме

_име

(КСО)гО и™ НСОСГ

Р(1

НОГ О' 1*

I—Ме

Т Iм®

О НШСМе 8* О

Ме в*,Г

Ме

Ме

НО О'

14

М1

хооя

12

соон

в* Я=Ме, 7 Я=С(Ме)=СНь в Я=Ме, 10 Я=Е1,11 Я=г-Ви

Соеди- Спектр ПМР, С ОСЬ, м.д., (КССВ, Гп) Спектр ЯМР 13С, ОХЛз, м.д.

нение СНз, с СНг, с или Ш,ОН, с®

ЛВ-система уш, с С(4) С(з)

7 1.37; 1.45; 1.57 2.03; 2.20 (13) 5.12 62.9 55.2 102.9

9 1.39; 1.56; 1.59 2.15; 2.30 (16) 5.61 63.8 57.1 100.9

10 1.39; 1.56; 1.59 2.03; 2.18 (12) 3.54 63.2 57.1 101.6

11 1.05; 1.16; 1.35 2.05; 2.21 (14) 8.26 62.1 57.5 100.3

12** 1.07; 1.13; 1.32 2.32; 2.47(14) 6.71 63.5 56.6 101.5

•■Соединение описано в литературе. * 'Спектр ЯМР аС в ДМСО-^б-

го равновесия между изоксазолидиновой формой А и тетрагидропиримидин-2(1Н)-тионной формой В. Данное равновесие реализуется через линейную форму Б, которая спектрально не фиксируется. Кипячение соединения 13 в метаноле с добавлением каталитических количеств минеральных кислот приводит к образованию с выходом 75% единственного продукта дегидратации, имеющего пиримидиновое строение 14.

Таким образом, впервые обнаружен и исследован редкий случай сосуществования в растворе двух различных циклических форм - кольчато-кольчатая таутомерия системы июксазолидин-тетрагидрогшримидин-2(Ш)-тион.

3. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ТАУТОМЕРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 5-АМИНО-И 5-ГИДРАЗИНОИЗОКСАЗОЛИДИНОВ

Нуклеофильное замещение полуацетальной гидроксильной группы 5-гид-роксиизоксазолидинов в реакции с азотистыми нуклеофилами служит методом синтеза 5-амино- и 5-гидразиноизоксазолидинов. В качестве нуклеофильных агентов были выбраны анилин и К^-диметилгидразин.

При действии анилина на 5-гидроксиизоксазолцдины (соединения 23) образуются 5-аминоизоксазолцдины 15,16 с выходом 60 и 85% соответственно (схема 3). Все полученные 5-аминопроизводные существуют в растворах в циклической форме А, что доказывается наличием в спектрах ЯМР 13С дублетного сигнала углеродного атома С(5) в области 85 м.д., а также прочими деталями протонных и углеродных спектров.

При действии К,К-димегилгидразина на 5-щдроксиизоксазолцдины 2,3 образуются 5-гцдразиноизоксазолцдины соединения 17,18, которые должны проявлять склонность к раскрытию цикла, так как линейная форма Б в данном случае может быть стабилизирована за счет р.я'-сопряжения. Действительно, соединения 17 полностью существуют в растворе СОС13 в линейной Б (схема 3). Доказательство линейной формы Б соединения 17 однозначно следует из наличия в спектре ЯМР 13С дублетного сигнала атома углерода С=К при 137 м.д., а также сигнала азометинового протона при 7.00 м.д. в спектре ПМР. Введение метальной группы в положение 3 изоксазолидинового цикла способствует стабилизации циклической формы А 5-Гцдразиноизоксазолцдин 18 в растворе СОСП почти полностью находятся в циклической форме А, а на явление коль-чато-цепной таутомерии в данном случае накладывается существование циклических форм А соединения 18 в виде диастереомерных пар, что затрудняет достоверную интерпретацию сигналов минорной формы Б.

Таким образом, нуклеофильное замещение полуацетальной гцдроксильной группы в молекуле 5-гидроксиизоксазолидинов на аминную и гидразинную при

действии на них анилина и НК-диметилгидразина является удобным способом получения неизвестных ранее 5-амино- и 5-гидразиноизоксазолидинов. Полученные результаты позволяют предполагать дальнейшее синтетическое использование данных реакций в изучении строения 5-гидразиноизоксазолидинов, содержащих более сложный по своему составу функциональный заместитель с дополнительными нуклеофильными функциями.

4. КОЛЬЧАТО-ЦЕПНЫЕ И КОЛЬЧАТО-ЛИНЕЙНО-КОЛЬЧАТЫЕТАУТОМЕРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ В РЯДУ 5-ГИДРАЗИНОИЗОКСАЗОЛИДИНОВ

Присутствие в положении 5 изоксазолидинового цикла сложных по своему составу функциональных заместителей, содержащих дополнительные нуклео-фильные функции, предполагает качественно новые структурные возможности за счет участия этих функций в дальнейших превращениях. Внутримолекулярные нуклеофильные присоединения таких фрагментов по полярной связи С=К, содержащейся в линейной структуре, могут приводить к повторной циклизации с образованием дополнительных циклических форм. Склонность 2,4-диза-мещенных тиосемикарбазонов, тиобензоилгидразонов и тиокарбоногидразонов к переходу в производные 1,3,4-триазолидин-3-тиона, 1,3,4-А -тиадиазолина и тетрагидро-1,2,4,5-тетразин-3-тиона, соответственно - общее свойство данных классов соединений (К.Н. Зеленин, 1992).

Мв>С5н

НСГ^О

М(

Пйе

в СНг^Мвг д Н*)Н

|| ^»СНгЗН

н

I

5Г%н

М СНг^Мег

н жон

М|

1 "НгО „

Мвч^-чДйь

, , I Гмв

^ НМ0Н ^ К^НМеилиМНРЬ

См. ^ 2 • " БгЕ ^

ы >

и хО

19,20,22,24,26,27 А

И* Л*

У^г*

РЬ(Ме) тон

Ме

СНг^Мвг НМЭН

23-26 В

Соединение Я1" я2 г Форма, (%) Растворитель

В кристаллах В растворе

19 н Ме о А А(90)~А'(10)* СШз

20 н /-Рг о А А(100) СЕКЛз

21 н РЬ в Б* А(10) —Б^^Б^ЗО) С1ХЬ

22 н ЫНРЬ в А А(65}=Бг(25)—Бг(10) ДМСО-Ж

23 н ШМе Б В В(100) ДМСО-й

24 Ме ИШЬ Б А А(100) СЕЮЬ

Ме ШРЬ 8 В В(100) —[Б]—А(100) СГ)С1з

25 Ме ШМе 8 В А(20) = В(80) СЕ)С1з

26 Н СНгвН О масло А(70) — Бг(20) ^ Д(10) ДМСО-<4

27 н ШН; э А А(75)~Бг(10)—Е(15) ДМФА-^7

• Удвоение сигналов изоксазолидиновой формы А за счет эффекта заторможенного амидного вращения.

Продукты взаимодействия гидроксиизоксазолидина 1 с гидразидами уксусной и изомасляной кислот (соединения 19,20) имеют в кристаллическом состоянии циклическое изоксазолидиновое строение А, о чем можно судить по появлению в спектрах ЯМР 13С, снятых в твердой фазе, сигналов атома С(5) при 100 м.д. В растворе ДМФА-й, в спектре ПМР соединения 19 наблюдается удвоение

отдельных сигналов, обусловленное эффектом заторможенного амидного вращения ацетильного фрагмента относительно связи C-N. Это легко подтверждается по коалесценции удвоенных сигналов при высокотемпературной съемке спектра при 80 °С в ДМФА-d,. Соединение 20 конформационно гомогенно. В обоих случаях образование в растворе альтернативной линейной формы Б нами не наблюдалось (схема 4).

Соединение 21 - продукт взаимодействия с гидразидом тиобензойной кислоты, имеет в кристаллическом состоянии гидразонное строение Б, а в малополярных растворителях, например в CDC13, представлено кольчато-цепным тау-томерньм равновесием с участием изоксазолидиновой формы А, содержание которой около 10%. Отметим, что появление в растворе второй циклической формы - 1Д4~Д2-тиациазолиновой формы Г и реализации более сложного равновесия с участием двух циклических форм, нами не наблюдалось, что контролировалось съемкой спектров в большом наборе растворителей с варьированием температурных и временных параметров в широком диапазоне. Так, даже в растворе в CF3COOD, благоприятствующей циклизации в тиадиазолиновый цикл, соединение 21 также существует в гидразонной форме Б, представленной двумя пространственными Д-Е-изомерами

Переход от производных ацилгидразинов 19-21 к изоксазолидинам, содержащим в положении 5 цикла тиосемикарбазидный фрагмент (соединения 22-25), предполагает потенциальное вовлечение в процесс рециклизаций (в том числе и обратимых) 1,3,4-триазолидин-3-тионной формы В. Это показывает пример соединения 23, где в качестве функционального заместителя выступает 4-ме-тилтиосемикарбазидная группировка. В спектре ПМР раствора этого соединения в CDC13 имеются три сигнала метальной группы при 1.59,1.67 и 1.98 м.д., а также два несимметричных дублета метиленовых протонов при 2.39 и 2.54 м.д., образующие типичную АВ-систсму. Принимая во внимание заметное слабо-польное смещение сигналов метиленовых протонов в сравнении с аналогичными для изоксазолидинов 19,20, соединению 23 следует приписать 1,2,4-три-азолидин-3-тионное строение В. Эта форма является единственной для соединения 23 как в растворах малополярных, так и полярных растворителей. Напротив, продукт взаимодействия 3,5,5-триметил-5-гидроксиизоксазолидина 1 с 4-фенилтиосемикарбазидом 22, существует в кристаллическом состоянии в изоксазолилидиновой форме А. Его растворение в ДМСО-d приводит лишь к появлению кольчато-цепного равновесия с линейной формой Б, которая представлена двумя конфигурационными Z.E-изомерами. Содержание изоксазоли-диновой формы А возрастает при переходе от полярных растворителей к малополярному CDCI3. Соединение 24 - продукт конденсации с 2-метил-4-фенил-тиосемикарбазидом, имеет в кристаллическом состоянии 1,2,4-триазолидиновое строение В. Постепенно в растворе соединения 24 в CDCL, накапливается изоксазолидиновая форма А, а через 14 суток эта форма становится единственной в растворе и ее можно выделить в чистом виде, удалив растворитель. Иными словами, мы наблюдали и спектрально зафиксировали цлущую во времени необратимую рециклизацию 1,2,4-триазолццин В— изоксазолццин А

6

1Ш

А

1(0 1Н 140 1» 100 ВО во 40 20 РРИ

Рис.3, СпектрЯМР13Ссоединения27вДМФА-^?(BrokerAM500) О - сигналы формы А; • - сигналы формы Бу; V - сигналы формы Е

Реальное кольчато-кольчатое таутомерное равновесие мы наблюдали

для соединения 25 - производного 2,4-диметилтиосемикарбазида. Так, в кристаллическом состоянии соединение 25 имеет 1,2,4-триазолцдиновое строение В (подтверждено данными спектраЯМР 15С в твердой фазе), при его растворении спектрально фиксируется появление в растворе дополнительной циклической формы 15-20%), которой на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и ПС, следует приписать изоксазолидиновое строение А. Таутомерное равновесие устанавливается в течение 3 суток и зависит от полярных свойств используемого растворителя — переход от (ОСЬ к оснбвным апротонным растворителям (пиридин^, ацетонч4, ДМССМб, ДМФА-^у), приводит к увеличению содержания 1,2,4-триазолидиновой формы В.

Более сложные варианты таутомерных превращений с участием двух циклических и линейной форм наблюдались нами на примере продуктов реакции 5-гидроксиизоксазолидина 1 с гидразидом тиогликолевой кислоты и тиокарбоно-гидразином (см. схему 4). Так, 5-(меркаптоацещлгидразино)изоксазолидин 26 и 5-(тиокарбоногидразино)изоксазолидин 27 в растворе в ДМФА-й, представлены таугомерной смесью циклической А и линейной Б форм, причем последняя существует в виде одного пространственного £-изомера. Через 3 суток в спектрах ПМР обоих соединений появляются сигналы, отвечающие дополнительным циклическим формам, которым следует приписать шестичленное 1,3,4-тиадиазиновое Д и 1,2,4,5-тетразин-З-тионное Е строение соответственно. В обоих случаях реализуется вариант кольчато-линейно-кольчатой таутомерии типа: А=Б£ Д и А—Бе=Е. Сосуществование в растворе двух циклических форм подтверждается также и спектроскопией ЯМР "С. Так, в спектре соединения 27 в ДМФА-^ (рис. 3) наряду с сигналами при 100.1 (С(5)) и 182.9 м.д. (С=8) (форма А), имеются сигналы при 153.2 (СНЫ) и 178.1 м.д. (СНБ) (форма Бя), атакже при 69.2 (С(б)) и 172.6 м.д. (Ср)) (формаЕ).

Таким образом, варьирование структуры функционального заместителя в положении 5 изоксазолидинового цикла позволяет реализовать сложные варианты таутомерных систем с вовлечением в равновесие дополнительных форм.

5. МЕТОДЫ СИНТЕЗА 5-АМИНО-Д2-ИЗОКСАЗОПИНОВ И 1 -АЦЕТИЛ-5-АМИНО-Л2-ПИРАЗОЛИНОВ

Известно, что при действии гидроксиламина на 1,3-бис-имины образуются 1,3-иминооксимы, имеющие циклическое 5-амино-А -изоксазолиновое строение (I. ВаНиеща, 1986). Мы рассмотрели возможность более простого способа получения 5-амино-Д2-изоксазолинов доступный 5-щдрокси-'Дг

действие первичных аминов на легко ■изоксазолин 28 (R. Escale, 1974) (Х=О, схема 5).

Ме

НС "х' 28*,29*

W

RNH NXH Б1

R1NH2 -НгО *

Me R =н

R'NHj

Схема 5

31-44 #

Я* R*

Мв^ ^Ме R2=H

Мв^М® Ме

-О

НгС vO 30

W

R N NXH Б2

"YV

вЧ| UUVU

R'Ñ HÑXH

Соединение R1 R* X Сигналы протонов Rг в спектре ПМР, м.д, (КССВ, Гц) Спектр ЯМР "С, CDCIa, м д

С(3) С(4) С(!)

31 Н Н О 2.78 с 154.4 41.6 98.2

32 Ме Н О 2.87 с 153.8 45.4 98 0

33 Bu Н О 2.73 с 153.7 46.1 97.9

34 СН2СН2ОН Н О 2.85 с 154.5 46.5 97.8

35 Вп Н О 2.48 с 1542 46.2 98.1

36 Ph Н О 2.60; 3.18 (18) 155.7 45.4 95.7

37 Ph Ме О 0.95,1.20 (2СНз) 164.4 53.7 98.3

38 4-МеСбН. Ме О 0.97; 1 09 (2СНз) - - -

39 4-O2NC6H4 Ме О 1.03,1.15 (2СН3) _ - -

40 Н Н NCOMe 2.40; 2.62 (19) 152.5 463 80.9

41 Ме Н NCOMe 2.67; 2.83 (19) 153.8 46.8 81.3

42 i-Bu Н NCOMe 2.48,2.71(19) 1526 47.6 80.8

43 СН2СН2ОН Н NCOMe 2.57; 2.85 (19) 153.9 47.6 80.6

44 Вп Н NCOMe 2 77,3 02(19) 1541 47.3 80 8

• Соединения описаны в литературе.

Оказалось, что реакция не идет даже при длительном кипячении в толуоле с отгонкой воды, а добавление кислотных катализаторов (CF3COOH) приводит к быстрой ароматизации соединения 28 в 3,5-диметилизоксазол. Реакцию успешно удается осуществить в условиях твердофазного синтеза на поверхности окиси алюминия или окиси кремния. Полученные соединения достаточно устойчивы, за исключением 5-амино-Д2-изоксазолина 31, который чрезвычайно легко щцролизуется до исходного 3,5-диметил-5-щцрокси- Д2-изоксазолина28.

Найден альтернативный метод получения 5-амино-Д2-изоксазолинов - присоединение первичных аминов к 3,4,4-триметил-5-метилен- Д5-изоксазолину 30, впервые полученному нами с выходом 55% дегидратацией монооксима 3,3-ди-мегил-2,4-пентандиона и охарактеризованному спектрами ЯМР 'Н и 13С. В результате действия на него ароматических аминов были получены соединения 37-39. Удалось осуществить нуклеофильное замещение полуацетальной гид-роксильной группы и при синтезе 5-амино-Д2-пиразолинов: при действии на 1-ацетил-3,5-диметил-5-гидрокси- 'Д2-пиразолин 29 (Х=>1СОМе) первичных аминов в условиях твердофазного синтеза на поверхности окиси кремния образуются неизвестные ранее 5-амино-Д2-пиразолины 40-44.

Все полученные 5-амино-Д2-изоксазолины 31-39 и 5-амино-Д2-пиразолины 40-44 как в полярных, так и в неполярных растворителях существуют исключительно в циклической 5-амино-1,2-азолиновой форме А и не проявляют склонности к переходу в альтернативные линейные формы Б]-Б3. Это следует из совокупности спектральных данных - появления типичной ЛЯ-системы в спектрах ПМР, а также сигнала яр3-гибридного атома Сф при 98 м.д. для соединений 31-39 (НС,0-окружение) и 80 м.д. для соединений 40-44 (1М",С,]М-окружение) в спектрахЯМР 13С.

Таким образом, 3,5-дщ1етил-5-щдрокси-А2-изоксазолин и -1-ацегил-Д2-пира-золин легко вступают в реакцию нуклеофильного замещения с первичными аминами с образованием неизвестных ранее 5-амино-1,2-азолинов.

6. ИЗОМЕРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ СИСТЕМЫ

ПИРИМИДИН-2(1 Н)-ОН(-ТИОН) - 5-УРЕИДО-1,2-АЗОЛИН

Интерес к строению 1,3-Н-карбамоилиминооксимов (или N-ацилгидразонов) обусловлен поиском потенциальных изомерных систем, способных существовать как в пятичленной 1,2-азолиновой (Д2-изоксазолиновой или Д2-пиразоли-новой) форме А, образующейся за счет внутримолекулярного нуклеофильного присоединения оксимной или ацилгидразонной функций по полярной связи C=N карбамоилиминного фрагмента, так и в шестичленной пиримцдин-2(1И)-онной (или тионной) форме В, являющейся результатом присоединения нук-леофильной карбамоильной функции по связи C=N оксимного или ацилгидра-зонного фрагментов (см. схему 6). Косвенно на возможность такого рода превращений указывает обнаруженный факт рециклизации 1,4,6-тризамещенных ииримидинов и пиримцдин-2(1И)-онов в производные изоксазола и пиразола при действии на них гидроксиламина и гидразина соответственно (С. Kashima, 1981;R.G. Dickinson, 1975).

Мы рассмотрели возможности встречного синтеза - действие мочевины или ее N-замещенных аналогов на производные изоксазола и пиразола. Следовало ожидать, что указанные реакции будут протекать при нуклеофильном замещении полуацетальной ОН-группы 3,5-диметил-5-щпрокси-1,2-азолинов 28 (Х=О) и 29 (X=NCOMe) при действии на них N-фенилмочевины или ее тиоаналога.

Соединение Аг Я X Ъ Спектр ЯМР "С, ДМСОч/в, м.д.

С® С(4) С<5) с=г

49 Р11 Н о 0 155.6 47.9 92.4 153.6

50 4-МеСйНч Н о 0 155.5 47.9 92.5 153.6

51 4-МеОС6Н4 Н 0 о 155.5 47.9 92.5 153.8

52 РЬ Н 0 Б 158.0 49.4 95.4 179.3

53 РЬ Ме о Б 158.9 50.6 99.2 182.6

54 РЬ Н ЖХ)Ме О 154.4 50.0 74.6 153.9

55 4-МеСбН, н ЫСОМе 0 154.3 50.0 74.6 153.9

56 4-МеОСбН, н ИСОМе 0 154.4 50.1 74.7 153.1

57 РЬ н ИСОМе в 155.3 50.2 76.8 179.2

58 РЬ Ме ИСОМе в 155 6 51.6 82.1 183.4

• Соединения описаны в литературе.

Однако попытки получить соединения 49,52 и 54,57 указанным методом оказались безуспешными. Так, при комнатной температуре взаимодействия не наблюдалось, а кипячение реагентов в метаноле с добавлением каталитических количеств трифторуксусной кислоты приводило к немедленной дегидратации соединений 28,29 с образованием 1,2-азолов. Ввести М-фенилтиокарбамоиль-ный фрагмент в положение 5 1,2-азолинового цикла удалось на примере реакций 3,5-димегил-5-амино-Д2-изоксазолинов 31,32, а также 1-ацегил-3,5-диме-

тил-5-амино-Дг-пиразолинов 40,41 с фенилизотиоцианатом, в результате чего с выходом 50-75% образуются М-фенилтиокарбамоилиминооксимы (ацилгидра-зоны) 52,53 и 57,58. Циклическое строение указанных соединений подтверждается на основании диастереотопии протонов метиленовой группы, образующих типичную АН- или АХ-сжкщ в спектрах ПМР. Выбор между формами А и В основан на положении сигнала атома Ср) в спектрах ЯМР13С. Так, соединения 53 и 58, неспособные к рециклизации в пиримидиновый цикл, имеют значение химического сдвига этого атома в углеродном спектре при 99.2 и 82.1 м.д. соответственно. Сигналы атома С^ соединений 52,57 имеют аналогичное значение, что указывает на их 1,2-азолиновое, а не пиримщщн-2(1//)-тионное строение. Следует отметить, что соединения 52,57 не могут быть получены альтернативным синтезом - действием щцроксиламина и ацегилгидразина на 1-фенил-4,6-диметнлпиримвдин-2(1Н)-тион 45 (2=8, Аг=РЬ). В первом случае вследствие перегруппировки Димрота с высоким выходом образуется 2-фениламино-4,6-дщ1етнпгшримидин-Ш--оксцц 59, сопоставленный нами по физико-химическим и спектральным характеристикам с описанным в литературе. Во втором случае реакция не осуществлялась ни при каких условиях, что контролировалось методом ТСХ в сравнении с целевым соединением 57.

Принципиальная возможность получения 5-уреидо-1,2-азолинов за счет ре-циклизации пиримидинового цикла была продемонстрирована при исследовании взаимодействия 1-фил^,6-даметилпиримвдин-2(1Н)-онов 46-48 (/=0, Аг=РЬ, 4-МеСбН4, 4-МеОС6Н4) с гадроксиламином и ацетилгидразином. 5-У ре-идо-1,2-азолиновое строение конечных соединений 49-51 и 54-56 подтверждалось данными спектроскопии ЯМР, а также и встречным синтезом - действием фенилизоцианата на 3,5-димегил-5-амино-Д2-изоксазолин 31 и 1-ацегил-3,5-ди-метил-5-амино-Дг-пиразолин 40. Соединения 53,58 в растворах претерпевают частичную (до 80%) диссоциацию по схеме: 53(58) == 32(41)+ СвЦМСБ, что вызывает удвоение всех сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С, при этом доля исходных соединений 32,41 возрастает при переходе от сильнополярных растворителей (ДМСО-^б, ДМФА-^7) к слабополярному СЕ>С1з.

Таким образом, полученные данные, с одной стороны, расширяют представления о механизме рециклизации пиримидин - 1,2-азол, принимая во внимание факт промежуточного образования 5-уреидо-1,2-азолинов, а с другой стороны, указывают на возможность обратного перехода при взаимодействии 5-амино-1,2-азолинов с молекулами изоцианатов или их тиоаналогами.

7. КОЛЬЧАТО-КОЛЬЧАТЫЕ И ТРЕХКОЛЬЧАТЫЕТАУТОМЕРНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ В РЯДУ 5-ГИДРАЗИНО-Д2-ИЗОКСАЗОЛИНОВ

Монооксимы и моноацилгидразоны 1,3-диоксосоединений имеют, как правило, циклическое 5-гидрокси-Д2-изоксазолиновое(1-ацил-5-гидрокси-Дг-пира-золиновое) строение или находятся в равновесии с линейным таутомером в растворе (R Escale, 1974; СИ. Якимоеич, 1980). Одновременное присутствие оксимной и гидразонной функций в составе 1,3-диоксосоединения может при-

sA«

Т рме

S Ch^CMe п NOH

Ме.

