Функциональные особенности активных центров ангиотензин-превращающего фермента тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.15 ВАК РФ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Глава 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ АИГИОТЕНЗИН

ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И ЕГО РАСПРЕДЕЛЕНИЕ В ОРГАНИЗМЕ

1.1. Ангиотензин-превращающий фермент в легочном и 8 сосудистом эндотелии

1.2. Ангиотензин-превращающий фермент в почках

1.3. Ангиотензин-превращающий фермент в мозге

1.4. Ангиотензин-превращающий фермент в репродуктивной 13 системе

1.5. Ангиотензин-превращающий фермент в других органах

1.6. Ангиотензин-превращающий фермент в физиологических 17 жидкостях

Глава 2. СТРУКТУРА И СВОЙСТВА АНГИОТЕНЗИН- 19 ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

2.1. Структура гена ангиотензин-превращающего фермента

2.2. Основные физические параметры ангиотензин- 21 превращающего фермента

2.3. Первичная структура и углеводный состав

2.4. Протеолитическое расщепление полноразмерной формы 26 АПФ с образованием К-домена

2.5. Структура активного центра

Глава 3. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ N. И С-ДОМЕНОВ В

СОСТАВЕ СОМАТИЧЕСКОГО АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

3.1 Субстратная специфичность М- и С-доменов

3.2 Взаимодействие с конкурентными ингибиторами 41 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Материалы

4.2. Методы исследования

4.2.1. Синтез аффинного сорбента

4.2.2. Выделение и очистка соматического ангиотензин- 55 превращающего фермента

4.2.3. Выделение и очистка тестикулярного ангиотензин- 56 превращающего фермента

4.2.4. Получение М-домена соматического ангиотензин- 57 превращающего фермента

4.2.5. Определение концентрации и чистоты выделенных 59 препаратов фермента

4.2.6. Кинетические измерения 59 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 5. ПОЛУЧЕНИЕ ТРЕХ ФОРМ АНГИОТЕНЗИН

ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

5.1. Получение и характеристика соматического АПФ из легких 62 быка и тестикулярного АПФ из семенников быка

5.2. Получение №домена АПФ быка

Глава 6. КИНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРЕХ ФОРМ 84 АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА БЫКА

6.1. Влияние рН среды и анионов на активность трех форм АПФ

6.2. Взаимодействие трех форм АПФ с конкурентными 91 ингибиторами

6.3. Гидролиз синтетических трипептидных субстратов под 96 действием трех форм АПФ

6.4. Гидролиз природных субстратов под действием трех форм 113 АПФ

6.4.1. Определение условий слежения за кинетикой 113 ферментативного гидролиза природных субстратов под действием трех форм АПФ

6.4.2. Кинетические параметры гидролиза ангиотензина I, 117 Ме^-энкефалина и Ьеи5-энкефалина под действием трех форм АПФ

Глава 7. ВЛИЯНИЕ ДЛИНЫ ГИДРОЛИЗУЕМОГО СУБСТРАТА 121 НА НАБЛЮДАЕМЫЙ МЕХАНИЗМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АКТИВНЫХ ЦЕНТРОВ В СОСТАВЕ ПОЛНОРАЗМЕРНОГО АПФ

Глава 8. ИНГИБИРОВАНИЕ АКТИВНОСТИ СОМАТИЧЕСКОГО 132 АПФ ПРИ ГИДРОЛИЗЕ «КОРОТКОГО» И «ДЛИННОГО» СУБСТРАТОВ

8.1. Подбор условий для слежения за ингибироваиием 132 активности соматического АПФ

8.2. Ингибирование ферментативной активности соматического 135 АПФ лизиноприлом

ВЫВОДЫ

Исследование ангиотензин-превращающего фермента (АПФ, пептидил-дипептидаза А, КФ 3.4.15.1) важно не только с практической, но и с фундаментальной точек зрения. Участие фермента в регуляции кровяного давления, водно-солевого обмена, различных сердечнососудистых патологиях определяет интерес к этому ферменту со стороны медиков [1, 2], а необычное, резко индивидуальное сочетание свойств, таких как ион металла в активном центре, высокое содержание углеводов, двудоменная структура с двумя активными центрами, активация анионами и ряд других свойств [3, 4], делает АПФ сложным, однако очень интересным и перспективным с точки зрения общей энзимологии объектом исследования для биохимиков.

Одной из наиболее важных особенностей ангиотензин-превращающего фермента является наличие в его составе двух каталитически активных центров [5], которые, несмотря на высокую степень гомологии, различаются по субстратной специфичности, сродству к ингибиторам, способности активироваться анионами [3]. В литературе имеется обширный материал, посвященный исследованию каталитических свойств соматического двудоменного фермента [6], однако вопрос о взаимодействии активных центров, расположенных на разных доменах (Ы-и С-) полноразмерного АПФ, остается практически неизученным.