НО'

Ме

>d

о 28*

NhfeNHCZR

Ме

Mi HNH1

60-67

-НгО

Ме. RCHNÜ

II

Z

Ii-

R

rv

СНгЭН R»KHNH2

.Ме NOH

H

I

1 .Л,"6

HN^,

СНгСМе

II

NOH

I!

R=Ph, Z=S

Me.

HOHN'

Z^R

Me

Me

CH2|Me NOH

Соединение R z Растворитель Форма в растворе, (%) Сигналы атома С<5) в спектре ЯМР13С, м.д.

А В Г,д или Е

60 Ме 0 Пиридин-^ А*(70)=В(30) 98.9 83.6 _

61 Et 0 Пиридин-А А*(85) —В (15) 98.9 83.5 -

62 j-Pr о Пиридин-йз А*(90) — В (10) 98.8 83.6 -

63 Ph 0 ДМФАч17 А(100) 100.2 - -

64 NH2 s Пиридин-^/; А (90) = В (10) 98.9 83.5 -

65 Ph s ДМСО-^б А (70)=Г (30) 97.6 - 82.9

66 NHNHj s ДМФА-¿п А(85) = Е(15) 98.8 - 75.3 С<6)

67 CH2SH 0 ДМФА-<*7 А*(80) = В(13)=Д(7) 98.6 84.0 73.3 Си

*Удвоение сигналов формы А за счет э(

)фекга заторможенного аридного вращения

водить к реализации более сложного варианта равновесия с участием двух циклических форм - кольчато-кольчатой таутомерии типа 5-гидразино-Д2-изокса-золин А — 5-гидроксиамино-Д2-пиразолин В (см. схему 7). Из числа 1,3-гидра-зонооксимов в литературе известны лишь региоизомерные альдо- и кетоокси-мосемикарбазоны бензоилуксусного альдегида, которым приписывается линейное строение (К. Лиъ/вт, 1933). Если в состав гидразонного фрагмента вовлечен сложный по своему составу функциональный заместитель, содержащий дополнительные нуклеофильные функции, реакция может не заканчиваться лишь на образовании циклических структур А и В. Далее может наблюдаться и последующее внутримолекулярное присоединение функциональных нуклеофи-

льных фрагментов по полярной связи С=К, содержащейся в гидразонном фрагменте линейной формы Б с образованием новых циклических структур.

Мы исследовали реакцию 5-гидрокси-3,5-диметил-А2-изоксазолидина 28 с серией гидразидов алифатических кислот, тиосемикарбазидом, а также тиокарбо-ногидразином. Реакция между ними проходит при непродолжительном нагревании в бензоле или метаноле в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты с выходами конечных соединений 60-67 50-75%.

Все синтезированные 1,3-гидразонооксимы 60-67 существуют в кристаллическом состоянии в циклической изоксазолиновой форме А, что подтверждается присутствием в их спектрах ЯМР 13С, снятых в твердой фазе, сигнала ¡р3-гибридного атома С(5) при 100 м.д. (К,С,О-окружение). Сразу после растворений в СБС13 в спектре ПМР соединение 60 наблюдается удвоение отдельных сигналов изоксазолиновой формы А, которое обусловлено эффектом заторможенного амидного вращения в гидразинном фрагменте относительно связи С-К Это подтверждается коалесценцией сигналов при съемке спектров ПМР при 80 °С в ДМФА. Через сутки после растворения в спектрах ЯМР 13С соединения 77 в пиридине-(15 появляется дополнительные сигналы, обусловленные присутствием в растворе пиразолиновой формы В (см. рис. 4).

Таутомерное равновесие, которое устанавливается в течение нескольких суток, зависит от стерических факторов и природы применяемого растворителя. Так, с увеличением объема К-ацильного заместителя уменьшается доля пиразолиновой формы В: ее содержание в пиридине 30, 15 и 10% для соединений 60-62 соответственно. Переход от полярных растворителей (пиридин-(15, аце-тон-ё6, ДМФА-ё7) к малополярному СБС13 также ведет к стабилизации изокса-золинового таутомера. При этом четкой корреляции между положением тауто-мерного растворителя и параметром растворителя Ет не наблюдалось. Дальнейший рост стерического объема К-ацильной группы (соединение 63) ведет к полному преобладанию изоксазолидиновой формы А в растворе. Таким образом, 1,3-алканоилгидразоноксимы ацетилацетона склонны к кольчато-кольчатым таутомерным превращениям в растворах с участием изоксазолиновой А и пира-

золиновой В форм. Аналогичным свойством в растворах обладает и соединение 64 - производное тиосемикарбазида.

Для 1,3-тиобензоилгидразонооксима 65 (В.В. Алексеев, 1985) и 1,3-тиокарбо-ногидразонооксима ацетилацетона 66 также характерно явление кольчато-коль-чатой таутомерии в растворе. Все спектральные признаки указывают на присутствие в растворе сложных вариантов кольчато-кольчатых таутомерных равновесий с участием для соединения 65 - 1,3,4-Д2-тиадиазолиновой формой Г, а для соединения 66 - 1,2,4,5-тетразин-З-тионной формы Е. Это следует на основании анализа их спектров ЯМР 13С - появления типичных сигналов sp3-гибридных атомов углерода при 82.9 (С(5)) и 75.3 м.д. (С(6)) соответственно. Следует отметить, что образование в растворах соединений 65,66 еще одной возможной циклической формы - пиразолиновой формы В, за счет атаки атомом азота гидразонного фрагмента связи С=К не наблюдалось. Это контролировалось съемкой спектров в различных растворителях с варьированием температурных и временных параметров в широком диапазоне.

Принципиальная возможность образования в растворе третьей циклической формы и, тем самым, реализации более сложного варианта таутомерии с участием трех различных гетероциклических форм, была продемонстрирована на примере соединения 67 - продукта взаимодействия 5-гидрокси-Д2-изоксазолина 28 с гидразидом тиогликолевой кислоты. Трехкольчатое таутомерное равновесие между изоксазолиновой формой А, пиразолиновой формой В и тетрагидро-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-онной формой Д устанавливается через 3 суток после растворения соединения 67 в ДМФА-Б7 (СМ. схему 7 и рис. 5). Найденное явление представляет редкий случай таутомерии трех различных гетероциклов и не имеет близких литературных аналогов. Примечательно, что находящиеся в равновесии циклические формы являются результатом внутримолекулярных нуклеофильных присоединений функциональных фрагментов, содержащих три различных гетероатома - ОН-группа (изоксазолиновый цикл), КН-группа (пи-разолиновый цикл), 8Н-группа (тиадиазиновый цикл).

Таким образом, отмечена склонность соединений 60-67 к кольчато-кольча-тым и трехкольчатым таутомерным превращениям в растворах с участием, наряду с изоксазолиновым циклом, дополнительных пиразолинового, тиади-азолинового, тиадиазинового, и тетразинового циклов. Полученные данные расширяют представления о рециклизациях (в том числе и обратимых) в ряду производных изоксазола и предполагают синтетическое применение подобных процессов при направленном синтезе одних гетероциклов на базе других.

8. КОНФИГУРАЦИОННАЯ ИЗОМЕРИЯ И КОЛЬЧАТО-ЦЕПНАЯ ТАУТОМЕРИЯ ДИОКСИМОВ1,3-ДИОКСОСОЕДИНЕНИЙ

Диоксимы 1,3-диоксосоединений используются для региоспецифического синтеза изоксазолов, 1-гидроксипиразолов и 4-аминоизоксазолов, как хелатооб-разующие агенты. Однако данные в отношении строения диоксимов 1,3-диок-сосоединений, в отличие от монооксимов, носят несистематический характер и противоречивы. Для /?-диоксимов, как правило, принимается открытое диок-симное строение Б, возможный переход в циклическую 5-гидроксиамино-Д2-изоксазолиновую форму А обычно не обсуждается. Только на примере диок-сима о-оксибензоилуксусного альдегида надежно показана принципиальная возможность равновесия между ^-диоксимной и Д2-изоксазолиновой формами (У^гаЬё, 1984).

В данной части работы изучено строение диоксимов ряда дикарбонильных соединений, где последовательно варьируется структура /?-дикарбонильной компоненты (соединения 68-в5) (см. схему 8).

Оказалось, что большинство -диоксимов существует в растворах в виде линейной формы Б, представленной конфигурационными изомерами Б -Б4. Последовательное введение метальных групп в -положение серии -диок-симов 68-70 сопровождается изменением конфигурационного состава, исключением из равновесия одного, а затем и двух геометрических изомеров. Более плавно меняется конфигурационное равновесие при изменении объема концевых заместителей (соединения 68,71-73). В этом ряду падает доля Е,Е-изомера Б1, преобладающими становятся 1,Е- и 22-изомеры Б2 и Б4. Диоксим дибен-зоилметана 73 представлен одним геометрическим изомером с 22-ориентацией оксимных групп. Переход к диоксимам несимметричных 1,3-диоксосоединений означает увеличение числа возможных геометрических изомеров. Характерным примером является производное ацетоуксусного альдегида 74, в растворе которого в ацетонеч/б устанавливается равновесие между всеми геометрическими изомерами диоксимной формы Б' - Б4. Приведенные в таблице схемы 8 результаты определения конфигурационного состава диоксимов ацетилкетонов 68,75-77 показывают, что при увеличении объема концевого заместителя постепенно падает доля ЕЕ-изомера Б1, однако даже введение изобутильного радикала (соединение 77) не приводит к его полному исчезновению.

Увеличение объема концевого заместителя может привести и к более радикальным последствиям, чем изменение конфигурационного состава, а именно к

НО ОН

Б1(Е,Е)

у

R R

W

Ч N ОН ОН

B2(Z,£)

hohnV

А

68-85

N

ОННО Б<(Z,Z) \ „2 «з

^ в1

R R

VV

он он

B'(E.Z)

Соеди- R1 R2 R3 R4 Конфигурационный и таутомерный

нение состав в ацегонеч/б, (%)

68* Ме H H Me Б'(84)=Б2; Б3(13)** = Б4(3)

69* Ме Me H Me Б'(79)=Бг;Б3(21)**

70* Ме Me Me Me Б'(ЮО)

71 Et H H Et Б (8)=Б; Б (54)** = Б4(38)

72 i-Bu H H i-Bu Б,(4)=Б1; Б3(52)** =Б4(44)

73* Ph H H Ph Б4(100) Б1(31)=Бг(351=Б3(16)=Б4(18) Б'(39)=Б2, Б (43) ^ Б (18)

74* Н H H Me

78 Me H H Et

76 Me H H Pr Б'(3б)=Б2; Б3(44)=Б4(20)

77 Me H H i-Bu Б'(7) г= Б1; Б3(59)=Б4(39)

78 Me H H i-Pr А(52)^Б3(33)~Б4(15)

79* Me H H Ph А (19)^ Б3(49)=гБ4(32)

80* Me H H 4-MeOC«H4 А(16)=Б3(52)=Б4(32)

81 Me H H 4-СЮбН, А (20)=Б3(49) = Б4(31)

82 Me H H 4-ВгСбН* А (19)=Б3(51) = Б4(30)

83 H H H i-Bu А(19)=Б3(37)~Б4(44)

84* H H H Ph А (43) — Б3(24)=Б4(33)

86 H H H 4-ВгСбН4 А(46)=Бэ(25)=Б4(29)

'Соединения описаны в литературе.

**Ддя диоксимов 68,69,71 и 72 формы Бг и Б3 идентичны.

появлению циклической изоксазолиновой формы А. Это показывает пример ди-оксима 78, несущего в качестве концевого заместителя изопропильную группировку. В спектре ПМР раствора диоксима 78 в ацетонечч!6, наряду с двумя сигналами метиленовых протонов при 3.60 и 3.72 м.д., присутствуют два несимметричных дублетных сигнала протонов метиленовой группы при 3.11 и 3.55 мд., образующих типичную АВ-систему в спектре ПМР. Это однозначно свидетельствует о появлении -изоксалиновой формы А, где протоны метилено-вой группы Н-4 диастереотопны. Сильнопольное положение сигнала метиль-ной группы указывает, что циклическая форма А возникает в результате обратимого присоединения по стерически более доступной связи C=N, соседней с

метальным радикалом. По-видимому, условием появления циклического тау-томера в диоксимах 1,3-диоксосоединений является определенная разница в стерических объемах концевых заместителей. Для производных ацетилкетонов вторая концевая группа должна иметь объем, сопоставимый с объемом изопро-пильного радикала. Действительно, диоксимы ароилацетонов 79-82 и ароил-уксусных альдегидов 83-85, несущие в качестве концевого заместителя объемистый арильный радикал, также существуют как смеси диоксимной Б и изоксазолиновой А форм. Диоксимная форма Б во всех случаях включает два геометрических изомера с Е.1- и 22-конфигурацией Б3 и Б4. Изоксазолиновая форма А возникает в результате циклизации по связи С=М смежной с ацетильной или альдегидной группой. Положение кольчато-цепного и конфигурационного равновесия мало зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом ядре. Очевидно, это связано с тем, что в обеих конкурирующих формах А и Б реализуются идентичные системы сопряжения, одинаковым образом реагирующие на изменения электронных свойств ароматического заместителя. Намного более чувствительно таутомерное равновесие к природе применяемого растворителя - переход к оснбвным растворителям благоприятствует открытой форме Б. Смещение равновесия в сильнооснбвных растворителях в сторону диоксимной формы Б можно объяснить большей склонностью атомов водорода оксимных групп открытой формы к образованию межмолекулярных водородных связей с молекулами оснбвного растворителя по сравнению с аналогичными атомами водорода групп МН и ОН бокового гид-роксиаминного остатка циклической формы А.

Таким образом, диоксимы занимают особое положение среди продуктов конденсации 1,3-диоксосоединений с азотсодержащими реагентами. Циклизацию ^-диоксимов в 5-гидроксиамино-Дг-изоксазолиновую форму А следует рассматривать в весьма узких пределах при особых структурных требованиях -резких различиях в стерических объемах заместителей Ы и Я4. Все это указывает, что для -диоксимов сильно выражено стремление сохранить свое ди-оксимное строение и только определенные структурные изменения позволяют осуществить переход в циклический таутомер, связанный с потерей одного из оксимных фрагментов.

Итак, проведено комплексное исследование методов синтеза двух классов насьпценных аналогов изоксазола - 5-функционально-замещеиных изоксазоли-динов и Д2-изоксазолинов. На примере нуклеофильного замещения полу-ацетальной гидроксильной группы вышеуказанных классов соединений при действии нуклеофильных агентов продемонстрирована принципиальная возможность модификации изоксазольного цикла, что послужило отправной точкой в синтезе неизвестных ранее классов соединений - 5-гидрокси-, 5-амино-, 5-гидразиноизоксазолидинов, а также 5-амино-, 5-уреидо-, и 5-гидразино-Д2-изоксазолинов. Присутствие в молекуле изоксазола, с одной стороны, полу-ацетального (полуаминального) атома и сложного по своему составу функционального экзоциклического заместителя, с другой стороны, позволило рас-

сматривать функционально-замещенные изоксазолидины и Д2-изоксазолины как исходные реагенты во многих вариантах рециклизацив (в том числе и обратимых) в другие гетероциклические структуры.

Методы, разработанные при проведении модификаций изоксазольного цикла с сохранением циклической полуацетальности (нуклеофильное замещение гид-роксильной группы) и Шиффовых оснований (1,3-иминооксимов и 1,3-имино-гидразонов) в их циклические аналоги, являются базовыми при получении других классов органических соединений, в частности, К-виниламидов карбо-новых кислот жирного ряда и их К-алкильных аналогов, в синтезе которых используются близкие по своему характеру превращения. Приемы, найденные нами при изучении таутомерных и конформационных превращений производных изоксазола, оказались полезными при определении тонких деталей строения К-виниламидов (например, К-винилформамида и К-винилацетамида), также потенциально склонных к этим превращениям. Знание динамических процессов, происходящих с изоксазольным циклом, которые определяют его кон-формационное состояние, являются важными условием при создании физиологически активных полимеров на основе винилсахаридов, в которых глюкопира-нозный цикл можно рассматривать как структурный аналог изоксазольного цикла, принимая во внимание сходный циклический полуацетальный или полу-аминальный характер фрагментов -О-С-ОН и -О-С-КНЯ. Критерии оценки конфигурационных и конформационных состояний производных изоксазоли-дина и Д3-изоксазолина, основанные на применении метода ЯМР спектроскопии, могут быть применены при изучении аналогичных особенностей сахарид-ных звеньев склонных, подобно таутомерии изоксазольного цикла, к мутаро-тации с участием пиранозных и фуранозных колец.

В связи с этим, 9 и 10 главы автореферата посвящены изучению методов синтеза, строения, модификации и радикальной полимеризации К-виниламидов карбоновых кислот жирного ряда и винилсахаридов.

9. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ СОПОЛИМЕРОВ НА ОСНОВЕ N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА И АЦИКЛИЧЕСКИХ N-ВИНИЛАМИДОВ

Для синтеза N-виниламидов карбоновых кислот жирного ряда (N-винил-ацетамида 96 и N-винилформамида 97) мы использовали известный в литературе метод (Я. Schnabel, 1975), основанный на пиролизе №(а-карбоксиэтил)-ацетамидов 88-91. Исходные соединения 88-91 были получены двумя способами - действием ацетамида на диэтилацеталь 86 или избытка алифатического спирта на этилиден-быс-ацетамид 87. ^Алкил-М-винилацетамиды 98-102 были получены с выходом 55-70% ацетилированием этилидениминов 92-95, a N-виниламиды 103,104, содержащие функциональный фрагмент в боковой цепи, -модификацией N-винилформамида 97 путем его взаимодействия с метилакри-латом и метилвинилкетоном в условиях основного катализа по механизму реакции присоединения по Михаэлю (см. схему 9).

H^oet NH;COMe

26

Схема 9 OR

Mí OB 86

-ЕЮН

Vo

*- r

18-9

-ROH 1500-550°C

ROH

Me NHCOMe 88-91

HNNHCOMe -NHjCOMe Me NHCOMe 87

Me

>»NR1

АбгО EtjN

92-96

'COR2 R1=R2=H (Z,£)-96-102

CH2=CH-K^

CH2=CH-N^

CHiCHfeCOR

CHO (Z,£>103,104

88 R=Me, 89 R=Et, 90 R=i-Pr, 91 R=/-Bu; 92 R'=Bu, 93 R!=i-Bu, 94 R'=He, 96 R'=Oc

Конформа- Спектр ПМР, Спектр ЯМР 13c,

Соеди- R1 R* CDC1 3, м.д. CDCb, м.д.

нение Ц0ОННЫЙ

состав, (%) R* Hi He Hx CHr= CH= c=o

96* Н Me £(100) 1.89 4.22 4.57 6.79 94.3 128.4 167.6

97* Н H Z(70) 802 4.36 4.71 6.41

£(30) 7.85 4.21 4.50 6.63 *"*

98* Me Me Z(70) 2.14 4.35 4.40 6.69 91.8 132.5 167.5

£(30) 1.90 4.35 4.38 7.36 92.3 130.7 168.0

99* Bu Me Z(85) 2.15 4.33 4.38 6.68 91.5 132.3 167.3

£(15) 1.88 4.33 4.37 7.34 91.7 129.8 167.8

100 í-Bu Me Z( 75) 2.11 4.31 4.45 6.76 92.6 132.7 168.1

£(25) 1.87 4.31 4.43 7.43 92.1 130.2 169.5

101 Не Me Z(80) 2.03 4.27 4.39 6.65 92.4 132.4 167.9

£(20) 1.89 4.27 4.38 7.38 92.1 130.1 169.2

102 Ос Me Z(70) 2.01 4.23 4.32 6.64 92.8 132.8 168.3

£(30) 1.86 4.23 4.31 7.31 92.6 130.6 169.5

103* R=OMe Z( 75) 8.23 4.51 4.56 6.90

R3= £(25) 8.18 4.49 4.53 7.18

104 Me Z(80) £(20) 8.20 8.18 4.50 4.49 4.55 4.51 6.91 7.11

• Соединения описаны в литературе.

Для N-виниламидов 97-104 характерно нахождение в двух конформациях из-за высокого барьера вращения вокруг связи C-N (т.н. эффект заторможенного амидного вращения). Существование конформеров в растворах N-виниламидов было установлено методом спектроскопии ЯМР - присутствия удвоенного набора сигналов винильных протонов, образующих типичную ABX-систему в спектрах ПМР и удвоенных сигналов винильных групп в спектрах ЯМР 13С.

Мы исследовали радикальную сополимеризацию (65 °С, этиловый спирт, 1% динитрил азоизомасляной кислоты) N-винилформамида (ВФА), N-винилацет-амида (ВАА) и его N-алкильных аналогов (соединения 96-102) с гидрофильным сомономером N-винилпирролидоном (ВП) и получили статистические со-

R—N—СОСНз

-fCHz—CHi^-eCHí—CH^

НС1

® 9 R-NHfe Cl

-fCH¡—CI+fc-fCHj—CH-)-m „

106-110 111-116 106,111 R=H; 106,112 R=Me; 107,113 R=Bu; 108,114 R=i-Bu; 109,115 R=He; 110,116 R=Oc

Соединение Состав сополимера, мол% Характеристическая вязкость, 0.1 М АсОКа, дат"1, Спектр ПМР, D2O, м д. Спектр ^ твердая 1МР13С, >аза, м.д.

ВП R-BAA или R-BA СН3 Н-3 Н-5 СНЭ с=о Qj) С(2)

105 "1 60 40 0.55 1.93 2.31 3.30 22.9 173 6 43.4 178.3

"2 85 15 0.43 1.94 2.30 3.29 23.1 171.6 43.1 176.1

106 80 20 0.51 1.97 2.28 3.27 - - - -

107 79 21 0.49 1.95 2.24 3.20 22.8 172.8 43.2 175.3

108 "3 83 17 0.47 *4 1.96 2.18 3.21 22.3 171.5 43.1 175.4

109 79 21 0.58 1.95 2.29 3.23 22.6 170.5 42.9 175.8

110 80 20 0.62 м 1.93 2.28 3.26 23.0 171.7 42.4 178.2

111 60 40 0.65 4 2.35 3.22 43.3 178.5

112 80 20 0.49 2.34 3.20 43.2 178.1

113 79 21 0.47" - 2.36 3.21 - - 43.3 178.0

114 83 17 0.48 '* 2.36 3.25 42.7 177.8

115 79 21 0.54 *4 2.37 3.21 43.1 175.8

116 80 20 0.56 "4 2.35 3.22 439 176.1

Определено методом ГПХ ■ '3Mv=127-103; ШЛ4=1.41

-*,А<|||=49-10Э; МуШо=1.70. ^М^НО-Ю3; КЫШ 1.93. "'Определено в этаноле. ''Определено в 0.5 М растворе КС1.

полимеры различного состава (до 30 моль% звеньев Я-БАА) с молекулярной массой более 105 (см. схему 10).

Состав сополимеров 105-110 определяли интегрированием соответствующих сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С. Так, в протонных спектрах находили соотношение между интенсивностями сигналов при 0.9-1.0 м.д. (группа СН3 заместителя Я) и 3.3 м.д. (Н-5 пирролидонового цикла), а в спектрах ЯМР 1 С -сигналов при 170 (С=О) и 175 м.д. (С(2)). Сополимеры 106-108 - производные К-метил-, К-бутил- и М-изобутил-М-винилацетамвда, растворимы в воде, тогда как сополимеры 109,110, содержащие К-гексильный и КТ-октильный заместители в боковой цепи, не растворяются в воде при комнатной температуре, а при нагревании до 65 °С образуют мутную дисперсию, что вызвано проявлением гидрофобных внутрицепных взаимодействий при удлинении алкильного радикала. Установлено, что сополимеры (Я-ВААНВП) (соединения 105-110), содержащие до 20 мол% М-алкил-К-винилацетамида являются гибкоцепными полимерами, длина статистического сегмента которых составляет 20-10-8 см.

С целью изучения методов синтеза новых сополимеров на основе КТ-винил-амидов, содержащих функциональный фрагмент в боковой цепи, нами исследована радикальная сополимеризация соединений 103,104 с КТ-винилфсрмами-

дом и получены статистические сополимеры 117,118, содержащие 15-25% активированных сложноэфирных и карбонильных звеньев.

Исследован кислотный гидролиз (100-130 °С, 10 М НС1, 3-12 ч) полимеров 105-110 и 117 до сополимеров виниламина (ВА)-(ВП) Ш-116 и сополимера виниламина-виниламинопропионовой кислоты 118. Окончание процесса гидролиза определяли методом кондуктометрического титрования, а также методом ЯМР по исчезновению сигнала протонов метальной группы при 1.93 м. д. в спектрах ПМР и сигнала атома углерода С=О связи при 173 м.д. в спектрах ЯМР С (см. схему 12). Следует отметить, что удаление N-ацетильной группы в сополимерах с N-винилпирролидоном, проходящее в достаточно жестких условиях, не вызывает раскрытия пирролидонового цикла, о чем можно судить по сохранению сигнала атома углерода Сф при 178 м.д. в углеродных спектрах.

Таким образом, наряду с разработанным ранее (КФ. Панарин, 1988) фталь-имидным методом синтеза сополимера ВП с ВА, являющегося практически важным полимером-носителем лекарственных веществ, найден новый метод синтеза этого сополимера с использованием N-винилформамида, N-винилацет-амида и его N-алкильных аналогов.

С целью разработки методов синтеза фуллеренсодержащих водорастворимых полимеров на основе К-виниламидов, мы исследовали радикальную сополиме-ризацию гидрохлорида аллиламина (АА-НС1) с К-винилпирролидоном (ВП) и последующую модификацию синтезированных водорастворимых аминосодер-жащих полимеров 120 (содержание аминогрупп 4-8%) в реакции с фуллереном С60. УФ спектры полимерных производных С60 121 отличаются от спектра исходного фуллерена. В спектре ^модифицированного С6о наблюдаются полосы поглощения с Лтах=260 и Лпк=330 нм, а спектры синтезированных полимерных производных выглядят как монотонная ниспадающая кривая с незначительным перегибом в области 260 нм, что характерно для соединений, в которых фулле-рен связан ковалентной связью. В спектрах ЯМР 13С наряду со слабопольным сигналом атома С(2) пирролидонового цикла при 174 м.д. появляются сигналы

Me Me

S^-^OH HNCOMe CH,

I I

-fCHa-CH^-fCHj-CH^ 124

при 142-155 м.д., указывающие на присутствие в составе полимеров ковалент-но связанного фуллерена Образцы исходных сополимеров 120 и полимерных производных фуллерена 121 были изучены методами молекулярной гидродинамики (аналитическое скоростное ультрацентрифугирование, изотермическая поступательная диффузия и вискозиметрия) в водных растворах 0.1 М ацетата натрия. Полученные данные показывают, что молекулярная масса фуллерен-содержащего полимера в 5-6 раз превышает молекулярную массу исходного полимера, что указывает на разветвленный тип макромолекулы. -

Мы рассмотрели возможности получения пиримидинсодержащих полимеров путем радикальной сополимеризации известного в литературе (P. Singh, 1980) 1-аллилпиримидин-2(1Н)-тиона 122 (АЛЛП) с гидрофильными сомономерами N-винилацетамидом и N-винилпирролидоном. Сополимеры (АЛЛПНВП) и (АЛЛПНВАА) (соединения 123 и 124) были получены с выходами 50-55% при взаимодействии исходных реагентов в этаноле при 65 °С в течение 20-24 ч с использованием в качестве инициатора ДАК в количестве 1% от массы сомоно-меров и выделялись осаждением в ацетон. При этом получались статистические сополимеры различного состава, содержащие от 5 до 15 мол% пиримидиновых звеньев. В спектре ЯМР 13С сополимеров 123 и 124 имеются два набора резонансных сигналов, отвечающих амидным и пиримидиновым фрагментам. Для последних весьма характерным является сигналы атомов С(6) и С(2) при 83.5 и 173.8 м.д., соответственно.

10. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ СОПОЛИМЕРОВ, СОДЕРЖАЩИХ АМИДНЫЕ, САХАРИДНЫЕ И ИЗОКСАЗОЛИДИНОВЫЕ ЗВЕНЬЯ

С целью создания полимерных транспортных систем, обеспечивающих целевой транспорт биологически активных веществ в заданный орган с использованием механизмов молекулярного узнавания, осуществлен синтез макромолекул, имеющих углеводные фрагменты. Наиболее подходящими полимерами-носителями для этих целей являются водорастворимые полимеры на основе N-виниламидов и винилсахаридов. Для получения заданных полимеров осуществлен синтез 2-^метакрилоиламиноглюкозы и 1-М-аллиламино-0-глюкопира-нозы и исследована возможность их сополимеризации с N-виниламидами и их алкильными аналогами. Оказалось, что сополимеризация N-метакрилоилглю-козамина с N-винилацетамидом, N-гексил- и N-октилвинилацетамидами идет легко в ДМФА при 60 °С при использовании в качестве инициатора ДАК в ко-

личестве 1% от массы сомономеров и приводит к образованию водорастворимых сополимеров (МАГЛ}-(ВАА) и (MArJl)-(R-BAA) (соединения 125-127). В указанных условиях сополимеризация (МАГЛ) И (ВАА) идет при любых соотношениях, в результате чего были выделены сополимеры 125 различного состава от 80:20 до 40:60 (МАГЛ)-(ВАА), тогда как N-гексил- и N-октилацет-амиды 101,102 при тех же соотношениях образуют сополимеры 126 и 127 с содержанием N-алкилацетамидных звеньев, не превышающим 25%.

Сополимеризация N-аллиламиноглюкопиранозы с N-винилформамидом и N-метилвинилацетамидом проходит после 20 ч нагревания в изопропаноле при 60 °С в присутствии 1% раствора ДАК и приводит к образованию сополимеров (ВФАНГАА) и (Ме-ВААНГАА) (соединения 128 и 129) с выходом 35-40% и содержанием углеводных звеньев 10-15%. Столь низкий выход и малое содержание фрагментов аллиламиноглюкозы в составе сополимера обусловлено низкой реакционной способностью N-аллиламиноглюкопиранозиламина в реакции радикальной сополимеризации, что является общим свойством мономеров аллильного типа. Анализ спектров ЯМР 13С сополимеров 125-127 и 128,129 показывает, что сахаридные звенья имеют исключительно в -конфигурацию при аномерном атоме пиранозного цикла, о чем можно судить по наличию в спектрах единственного сигнала атома C(i) при 85-90 м.д.(см. рис. 6).

Таким образом, получены и охарактеризованы сополимеры N-винилформа-мида и -метакрилоилглюкозамином и 1-аллил-

аминоглюкозой. Особенности строения данных сополимеров, сочетающих в себе гликозидные и амидные звенья, позволяют рекомендовать их для углуб-

1J1 ill1.....Ji ill in iii lit " Wi" iи ii >i ti >■ 'IW' Л Л.......к

Рис. в. СпектрЯМР13Ссоединения 129 в твердой фазе (Вшкег СХР 100) О - указаны сигналы углеводных фрагментов

ленного изучения как потенциальные полимеры-носители физиологически активных веществ.

С целью выявления строения мостиковой группы между основной

цепью и углеводным фрагментом, изучена сополимеризация 3-О-метакрилоил-1,2;5,6-ди-0-изопропилиден-0-глюкофуранозы (МАГФ) с N-винилацетамидом (ВАА), а также с N-бутил- и М-октил-ЭД-винилацетамидами соответственно (R-ВАА) (60 °С, ДМ ФА, 1% ДАК, выход 70-80%). В указанных условиях сополимеризация (МАГФ) и N-винилацетамида проходит при любых соотношениях исходных сомономеров (соединение 130), тогда как N-бутил- и N-OKfflJI-N-винилацетамиды при тех же соотношениях образуют сополимеры 131 и 132 с содержанием амидных звеньев, не превышающим 10-15%.

Строение полученных сополимеров подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'н и С (см. схему 12). Так, для сополимеров 130-132 наблюдается два набора резонансных сигналов, отвечающих углеводным и амидным звеньям соответственно. Сополимеры 3-О-метакрилоил-1Д;5>6-ДИ-0-изопропилиден-0-глюкофуранозы 130-132 в воде не растворяются, и для перевода их в водорастворимую форму необходимо удаление защитных групп. Снятие изопропили-деновой защиты сополимеров 130-132 проходит количественно после выдерживания их в 95%-ном растворе муравьиной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре и приводит к образованию сополимеров (МАГП)-{ВАА) и (MATIIHR-BAA) 133-135. Анализ спектров ЯМР 13С сополимеров 133-135 показывает, что углеводные звенья представлены а- и Д-изомерами глюкопира-нозной формы, приводящими к удвоению сигналов аномерного атома При этом содержание а-формы возрастает при увеличении длины N-алкильного заместителя в амидных звеньях.

Таким образом, получены и охарактеризованы сополимеры 3-0-метакрило-ил-1,2;5,6-ди- О-изопропилцден-0-глюкофуранозы с N-виниламидами, изучено их строение и осуществлено снятие защитных изопропилиденовых групп, а

Соединение Содержание сахаридных звеньев, моль% Характеристическая вязкость в ДМФА, дат"1 Спектр ЯМР "С, твердая фаза, м.д.

С(Ц С(2) - С(6) 00 СНз

130 50 0.31 105.3 67.9-81.2 174.3 21.6

131 15 0.31 104.9 67.9-80.9 175.5 22.3

132 15 0.38 105.3 67.9-81.5 176.3 22.6

133 50 0.44 92.0; 96.4 65.8-70.5 177.8 22.1

134 15 0.51 91.7; 96.2 65.7-70.6 177.8 22.4

136 15 0.42 92.6; 97.0 65.4-70.3 177.8 22.7

идущая рециклизация пятичленных фуранозных колец в шестичленные глюко-пиранозные циклы, подтверждена данными спектроскопии ЯМР.

Присутствие в составе моносахаридных глюкопиранозного и глюкофураноз-ного колец полуацетального циклического фрагмента предполагает повышенное сродство их структур к 5-гидроксиизоксазолидинам, тем самым, открывает определенные перспективы в синтезе изоксазолидинсодержащих полимеров, которые можно использовать как структурные аналоги поливинилсахаридов. Известно также, что препараты на основе изоксазолидинов и А2-изоксазолинов находят применение в медицине, например, как потенциальные средства при лечении ВИЧ-инфекций (и. СМасскю, 2001).

Мы исследовали гомополимеризацию 2--метакрилоил-3,3,5-триметил-5-гидроксиизоксазолидина 7 (МАИЗ) (см. главу 2), а также его сополимеризацию с ^винилформамидом и N-винилпирролидоном (60 °С, ДМФА, 1% динитрил азоизомасляной кислоты). В результате с выходом 55-70% были получены новые сополимеры (МАИЗНВФА) 137 и (МАИЗН)-(ВП) 138, содержащие 10-30 моль% изоксазолидиновых звеньев, а также гомополимер 136. Строение полученных полимеров подтверждено данными спектроскопии ПМР: для соединений 137,138 в растворе в D2O обнаруживается типичный набор резонансных сигналов в области 1.50-1.80 м.д., характерных для метильных групп в положениях 3 и 5 изоксазолидинового цикла, а также для метиленовой группы Н-4 при 1.90-2.00 м.д.

но.

Ме Ме

Ьс

/ \ м

г СНз

Го

нисн=о

с=о о"

/3

138

-есНг-^-^-еСНг-СН-^ -есНг-^-^СНз-СН^,

СНз СНз

137 138

Соединение Содержание изок-сазолидиновых звеньев, моль% Характеристическая вязкость в 0.1 М АсОКа, дл-Г1 Спектр ПМР, ГЬО, м д.

СНз-3 СН*-5 Н-4 н-с=о

136* 100 0.09** 1.38; 1.49 1.66 1.88 -

137 10 0.20 1.46; 1.53 1.76 2.29 7.98

20 0.16 1.48; 1.50 1.82 2.32 804

138 30 033 1.53 (6Н) 1.93 2 36 -

•Спектр ПМР в ДМСО-4- *'Определено в ДМФА.

Таким образом, определены методы синтеза новых перспективных мономерных соединений - ациклических К-виниламидов, метакрилоилсахаридов и мет-акрилоилизоксазолидина, являющегося структурным аналогом сахаридов. Изучена гомо- и сополимеризация вышеуказанных соединений, проведены исследования строения и гидродинамических характеристик синтезированных полимеров. Полученные данные позволяют рассматривать эти соединения в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ и лекарственных форм. Эффективность такой доставки обусловлена повышенным сродством полученных полимеров к протеиновым макромолекулам, поскольку они содержат сходные с ними функциональные группы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

Главным итогом выполненной диссертационной работы является развитие нового научного направления в области высокомолекулярных соединений - химии малоизученного ранее класса гидрофильных полимеров на основе ациклических виниламидов и винилсахаридов. В области органической химии развито перспективное научное направление функционализации производных изокса-зольного ряда с последующим раскрытием и замыканием цикла.

В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы:

1. Разработаны универсальные методы синтеза К-виниламидов алифатических кислот, их К-алкильных аналогов, а также ациклических К-виниламидов, содержащих функциональную сложноэфирную и карбонильную группы - новых перспективных мономеров для создания высокомолекулярных соединений медико-биологического назначения. Для этого использованы пиролиз N (а-карбоксиэтил)амидов, ацетилирование К-алкилэтилидениминов и присое-

динение по Михаэлю К-винилформамида к ^-непредельным карбонильным соединениям. Осуществлен синтез новых полимеров на основе радикальной сополимеризации К-винилацетамида и его К-алкильных аналогов с винилпирролидоном и получены статистические водорастворимые сополимеры с широким диапазоном составов и молекулярных масс, а также сополимеры на основе К-винилацетамида и К-винилпирролидона, содержащие аллилпиримидин-2(1Я)-тионные звенья.

2. Методом радикальной сополимеризации К-винилацетамида и его К-ал-кильных аналогов и винилсахаридами: 2-К-метакрилоилглюкозамином, К-аллиламино-Б-глюкопиранозиламином и 3-0-метакрилоил-1,2;5,6-ди-Щ-изо-пропилиден-0-глюкофуранозой, синтезированы водорастворимые статистические сополимеры с широким диапазоном содержания сахаридных звеньев, которые можно рассматривать как новые синтетические аналоги природных гликопротеиновых макромолекул.

3. Изучен кислотный гидролиз сополимеров винилпирролидон-винилацетамид и винилформамид-виниламинометилпропионат и показано, что количественное снятие ацетильной защиты проходит без раскрытия лактамных колец пирролидоновых звеньев. Это приводит к образованию сополимеров винил-пирролидон-виниламин и виниламин-виниламинопропионовая кислота с широким диапазоном содержания полиаминных звеньев. С использованием полимераналогичных превращений впервые получены водорастворимые фуллеренсодержащие макромолекулы, имеющие ковалентный тип связи фул-лерен-полимер.

4. Проведено комплексное изучение взаимодействия а,/?-непредельных карбонильных соединений и -дикарбонильных соединений с гидроксиламином и его К-замещенными аналогами, приводящее к образованию 5-гидроксиизок-сазолидинов и 5-гидрокси-2-изоксазолинов соответственно, а также изучена возможность замещения гидроксильной группы указанных соединений при действии первичных аминов, гидразидов карбоновых кислот и производных тиосемикарбазида. Осуществлен синтез неизвестных ранее 5-амино-, 5-ацил-гидразино-, 5-тиосемикарбазидоизоксазолидинов и -2-изоксазолшюв - синто-нов разнообразных классов органических соединений, в том числе и структурных аналогов молекул природного происхождения, а также исходных мономеров для синтеза изоксазолсодержащих полимеров.

5. Впервые исследованы методы синтеза нового класса функционально-замещенных 1,2-азолинов - 5-уреидо-Д2-изоксазолинов и 5-уреидо-Д2-пиразоли-нов путем рециклизации 1,4,6-тризамещенных пиримидин-2(1Н)-онов при действии на них гидроксиламина и ацетилгидразина, а также взаимодействия неизвестных ранее 5-амино-Д2-изоксазолинов и 5-амино-Д2-пиразолинов с арилизоцианатами. Полученные данные расширяют представление о механизме рециклизации в гетероциклическом ряду по типу «раскрытие цикла -замыкание цикла», что предполагает возможность использования 5-уреидо-1,2-азолинов в целенаправленном синтезе производных пиримидина.

6. Методом спектроскопии ЯМР Н и 13С впервые обнаружены новые типы кольчато-цепных, кольчато-кольчатых, кольчато-линейно-кольчатых и трех-кольчатых таутомерных равновесий в растворах с участием, наряду с изокса-золидиновым или А2-изоксазолиновым циклом, пятичленных Д2-пиразоли-нового, 1,3,4-тиадиазолинового, 1,2,4-триазолидин-З-тионного циклов, а также шестичленных пиримидин-2(1Н)-тионного, 1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он-ного и 1,2,4,5-тетразин-З-тионного циклов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Статьи в сборниках и журналах:

1. ЕршовА.Ю., Гаврилова И.И., Панарин Е.Ф. Модификация N-винилформа-мида в реакции присоединения по Михаэлю с метилакрилатом и метилви-нилкетоном и сополимеры на их основе. // Ж. приклад, химии. 2002. Т. 75. Вып. 9. С. 1490-1493.

2. Ершов А.Ю., Иванова Н.П., Мокеев М.В., Панарин Е.Ф. Синтез N-мет-акрилоил-5-гидрокси-3,3,5-триметилизоксазолидина и сополимеров на его основе. // Ж. приклад, химии. 2004. Т. 77. Вып. 4. С. 602-605.

3. Панарин Е.Ф., Ершов А.Ю., Иванова Н.П. Синтез сополимеров З-О-мет-акрилоил-Б-глюкозы и N-винилацетамидов. // Ж. приклад, химии. 2000. Т. 73. Вып. 12. С. 1998-2001.

4. Панарин Е.Ф., ЕршовА.Ю., Иванова Н.П., Ефремова О.Н Синтез сополимеров N-метакрилоилглюкозамина и N-винилацетамидов. // Ж. приклад. химии. 1999. Т. 72. Вып. И. С. 1872-1875.

5. Ершов А.Ю., Гаврилова ИИ., Панарин Е.Ф. Синтез №алкил-^винилацет-амидов и их сополимеров с N-винилпирролидоном. // Ж. приклад, химии. 1998. Т. 71. Вып. 11. С. 1852-1855.

6. Ершов А.Ю., Гаврилова НИ, Панарин Е.Ф. Синтез N-винилацетамида и его сополимера с N-винилпирролидоном. // Ж. приклад, химии. 1995. Т. 68. Вып. 9. С. 1522-1526.

7. ПавловГ.М., КорнееваЕ.В., Jumel К., HardingS.E., ЕршовА.Ю., Гаврилова

ИИ, Панарин Е.Ф. Молекулярные характеристики некоторых статистических сополимеров N-винилпирролидона с ^алкил-^винилацетами-дами. // Ж. приклад, химии. 2000. Т. 73. Вып. 6. С. 992-996.

8. Ершов А. Ю., Коишина Н. В., Мокеев М.В., Грибанов А.В. Кольчато-коль-

чатая таутомерия системы изоксазолидин - 1,2,4-триазолидин-З-тион. // Химия гетероциклич. соед. 2003. № 9. С. 1428-1429.

9. Ершов А. Ю., Кошмина Н В. Кольчато-цепная таутомерия меркаптоаце-тилгидразона ацетона. // Химия гетероциклич. соед. 2001. № 9. С. 1431— 1432.

10. Ершов А.Ю. Кольчато-кольчатая таутомерия в ряду функционально-замещенных производных изоксазолидинов и 2-изоксазолинов. // Химия гетероциклич. соед. 2002. № 6. С. 828-836.

11 .ErshovA. Yu.,MokeevM. V.,BeloborodovaE. V.,GribanovA. V. Three-ringtau-tomerism of the A2-isoxazofce-A2-pyrazolme-l,3,4-tMadiazine system. // ARKIVOC. 2002. Part I. P. 49-53.

<http://arkat-usa.oig/ark/joumal/2002/Generayi-325E/325E.pdft>. Yl.Epiuoe А.Ю. 5-(3-Арилуреидо)-3,5-диметил- Д2-изоксазолины и -1-ацешп-Д2-пиразолины. // Сборник «Сто избранных методов синтеза и модификации гетероциклов». 2001. Москва «Иридиум-Пресс». С. 394.

13. Ершов А.Ю., Добродумов А.В. Кольчато-кольчатая таутомерия в ряду алканоилгидразонооксимов ацетилацетона // Химия гетероциклич. соед. 2000. № 6. С. 825-829.

14. Ершов А. Ю., Кошмина Н. В. Таутомерия и конформационная изомерия меркаптоацетилгидразонов метилалкилкетонов. // Химия гетероциклич. соед. 2004. № 7. С. 1056-1060.

15. Ershov A.Yu., Koshnina N.V. Recyclization of pyrimidine-2(lH)-one into 5-ureido-l,2-azolines. //ARKIVOC. 2000. Part VI. P. 917-922. <http://arkat-usa.oig/ark/jouinal/Voluiae_l/Part6/087/0087.pdf>.

16. Ершов А.Ю., Грибанов А.В., Гиндин В.А. 4-(1,1-Диметил-2-оксобутил)тио-

семикарбазоны. // Ж. орган, химии. 1997. Т. 33. Вып. 10. С. 1569-1572.

17. Ершов АЮ., Гиндин В.А., Грибанов А.В. Рециклизация пиримидин-2(1Н)-

он - 2-изоксазолин и 2-пиразолин. // Ж. орган, химии. 1997. Т. 33. Вып. 3. С. 438-441.

18. Якимович СИ, КошминаН.В., Ершов А.Ю. Таутомерия в ряду азотистых

производных ß-кетонитрилов. // Ж. орган, химии. 1985. Т. 21. Вып. 8. С. 1631-1636.

19. Зеленин КН., Ершов А.Ю., Бежан И.П.,Хрусталев ВА., Якимович СИ.

Гидразино-2-изоксазолины. // Химия гетероциклич. соед. 1985. № 5. С. 855-856.

20. Ершов А.Ю. Реакция 5-амино-2-изоксазолинов и 5-амино-2-пиразолинов с фенилизотиоцианатом. // Ж. орган, химии. 1995. Т. 31. Вып. 7. С. 1057— 1059.

21. Зеленин КН., Алексеев В. В, Бежан И. П., ЕршовА.Ю., Хрусталев ВА., Яки-

мович СИ. Таутомерия 5-тиабензоилгидразиноизоксазолин-2 - 5-(2-окси-аминопропил)-1,3,4-тщдиазолидин-2. // Химия гетероциклич. соед. 1985. №7. С. 1001-1002.

22. Зеленин КН.,Ершов А.Ю., МалоеМ.Ю, Якимович СИ. Таутомерия 5-гид-

разино-2-изоксазолин - 5-гидроксиамино-2-пиразолин. // Докл. АН. СССР.

1986. Т. 289. № 5. С. 1132-1137.

23. ЕршовА.Ю., ГрибановА.В., Гиндин ВА.,Кольцов А.И. Кольчато-кольчатая

таутомерия изоксазолидин - тетрагидропиримидин-2(1Н)-тион. // Ж. орган, химии. 1995. Т. 31. Вып. 7. С. 1054-1056.

24. Зеленин КН., Моторина НА., СвиридоваЛ.А., Бежан И.П., Ершов А.Ю,

Голубева ГА., Бундель Ю.Г. Синтез и структура оксиизоксазолидинов из производных гидроксиламина и алкеналей. // Химия гетероциклич. соед.

1987. №9. С. 1270-1276.

25. Ершов А.Ю.,Якимоеич СИ, ЗеленинК.Н., ЗероваИВ. Таутомерия и кон-

фигурационная изомерия диоксимов Д-дикарбонильных соединений. // Ж. орган, химии. 1988. Т. 24. Вып. П. С. 2287-2297.

26. Моторина И. А., СвиридоваЛ.А., Голубева Г. А., Зеленин К.Н., Бежан И. П.,

Ершов А.Ю., Бунделъ ЮГ. Нуклеофильное замещение в ряду оксиизок-сазолидинов. // Химия гетероциклич. соед. -1988. - № 12. - С. 1661-1665.

27. Бежан И.П., Зеленин К.Н., Свиридова Л.А. Моторина ИЛ., Ершов А.Ю.,

Голубева ГЛ., Бунделъ ЮТ. Синтез производных изоксазолидина из N-за-мещенных гидроксиламинов и ав-непредельных кетонов. // Химия гетероциклич. соед. 1989. № 6. С. 823-826.

28. Зеленин К. Н., Малое М. Ю., Ершов А. Ю., Терентьев П. Б., Каландаришвили

А.Г., Якимоеич СИ., Каданцев В.И., Колотыркина Н.Н. Синтез и строение 5-гидразино- и 5-гидроксиамино-3-арил-2-пиразолинов и -2-изоксазоли-нов. // Химия гетероциклич. соед. 1989. № 7. С. 927-935.

29. Зеленин К.Н., Ершов А.Ю., Бежан И.П. 5-Замещенные 2-бензилизоксазо-лцдины. // Химия гетероциклич. соед. 1990. № 11. С. 1559-1562.

30. Зеленин К.Н., Ершов А.Ю. 5-Амино-2-изоксазолины. // Химия гетероциклич. соед. 1990. № 10. С. 1385-1388.

31. Кожемякин Л.А., Зеленин К.Н., Бонитенко Ю.Ю., Иванова Л.И., Ершов

А.Ю., Земляной А.В., Королюк М.А. Ингибиторы алкогольдегидрогеназы и их влияние на ферментативные системы, окисляющие алифатические спирты. //Вопр. мед. химии. 1990. Т. 36. Вып. 3. С. 69-71.

32. Ершов А.Ю., Кошмина Н.В. 5-Амино-1-ацетил-2-пиразолины. // Ж. орган, химии. 1998. Т. 34. Вып. 6. С. 953-954.

33. ЕршовА.Ю., КошминаН.В., ДобродумовА.В. Реакция 3,3,5-триметил-5-гцдроксиизоксазолцдина с эфирами акриловой кислоты. // Химия гетероциклич. соед. 1999. № 7. С. 945-947.

34. Ершов А.Ю., Бежан И.П.Синтез и строение 5-функционально замещенных изоксазолидинов. / в кн. «Современные методы исследования органических соединений». Под ред. P.P. Костикова. 1990. Ленинград. ЛГУ. С. 22-25.

35. ErshovA. Yu., Dobrodumov A. V., Gribanov A. V. Synthesis and structure of5-

acybydrazme-3,3,5-trimethylisoxazoHdines. // ARKTVOC 2004. Part XI. P. 915.

<http://aikat-usa.orE/aik/journaV2004/Chupakhin/OC-l 122H/OC-1122H.pdf>

Материалы научных конференций:

36. Молов М.Ю., Ершов А.Ю. Синтез 1-алкил(арил,ацил)-5-метилен-3,4,4-три-метил-2-пиразолинов и 5-метилен-3,4,4-триметил-2-изоксазолинов. // Тез. докл. 6-й Международ. Конф. ИЮПАК по органическому синтезу. Москва, 1986. С. 105.

37. Ершов А.Ю. Исследование изомерных (таутомерных) превращений системы Д2-изоксазолин - А2-гшразолин. // Тез. молодежной научн. конф. «Актуальные проблемы органической химии». 2001. Новосибирск. С. 24.

38. Иванова Л.И., Кожемякин Л.А., Бонитенко Ю.Ю., Зеленин КН., Ершов А. Ю., ЗемлянойА.В. Новые ингибиторы алкогольдегидрогеназы. // Всесоюзн. конф. «Медико-биологические проблемы алкоголизма». Ярославль, 1987. С.117.

39. ErshovA.Yu., GribanovA.V. Investigation ofthe "pyrimidine-2(lH)-one(-thi-one) - 1,2-azoline" system. // Abstracts of the 17A International Congress on Heterocyclic Chemistry. 1999. Vienna, Austria, PO 290.

40. ЕршовА.Ю., КоишинаН.В. Исследование изомерных (таутомериых) прев-

ращений в ряду производных Д2-изоксазолинови Д2-пиразолинов.//Тез. докл. 1-ой Всероссийской конференции по химия гетероциклов памяти А.Н. Коста. 2000, Суздаль, С. 176.

41. ErshovA. Yu., Koshmina NV. Investigation ofthe tautomeric transformations of the isoxazolidine and 2-isoxazoline derivatives. // Abstracts ofthe International Conference "Reaction Mechanisms and Organic Intermediates" (140th Years of Organic Structural Theory). June 11-14,2001, Saint Petersburg, P. 99.

42. Pavlov G.M., Michailova N.A., Zaitseva I.I., Nazarova O. V., ErshovA.Yu., Pa-

narin EE Water-soluble Merene containing polymère, their hydrodinamic and molecular characteristics. // Abstracts of XIIth International Symposium on Analytical Ultracentrifligation. March 1-2,2001, Duisburg, Germany, P38.

43. ЕршовА.Ю. 5-Фуьжционально-замещенные изоксазолидины и Д2-изокса-золины: синтез, строение и биологическая активность. // Тез. 1-ой Международ, конф. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды». 9-12 октября 2001, Москва, Т. 2. С. 105.

44. Ершов А.Ю. Таутомерия производных изоксазолидина. // Тез. 5-ой молодежи, науч. школы-конференции по органической химии. 22-26 апреля 2002, Екатеринбург, С. 22.

45. Ershov A.Yu. Tautomeric interconversions of A2-isoxazoline derivatives. // Abstracts of the 2-nd Euroasian Meeting on Heterocyclic Chemistry "Hetero-cycles in Organic and Combinatorial Chemistry". September 14-17,2002, Novgorod the Great, Russia, P. 18.

46. Ershov A. Yu. Tautomerism of isoxazolidine derivatives. // Abstracts ofthe "9-th Blue Danube Simposium on Heterocyclic chemistry". 16-20 June, 2002. Vysoke Tatry - Tatranskd Tomnica, Czech Republic, P. 233.

47. Koshmina N. V., Ershov A. Yu. Tautomerism of Ä2-isoxazoline derivatives. // Abstracts ofthe "9-th Blue Danube Simposium on Heterocyclic chemistry". 1620 June, 2002. Vysok6 Tatry - Tatranska Lomnica, Czech Republic, P. 234.

48.ErshovA. Yu., GavrilovaI.I.,PanarinE.F.,KomeevaE. V.,PavlovG.M. Synthesis of taüerene-containing polymers based on N-vinylpyrrolidone and N-ai-lylamine. // Abst. of б"1 Biennial International Workshop "Fullerenes and Atomic Clusters" IWFAC2001. July 2-6,2001, Saint Petersburg, Russia, P. 185.

49. ErshovA. Yu., Gavrilova I.I., Rodionov A.I., Panarin E.F. Synthesis and struc-

ture of water-soluble polymers based on N-vinylacetamide and N-vinylpyrro-lidone. // Abstracts of International Symposium "New Approaches in Polymer Synthesis and Macromolecular Formation". June 16-20, 1997, Saint Petersburg, Russia, P-115.

50. Павлов Г.М., Зайцева И.И., Михайлова Н.А., Назарова О.В., Ершов А.Ю., Панарин Е.Ф., Кевер ЕЕ., Литвинова Л.С. Гидродинамические и молекулярные характеристики водорастворимых фуллеренсодержащих полимеров. // Тезисы 3-й Международной конференции «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии». Санкт-Петербург, 2001,С. 373-374.

51 .ErshovA. Yu, Gavriloval.I,PanarinE.F.,PavlovG.M. I'<>ly-N-vinylanlidos simulating protein macromolecules. // Abstracts of 3 d International Symposium "Molecular Mobility and Order in Polymer Systems". June 7-10, 1999, Saint Petersburg, Russia, P-043.

52. PanarinE.F, ErshovA.Yu.,GavrilovaI. I., KorneevaE. V., Pavlov G.M. Synthesis of Merene-containing polymers based on and N-vmylpyrrolidone and N-allylamine. // Abstracts of 4fc International Symposium "Molecular Mobility and Order in Polymer Systems". June 3-7,2002, Saint Petersburg, Russia, P-007.

Р1ВЗИ

РНБ Русский фонд

2005-4 14689

Напечатано методом ризографии ИВС РАН. 2004г.

тир 120 экз

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ХИМИЯ ИЗОКСАЗОЛИДИНОВ И Д2-ИЗОКСАЗОЛИНОВ . э

1.1. Реакция 1,3-биполярного циклоприсоединения нитронов и нит-рилоксидов в получении молекул природного происхождения и их структурных аналогов.

1.2. Перегруппировки в ряду производных изоксазола.

1.3. (3-)5~3амещенные изоксазолидины. Взаимодействие а,^-непредельных карбонильных соединений с гидроксиламином и его производными

1.4. 5-Замещенные изоксазолидоны-3. Взаимодействие дикетена с гидроксиламином и его производными.

1.5. 5-Замещенные Д2-изоксазолины. Взаимодействие гидроксиламина с /?-дикарбонильными соединениями.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОКСАЗОЛИДИНОВ. ее

2.1. Взаимодействие а,/?-непредельных карбонильных соединений с N-бензилгидроксиламином.

2.2. Модификация 5-гидроксиизоксазолидинового цикла.

2.3. Конформационная изомерия и кольчато-цепная таутомерия мер-каптоацетилгидразонов метилалкилкетонов.

2.4. Кольчато-кольчатая таутомерия системы изоксазолидин - тет-рагидропиримидин-2(1//)-тион.

2.5. Строение 4-(1,1-диметил-3-оксобутил)-тиосемикарбазонов.

2.6. Синтез, строение и таутомерные превращения 5-амино- и 5-гид-разиноизоксазолидинов.

2.7. Кольчато-цепные и кольчато-линейно-кольчатые изомерные (таутомерные) превращения в ряду 5-гидразиноизоксазолидинов.

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫХ А2-ИЗОКСАЗОЛИНОВ.

3.1. Методы синтеза 5-амино-Д2-изоксазолинов и 1-ацетил-5-амино-Д2-пиразолинов.

3.2. Изомерные превращения системы «пиримидин-2(1//)-он - 5-уре-идо-1,2-азолин».

3.3. Кольчато-кольчатые и трехкольчатые таутомерные превращения в ряду 5-гидразино-А2-изоксазолинов.

3.4. Конфигурационная изомерия и кольчато-цепная таутомерия ди-оксимов /?-дикарбонильных соединений.

3.5. Биологическая активность производных Д2-изоксазолина.".

ГЛАВА 4. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ СОПОЛИМЕРОВ НА ОСНОВЕ N

ВИНИЛАМИДОВ И ВИНИЛСАХАРИДОВ.

4.1. Методы синтеза и строение N-виниламидов карбоновых кислот алифатического ряда и сополимеров на их основе.

4.2. Синтез и строение сополимеров на основе М-алкил-К-винил-амидов и N-винилпирролидона.

4.3. Синтез сополимеров аллиламина и N-винилпирролидона и их модификация в реакции с фуллереном Сбо.

4.4. Синтез сополимеров 1-аллилтетрагидропиримидин-2(1#)-тиона, N-винилацетамида и N-винилпирролидона.

4.5. Синтез и строение сополимеров на основе №алкил-К-виниламидов и метакрилоилсахаридов.

4.6. Синтез и строение сополимеров на основе N-виниламидов и 2-метакрилоил-3,3,5-триметил-5-гидроксиизоксазолидина.

Водорастворимые полимеры на основе виниламидов привлекают все возрастающее внимание исследователей, что обусловлено перспективами их использования в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ (БАВ). В настоящее время уже хорошо изучены полимеры на основе N-винил-пирролидона и N-винилкапролактама, тогда как полимеры на основе ациклических виниламидов — N-поливинилформамида, N-поливинилацетамида и их N-алкильных аналогов, изучены слабо, поскольку до недавнего времени отсутствовали универсальные методы синтеза исходных мономеров. Вместе с тем, использование ациклических виниламидов позволило бы модифицировать полимеры и сополимеры на их основе путем создания функциональной связи между аминогруппой, образующейся в результате снятия N-ацильной защиты, и молекулой БАВ. Следовательно, разработку методов синтеза виниламидов карбо-новых кислот жирного ряда, изучение их строения и их последующую сополи-меризацию с различными сомономерами нужно рассматривать как актуальную задачу в области, как органической химии, так и химии высокомолекулярных соединений. Кроме полимеров на основе N-виниламидов практический и научный интерес представляют и водорастворимые сополимеры на основе N-виниламидов и винилсахаридов, поскольку они обладают близкими с природными гликопротеинами структурными фрагментами и могут служить для направленного транспорта БАВ в определенный орган или клетку живого организма.

Основная сложность в синтезе винилсахаридов заключается в предварительной защите гидроксильных групп глюкопиранозного цикла при региосе-лективном ацилировании ангидридами или хлорангидридами непредельных карбоновых кислот. Данные синтетические ограничения могут быть сняты, если использовать для моделирования сахаридных фрагментов природных макромолекул альтернативные пиранозным или фуранозным звеньям кислородсодержащие насыщенные циклы, например пятичленные изоксазолидиновые или изоксазолиновые структуры. Присутствие в их составе циклического полуВВЕДЕНИЕ ацетального фрагмента —О-С-ОН обуславливает подобие изоксазолидиновых и моносахаридных звеньев и, тем самым, позволяет рассматривать изоксазолсо-держащие полимеры как структурные аналоги природных полимерных соединений на основе винилсахаридов.

Изучение функционально-замещенных изоксазолидинов и изоксазолинов представляется самостоятельной задачей и в области химии гетероциклических соединений, поскольку присутствие циклического полуацетального атома С(5) в их составе предполагает легкость разрыва связи С(5)—О с образованием линейных структур. Внутримолекулярное присоединение нуклеофильных групп к кратным полярным связям С=0 и C=N, содержащимся в их молекулах, может приводить к разнообразным вариантам изомерных (таутомерных) превращений с вовлечением в равновесие дополнительных циклических форм.

На защиту выносятся:

• Разработка методов синтеза N-виниламидов алифатических карбоновых кислот и их N-алкильных аналогов с целью получения новых полимеров на основе радикальной сополимеризации с винилпирролидоном и винилсаха-ридами, а также изучение возможности использования полимераналогич-ных превращений с целью получения водорастворимых фуллеренсодер-жащих полимеров.

• Изучение взаимодействия а,/?-непредельных карбонильных соединений и /?-дикарбонильных соединений с производными гидроксиламина с целью о получения 5-функционально-замещенных изоксазолидинов и А -изоксазолинов и исследование их склонности к различным вариантам изомерных (таутомерных) превращений в растворах с участием в равновесии, наряду с изоксазольным циклом, дополнительных циклических форм.

• Синтез изоксазолидинсодержащих полимеров на основе радикальной сополимеризации N-метакрилоилизоксазолидина и N-виниламидов - перспективных макромолекулярных систем, моделирующих природные гликопро-теиновые молекулы.

Научная новизна. Разработаны универсальные методы синтеза N-винилами-дов алифатических кислот, их N-алкильных аналогов, а также ациклических N-виниламидов, содержащих сложноэфирную и карбонильную группы. Осуществлен синтез новых полимеров на основе радикальной сополимеризации N-винилацетамида и его N-алкильных аналогов с винилпирролидоном и винил-сахаридами, в результате чего получены статистические водорастворимые сополимеры с широким диапазоном составов и молекулярных масс.

• С использованием полимераналогичных превращений впервые получены водорастворимые фуллеренсодержащие полимеры на основе сополимера винил-пирролидон-аллиламин, имеющие ковалентный тип связи фуллерен-полимер и разветвленный тип макромолекулы.

• Впервые получены водорастворимые изоксазолидинсодержащие полимеры на основе радикальной сополимеризации 2-М-метакрилоил-3,3,5-триметил-5-гид-роксиизоксазолидина, N-винилформамида и N-винилпирролидона — новые перспективные полимеры-носители биологически активных веществ.

• Впервые систематически рассмотрено взаимодействие N-бензилгидроксил-амина с алифатическими «^-непредельными альдегидами и кетонами, которое явилось методом синтеза малодоступных 5-гидроксиизоксазолидинов.

• Впервые показана возможность нуклеофильного замещения полуацетальной л гидроксильной группы в 5-гидроксиизоксазолидинах и 5-гидрокси-А -изокса-золинах при действии на них первичных аминов и производных гидразина. Рассмотрены вопросы таутомерных превращений 5-функционально-замещен-ных изоксазолидинов и Д2-изоксазолинов, в результате чего оценены факторы, определяющие кольчато-цепные, кольчато-кольчатые и кольчато-линейно-кольчатые изомерные (таутомерные) превращения.

• Впервые обнаружен и исследован вариант трехкольчатого таутомерного рав

2 2 новесия системы А -изоксазолин - Д -пиразолин - тетрагидро-1,3,4-тиадиазин

5(6Я)-он. Изучены варианты рециклизаций систем пиримидин-2(1Я)-он — 52 2 уреидо-А -изоксазолин (-А -пиразолин), включающие механизм Sn(ANRORC)

Addition-Nucleophile-Ring Opening-Ring Closure) и перегруппировку Димрота.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза N-виниламидов алифатических карбоновых кислот и их N-алкильных аналогов. Полученные методом радикальной сополимеризации N-виниламидов с винилсахаридами водорастворимые статистические сополимеры можно рассматривать как новые синтетические аналоги природных гликопротеиновых макромолекул. Определены препаративные методы синтеза малодоступных или неизвестных ранее 5-функ-ционально-замещенных изоксазолидинов и -А -изоксазолинов — промежуточных соединений в органическом синтезе, в том числе при получении физиологически активных соединений, макро- и биомолекул.

Личный вклад автора заключается в непосредственной постановке цели исследования, его теоретическом обосновании, определении методологии подхода к решению поставленных задач, их экспериментальном выполнении, а также анализе и интерпретации полученных результатов и их обобщении.

Апробации работы. Основные положения диссертационной работы доложены на 2-ом, 3-ем и 4-ом Международном симпозиуме «Молекулярная подвижность и порядок полимерных систем» (Санкт-Петербург, 1997, 1999 и 2002), Международном конгрессе по химии гетероциклов (Вена, Австрия, 1999), 1-ой Международной конференции «Азотистые гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2001), 9-ом Международном симпозиуме по гетероциклической химии «Голубой Дунай-2002» (Высокие Татры, Словакия, 2002). 5-ой Международной конференции «Фуллерены и атомные кластеры IWFAC'2001» (Санкт-Петербург, 2001).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (главы 2, 3 и 4), заключения, описания методик исследований и синтеза соединений (глава 5), выводов, списка цитируемой литературы (342 наименования) и приложения. Работа занимает объем 291 страницу текста, содержит 53 таблицы, 20 схем и 50 рисунков.

выводы полимераналогичных превращений впервые получены водорастворимые фуллеренсодержащие макромолекулы, имеющие ковалентный тип связи фуллерен-полимер.

4. В результате комплексного изучения взаимодействия а,^-непредельных карбонильных соединений (акролеин, кротоновый альдегид, метилвинилкетон, окись мезитила) с гидрокси лам ином и его N-бензильным аналогом, разработаны методы синтеза неописанных ранее 5-гидроксиизоксазолидинов -синтонов разнообразных классов органических соединений, в том числе и структурных аналогов молекул природного происхождения, а также исходных мономеров для синтеза изоксазолсодержащих полимеров.

5. Впервые исследованы методы синтеза нового класса функционально-замещенных 1,2-азолинов — 5-уреидо-Д2-изоксазолинов и 5-уреидо-Д2-пиразо-линов путем рециклизации 1,4,6-тризамещенных пиримидин-2(1//)-онов при действии на них гидроксиламина и ацетилгидразина, а также взаимодействия неизвестных ранее 5-амино-Д -изоксазолинов и 5-амино-Д -пиразолинов с арилизоцианатами. Полученные данные расширяют представление о механизме рециклизации в гетероциклическом ряду по типу «раскрытие цикла — замыкание цикла», что предполагает возможность использования 5-уреидо-1,2-азолинов в целенаправленном синтезе производных пиримидина.

6. Методом спектроскопии

ЯМР *Н и 13С впервые обнаружены новые типы кольчато-цепных, кольчато-кольчатых, кольчато-линейно-кольчатых и трех-кольчатых таутомерных равновесий в растворах с участием, наряду с изокса-золидиновым или Д2-изоксазолиновым циклом, пятичленных Д2-пиразоли-нового, 1,3,4-тиадиазолинового, 1,2,4-триазолидин-З-тионного циклов, а также шестичленных пиримидин-2(1//)-тионного, 1,3,4-тиадиазин-5(6#)-онного и 1,2,4,5-тетразин-З-тионного циклов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе выполненного исследования разработаны методы синтеза и изучено строение новых классов соединений - 5-гидрокси-, 5-амино-, 5-гидразиноизок-сазолидинов, а также 5-амино-, 5-уреидо, и 5-гидразино-Д -изоксазолинов. Отмечена склонность указанных соединений к кольчато-цепным, кольчато-коль-чатым, кольчато-линейно-кольчатым и трехкольчатым таутомерным превращениям в растворах с участием дополнительных пятичленных 1,2,4-триазоли

2 2 динового, 1,3,4-А -тиадиазолинового, А -пиразолинового и шестичленных пиримидин-2(1//)-тионного, 1,3,4-тиадиазинового и 1,2,4,5-тетразинового циклов. о — гг\ = г) — с\ — jol^r о

-Х ^-Х VH НХ У— N=X4YH НХ Y-' "ХН2 Y-/

-,-, а б в

Указанные превращения являются результатом видоизмененного варианта процесса Sn(ANRORC), в котором присоединение нуклеофильного агента YH2 и отщепление нуклеофильного агента - дегидратация, проходят не на первой и последней стадии процесса, а непосредственно на первой стадии процесса.

Г" '1

Г\ с\ = Г\ Х~)

-н2о \—y^^vh i нх y— \=у ^vu ! ||y v—/

Х YH

НХ YВ

Так, в результате нуклеофильного замещения полуацетальной гидроксильной группы 5-гидроксиизоксазолидинов и 5-гидрокси-Д -изоксазолинов при действии на них азотсодержащих нукпеофильных агентов, во-первых, выравнивается термодинамическая стабильность исходной А и конечной В циклических форм. Это приводит к их сосуществованию в виде кольчато-кольчатого или кольчато-линейно-кольчатого таутомерного равновесия в растворе. Во-вторых, при использовании полифункционального азотистого нуклеофила, содержащего дополнительные группы типа ОН, NH или SH, возникает несколько возможных направлений рециклизаций, а, следовательно, и потенциального образования большего числа возможных циклических форм. Наконец, нуклеофильное замещение сразу на первой стадии процесса Sn(ANRORC) открывает определенные перспективы при более пролонгированных каскадах превращений типа «раскрытие цикла — замыкание цикла» (Ring Opening — Ring Closure), что, несомненно, нужно учитывать при проведении внутримолекулярных рециклизаций в гетероциклическом ряду. Наглядным подтверждением сказанному является наблюдавшийся нами чрезвычайно редкий случай трехкольчатой таутомерии типа «изоксазолин-пиразолин—тиадиазин», где все три циклические формы являются результатом обратимого внутримолекулярного присоединения структурных фрагментов, содержащих три различных гетероатома — кислород, азот и серу.

По-видимому, весьма перспективной задачей для дальнейшего углубленного исследования представляет собой система «пиримидин — изоксазол». В основе этого исследования следует считать вопрос разработки методов синтеза и изучения строения 1,3-уреидооксимов, — как одного из классов бисфункциональ-ных производных 1,3-диоксосоединений, подобно 1,3-£шс-оксимам, 1,3-бис-гидразонам или 1,3-оксимогидразонам. Структурные особенности данного класса соединений, сочетающих в себе одновременное присутствие оксимной и уреидной функций, предполагают существование 1,3-уреидооксимов как в изоксазолиновой форме А, так и в пиримидиновой форме В. Поместив эти формы по разные стороны линейной формы Б и расставив между ними знаки химического равновесия, можно рассматривать формы А, Б и В как одну общую систему. Это позволяет разрабатывать несколько возможных путей «вхождения» в данную систему. При этом такой известный в литературе метод, как присоединение азотистых нуклеофилов к пиримидиновому циклу [134—137] (способ А), становится составной частью более широкого исследования, причем далеко не самым важным. В синтетическом плане более предпочтительным n' к « 7Г N I r Л

НО о

Г*

Способ A nh2oh i

Способ Б * rnhcznh2 h2n

СпособВ rncz r ччнон В п = rhncn noh

II z Л rhnchn o'

II z .

Способ Д h2z о J

Способ E n-*-0

Способ Г nh2r

HN^ Z^NH А

ZCN О выглядит обратное превращение - производных 1,2-азола в пиримидиновый цикл. Подтверждением этому может служить исследованная нами рециклиза-ция 2-(тиокарбамоил)изоксазолидина в 3,4-дигидропиримидин-(1//)-тион, при этом для промежуточных продуктов реакции спектрально фиксировалось их сосуществование в двух циклических формах (кольчато-кольчатая таутомерия).

Пиримидин является биогенным гетероциклом и любой метод его получения, тем более, если речь идет о рециклизации, представляется актуальной задачей. В ходе выполненного исследования нами изучены три подхода в изучении системы «пиримидин - изоксазол» — методы А, Б и В, причем исключительно на производных ацетилацетона. Возможны и другие варианты методов синтеза 1,3-уреидооксимов. Один из них - присоединение первичных аминов к 5-изо-цианатному производному А -изоксазолина (способ Г). Использовать такой подход станет возможным, если будут доступны сами 5-изоцианато-А -изокса-золины, которые, как показано в работе [281], могут быть получены с использованием перегруппировок Курциуса или Лоссена.

Нельзя исключать из рассмотрения и вариант вхождения в систему «пиримидин - изоксазол» путем нуклеофильного присоединения первичных аминов, производных гидразина, сероводорода и т.п. к атому Ср) пиримидин-N-оксидов (способ Д), подобно их кислотному гидролизу [137], приводящему к образованию производных изоксазола. Весьма полезными в этом плане окажутся результаты исследования аналогичных реакций в ряду 1,3,4-триазин-Ы-оксидов [282] — ближайших структурных аналогов N-окисей пиримидинового цикла. Перспективным выглядит и синтез 1,3-уреидооксимов реакцией 1,3-биполярного циклоприсоединения между нитрилоксидами и винилмочевинами (способ Е). Если эта реакция приведет к образованию 5-уреидо-Д -изоксазолинов, а затем их трансформации в пиримидин-2(1//)-оны, станет возможным говорить о «нитрилоксидной технологии» синтеза пиримидинового цикла, а сам факт рециклизации рассматривать как ключевую стадию всего процесса.

Разработанные в ходе выполненной работы методы гетероциклизации оказались полезными и в области химии высокомолекулярных соединений, поскольку открыли определенные перспективы как при синтезе исходных мономеров, так и при модификации полимерных звеньев, содержащих функциональный фрагмент типа амидной или карбоксильной групп. Были найдены препаративные методы синтеза труднодоступных мономеров - виниламидов ациклических карбоновых кислот и изучена их радикальная гомо- и сополимеризация. Исследована принципиальная модификация N-винилформамида по механизму присоединения по Михаэлю в мономеры, содержащие функциональный заместитель — сложноэфирную или карбонильную группу. Впервые получены водорастворимые статистические полимеры, несущие в боковой цепи сахаридные, пиримидиновые, изоксазолидиновые и фуллереновые фрагменты.

Накопленный в ходе выполнения работы опыт позволит решать новые задачи как в области целенаправленного органического синтеза производных изоксазола, используя их как ключевые интермедиаты в получении других классов гетероциклических соединений, так и в химии высокомолекулярных соединений при проведении различных модификаций с применением полимерана-логичных превращений.

ГЛАВА 5. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

5.1. Условия спектральных измерений и анализов

Элементный анализ на содержание С, Н и N проводился на анализаторе фирмы Carlo-Erba Strumentazione 1106 и Hewlett-Packard 185 В. ИК спектры снимались на приборе Specord IR—75 в области 500-4000 см"1 для 1—2% растворов в хлороформе и вазелиновом масле. Спектры ЯМР 'Н и 13С получены на спектрометрах Bruker АС-200 и АМ-500 (200, 500 МГц и 75, 125 МГц соответственно. Спектры ЯМР 13С высокого разрешения кристаллических образцов получены при вращении под «магическим углом» с частотой 3,6 Кгц и кросс-поляризаией ядер на спектрометре Bruker СХР-100 (25 МГц)*. Количественный состав таутомерных форм определялся интегрированием соответствующих сигналов в спектрах ПМР. Погрешность измерения - ±3-5%. Контроль за ходом реакций и чистотой полученных соединений осуществлялся методом ТСХ на пластинках марки Silufol UV 254. Хроматографическое разделение соединений проводили на стеклянной колонке (2.5x30 см), заполненной силикагелем марки 100/160.

5.2. Синтез и очистка изходных соединений

А. Монокарбонильные соединения и 1,3-диоксосоединения

Товарные продукты — уксусный, пропионовый, масляный, изомасляный, кро-тоновый, бензойный, коричный альдегиды, ацетон, акролеин, метилвинилкетон, окись мезитила - очищались перегонкой. Константы соответствовали литературным [283]. а-Алкилзамещенные производные ацетилацетона были получены

Выражаем благодарность д.х.н. А.В. Грибанову (ИВС РАН), д.ф.-м.н. А.С. Хачатурову (ВНИИСК) и к.ф.-м.н. В.А. Гиндину (СПбГУ) за помощь в съемке спектров ЯМР и обсуждении их результатов. действием на 2,4-пентандион галоидных алкилов. Несимметричные 1,3-диок-сосоединения получены в условиях конденсации Клайзена под действием эти-лата или амида натрия.

Б. Амины, гидразины, гидроксиламины

Товарные амины — аммиак, метиламин, (изо)бутиламин, этаноламин, бензил-амии, анилин, его замещенные аналоги, а также гидразины — метилгидразин, 1Ч,1Ч-диметилгидразин - очищались перегонкой или перекристаллизацией из подходящего растворителя. Физико-химические константы соответствовали литературным [283]. Алкилгидразины были получены действием гидразин-гидрата на алкилгалогениды. Ацилгидразины синтезировали реакцией гидразингид-рата с эфирами соответствующих карбоновых кислот. Свободный гидроксил-амин получен нейтрализацией спиртового раствора солянокислого гидроксил-амина метилатом натрия с последующей перегонкой в вакууме. N-Бензилгид-роксиламин алкилированием гидроксиламина хлористым бензилом.

5.3. Синтез 2-бензил-5-гидроксиизоксазолидинов

Способ А. Выдерживают 0.05 моль непредельного карбонильного соединения и 0.05 моль N-бензилгидроксиламина в 100 мл хлороформа в присутствии 1 г целлюлозного носителя DEAE в ОН~-форме в течение суток. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток хроматографируют на колонке. Физико-химические характеристики соединений (1а—д) приведены в табл. 40.

5.4. Модификация 5-гидрокси-3,3,5-триметилизоксазолидина

А. Ацилирование. К раствору 13.1 г (0.1 моль) соединения (I) в 50 мл эфира при 5 °С прибавляет 15.7 г (0.15 моль) метакрилоилхлорид. Образовавшийся осадок отделяют, а эфирный раствор промывают насыщенным раствором NaHC03. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан, 2:1. Выделяют 12.9 г соединения (116).

Б. Присоединение по Михаэлю. Смесь 10 г (0.075 моль) соединения (I), 0.1 моль эфира акриловой кислоты, нескольких капель 50% раствора гидроксида натрия и 50 мл метанола кипятят 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток перегоняют в вакууме или очищают на колонке. Элюент — бензол-ацетон, 5:1.

В. Карбамоилирование. К раствору 1.31 г (0.01 моль) соединения (I) в 50 мл эфира при 25 °С прибавляют раствор 1.35 г (0.01 моль) фенилизотиоцианата в 20 мл эфира. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход соединения (IX) — 75%. Физико-химические характеристики соединений (Па,б), (III), (Va-в) и (VI) приведены в таблице 41.

5.5. Меркаптоацетилгидразоны метилалкилкетонов

Смесь 0.015 моль карбонильного соединения и 1.06 г (0.01 моль) гидразида тиогликолевой кислоты в 25 мл воды [для соединений (Vllr—з) в 30 мл смеси вода-этанол, 8:1] выдерживают при 25 °С в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы фильтруют, сушат и перекристаллизовывают из гексана. Физико-химические характеристики соединений (Vila—з) даны в таблице 42.

5.6. Синтез пиримидин-2(1Я)-тионов

1-Фенил-4,4,6-триметил-3-гидрокси-3,4-дигидропиримидин-2-тион (X). Кипятили 5 ммоль соединения (IX), 50 мл метанола и нескольких капель серной кислоты в течение 3 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промыли эфиром и перекристаллизовали из метанола. Выход - 80%. Гпл 132-135 °С. Найдено, %: С 62.91, Н 6.44, N 14.30. C13Hi6N2OS. Вычислено, %: С 62.87, Н 6.49, N 11.28. Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), дс, м.д.: 19.4 (СН3), 27.4 (2СН3), 59.4 (С(4)), 109.0 (С(5)), 131.3 (С(6)), 174.2 (С(2)).

1-Фенил-4,4,б-трт1етил-3,4-дигидропир1шидин-2-тион (XI). Получен по методу [234]. r^ 135-138 °С. (Лит. [125] 134-136 °С). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-</6), «5с, м.д.: 20.3 (СН3), 30.6 (2СН3), 51.5 (С(4)), 109.7 (С(5)), 131.5 (С(6)), 176.5 (С(2)).

1,1-Дш1ет11л-3-оксобутил11зотиоцианат (XIV) Получен по методу [284]. Тшп 65-67 °С (2 мм рт. ст.). Лит. [284] 97 °С (10 мм рт. ст.). Спектр ЯМР ,3С (CDC13), Sc, м.д.: 28.6 (2СН3), 31.0 (СН3), 53.2 (СН2), 58.2 (C-N), 131.6 (NCS), 203.9 (СЮ).

1-Амино-6-гидрокси-4,4,6-триметилтетрагидропиршлидин-2(1Н)-тион (XV). Получен по методу [125]. Гпл 154-156 °С. (Лит. [125] 153-154 °С). Спектр ЯМР ,3С (CDC13), Sc, м.д.: 27.9 (СН3), 28.9 (СН3), 30.0 (СН3), 46.3 (С(5)), 50.1 (С(4)), 83.8 (С(6)), 178.2 (С{2)).

1-Амино-4,4,6-триметилдигидропиримидин-2(1Н)-тион (XIX). Получен по методу [125]. Гпл 117-119 °С. (Лит. [125] 118-120 °С). Спектр ПМР (CDC13), S, м.д.: 1.24 с (6Н, 2СН3), 1.94 с (ЗН, СН3), 4.69 с (1Н, Н-5), 4.93 уш. с (2Н, NH2), 7.18 уш. с (1Н, NH).

4-(1,1-диметш-3-оксобутш)тиосемикарбазоиы (XVIa-r). Раствор 5 ммоль соединения (XV) и 5.5 ммоль карбонильного соединения [в случае соединения (XVIr) - 10 ммоль уксусного альдегида] в 50 мл метанола выдерживали при 25 °С в течение 20 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток перекристаллизовали из бензола.

3,4-Дигидропиримидин-2(1Н)-тионы (XVIIa,6). Раствор 5 ммоль соединения (XVIb,t) в 50 мл метанола и нескольких капель серной кислоты кипятили в течение 3 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промыли гексаном и перекристаллизовали из смеси бензол-гексан, 1:1. Физико-химические характеристики соединений (XVTa-r) и (XVIIa,6) приведены в таблице 43.

5.7. Синтез 5-амино- и 5-ацилгидразиноизоксазолидинов

Способ А. Выдерживают 0.05 моль 5-гидроксиизоксазолидина (16,в) и 0.05 моль анилина или 0.05 моль М,М-диметилгидразина в 50 мл хлороформа с добавлением 1 капли CF3COOH. Через сутки растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке.

Способ Б. Смесь 0.02 моль соединения (I) 0.01 моль ацилгидразина (тиосеми карбазида), нескольких капель уксусной кислоты и 50 мл этанола кипятят в течение 3 сут. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промывали эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, 4:1 или хроматографируют на колонке.

Физико-химические константы 5-аминоизоксазолидинов (ХХа,б), 5-гидразино-изоксазолидинов (ХХ1а,б) и 5-ацилгидразиноизоксазолидинов (ХХИа-и) приведены в таблицах 44 и 45 соответственно.

2,2,5-Триметил-4-фенил-1,2,4-триазолидин-3-тион (XXIII). Смесь 3.0 г (0.05 моль) ацетона и 4.5 г 2-метил-4-фенилтиосемикарбазида в 50 мл метанола кипятят 5ч. После удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывы-ют из бензола. Выход 4.2. г (75%). Гпл 132-134 °С. Спектр ПМР (CDC13), д, м.д.: 1.37 с (6Н, 2СН3), 3.41 с (ЗН, CH3N), 4.45 уш. с (1Н, NH), 7.25-7.41 м (5Н, Наром). Спектр ЯМР J3C (твердая фаза), дс, м.д.: 21.8 (2СН3), 34.7 (CH3N), 85.6 (С(5)), 127.6-142.5 (Саром), 180.5 (С(3)). Найдено, %: С 59.73; Н 6.78; N 19.04. ChHi5N3S. Вычислено, %: С 59.69;Н 6.83; N 18.99.

5.8. Синтез 3,5-диметил-5-гидрокси-А2-изоксазолина (-1 -ацетил-5-гидрокси

Д2-пиразолина) и 3,4,4-триметил-5-метилен-А2-изоксазолина

2 2 3,5-Диметил-5-гидрокси-А -изоксазолины (XXIXa,в) и -1-ацил-5-гидрокси-А пиразолин (XXIX6) образуются при действии эквимолярных количеств гидрок-силамина (ацетилгидразина) на 2,4-пентандион (или его а, а-диметильный аналог) в метаноле или этаноле в интервале температур 10-25 °С с последующей отгонкой растворителя в вакууме или перекристаллизацией из подходящего растворителя.

3,4,4-Триметил-5-метилен-А2-изоксазолин (XXX). К раствору 13 г (0,05 моль) соединения (ХХ1Хв) в 250 мл бензола и 15 мл пиридина при 5 °С добавляют 9.1 г (0,075 моль) хлористого тионила. Через 1 сут. растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток перегоняют в вакууме.

Физико-химические и спектральные характеристики соединений (XXIXa-в) и (XXX) приведены в таблице 46.

1-Арил-3,5-диметилпиримидин-2(1Н)-оны (-тион) (ХХХНа-г) получаются при кипячении эквимолярных количеств ацетилацетона и арилмочевин (фенилтио-мочевины) в этаноле в присутствии соляной кислоты. Данные на конкретную методику синтеза, а также физико-химические характеристики соединений приведены в таблице 47.

5.9. Синтез 5-амино-Д2-изоксазолинов и 5-амино-А2-пиразолинов

Способ А. Смешивают эквимолекулярные количества 5-гидрокси-3,5-диметил

О 0

Д -изоксазолина (XXIXa) [или 1-ацетил-5-гидрокси-3,5-диметил-А -пиразолина (XXIX6)] и первичного амина, предварительно нанесенных на 10-кратное по весу количество силикагеля, и выдерживали при 25 °С в течение 1 сут, затем продукты экстрагируют хлороформом и очищают с помощью колоночной хроматографии. Элюент - эфир-гексан, 4:1.

Способ Б. Нагревают 2.5 г (0.02 моль) 3,4,4-триметил-5-метилен-А2-изоксазо-лина (ХХХа) и 1.8 г анилина при 60 °С в 50 мл бензола с добавлением 5 капель CF3COOH. После удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизо-вывают из гексана.

Физико-химические характеристики соединений (XXXIa-о) приведены в таблице 48.

5.10. Синтез 5-уреидо-Д2-изоксазолинов и 5-уреидо-Д2-пиразолинов

Способ А. Раствор 20 ммоль гидроксиламина или ацетилгидразина и 20 ммоль гидроксида натрия в 30 мл метанола и 10 мл воды добавили при перемешивании к раствору 10 ммоль 1-арил-4,6-диметилпиримидин-2(1//)-она (ХХХПа-в) в 30 мл метанола. Смесь выдерживали при 25 °С в течение 3 сут. После нейтрализации разбавленной соляной кислотой и удаления растворителя в вакууме, к остатку добавили 100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из смеси этанол-вода, 1:1.

Способ Б. Раствор 5 ммоль 5-амино-3,5-диметил-А2-изоксазолина (ХХХ1а,б) [или 1-ацетил-5-гидрокси-3,5-диметил-А -пиразолина (ХХХ1к,л)] и 5 ммоль фе-нилизо(тио)цианата в 50 мл хлороформа выдерживали при 25 °С в течение 10 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток промыли эфиром и перекристаллизовали из смеси этанол-вода, 1:1.

Физико-химические характеристики 5-уреидо-А -изоксазолинов и 1-ацетил-5-уреидо-А -пиразолинов (XXXIIIa-к) приведены в таблице 49.

5.11. Синтез 5-ацилгидразино-А2-изоксазолинов

Смесь 0.0125 моль 5-гидрокси-А2-изоксазолина (XXIXa), 0.01 моль ацил-гидразина (тиосемикарбазида), нескольких капель уксусной кислоты и 50 мл этанола кипятят в течение 3 сут. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток промывали эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, 4:1 или хроматографируют на колонке.

Физико-химические характеристики 3,5-диметил-5-ацилгидразино-А2-изоксазо-линов (XXXVa-и) представлены в таблице 50.

5.12. Синтез диоксимов /?-дикарбонильных соединений

Способ А. К раствору 7 г (0.1 моль) солянокислого гидроксиламина и 0.1 моль К2СОз в 50 мл воды при 15 °С добавляют 0.03 моль 1,3-диоксосоединения. Смесь выдерживают сутки при 5 °С. Выпавшие кристаллы сушат и перекристаллизовывают из гексана.

Способ Б. Кипятят 0.03 моль 1,3-диоксосоедкнения, 7 г (0.1 моль) солянокислого гидроксиламина и 0.13 моль этилата натрия в смеси 50 мл этанола и 10 мл воды в течение 3 часов. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, добавляют 100 мл воды, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой до рН 7. Экстрагируют 3x50 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме, а остаток кристаллизуют добавляя гексан и охлаждая.

Способ В. К водному раствору 0.18 моль солянокислого гидроксиламина и 0.13 моль NaOH при температуре 10 °С по каплям добавляет 0.03 моль Na-соли 1,3-диоксосоединения. Смесь выдерживают сутки при температуре 5 °С. Затем смесь нейтрализуют, образовавшийся осадок фильтруют, сушат и перекристал-лизовывают из смеси бензол-гексан, 2:1.

Диоксимы (ХХХУ1а,в,е,ж,м,с,т) получены по известным методикам [201, 232, 287—289]. Физико-химические характеристики остальных диоксимов /?-ди-карбонильных соединений приведены в таблице 51.

5.13. Синтез N-виниламидов и полимеров на их основе

Этилиден-бис-ацетамид (XXXVII)[243]. К смеси 85 г (1.4 моля) ацетамида и 2.5 мл 6 М H2SO4 за 1 мин добавили 22 г (0.5 моля) уксусного альдегида. Смесь перемешивали при 35-40 °С до начала кристаллизации. После охлаждения до 25 °С смесь выдерживали 5 ч, а затем перекристаллизовывали из изопропи-лового спирта. Выход 65 г (75%). Спектр ПМР (ДМСО-^6, б, м.д.): 1.23 д (ЗН, СНз), 1-78 с (6Н, 2СН3), 5.32 м (1Н, СН), 8.07 уш. с (2Н, 2NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-^6, ёс, м.д.): 20.8 (СН3), 22.7 (2СН3), 52.3 (СН), 168.5 (С=0). М-(а-Карбоксиэтил)ацетамиды (XXXIXa—е).

Способ А. Кипятили в течение 3 ч 30 г (0.5 моля) ацетамида, 10 молей диме-тил(диэтил)ацеталя (XL) и 3 г H2SO4. После удаления избытка ацеталя при пониженном давлении к остатку добавляли 5 г Са(ОН)2 и перегоняли под вакуумом.

Способ Б. Кипятили в течение 3 ч 140 г (1 моль) этил иден-бмс-ацетам и да (XXXVII), 10 молей спирта и 1 г H2SO4. Избыток спирта удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли 50 мл 3%-ного раствора К2СО3 и 300 мл хлороформа. Органический слой отделяли, промывали 100 мл воды и сушили MgS04. После удаления растворителя при пониженном давлении, к остатку добавляли 0.5 г Са(ОН)2 и перегоняли под вакуумом.

Способ В. К смеси 75 г (0.5 моля) соединения (XXXIXb) и 3 г диэтилдибен-зиламмонийбромида в 250 мл 50%-го раствора NaOH при перемешивании в течение 5-10 мин. добавляли 0.75 моля алкилгалогенида (диметилсульфата или йодистого бутила соответственно), поддерживая температуру в пределах 10-15 °С. Через 3 ч к смеси добавили 300 мл толуола и органический слой отделили. После удаления растворителя при пониженном давлении к остатку добавили 0.5 г ацетата натрия и перегоняли в вакууме.

Н-(а-изо-Пропоксиэтил)ацетамид (XXXIXb). Спектр ЯМР ,3С (ДМСО-с/6, <>с, м.д.): 21.5 (2СН3), 22.7 (СН3), 23.4 (СН3), 67.0 (СН), 72.9 (СН), 169.3 (С=0).

Физико-химические характеристики Ы-(«-карбоксиэтил)ацетамидов (XXXIXa-е) приведены в таблице 52.

Синтез N-виниламидов (XLa), (XLIa-д) и (XLIIa,6).

Способ А. Перегоняли при 3 мм рт. ст. 100 г 1Ч-(ес-карбоксиэтил)ацетамида, используя в качестве дефлегматора кварцевую трубку (/=4.0 см, d= 2.5 см), заполненную гранулированным CaSC>4 и нагретую до 450-550 °С. Дистиллят собирали в колбу, охлажденную до -40 °С смесью сухого льда и ацетона. После отгонки спирта при пониженном давлении, к остатку добавляли 1 г Са(ОН)2 и перегоняли под вакуумом. Выход: 70-85%.

Способ Б. К раствору 1.3 моля уксусного альдегида в 300 мл бензола по каплям при перемешивании добавляли 1.1 моля первичного амина, поддерживая температуру в интервале 10—15 °С. Смесь кипятили 3 ч с насадкой Дина-Старка до прекращения выделения воды. Смесь охладили до 10 °С, добавили 1 моль три-этиламина, а затем по каплям прибавили 1 моль уксусного ангидрида, поддерживая температуру в интервале 10-15 °С. Смесь выдерживали при 10 °С в течение 10 ч, затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток промыли 1 н раствором NaOH, сушили MgS04, затем перегнали в вакууме. Способ В. К смеси 40 г (0.55 моль) свежеперегнанного метилакрилата или ме-тилвинилкетона, 0.56 г КОН и 0.01 г гидрохинона в 10 мл метанола при охлаждении по каплям прибавляли 35 г (0.5 моль) N-винилформамида (XL6), поддерживая температуру в интервале 20-25 °С. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 сут, затем добавляли 0.5 г ацетата натрия и перегоняли в вакууме.

Физико-химические характеристики N-виниламидов (ХЫб-д) и (XLIIa,6) приведены в таблице 53.

1-Аллил-б-гидрокси-4,4,6-триметилтетрагидропиргшидин-2(1Н)-тион (LII). Получен по методу [223]. Тпл 135-136 °С. (Лит. [223] 135-137 °С). Спектр ЯМР 13С (ДМССМО, fa м.д.: 28.9 (СН3), 29.7 (СН3), 29.9 (СН3), 47.9 (С(5)), 48.5 (СН2), 50.1 (С{4)), 82.7 (С{6)), 115.0 (СН2=), 137.4 (СН=), 177.1 (С(2)). Сополимеры (АЛЛП)-(ВАА) (LIII) и (АЛЛП)-(ВП) (LIV). Нагревали при 60 °С в течение 20 ч 10 ммоль N-винилацетамида (XLa) и 3 ммоль аллилпиримидина (LII) [в случае соединения N-винилпирролидона - 2.5 ммоль аллилпиримидина] в запаянной стеклянной ампуле в атмосфере аргона в 10 мл этанола и 1% ДАК от массы сомономеров. Полученные сополимеры выделялись осаждением в этилацетат, а затем сушились в вакууме при 25 °С в течение 20 ч. Сополимер (АЛЛП)-(ВАА) (LIII). Выход - 50%. Состав АЛЛП:ВАА - 12:88 моль %. Характеристическая вязкость [rj\ (Н20, 25 °С) - 0.11 дл-г"1. Спектр ПМР (ацетон-^ - D20, 1:1, <5, м.д.): 1.36 (2СН3С^(Аллп)), 1.43 (CH3C-6(AJUTn)), 1.78 (-СН2-), 2.02 (СН3С=0{ваа)), 2.23 (СН2 и Н-4(АЛЛп)), 3.89 (-СН-). Спектр ЯМР 13С (Ацетон-^6-020, 1:1, дс, м.д.): 23.0 (СН3С=0(ваа)), 30.2 (2СН3С-4(аллп)), 43.5 (-СН-), 50.8 (C-4(AJum)), 83.5 (С-6(АЛлп)), 167.0 (С=0(ВАА)), 173.8 (С-2(аллп))>

Сополимер (АЛЛП)-(ВП) (LIV). Выход - 55%. Состав АЛЛП:ВП - 10:90 моль%. Характеристическая вязкость [т]] (Н20, 25 °С) - 0.17 дл-г-1. Спектр ПМР сополимера (АЛЛПНВП) (LIV) (ацетон-^6-020, 1:1, 3, м.д.): 1.64 (2СН3С-4(аллп}), 1.68 (СН3С-6(АЛлп}), 1.91 (-СН2-), 2.17 (Н-4(ВП)), 2.48 (Н-3(ВП)), 3.75 (Н-5(ВП)),4.12(-СН-).

И-Аллиламино-О-глюкопиранозиламин (LVII). К суспензии 18 г (0.1 моль) D-глюкозы в 50 мл метанола добавили 5.7 г (0.1 моль) аллиламина. Смесь выдерживали при 50 °С в течение 30 мин, а затем охладили до 10 °С. Выпавшие кристаллы отфильтровали, промыли эфиром и перекристаллизовали из изопропи-лового спирта. Выход: 21 г (90%). Тт 111-113 °С. Спектр ПМР (D20, 8, м.д.): 3.38-3.57 м (5Н, Н(2), Н(6), CH2N), 3.90-3.96 м (4Н, Н^, Н(3), H(4), Н(5)), 5.34 м (2Н, СН2=), 6.10 м (1Н, СН=). Найдено: С 49.28, Н 7.79, N 6.43. C9H17N05. Вычислено: С 49.31, Н 7.82, N 6.39.

N-метакрилоилглюкозамин (LV) и 3-0-метакрилоил-1,2;5,6-ди-0-изопропи-лиден-О-глюкофураноза (LVT) получены по известной методике [276]. Физико-химические характеристики этих соединений соответствуют литературным данным [276].

5.14. Публикации

По материалам диссертационной работы имеется 54 публикаций (из них 35 статей и 19 тезисов конференций). Основные положения диссертации содержатся в работах [290-342].

1. Lang S.A., Lin К Isoxazoles and their benzo derivatives. // in Comprehensive heterocyclic chemistry. Vol. 6. / Ed. by A.R. Katritzky. Oxford, New York: "Pergamon Press". 1984. P. 1-131.

2. Барнес P. Изоксазолы. // в кн. Гетероциклические соединения. Т. 5. / Под ред. Р. Эльдерфильда. М.: «Иностранная литература». 1961. С. 368-394.

3. Hirano К., Kubota Т., Tsuda М, Kobayashi J. Pyrinodemin A. A cytotoxic pyridine alkaloid with an isoxazolidine moiety from sponge amphimedon sp. // Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40. No 26. P. 4819^820.

4. Romeril S.P., Lee V., Baldwin J.E., Claridge T.D.W., Odell B. Investigation into the absolute stereochemistry of the marine sponge alkaloid pyrinodemin A. // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. No 42. P. 7757-7761.

5. Jager V., Grund H., Bufi V., Schwab W, Mtiller L, Schohe R., Franz R., Ehrler R. Isoxazolines — Key intermediates for synthesis of some naturally occurring amino compounds. //J. Soc. chim. Belg. 1983. Vol. 92. P. 1039-1053.

6. Kozikowsky A.P. The isoxazoline route to the molecules of nature. // Accounts Chem. Res. 1984. Vol. 17. P. 410-416.

7. Ахрем А. А., Лахеич Ф.А., Хрипач B.A. Производные изоксазола в синтезе бифункциональных соединений путем расщепления гетероцикла. // Химия гетероциклич. соед. 1981. - № 9. - С. 1155-1173.

8. Лахвич Ф.А., Королева Е.В., Ахрем А.А. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений. // Химия гетероциклич. соед. 1989. № 4. С. 435^53.• 2 •

9. Curran D.P. Reduction of A -isoxazolines: a conceptually different approach to the formation of aldol adducts. //J. Amer. Chem. Soc. 1982. Vol. 104. P. 40244026.

10. Kozikowsky A.P., Adamczyk M. Methods for the conversion of isoxazolines to ^-hydroxy ketones. // Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. P. 3123-3126.

11. Лахвич Ф.А., Хрипач B.A., Пырко A.H., Антоневич И.П., Янкова Т.В., Королева Е.В., Ахрем А.А. Восстановительное расщепление 4,5-циклоалкано-изоксазолинов. // Химия гетероциклич. соед. 1988. № 7. С. 912—91Ь.

12. Drefahe G., Horhold Н.Н. Synthese von a-Amino-y-Hydroxysauren iiber Iso-xazolin-Carbonsauren-(3). // Chem. Ber. 1964. Bd 97. S. 159-164.

13. Torssell K., Zeuthen O. Reactions of /-butyl nitrones and trimethylsilyl nitrones. Synthesis and reactions of isoxazolidines and 2-isoxazolines. // Acta chem. Scand. 1978. Bd 32. S. 118-124.

14. Auricchio S., Ricca A. New aspects in the hydrogenolitic opening of 2-isoxazolines. // Tetrahedron. 1978. Vol. 43. P. 3983-5986.

15. Huisgen R., Christl M. 1,3-Dipolare Cycloadditionen der Knallsaure. I I Angew. Chem. 1967. Bd. 79. S. 471^72.

16. Moersch G., Wittle E., Neuklis W. The decarboxylation of 3-carboxy-2-isoxa-zolines. // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. P. 1272-1274.

17. Huisgen R., Christl M. Reaictionen der Knallsaure mit ungesattigten Verbindun-gen. // Chem.Ber. 1973. Bd 106. S. 3291-3311.

18. Лахвич Ф.А., Янкова T.3., Королева E.B., Лис Л.Г., Ахрем А.А. Синтез изок-сазолпростаноидов серии 11-дезокси-Е2. // Ж. орган, химии. 1988. Т. 24. Вып. 8. С. 1665.

19. Buchi G. Interchange of functionality in conjugated carbonyl compounds through isoxazoles. // J.Amer. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. P. 9128-9132.

20. Takenchi J., Furusaki P. The chemistry of isoxazolidines. 11 Adv. Heterocycl. Chem. 1977. Vol. 21. P. 208-251.

21. Balasubramanian N. Recent synthetic applications of nitrones. A review. // Organic prepor. and proced. inter. 1985. Vol. 17. P. 23-47.

22. Huisgen R., Grashey R., Seidl H., Hauck H. Addition der Nitrone an weitere arylkonjugierte Athylene sovie an Vinylather. // Chem. Ber. 1968. Bd 101. S. 2559-2567.

23. Huisgen R., Grashey R., Hauck H., Seidl H. Analagerung der Nitrone an Styrol. Orientierung und raumlicher Ablauf. // Chem. Ber. 1968. Bd 101. S. 25482558.

24. Huisgen R., Grashey R., Hauck H, Seidl H. Isoxazolidine aus Nitronen undge-wohnlichen oder wienkelgespannten Alkenen. // Chem. Ber. 1968. Bd 101. S. 2043-2055.

25. Tufariello J.J. The use of nitrones in the synthesis of anatoxin a very fast deathfactor. // Tetrahedron. 1985. Vol. 41. P. 3447-3453.

26. Inoue Y., Watanabe Y., Takahasmi S., Kakisawa H. The preparation of N-ben-zyl-a-ethoxycarbonylnitrone and its reactions with some olefins. // Bull. Soc. chem. Japan. 1979. Vol. 52. P. 3763-3764.

27. Vasella A., Voeffray R., Pless J., Huguenin R. Synthesis of D- and L-5-оха-proline and of a new captopril analogue. I I Helv. chim. Acta. 1984. Vol. 66. P. 1241-1252.

28. Hara J., Inouye Y., Kakisawa H. A short-step synthesis of 4-hydroxylproline. I I Bull. Soc. Chem. Japan. 1981. Vol. 54. P. 3871-3872.

29. Huisgen R., Seidl H., Wulff Y. Reaktionen heteroaromatischer Aminoxide mit Carbonestern der Athylen und Acetyleureihe. // Chem. Ber. 1969. Bd 102. S. 915-925.

30. Huisgen R., Grashey R., Hauck H., Seidl H. Isoxazolidine aus nitronen mit a,f3-ungesattigten Carbonestern oier Nitrilen. // Chem. Ber. 1968. Bd 101. S. 25682584.

31. Iida H., Tanaka M., Kibayashi C. Synthesis of (±)-Septicine and (±)-Tylopho-rine by regioselective 3+2. cycloaddition. // Chem. Comm. 1983. No 6. P. 271-272.

32. Otomasu H., Takatsu N., Honda T. A novel total synthesis of eleocarpus alkaloids. // Tetrahedron. 1982. Vol. 38. P. 2627-2633.

33. Vasella A. Synthese und Umwandlungen von Isoxazolidin-Nucleosiden. // Helv. chim. Acta. 1977. Vol. 60. P. 426-446.

34. Chiacchio U., Corsaro A., Pistara V., Rescifina A., Iannazzo D., Piperno A., Romeo G., Romeo R., Grassi G. Diastereoselective synthesis of N,0-psiconuc-leosides, a new class of modified nucleosides. // Eur. J. Org. Chem. 2002. No 7. P. 1206-1212.

35. Chiacchio U., Corsaro A., Iannazzo D., Piperno A., Procopio A., Rescifina A., Romeo G., Romeo R. A stereoselective approach to isoxazolidinyl nucleosides. //Eur. J. Org. Chem. 2001. No. 10. P. 1893-1898.

36. Sindona G., De Munno G., Maiuolo L., Dalpozzo R., De Nino A., Procopio A. 9-Vinylguanine: an easy access to aza-analogs of 2',3'-dideoxyguanosine. // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. No 18. P. 4035-4038.

37. Iannazzo D., Piperno A., Pistara V., Rescifina A., Romeo R. Modified nucleosides. A general and diastereoselective approach to N,0-psiconucleosides. // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. No 3. P. 581-587.

38. Freeman J.P. A -Isoxazolines (2,3-Dihydroisoxazoles). // Chem. Rev. 1983. Vol. 83. P. 241-261.

39. DeShong P., Leginus J. Nitrone cycloadditions with vinyl silanes, the total synthesis of deoxysugars. // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. P. 5355-5358.

40. Payl R., Tchelitcheff S. Condensation de systemes dipolaires-1,3 avec les ethers vinyliques. Nitrones et nitriles-imines. I I Bull. Soc. chim. France. 1967. No 11. P. 4179-4183.

41. Vasella A. Stereoselektivitat und Reaktivitat bei der 1,3-dipolaren Cycloadditionchiralen N-(Alkoxylkyl)nitrone. // Helv. chim. Acta. 1977. Bd 60. S. 12731295.

42. Vasella A., Voeffray R. Asymmetric synthesis of a-aminophosphonic acid by cycloaddition of N-glycosyl-a-dialkoxyphosphonoylnitrones. // Helv. chim. Acta. 1982. Vol. 65. P. 1953-1964.

43. Padwa A., Kline D., Norman B. Synthesis of the benzazepin-4-one ring system via dipolar cycloaddition of N-phenylnitrones with activated allenes. // J. Org. Chem. 1989. Vol. 54. P. 810-817.

44. Seidl H., Huisgen R., Knorr K. Zur Anlagerung der Nitrone an CC-Dreifachbin-dungen. // Chem. Ber. 1979. Bd. 102. S. 904-914.

45. Freeman J.P., Have M. Cycloaddition reactions of 3,4-diazacyclopentandione oxides with olefines and acetylendicarboxylic ester. // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. P. 19-23.

46. DeShong P., Dicken M., Leginus J., Whille R. Stereoselection in acyclic systems. The synthesis of amino sugars via nitrone cycloadditions. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. P. 5598-5602.

47. Harries C., Jablonski L. Uber das Diacetonhydroxylamin und stereoisomere ali-phatische Ketoxime. // Ber. 1898. Bd 31. S. 1371-1384.

48. Belly A., Petrus F. Recherches dans la serie des azoles. Reactivite des sels de methyl-2-isoxazolinium-2.// Bull. Soc. chim. France. 1974. No 5-6. P. 10251028.

49. Stamm H., Steudle H. Ein Isoxazolin durch Dimerization eines C-Methylnitrons. II Ark. Pharm. 1976. Bd 309. S. 1014-1016.

50. Belly A., Jacquier R., Petrus F., VerducciJ. Recherches dans la serie des azoles. Action de l'hydroxylamine sur l'oxide de mesityle. // Bull. Soc. chim. France. 1972. No l.P. 330-336.

51. Belly A. Hydroxylamine. Nucleophile ambident. Application a synthese d'isoxa-zolines et d'isoxazolidines. // These . Docteur es Sciences Physiques. 1972. Languedoc. 213 p.

52. ЬА. Baldwin J. E., Pudussery R., Qureshi A.K., Sklars B. Valence rearrangement of hetero systems. The 4-isoxazolidines // J. Amer. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. P. 5325-5326.

53. Nishiwaki Т., Saito T. Synthesis of aziridin-2-yl phosphonates by the thermally induced isomerization of isoxazoles in trialkyl phoshphites. // J. Chem. Soc. (C). 1971. P. 3021-2026.

54. Gree R., Carrie R. Addition of nitronic esters to alkynes. Study of the transposition of 4-isoxazolines to acylaziridines. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. P. 6667-6672.

55. Chidichimo G., Cum G., Lelj F., Dindona G., UccellaN. Skeletal rearrangement ofNjO-heterocycles. //J. Amer. Chem. Soc. 1980. Vol. 102. P. 1372-1377.

56. Vesella A., Voeffray R. Total synthese von Nojirimycin. // Helv. chim. Acta.1982. Bd 65. S. 1134-1144.

57. Walts A., Roush W.R. A stereorational total synthesis of (-)-ptilocaulin. I I Tetrahedron. 1985. Vol. 41. P. 3463-3478.

58. DeShong P., Leginus J.M. Stereospecific synthesis of racemic daunosamine. Diastereofacial selectivity in a nitrone cycloaddition. // J. Amer. Chem. Soc.1983. Vol. 105. P. 1686-1688.

59. Wovkulich P.M., Uskokovic T. Total synthesis of asosamine and deunosamine utilizing a diastereoselective intramolecular 3+2 cycloaddition. // Tetrahedron. 1985. Vol. 41. P. 3455-3462.

60. Yamada Y., Noda H., Okada H. Improved synthesis of c/,/-canavanine. // Agric. and Biol. Chem. 1973. Vol. 37. P. 2201-2203.

61. Barluenga J., Jardon J., Gotor V. Synthesis and reactivity of 5-amino-4,5-de-hydroisoxazoles. // J. Chem. Res. (S). 1986. Vol. 14. P. 464.

62. Schwab W., Jager V. 4-Hydroxylierung von Isoxazolinen; Synthese von rac-Phytosphingosin (ribo-2-Amino-l,3,4-octadecantriol). // Angew. Chem. 1981. Vol. 93. P. 578-579.

63. Sturm H.J., Armbrust H. Uber cyanacetaldehyd-Derivate und Folgeprodukte. I I Lieb. Ann. 1969. Bd 729. S. 139-145.

64. Barluenga J., Miguel 71, Luis L., Jardon J., Gotor V. Synthesis of 5-amino-4-chloro-4,5-dehydroisoxazoles and 4-chloroisoxazoles. // J. Chem. Res. (S). 1987. Vol. 7. P. 215.

65. Гейта JI.C., Далберга Н.Э., Гринвалде А.К., Янковска И.С. Синтез и изучение спиро (индандион-1,3-2,3-азиринов-1) — продуктов их расщепления. // Химия гетероциклич. соед. 1976. № 1. С. 65-69.

66. Гейта Л.С., Далберга Н.Э., Гринвалде А.К., Лиепанъ Э.Э. К механизму перегруппировки Бекмана. Превращения оксимов 2-ацил-1,3-индандионов. // Ж. орган, химии. 1977. Т. 13. С. 1461-1465.

67. Котяткина А.И., Жабинский В.Н., Хрипач В.А. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в синтезе природных соединений и их аналогов. // Успехи химии. 2001. Т. 70. С. 730-743.

68. Hassner A., Murthy K.S.K. Synthetic methods. 24. a-Bromation of aldoximes. A route to fused azetidines. // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. P. 683-684.

69. Ihara M., Tokunaga Y., Fukumoto K. A novel synthetic approach to steroids via intermolecular 1,3-cycloaddition. A highly stereocontrolled synthesis of testosterone. // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - P. 4497-4498.

70. Baraldi P.G., Barco A., Benetti S., Guarneri M., Manfredini S., Pollini G.P., Si-moni D. A 2+3. nitrile oxide cycloaddition approach to retinoids. // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29. P. 1307-1309.

71. Wovkulich P.M., Barcelos F., Batcho A.D., SerinoJ.F., Baggiolini E.G., Hennessy В.M., Uskokovic M.R. Stereoselective total synthesis of la,25,S,26-trihyd-roxycholecalciferol. I I Tetrahedron 1984. Vol. 40. P. 2283-2296.

72. Stork G., Hagedorn A.A. 3-Benzyloxyisoxazole system in construction of tetracyclines. // J. Amer. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. P. 3609-3611.

73. Scott J.W., Sausy G. Steroid total synthesis. (±)-Estr-4-one-3,17-dione and (+)-13/?-ethylyon-4-one-3,17-dione. // J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 1652-1658.

74. Horton E.W. Prostaglandins. Tomorrow's drugs. // Chem. Soc. Rev. 1975. Vol. 4. P. 589-600.

75. L'abbe G. Molecular Rearrangements of five-membered ring heteromonocyc-les. // J. Heterocyclic Chem. 1984. Vol. 21. P. 627-638.

76. Singh В., Ullman E.F. Photochemical transposition of ring atoms in 3,5-diaryl-isoxazoles. Unusual example of wavelength control in a photochemical reaction of azirines. //J. Amer. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. P. 6911-6916.

77. Gagnewc A. R., Goeschke R. Termal rearrangement of N-arylisoxazoline-3-ones. // Tetrahedron Lett. 1966. P. 5451-5454.

78. Adembri G., Camparini A., Ponticelli F. Thermally induced isomerization of isoxazol-5-ylhydrazines. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. 1. 1977. - P. 971-979.

79. Pat. 2,642,608 (Ger.). Ind. CI C07 D 207/20. 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidino-nes. / CaleA.D. 1977

80. L'abbe G., Godts F., Toppet S. Ring transformation of a 4-aminoisoxazole into triazole. I I Tetrahedron Lett. 1983. Vol. 24. P. 3149-3150.

81. Shaw G., Sugowdz G. zsoOxazolones. Part VI. The hydrogenation of 5-aminoisoxazoles. A new synthesis of pyrimidines. // J. Chem. Soc. 1954. - No 2. — P. 665-668.

82. Н. Капо, Y. Makisumi Isoxazole derivatives. VIII. Catalytic hydrogenation of 5-aminoisoxazoles. //Pharm. Bull. 1955. No. 3. P. 270-273.

83. Brossi A. Zur Darstellung substituierter 5,6-Dimethyl-pyrimidine ausgehendvon 3,4-Dimethyl-5-acetamido-isoxazolen. // Arch, der Parmazie. 1963. Bd 296. S. 298-301.

84. Boulton A.J., Katritzky A.R., Hamid A.M. Heterocyclic rearrangements. Part X. A generalised monocyclic rearrangements // J. Chem. Soc. (C) 1967. No 20. P. 2005-2007.

85. Vivona N., Cusmano G., Ruccis M., Spinelli D. Mononuclear isoheterocyclic rearrangements. I. Interconversion of 3-benzoylamino-5-methyl-1,2,4-oxadiazole and 3-acetylamino-5-phenyl-1,2,-4-oxadiazole. // J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. P. 985-988.

86. Vivona N., Macaluso G., Frenna V. Heterocyclic rearrangements. Synthesis and reactivity of oximes of some 3-acylisoxazoles. A reinvestigation. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. 1. 1983. P. 483-486.

87. Dimroth O. Uber intramolekulare Umlagerungen. // Lieb. Ann. 1909. Bd 364. S. 183-226.

88. Escale R., Petrus F., Verducci J. Synthese et caracterisation d'hydroxy-5-iso-xazolines-2. // Bull. Soc. Chim. France. 1974. No 3-4. P. 725-733.

89. Valters R.E., Fulop F., Korbonits D. Developments in ring-chain tautomerism. II. Inramolecular reversible addition reactions to the C=N, C=N, C=C, and C=0 groups. // Advances in Heterocyclic Chem. 1995. Vol. 66. P. 2-71.

90. Якимович С.И. Таутомерные превращения в ряду азотистых производных ^-дикарбонильных соединений. // Дисс. . докт. хим. наук. 1988. Ленинград. ЛГУ. 440 с.

91. Алексеев В.В. Кольчато-линейно-кольчатая и кольчато-кольчатая таутомерия. //Дисс. . докт. хим. наук. 1995. Санкт-Петербург. СПбГУ. 449 с.

92. Якимович С.И., Николаев В.Н., Блохтина С.А. Таутомерия в ряду бензоил-гидразонов алифатических ^-дикарбонильных соединений. // Ж. орган, химии. 1984. Т. 20. № 7. С. 1371-1378.

93. Юсупов В.Г., Якимович С.И., Насирдинов С.Д., Парпиев Н.А. Взаимодействие /?-дикетонов с ацилгидразинами. // Ж. орган, химии. 1980. Т. 16. № 2. С. 414-420.

94. Якимович С.И., Николаев В.Н. Таутомерия в ряду бензоилгидразонов аро-илуксусных альдегидов. // Ж. орган, химии. 1983. Т. 19. № 2. С. 880-881.

95. Якимович С.И., Николаев В.Н., Куценко Э.Ю. Таутомерия ряду ацилгидра-зонов бензоилацетона и бензоилуксусного альдегида // Ж. орган, химии. — 1983. Т. 19. № 11. С. 2333-2339.

96. Якимович С.И., Николаев В.Н, Кольчато-цепная таутомерия ацилгидра-зонов /?-дикетонов. // Ж. орган, химии. 1979. Т. 15. № 5. С. 1100.

97. Якимович С.И., Николаев В.Н., Темникова Т.И. Таутомерные превращения бензоилгидразона ацетилпинаколина. // Ж. орган, химии. 1980. Т. 16. № 10. С. 2235-2236

98. Якимович С.И., Зерова И.В. Таутомерия в ряду ацилгидразонов ацетилпинаколина. //Ж. орган, химии. 1985. Т. 21. № 12. С. 2493-2502.

99. Парпиев Н.А., Юсупов В.Г., Якимович С.И., Шарипов Х.Т. Ацилгидразоны и их комплексы с переходными металлами. 1988. Ташкент: «Фан». 162 с.

100. Mayer К.Н., Laurer D. Ring ketton-tautomerie bei l,3,4-Thiazolidinthionen-(2) und A2-1,3,4-Thiazolinen. // Lieb. Ann. 1970. Bd 731. S. 142-151.

101. Karabatsos G.J., Vane F.M., Taller R.A. Structural studies by nuclear magnetic resonance. VIII. Ring-substituted phenylhydrazones, semicarbazones and thio-semicarbazones. //J. Amer. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. P. 3351-3357.

102. Uda M., Kubota S. Ring-chain tautomerism of acetone N-methylated thiosemi-carbazones. // J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16. P. 1273-1276.

103. Зеленин КН., Алексеев В.В., Солод О.В., Кузнецова О.Б., Торочешников В.Н. Обратимая рециклизация тиосемикарбазонов в производные 1,2,4-триазолидина и 1,3,4-тиадиазолидина. // Докл. АН СССР. 1987. Т. 296. № 5. С. 1133-1137.

104. Зеленин КН., Кузнецова О.Б., Алексеев В.В. 1,2,4-Триметил-1,2,4-триазолидин-3-тионы и 3,4-диметил-2-метилимино-1,3,4-тиадиазолидины. // Химия гетероциклич. соед. 1992. № 3. С. 403-408.

105. Зеленин КН., Кузнецова О.Б., Терентъев П.Б., Торочешников В.Н., Лаилин В.В., Алексеев В.В. Кольчато-цепная таутомерия тиосемикарбазонов замещенных бензальдегидов и ацетофенонов в кислой среде. // Химия гетероциклич. соед. 1992. № 12. С. 1689-1697.

106. Zelenin K.N., Kuznetsova О.В., Alekseev V. V., Terentyev P.В., Ovcharenko V.V., Torocheshnikov V.N. Ring-ring tautomerism of N-substituted thiosemicar-bazones. //Tetrahedron. 1993. Vol. 49. P. 1257-1270.

107. Holmberg B. Versuche mit phenyl- und methylthiobenzhydraziden. // Arkiv Kemi. 1947. Bd 25 A. No 5. S. 1-18.

108. Jensen K.A., Pedersen C. Studies of thioacids and their derivatives. II. Carbo-xymethyl dithioesters. // Acta Chem. Scand. 1961. Vol. 15. P. 1087-1096.

109. Зеленин КН., Хрусшалев В.А., Пинсон В.В., Алексеев В. В. 2,3-Дигидро-1,3,4-тиадиазолы — продукты конденсации тиобенгидразида с карбонильными соединениями. //Ж. орган, химии. 1980. Т. 16. № 10. С. 2237-2238.

110. Зеленин КН., Хрусшалев В.А., Алексеев В.В., Шарбатян П.А., Лебедев А.Т. 2-Фенил-1,3,4-тиадиазолины-2. // Химия гетероциклич. соед. 1982. № 7. С. 904-910.

111. Зеленин КН., Алексеев В.В., Хрусшалев В.А. Синтез и строение тиоацил-гидразонов. //Ж. орган, химии. 1984. Т. 20. № 1. С. 169-180.

112. Rajendran G., Jain S.R. Unusual structure isomerization of monopropiophenone thiocarbonohydrazone. I I Organic Magnetic Resonance. 1984. Vol. 22. P. 550-551.

113. Алексеев В.В., Зеленин КН., Терентъев П.Б., Кузнег{ова О.Б., Торочешников В.Н., Лашин В.В., Хорсеева Л.А. Кольчато-цепная и кольчато-линейно-кольчатая тиокарбоногидразонов. // Ж. орган, химии. 1993. Т. 29. № 3. С. 588-600.

114. Унковский Б.В., Игнатова JI.А., Зайцева М.Г. Синтез и кольчато-цепная таутомерия замещенных 4-оксигексагидропиримидинтионов-2. // Химия гетероцикл. соед. 1969. № 5. С. 889-895.

115. Унковский Б.В. О взаимодействии /?-изотиоцианкетонов с аммиаком и аминами. Синтез замещенных 4-оксигексагидропиримидинтионов-2 и ок-салкилтиомочевин. // Проблемы органического синтеза. Сб. М—JL, 1965. С. 202-210.

116. Унковский Б. В., Зайцева М.Г., Игнатова Л.А. Прототропная таутомерия и спектры поглощения замещенных 4-оксигексагидропиримидинтионов-2. // Химия гетероцикл. соед. 1965. № 4. С. 586-594.

117. Унковский Б.В., Игнатова Л.А., Зайцева М.Г. Синтез и кольчато-цепная таутомерия замещенных 4-оксигексагидропиримидинтионов-2. // Химия гетероциклич. соед. 1969. № 5. С. 889-895.

118. Шуталев А.Д., Игнатова Л.А., Унковский Б.В. N-Гликозиды. О строении продуктов взаимодействия гликозилизоцианатов с 4-амино-4-метил-2-пен-таноном. //Химия гетероциклич. соед. 1982. № 6. С. 825-829.

119. Neidlein R., Ober W.-D. Synthesen von Heterocyclen mit substituieren Isothio-cyanaten und Hydrazines //Monatsh. Chem. 1976. Bd 107. S. 1241-1250.

120. Шуталев АД., Пагаев М. Т., Игнатова Л. А. Синтез и пространственное строение 4-ариламиногексагидропиримидин-2-тионов. // Химия гетероциклич. соед. 1994. № 8. С. 1093-1104.

121. Зеленин КН., Бежан И.П., Лагода ИВ. 5-Гидразиноизоксазолидиноны-З и их таутомерия. // Химия гетероцикл. соед. 1992. № 3. С. 425-426.

122. Зеленин КН., Бежан И.П. Изоксазолидины из нитронов и 1,3-диоксосое-динений. //Ж. орган, химии. 1989. Т. 25. Вып. 4. С. 876-877

123. Зеленин КН., Бежан И.П., Лагода И.В. 5(3)-Гидроксиизоксазолидиноны-3(5) и 5-гидроксипиразолидиноны-З и их кольчато-цепная таутомерия. // Химия гетероцикл. соед. 1990. № 2. С. 280-281.

124. Зеленин КН., Лагода И.В. 5-Гидроксиизоксазолидин-З-оны и О-ацетоаце-тилгидроксамовые кислоты из дикетена и N-замещенных гидроксилами-нов и данные об их взаимодействии с аминами и гидразинами. // Ж. общей химии. 2000. Т. 70. Вып. 12. С.2005-2017.

125. Рукасов А. Ф., Тащи В. П., Кондратьев Ю. А., Баскаков Ю. А., Пуцыкин Ю. Г. Синтез и свойства карбамоильных производных 5-окси-3,3,5-триме-тилизоксазолидина. //Химия гетероцик. соед. 1979. № 6. С. 746-750.

126. Алексеева H.B., Яхонтов Л.Н. Реакции пиримидинов, пиридинов и 1,3,5-триазинов при действии нуклеофильных реагентов. Обзор. // Успехи химии. 1990. Т. 59. С. 888-917.

127. Kashima С., Katoh A., Yokota К, Omote Y. Ring transformation reaction of 1,4,6-trisubstituted 2( l//)-pyrimidinones and -thiones with hydroxylamine. // Chem. Pharm. Bull. 1981. Vol. 29. P. 2516-2519.

128. Sakamoto Т., Niitsuma S., Mizugaki M., Yamanaka H. Studies on pyrimidine derivatives. XIV. On the structural determination of pyrimidine N-oxides. // Chem. Pharm. Bull. 1979. Vol. 27. P. 2653-2660.

129. Belly A., Petrus F., Verducci J. Recherches dans la serie des azoles. Mecanisme de Taction de l'hydroxylamine sur l'oxide de mesityle. // Bull. Soc. chim. France. 1973. No 4. P. 1395-1398.

130. Belly A., Jacquier R., Petrus F., Verducci J. Action de l'hydroxylamines N-sut-stituees sur l'oxide de mesityle. // Bull. Soc. chim. France. 1972. No 10. P. 3951-3954.

131. Jacquier R., Olive J.-L., Petrus C., Petrus F. Action de l'hydroxyuree sur les composes carbonyles a-ethyleniques. Nouvelle voie de synthese d'isoxalines-2. // Tetrahedron Lett. 1975. Vol. 28. P. 2337-2340.

132. Моторина И.А. Синтез и свойства изоксазолидинов. // Дисс. . канд. хим. наук. 1988. Москва. МГУ. 164 с.

133. Моторина И. А. Синтез и свойства 3-й 5-функционально-замещенных изоксазолидинов. // Материалы конф. молодых ученых МГУ им. М.В. Ломоносова. 1987. Москва. МГУ. Т. 3. С. 10.

134. Зеленин КН., Бежан И.П., Свиридова JI.A., Голубева Г.А., Моторина И.А., Таутомерия 2-ацил-З-оксиизоксазолидинов. // Химия гетероциклич. соед. 1985. №8. С. 1137-1138.

135. Le Bel N.A., Banucci Е. Intramolecular nitrone-allene cycloadditions. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. P. 5278-5280.

136. Uncufa C., Tudose A., Caproiu M.T., Udrea S., Roussel C. Hydration of 2-iso-xazoline leading to a stable 3,5,5-trisubstituted 3-isoxazolidinol — jV-acylated derivatives and ring-chain tautomerism study. // Eur. J. Org. Chem. 2002. No 9. P. 1919-1924.

137. Hoenicke J., Streudle H., Stamm H. Reduktive Reaktionen mit 5-Isoxazolidino-nen Isoxazolidines. // Ark. Pharm. 1984. Bd 317. S. 474^75.

138. Foster R., Iball J., Nash R. Formation and crystal structure of 5-hydroxy(phe-nylamino).-3,3,5-trimethyl-2-phenyl-isoxazolidine. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. II. 1974. No 10. P. 1210-1214.

139. Princ В., Exner O. Structure reexamination of aliphatic nitrones and their di-mers. // Colliection. 1979. Vol. 44. P. 2221-2229.

140. Kliegel W. Zur Struktur des C-Prору 1-TV-Pheny 1 -Nitrones. // Tetrahedron Lett. -1969. Vol. 31. P. 2627-2630.

141. Aurich H.G., Eidel J., Schmidt M. Der Einfluss sterisher und elelctronisher Fak-toren auf die Stabilitat von Aldoninronen und ihre Umwandlung in Isoxazo-lidine. // Chem. Ber. 1986. Bd 119. S. 18-35.

142. Bamberger E. Uber die Reduktion der Nitroverbindungen. // Ber. 1894. Bd 7. S. 1347-1350.

143. Тихонов А.Я., Володарский Л.Б. Реакция Лг-(4-оксо-2-метилпентил-2)-2-фе-нилнитрона с гидроксиламином. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1973. Т. 10. С. 2372-2373.

144. Тихонов А.Я., Володарский Л.Б. Взаимодействие «^-непредельных окс-осоединений с аняш-бензальдегидом и получение /?-гидроксиаминоокси-мов. // Ж. орган, химии. 1973. Т. 9. Вып. 4. С. 770-775.

145. Тихонов А.Я., Володарский Л.Б. Взаимодействие 1,3-гидроксиаминоокси-мов с формальдегидом, ацетальдегидом и ацетоном. // Химия гетероцик-лич. соед. 1977. № 2. С. 252-258.

146. Тихонов А.Я., Седова В. Ф., Володарский Л.Б., Мамаев З.П. Взаимодействие замещенных 4-фенилпиримидин-1,3-диокисей с хлорокисью фосфора. // Химия гетероциклич. соед. 1981. № 4. С. 526-529.

147. Oster Т. A., Harris Т.М. Generation and reactions of the dianion of 3-hydroxy-5-methylisoxazole, a convenient /3-ke.io amide synthon. Total synthesis of muscimol. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 4307-4311.

148. Mohri K., Oikawa Y., Hirao K., Yonemitsu O. Meldrum's acid in organic synthesis. Synthesis of 5-substituted 2-phenylisoxazolin-3-ones from iV-acylacetyl-phenylhydroxylamines. // Heterocycles. 1982. Vol. 19. No 3. P. 521-524.

149. Jacobsen N., Kolind-Andersen N., Christensen J. Synthesis of 3-isoxazolols revisited. Diketene and /Mcetoesters as starting materials. I I Can. J. Chem. 1984. Vol. 62. P. 1940-1944.

150. Masago H., Yochikawa M, Fukada M., Nakanishi N. Selective inhibition of pythium spp. on a medium for direct isolation of phytophtora spp. from soils and plants. // Phythopathalogy. 1977. Vol. 67. P. 425^28.

151. Pat. 2,174,239 (USA). Int. CI 544/309, 562/575, 564/151, 564/155, 564/159, 564/199, 564/200. Acetylacetyc acid derivatives. / GleasonA.H., 1939.

152. Fujimoto M., Sakai M. Derive d'isoxazole. I. Sur les reactions entre du dicetene et de l'hydroxylamine. // Chem. Pharm. Bull. 1965. Vol. 13. No 3. P. 248-252.

153. Kato Т., Katagiri N., Minami N. Studies on ketene and its derivatives. XLVIII. Reaction of diketene with hydroxylamine. // Chem. Pharm. Bull. 1972. Vol. 20. P. 1368-1373.

154. Мельников H.H., Новожилов КВ., Пылова Т.Н. Химические средства защиты растений. Пестициды. Справочник. / М.: Химия, 1980. 258 с.

155. Pat. 1.146.494. (Ger.). Int. CI 12p. 3-Isoxazolones. / Matter M., Vogel C., Bos-schardR., 1963.

156. Kato Т., Tabei K, Kawashima E. Studies on ketene its derivatives. LXXXII. Reaction of diketene with N-phenylhydroxylamine derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1976. Vol. 24. P. 1544-1551.

157. Tabei K, Kawashima E., Kato T. Reaction of TV-hydroxyacetoacetanilide with carbonyl reagents. // Chem. Pharm. Bull. 1981. Vol. 29. P. 244-249.

158. Kettrup A., Seschadri Т., Cramer M. Comlex-forming properties of substituted jV-hydroxyacetoacetani 1 ides with bivalent and tervalent metal ions. // Talanta. 1979. Vol. 26. P. 303-307.

159. Katritzky A.R., Oksne S., Boulton A.J. The tautomerism of heteroaromatic compounds with five-membered rings-Ill. // Tetrahedron. 1962. Vol. 18. P. 777-790.

160. Perronnet J., Girault P., Demoute J.-P. Formation d'hydroxy-5 methyl-5 isoxa-zolidinones-3 par action du dicetene sur les hydroxylamines. // J. Heterocyclic Chem. 1980. Vol. 17. P. 727-731.

161. Лагода И.В. Синтез и строение продуктов взаимодействия N-замещенных гидроксиламинов с дикетеном и их азотистых производных. // Дисс. . канд. хим. наук. 2002. Санкт-Петербург. СПбГУ. 165 с.

162. Jacquier R., Petrus C., Petrus F., Valentin M. No 466. — Reacherches dans la serie des azoles LXXV. Synthese et identification de tetramethylene-isoxa-zoles. //Bull Soc. chim. France. 1970. No 7. P. 2678-2685.

163. Jacquier R., Petrus C., Petrus F., Valentin M. No 464. Reacherches dans la serie des azoles LXXIII. - Synthese et identification de tetramethylene isoxa-zoles cycloalcoyles. // Bull Soc. chim. France. 1970. No 7. P. 2665-2672.

164. Filipovic-Marinic N., Lacan M. Synthese von tetrasubstituieren 4,4'-Methylen-diisoxazolen und 5-Aryl-5-hydroxy-2-aryl(hydroxyimino)methyl.-4-[l-(hydro-xyimino)ethyl]-l-cyclohexanonen. //Lieb. Ann. 1982. No 11. S. 2089-2092.

165. Szabo V, Borda J., Theisz E. Ring trasformation of chromones into 4-hydroxy-coumarins. // Acta chim. Hung. 1980. Vol. 103. P. 271-279.

166. Cocivera M., Woo K.W. Flow NMR study of the addition, cyclization, and dehydration steps for the reaction of hydroxylamine with acetylacetone // J. Am. Chem. Soc. 1976. Vol. 98. P. 7366-7371.

167. Crawley L.S., Fanshawe W.J. Neighboring group participation in cyclodehyd-ration. A regiospecific isoxazole synthesis. // J. Heterocyclic Chem. 1977. Vol. 14. P. 531-534.

168. Зефиров H.C., Кузнецова T.C., Кожушков С.И., Ахметов Ш.Г., Садыхов

169. H.С., Магеррамов A.M. Раскрытие трехчленного цикла в 1,1-дизамещен-ных циклопропанах как метод синтеза функциональных производных пиразола и изоксазола. // Химия гетероцик. соед. 1981. № 6. С. 847-848.

170. Barber G.N., Olofson R.A. A useful, regiospecific synthesis of isoxazole. // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. P. 3015-3021.

171. Basinski W., Jerzmanowska Z. Benzo-y-pyrones. Part VI. Reaction of ш-formyl-o-hydroxyacetophenone, chromone, and derivatives with hydroxylamine. // Polish J. Chem. 1979. Vol. 53. P. 229-242.

172. Gnichtel H., Boehringer U. Die Beckmann-Reaktion bie phenylsubstituierten1.3-Dioximen. // Chem. Ber. 1980. Bd 113. S. 1507-1513.

173. Manning D., Coleman H. Reaction of hydroxylamine with 3,3-disubstututed 2,4-pentandiones, formation of novel isoxazole derivatives. // J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. P. 3248-3252.

174. Валтер Р.Э. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. / 1978. Рига. «Зинатне». 238 с.

175. Jacquier R., Petrus F., Verducci J., Vital Y. Hydroxy-5 isoxazolines-2. Tautomeric cycle-chaine. // Tetrahedron Lett. 1974. No 5. P. 387-389.

176. Валтер Р.Э. Электронные и пространственные эффекты в гетеролити-ческих реакциях внутримолекулярной циклизации. // Успехи химии. 1982. Т. 51. Вып. 5. С. 1374-1397.

177. Ахрем А.А., Лахвич Ф.А., Хрипач В.А., Клебанович КБ., Поздеев А.Г. Синтез и некоторые свойства замещенных 4,5-циклопентано-А2-изоксазоли-нов. // Химия гетероциклич. соед. 1976. № 5. С. 625-628.

178. Гейта Л.С., Далберга Н.Э., Гринвалде А.К Структура и свойства оксимов 2-ацилиндандионов-1,3. // Изв. АН Латв. ССР. сер. химич. 1976. № 6. С. 704-707.

179. Далберга Н.Э., ГейтаЛ.С., Гринвалде А.К., Лиепинъш Э.Э. Алкилирование оксимов 2-ацилиндандионов-1,3. // Изв. АН Латв. ССР. сер. химич. 1977. № 2. С. 196-200.

180. Gelin S. Investigation in tetronic acid ketoxime derivatives. Structure and Beck-mann rearrangement. Synthesis of 3-acetamidotetronic acids. // J. Heterocyclic Chem. 1981. Vol. 18. P. 535-537.

181. Sawhney K.N., Lemke T.L. Chemistry of /?-triketones. 1. Structure of Schiff base intermediates of 2-acyl-l,3-indandiones. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 4326^329.

182. Szabo V., Borbery J., Theisz E., Borda J. The reaction of chromone and 2-hyd-roxychromanone with hydroxylamine. // Tetrahedron. 1984. Vol. 40. P. 413417.

183. Ben-Bassat A.H., Binenboum J. No 457. Complexes metalliques des /?-dioxi-mes. IV. - Contribution a Г etude des complexes du cuivre-2,4-pentanedione-dioxime. // Bull. Soc. chim. 1963. No 12. P. 2769-2774.

184. Adato I., Ben-Bassat A.H., Sarel S. Metal-ligand bonding in chelatesan electron paramagnetic resonance study. // J. Phys. Chem. 1971. Vol. 75. P. 3829-3833.

185. Ben-Bassat A.H., Adato I. Determination of structure and properties of acetyl-acetone dioxime, benzoylacetone dioxime, and bis(benzoylacetone dioximato) copper (II). Ultraviolet study. // Israel J. Chem. 1973. Vol. 11. P. 667-674.

186. Gnichtel H., Schdnherr H.-J. Uber Pyrazol-N-oxide aus 1.3-Dioximen. // Chem. Ber. 1966. Bd 99. S. 618-624.

187. Stephanidou-Stephanatou J. Oxidative cyclization of some 1,3-dioximes with lead tetraacetate. // J. Heterocyclic Chem. 1985. Vol. 22. P. 293-295.

188. Kotali A., Papageorgiou V.P. Oxidation of the dioximes of 1,3-diketones with lead tetraacetate. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985. No 10. P. 2013-2016.

189. Samula K. Oksymowanie azachalkonow. // Roczn. Chem. 1971. Vol. 45. P. 2063-2070.

190. Auwers K., Mtiller H. Hydroxylaminderivate des Benzalacetons, Athylidenace-tophenons und Benzoylacetons. // J. pr. Chem. 1933. Bd 137. S. 81-101.1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

191. Dzierkacz M.J., Kostka К. Acid-base equilibria and some transformations of benzoylacetone dioxime (BADO) and of o-hydroxybenzoylacetone dioxime (HBADO). // Polish J. Chem. 1985. Vol. 59. P. 177-187.

192. Jacquier R., Petrus F., Verducci J., Vital Y. Hydroxy-5 isoxazolines-2. Tautomeric cycle-chaine. // Bull Soc. chim. France. 1971. No 10. P. 3664-3665.

193. Barluenga J., Jardon J., Rubio V, Gotor V. Synthesis of isoxazoles by reaction of 1-azabutadione derivatives with hydroxylamine hydrochloride. // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 1379-1381.

194. Alcazar J., Almena I., Begtrup M., de la Hoz A. Synthesis of 4-hydroxylamino-l-azabuta-l,3-dienes and their cyclization to 2-substituted pyrazole 1-oxides. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. 1. 1995. No 21. P. 2773-2781.

195. Auwers K., Ottens B. Uber Bildung und Umlagerung von Pyrazol-carbonami-den. // Ber. 1925. Bd 58. S. 2072-2080.

196. Степаненко Б.Н. Химия и биохимия углеводов. Моносахариды. / 1977. Москва. «Высшая школа». 224 с.

197. Perlin A.S., Casu В., Koch H.J. Configurational and conformational influences on the carbon-13 chemical shifts of some carbohydrates. // Canadian J. Chem. 1970. Vol.48. P. 2596-2603.

198. Micetich R. Isoxazolines from 2-isoxazolin-5-ols and their acetates. // Canadian J. Chem. 1970. Vol. 48. P. 467^76.

199. Малое М.Ю. 5-Гидразино-2-пиразолины. // Дисс. . канд. хим. наук. 1988. Ленинград. ЛГУ. 169 с.

200. Леей Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу угле-рода-13. 1970. Москва: «Мир». 295 с.

201. Kliegel W., Nanninga D. Borchelate von N-substituierten Hydroxamsauren. // Chem. Ber. 1983. Bd 116. No 7. S. 2616-2629.

202. DalgardN.K., Larsen K.E., Torssell K.B. 1,3-Dipolar addition of oximes to defines. Conversion of aldoximes to nitriles under mild conditions. // Acta Chem. Scand. 1984. Vol. 38B. P. 423-432.

203. Yokoyama M., Sujino K., Irie M., Yamazaki N., Hiyama Т., Yamada N., Togo H Addition reactions of sugar oximes, nitrile oxide and hydroxymolactones. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. 1. 1991. No 11. P. 2801-2809.

204. Потехин А.А., Карельский B.M. Кольчато-цепная таутомерия замещенных гидразонов. IV. а-Оксипропионилгидразоны. // Ж. орган, химии. 1971. Т. 7. Вып. 10. С. 2100-2104.

205. Лобанов П.С., Полторак А.Н., Потехин А.А. Структура продуктов конденсации гидразидов а-аминокислот с карбонильными соединениями. // Ж. орган, химии. 1978. Т. 14. Вып. 10. С. 1086-2104.

206. Ried W., Schleimer В. Uber die Aminolyse von l-Acetyl-3,5-dimethyl-pyrazo-len. // Ann. Chem. 1959. Bd 626. S. 98-105.

207. Karabatsos G.J., Graham J.D., Vane F.M. syn-anti Isomer determination of 2,4-dinitrophenylhydrazones and semicarbazones by NMR. // J. Am. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. No 5. P. 753-755.

208. Зеленин КН., Олейник C.B., Алексеев В.В., Потехин А.А. Строение циано-ацетилгидразонов альдегидов и кетонов. // Ж. общей химии. 2001. Т. 71. № 7. С. 1182-1186.

209. Кузнецова О.Б., Алексеев В.В., Солод О.В. Синтез и строение продуктов взаимодействия карбонильных соединений с замещенными тиосемикарба-зидами. // Сборник «Современные методы исследования органических соединений». 1990. Ленинград. ЛГУ. С. 32.

210. Кузнецова О.Б. Новые данные о взаимодействии оксосоединений с производными тиосемикарбазида. // Дисс. . канд. хим. наук. 1991. Санкт-Петербург. СПбГУ. 166 с.

211. Singh Н, Singh P. Synthesis of heterocyclic compounds via enamines. Part 8. Acid-catalysed transformations in the 4,4,6-trimethyl-l,4-dihydropyrimidine2(3//)-thione derivatives and related compounds. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. I. 1980. P.1013-1018.

212. Свиридова Jl.A., Голубева Г.А., Сехельмебле В., Бунделъ Ю.Г. Взаимодействие 5-оксипиразолидинов с гетариламинами. // Химия гетероциклич. соед. 1990. №9. С. 1204-1206.

213. Серебряков Э.П. Синтез на поверхности раздела фаз актуальное направление развития органической химии. // Ж. Всесоюзн. химич. общ. 1986. Т. 31. С. 122-128.

214. Зеленин КН., Малое М.Ю., Якимович С.И., Терентъев П.Б., Каландариш-вили А.Г. Исследование реакции 3,3-диметил-2,4-пентандиона с алкил- и арилгидразинами. //Ж. орган, химии. 1988. Т.24. Вып. 2. С. 426-436.

215. Dickinson R.G., Jacobsen N.W., Gillis R.G. The hydrazinolysis of heterocyclic compounds. l,4,6-Trimethylpyrimidine-2(l//)-thione and related compounds. // Australian. J. Chem. 1975. Vol. 28. P. 859-870.

216. Мозолиз B.B., Йокубайтите С.П. Синтез N-замещенных тиомочевин. // Успехи химии. 1973. Т. 42. Вып. 7. С. 1310-1324.

217. Yakoyama М., Tsuju К, Kashida М. A regioselective synthesis of 3,5-disubsti-tuted isoxazoles. // J. Chem. Soc. Perkin Tr. I. 1986. No 1. P. 67-72.

218. Fitton A.O., Patel R.N., Millar R.W. Base-induced cyclization of 1,3-diketone dioximes. Formation of 1-hydroxypyrazoles and 4-aminoisoxazoles. 11 J. Chem. Res. Synop. 1986. No 4. P. 124-125

219. JustoniR. Sopra la "sesquiossima" dell acetilacetaldeide e sopra gli isomeri a-e, y-metillisossazoli. // Gazz. chim. ital. 1940. Vol. 70. P. 796-803.

220. Karabatsos G.J., Taller R.A. Structural studies by nuclear magnetic resonance. Conformations and configurations of oximes. // Tetrahedron. 1968. Vol. 24. P. 3347-3360.

221. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. 1974. Рига: «Зинатне». 274 с.

222. Begnebat J., Quiniou Н., Lozac N. Reaction des sels d'aryl-3-dithole-l,2 ylium avec les amines aliphatiques secondaires. // Bull. Soc. chim. France. 1966. Vol. 5. P. 1699-1702.

223. Lester D., Benson V.D. Alcohol oxidation in route inhibited by pyrazoles, oxi-mes and amides. // Science. 1970. Vol. 169. No 3942. P. 282-284.

224. Кирш Ю.Э. Поли-^винилпирролидон и другие поли^-виниламиды. / 1998. М.: Изд-во «Наука». 251 с.

225. Сиделъковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. / 1970.Р

226. М.: Изд-во «Наука». 150 с.

227. Панарин Е.Ф., Гаврилова И.И. Горбунова О.П. Новые биологически активные полимеры и иммобилизованные ими стероиды. / Под ред. М.В. Не-женцева. 1988. Л.: Изд-во ЛПМИ. С. 17-25.

228. Кирш Ю.Э. N-Виниламиды: синтез, физико-химические свойства и особенности радикальной полимеризации. // Высокомолекуляр. соединения. Серия Б. 1993. Т. 35. № 2. С. 98-115.

229. Fischer I.P., Fuhge Р, Burg К., Heimburger N. Methods for the preparation and characterization of plastics with improved blood compatibility. // Angew. Mak-romol. Chem. 1982. Bd 105. S. 131-165.

230. Ben-Ishai D., Giger R. The synthesis of enamides. // Tetrahedron Lett. 1965. No 32. P. 4525—4532.

231. Dawson D.J., Gless R.D., Wingard R.E. Poly(vinylamine hydrochloride). Synthesis and utilization for the preparation of water-soluble polymeric dyes. I I J.

232. Щ Am. Chem. Soc. 1976. Vol. 98. No 19. P. 5996-6000.

233. Dawson D.J., Otteson K.M., Wang P. С., WingardR.E. Soluble functional polymers. Utilization of water-insoluble chromophores in water-soluble polymeric dyes. // Macromolecules. 1978. Vol. 11. No 2. P. 320-324.

234. Pat. 3,914304. (USA). Int. CI C07 С 103/34. Process for preparing secondary N-vinyl carboxylic acid amides. / Schnabel H., Mitzlaff S.M., Hombourg В., 1975.

235. Pat. 4,554,377. (USA). Int. CI C07 С 103/133, C07 С 102/00. Production of N-vinyl carboxylic acid amides. / Stackman R. W., Summerville R.H., 1985.

236. Stackman P. W., Summerville RH. Synthesis of N-vinylacetamide and preparation of some polymers and copolymers. // Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. 1985. Vol. 24. No 2. P. 242-246.

237. Akashi M., Yashima E., Yamasshita Т., Miyauchi N. A novel synthetic procedure of vinylacetamide and its free radical polymerization. // J. Polym. Sci.: Part A. Polym. Chem. 1990. Vol. 28. No 12. P. 3487-3497.

238. Akashi M., Nakano S., Kishida A. Synthesis of poly(N-vinylisobutyramide) from poly(N-vinylacetamide) and its thermosensitive property. // J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1996. Vol. 34. No 2. P. 301-303.

239. Pat. 4,018,826. (USA). Int. CI A23L 001/27; C07C 087/24; C08F 120/52; C08F 126/02C08 F 120/526 C08 F126/02. Process for preparing polyvinylamine and salts thereof. / Gless R.D., Dawson D.J., Wingard R.E., 1977.

240. Pat. 2503114 (Ger.). Int. CI 07 С 103/38 Verfahren zur Herstellung von N-(«-Alkoxyathyl)carbonsaureamiden. / Mitzlaff M., 1976.

241. Пат. 1-199939. (Япония). МКИ С 07 С 103/365. Получение N-винилацет-амида пиролизом Ы-(«-карбоксиэтил)ацетамидов. / Сугита С., Марумо К, 1989.

242. Pat. 4,997,984. (USA). Int. CI C07 С 233/00, C07 С 235/00, С07 С 237/00, С07 С 239/007. Process for preparation of N-(a-alkoxyethyl)carboxylic acid amide. / Sugita S., Kudo 71, Marume K, 1991.

243. Пат. 5-320222. (Япония). МКИ С 08 С 8/12. Способ получения водорастворимых полимеров. /Хасимото А., Накамура Н., 1992.

244. Reppe W. Vinylierung. // Lieb. Ann. 1956. Bd 601. S. 81-138.

245. Pat. 2919755 (Ger.). Int. CI 07 С 103/365. Verfahren zur Herstellung von Ver-fahren zur N-Vinyl-N-alkylcarbonsaureamiden. / Jensen H., Schmidt E., MitzilaffM., Cramer J., Pistorius R., PietschH., Dehmer C., 1980.

246. Pat. 5,463,110. (USA). Int. CI C07C 229/06. 560/155,172. Michael adducts of N-vinylformamide and acrylic and methacrylic esters. / Chen N., Renz W.L., Pinschmidt R.K., 1995.

247. Pat. 1932709 (Ger.). Int. CI С 07 С, С 08 F. N-Alkenylacetamides from imines./ EckH., Hochmaier J.t Spes H., 1959.

248. Breederveld H. The chemistry of the N-alkylaldimines. I. The reaction of N-alkylaldimines with acetic anhydride. // Rec. trav. chim. 1960. Vol. 79. No 5. P. 401^07.

249. Cizravi J. С. Free radical kinetics of N-methyl-N-vinylacetamide polymerization at low conversions in aqueous media. // Can. J. Appl. Polym. Sci. 2001. Vol. 79. No 2. P. 337-341.

250. Кирш Ю.Э, Семина H.B., Калнинш KK, Шаталов Г.В. Радикальная сополимеризация N-винилпирролидона и N-винилформамида // Высокомолек. соед. Серия Б. 1996. Т. 38. № 11. С. 1905-1909.

251. Chang С., Muccio D., Pierre Т. S., Chen С. С., Overberger С. G. A configura-tional study of poly(vinylamine) by multinuclear nuclear magnetic resonance. // Macromolecules. 1986. Vol. 19. No 3. P. 913-916.

252. Murano M., Harwood H.J. Nuclear magnetic resonance spectra of poly(vinyl-amine), poly(N-vinylacetamide), and dimeric model compounds. // Macromolecules. 1970. Vol. 3. No 5. P. 605-609.

253. Андреев C.M., Бабахин А.А., Петрухина А.О., Романова B.C., Парнес 3.H., Петров P.В. Иммуногенные и аллергенные свойства конъюгатов фулле-рена с аминокислотами и белком. // Докл. АН СССР. 2000. Т. 370. С. 261264.

254. Згонник В.Н., Виноградова Л.В., Меленевская Е.Ю., Кевер Е.Е., Новокре-щенова А.В., Литвинова Л.С., Хачатуров А.С. Синтез фуллеренсодержа-щих полимеров на основе поли-Ы-винилпирролидона. // Ж. приклад, хим. 1997. Т. 70. Вып. 9. С. 1538-1542.

255. Виноградова Л.В., Меленевская Е.Ю., Кевер Е.Е., Шибаев Л.А., Антонов Т.А., Згонник В.Н. Синтез фуллеренсодержащих полиэтиленоксидов. // Высокомолек. соед. Серия А. 1997. Т. 39. № 11. С. 1733-1739.

256. Geckeler К.Е., Hirsch A. Polymer-bound С60. // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115. No 9. P. 3850-3851.

257. Шуталев А.Д., Игнатова JI.A., Унковский Б.В. Синтез З-гликозил-4-окси-гексагидропиримидин-2-тионов на основе гликозилизоцианатов. // Химия гетероциклич. соед. 1984. № 4. С. 548-551.

258. Gonsho A., Irie К, Susaki Н., Iwasawa Н., Okuno S., Sagawara Т. Tissue-targeting ability of saccharide-poly(L-lysine) conjugates. // Biol. Pharm. Bull. 1994. Vol. 17. No 2. P. 275-282.

259. Klein J., Herzag D. Poly (vinyl saccharide)s. Synthesis of some po!y(vinylsac-charide)s of the amide type and investigation of their solution properties. // Macromol. Chem. 1987. Vol. 188. P. 1217-1232.

260. Retailleau, A., Laplace G., Fensterbank 77., Larpent C. Synthesis, structural analysis, and properties of N-alkylglucosyl(meth)acrylamides: new reactive sugar surfactants. //J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. P. 608-617.

261. Панарин Е.Ф., Иванова 77.77., Кевер E.E. Ферментативный синтез винил-сахаридов и полимеров на их основе. // Высокомолекуляр. соединения. Серия А. 1998. Т. 40. № 1. С. 15-23.

262. Иванова Н.П., Панарин Е.Ф., Денисов В.М. Синтез сополимеров винилпир-ролидона с монозамещенными эфирами углеводов и ненасыщенных карбоновых кислот. // Ж. приклад, химии. 1998. Т. 71. Вып. 1. С. 114-118.

263. Zhou W.-J., Kurth М., Hsieh Y.-L., Krochta J.M. Synthesis and thermal properties of a novel lactose-containing poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamido-lactamine) hydrogel. // J. Polym. Sci. Part A. 1999. - Vol. 37. - P.1393-1402.

264. Tuman W.J., Bauer L. cw-8,9-Dihydroisoxazolo5,4-^pyrimidine-4,6(577,777)-diones. // J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 2983-2986.

265. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода азинов и аренов эффективная методология построения гетероциклических систем. // Успехи химии. 2002. Т. 71. № 9. С.803-818.

266. Свойства органических соединений. Справочник. / Под ред. А.А. Потехи-на. Ленинград: «Химия». 1984. 518 с.

267. Mathes R.A., Stewart F.D., Swedish F. A synthesis of 2-pyrimidinethiols. // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. No 4. P. 1452-1453.

268. Novacek A. Cyclization and cleavage of some urea derivatives. // Coll. Czech. Chem. Comm. 1968. Vol. 33. P. 3919-3923.

269. Korohoda M.J., Slomska E., SzczurekH. Introduction of selenium to heterocyclic compounds. Part V. Synthesis of 2(l//)-pyrimidineselenones from 2(l//)-py-rimidinethiones. // Polish J. Chem. 1989. Vol. 63. P. 165-171.

270. Harries C., Haga T. Beitrage zur Stereochemie Stickstoffhaltiger Verbrindun-gen. // Ber. 1899. Bd 32. S. 1191-1199.

271. Auwers K., Wunderling H Uber Hydroxylamine-Derivate des Oxymethylen acetophenouns. //Ber. 1934. Bd 67. S. 1062-1077.

272. Auwers K., Miiller H. Uber Hydroxylamine-Derivate des Benzalacetons und des Dibenzoylmethans. //J. pr. Chem. 1933. Bd 137. S. 57-80.

273. Якимович С.И., Кошмина H.B., Ершов А.Ю. Таутомерия в ряду азотистых производных /?-кетонитрилов. // Ж. орган, химии. 1985. Т. 21. Вып. 8. С. 1631-1636.

274. Зеленин К.Н., Ершов А.Ю., Бежан И.П., Хрусталев В.А., Якимович С.И. Гидразино-2-изоксазолины. // Химия гетероциклич. соед. 1985. № 5. С. 855-856.

275. Зеленин КН., Алексеев В.В, Бежан И.П., Ершов А.Ю., Хрусталев, Якимович С.И. Таутомерия 5-тиабензоилгидразиноизоксазолин-2 — 5-(2-оксиами-нопропил)-1,3,4-тиадиазолидин-2. // Химия гетероциклич. соед. 1985. № 7. С. 1001-1002.

276. Зеленин К.Н., Ершов А.Ю., Малое М.Ю., Якимович С.И. Таутомерия 5-гид-разино-2-изоксазолин — 5-гидроксиамино-2-пиразолин. // Докл. АН. СССР.1986. Т. 289. № 5. С. 1132-1137.

277. Зеленин К.Н., Моторина И.А., Свиридова Л.А., Бежан И.П., Ершов А.Ю, Голубева Г.А., Бундель Ю.Г. Синтез и структура оксиизоксазолидинов из производных гидроксиламина и алкеналей. // Химия гетероциклич. соед.1987. №9. С. 1270-1276.

278. Ершов А.Ю., Якимович С.И., Зеленин К.Н., ЗероваИ.В. Таутомерия и конфигурационная изомерия диоксимов /?-дикарбонильных соединений. // Ж. орган, химии. 1988. Т. 24. Вып. И. С. 2287-2297.

279. Зеленин КН., Бежан И.П., Ершов А.Ю. Простейшие фенилнитроны и их превращения в производные изоксазолидина. // Химия гетероциклич. соед. 1988. №6. С. 838-841.

280. Моторина И.А., Свиридова Л.А., Голубева Г.А., Зеленин К.Н., Бежан И.П., Ершов А.Ю., Бундель Ю.Г. Нуклеофильное замещение в ряду оксиизокса-золидинов. //Химия гетероциклич. соед. 1988. № 12. С. 1661-1665.

281. Бежан И.П., Зеленин К.Н., Свиридова Л.А. Моторина И.А., Ершов А.Ю., Голубева Г.А., Бундель Ю.Г Синтез производных изоксазолидина из N-замещенных гидроксиламинов и а,/^-непредельных кетонов. // Химия гетероциклич. соед. 1989. № 6. С. 823-826.

282. Зеленин КН., Ершов А.Ю., Бежан И.П. 5-Замещенные 2-бензилизоксазо-лидины. // Химия гетероциклич. соед. 1990. № 11. С. 1559-1562.

283. Зеленин КН., Ершов А.Ю. 5-Амино-2-изоксазолины. // Химия гетероциклич. соед. 1990. № 10. С. 1385-1388.

284. Ершов А.Ю., Грибанов А.В., Гиндин В.А., Кольцов А.И. Кольчато-кольчатая таутомерия изоксазолидин тетрагидропиримидин-2(1//)-тион. // Ж. орган. химии. 1995. Т. 31. Вып. 7. С. 1054-1056.

285. Ершов А.Ю., Кошмша Н.В. 5-Амино-1-ацетил-2-пиразолины. // Ж. орган, химии. 1998. Т. 34. Вып. 6. С. 953-954.

286. Ершов А.Ю. Реакция 5-амино-2-изоксазолинов и 5-амино-2-пиразолинов с фенилизотиоцианатом. // Ж. орган, химии. 1995. Т. 31. Вып. 7. С. 1057— 1059.

287. Ершов А.Ю., Гиндин В.А., Грибанов А.В. Рециклизация пиримидин-2(1//)-он 2-изоксазолин и 2-пиразолин. // Ж. орган, химии. 1997. Т. 33. Вып. 3. С. 438-441.

288. Ершов А.Ю., Кошмина Н.В., Добродумов А.В. Реакция 3,3,5-триметил-5-гидроксиизоксазолидина с эфирами акриловой кислоты. // Химия гетеро-циклич. соед. 1999. № 7. с. 945-947.л

289. Ершов А.Ю. 5-(3-Арилуреидо)-3,5-диметил- А -изоксазолины и -1-ацетил-А -пиразолины. // Сборник «Сто избранных методов синтеза и модификации гетероциклов», Москва: Изд-во «Иридиум-Пресс». 2001. С. 394.

290. Ершов А.Ю., Грибанов А.В., Гиндин В.А. 4-(1,1-Диметил-2-оксобутил)тио-семикарбазоны. //Ж. орган, химии. 1997. Т. 33. Вып. 10. С. 1569-1572.

291. Ershov A.Yu., Koshmina N.V. Recyclization of pyrimidine-2(lH)-one into 5-ureido-1,2-azolines. // ARKIVOC. 2000. Part VI. P. 917-922. <http://arkat-usa. ors/ark/iournal/Volume 1/Part6/Q87/0087.pdf>.

292. Ершов А.Ю., Бежан И.П. Синтез и строение 5-функционально замещенных изоксазолидинов. / в кн. «Современные методы исследования органических соединений». Под ред. P.P. Костикова Ленинград. Изд-во «ЛГУ». 1990. С. 22-25.

293. Ершов А.Ю., Добродумов А.В. Кольчато-кольчатая таутомерия в ряду алка-ноилгидразонооксимов ацетилацетона. // Химия гетероциклич. соед. -2000. № 6. С. 825-829.

294. Ершов А. Ю., Кошмина Н. В. Кольчато-цепная таутомерия меркаптоаце-тилгидразона ацетона. // Химия гетероциклич. соед. 2001. № 9. С. 14311432.

295. Ершов А.Ю. Кольчато-кольчатая таутомерия в ряду функционально-замещенных производных изоксазолидинов и А -изоксазолинов. // Химия гетероциклич. соед. 2002. № 6. С. 828-836.

296. Ershov A.Yu., Mokeev M.V., Beloborodova E.V., Gribanov A.V. Three-ring tautomerism of the Д -isoxazoline-Д -pyrazoline-l,3,4-thiadiazine system. // ARKIVOC. 2002. Part I. P. 49-53.http://arkat-usa. org/ark/iournal/2002/ General/1-325E/325E.pdf>.

297. Ершов А.Ю., Гаврилова И.И., Панарин Е.Ф. Синтез N-винилацетамида и его сополимера с N-винилпирролидоном. // Ж. приклад, химии. 1995. Т. 68. Вып. 9. С. 1522-1526.

298. Ершов А.Ю., Гаврилова И.И., Панарин Е.Ф. Синтез №алкил-1Ч-винилацет-амидов и их сополимеров с N-винилпирролидоном. // Ж. приклад, химии. 1998. Т. 71. Вып. 11. С. 1852-1855.

299. Панарин Е.Ф., Ершов А.Ю., Иванова Н.П., Ефремова О.Н. Синтез сополимеров N-метакрилоилглюкозамина и N-винилацетамидов. // Ж. приклад, химии. 1999. Т. 72. Вып. 11. С. 1872-1875.

300. Панарин Е.Ф., Ершов А.Ю., Иванова НИ Синтез сополимеров З-О-мет-акрилоил-Б-глюкозы и N-винилацетамидов. // Ж. приклад, химии. 2000. Т. 73. Вып. 12. С. 1998-2001.

301. Ершов А.Ю., Гаврилова И.И., Панарин Е.Ф. Модификация N-винилформа-мида в реакции присоединения по Михаэлю с метилакрилатом и метилви-нилкетоном и сополимеры на их основе. // Ж. приклад, химии. 2002. Т. 75. Вып. 9. С. 1490-1493.

302. Ершов А. Ю., Кошмина Н. В., Мокеев М.В., Грибанов А.В. Кольчато-коль-чатая таутомерия системы изоксазолидин 1,2,4-триазолидин-З-тион. // Химия гетероциклич. соед. 2003. № 9. С. 1428-1429.

303. Ершов А. Ю., Кошмина Н. В. Таутомерия и конформационая изомерия меркаптоацетилгидразонов метилалкилкетонов. // Химия гетероциклич. соед. 2004. № 7. с. 1056-1060.

304. Ершов А.Ю., Иванова Н.П., Мокеев М.В., Панарин Е. Ф. Синтез N-метакри-лоил-5-гидрокси-3,3,5-триметилизоксазолидина и сополимеров на его основе. // Ж. приклад, химии. 2004. Т. 77. Вып. 4. С. 602-605.

305. Ershov A.Yu., Dohrodumov A.V., Gribanov A.V. Synthesis and structure of 5-acylhydrazine-3,3,5-trimethylisoxazolidines. // ARKIVOC. 2004. Part XI. P. 9-15.http://arkat-usa.ors/ark/iournal/2004/Chupakhin/QC-l 122H/OC-1122H.pdf.>

306. Малое М.Ю., Ершов А.Ю. Синтез 1-алкил(-арил, -аци л)-5-метил ен-3,4,4-триметил-2-пиразолинов и 5-метилен-3,4,4-триметил-2-изоксазолинов. // Тез. докл. 6-й Международ. Конф. ИЮПАК по органическому синтезу. Москва, 1986. С. 105.

307. Иванова Л.И., Кожемякин Л.А., Бонитенко Ю.Ю., Зеленин КН., Ершов А.Ю., Земляной А.В. Новые ингибиторы алкогольдегидрогеназы. // Все-союзн. конф. «Медико-биологические проблемы алкоголизма». Ярославль, 1987. С. 117.Р

308. Ершов А.Ю., Кошмина Н.В. Исследование изомерных (таутомерных) прев2 2 ращений в ряду производных А -изоксазолинов и А -пиразолинов. // Тез.докл. 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти

309. А.Н. Коста. 2000, Суздаль, С. 176.

310. Ershov A.Yu., Gribanov A.V. Investigation of the "pyrimidine-2(lH)-one (-thi-one) 1,2-azoline" system. // Abstracts of the 17th International Congress on Heterocyclic Chemistry. 1999. Vienna, Austria, PO 290.

311. Ершов А.Ю. Исследование изомерных (таутомерных) превращений систе1. О "Умы А -изоксазолин А -пиразолин. // Тез. молодежной научн. конф. «Актуальные проблемы органической химии». - 2001. Новосибирск. С. 24.

312. Ершов А.Ю. 5-Функционально-замещенные изоксазолидины и А2-изокса-золины: синтез, строение и биологическая активность. // Тез. 1-ой Международ. конф. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды». 9-12 октября 2001, Москва, Т. 2. С. 105.

313. Ершов А.Ю. Таутомерия производных изоксазолидина. // Тез. 5-ой молодежи. науч. школы-конференции по органической химии. 22-26 апреля 2002, Екатеринбург, С. 22.

314. Ershov A.Yu. Tautomerism of isoxazolidine derivatives. // Abstracts of the "9-th Blue Danube Simposium on Heterocyclic chemistry". 16-20 June, 2002. Vysoke Tatry Tatranska Lomnica, Czech Republic, P. 233.

315. Koshmina N.V., Ershov A. Yu. Tautomerism of A -isoxazoline derivatives. // Abstracts of the "9-th Blue Danube Simposium on Heterocyclic chemistry". 1620 June, 2002. Vysoke Tatry Tatranska Lomnica, Czech Republic, P. 234.