Целью данной работы явилось сравнительное исследование каталитических характеристик двудоменного ангиотензин-превращающего фермента и его однодоменных форм, и, на основании полученных данных, определение механизма взаимодействия активных центров в составе полноразмерного фермента. В качестве объекта исследования был выбран фермент быка.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы

1. Разработан метод получения каталитически активного фрагмента ангиотензин-превращающего фермента, соответствующего М-домену белка, путем ограниченного протеолиза полноразмерной соматической формы трипсином.

2. Определена ингибиторная и субстратная специфичность различных форм АПФ быка - двудоменной соматической формы, однодоменной (С-домен) тестикулярной формы и отдельного >1-домена фермента. Выявлены различия в каталитических характеристиках активных центров, расположенных на разных доменах соматической формы АПФ быка. Продемонстрирована меньшая требовательность активного центра, расположенного на С-домене фермента, к структуре гидролизуемого субстрата.

3. Показано, что наблюдаемый формально-кинетический механизм функционирования активных центров в составе полноразмерной двудоменной формы фермента зависит от длины гидролизуемого субстрата и предельно упрощается до независимого в случае дека- и нонапептидов и взаимозависимого в случае трипептидных субстратов механизмов. На примере гидролиза пентапептидов Ь ей5 -энке ф ал и н а и Ме^-энкефалина показано, что не только длина, но и структура гидролизуемого субстрата оказывает влияние на механизм совместного функционирования активных центров АПФ.

4. Продемонстрирована отрицательная кооперативность при связывании второй молекулы «короткого» ингибитора лизиноприла с молекулой полноразмерного фермента. Показано, что природа субстрата играет принципиальную роль в эффективности ингибирования активности фермента. При связывании ингибитора с одним из активных центров двудоменного фермента второй центр теряет способность к связыванию и гидролизу «короткого» тринептидного субстрата, но сохраняет полную каталитическую активность по отношению к «длинному» нонапептиду.

1. Erdos, E.G., Skidgel, R.A. The angiotensin I-converting enzyme (1987) Lab. Invest., 56, 345-348.

2. Greenwald, L., Becker, R.C. Expanding the paradigm of the renin-angiotensin system and angiotensin-converting enzyme inhibitors (1994) Am. Heart J., 128, 997-1009.

3. Corvol, P., Williams, T.A., Soubrier, F. Peptidyl dipeptidase A: angiotensin I-converting enzyme (1995) Methods Enzymol., 248, 283-305.

4. Ehlers, M.R., Riordan, J.F. Angiotensin-converting enzyme: new concepts concerning its biological role (1989) Biochemistry, 28, 5311-5318.

5. Skeggs, L.T., Kahn, J.R., Shumway, N.P. The preparation and function of the hyper tens in-converting enzyme (1956) J. Exp. Med., 103, 295-299.

6. Yang, H.Y.T., Erdos, E.G., Levin, Y. A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin I and inactivates bradykinin (1970) Biochim. Biophys. Acta, 214, 374-376.

7. Skidgel, R.A., Erdos, E.G. Novel activity of human angiotensin I converting enzyme: release of the NH2- and COOH-terminal tripeptides from the luteinizing hormone-releasing hormone (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 1025-1029.

8. Skidgel, R.A., Engelbrecht, S., Johnson, A.R., Erdos, E.G. Hydrolysis of substance P and neurotensin by converting enzyme and neutral endopeptidase (1984) Peptides, 5, 769-776.

9. Soffer, R.L., El-Dorry, H.A. Angiotensin-converting enzyme: immunologic, structural, and developmental aspects (1983) Fed. Proc., 42, 2735-2739.

10. Dzau, V.J. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis (1988) Circulation, 11,14-113.

11. Lee, M.R. The renin/angiotensin system (1981) Br. J. Clin. Pharmacol., 12, 605-612.

12. Davis, J.O., Freeman, R.H. The other angiotensins (1977) Biochem. Pharmacol., 26, 93-97.

13. Gibbons, G.H. Vascidoprotective and cardioprotective mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide (1997) Clin. Cardiol., 20, Suppl. 2, pll-18-25.

14. Chrysant, S.G. Vascular remodeling: the role of angiotensin-converting enzyme inhibitors (1998) Am. Heart J., 135, s21-s30.

15. Sen, S., Tarazi, R.C., Bumpus, F.M. Effect of converting enzyme inhibitor (SQ14,225) on myocardial hypertrophy in spontaneously hypertensive rats (1980) Hypertension, 2, 169-176.

16. Turini, G.A., Waeber, B., Brunner, H.R. The renin-angiotensin system in refractory heart failure: clinical, hemodynamic and hormonal effects of captopril and enalapril (1983) Eur. Heart J., 4, Suppl. A, 189-197.

17. Ruschitzka, F.T., Noll, G., Luscher, T.F. The endothelium in coronary artery disease (1997) Cardiology, 88, Suppl. 3, 3-19.

18. Erdos, E.G., Gafford, J.T. Human converting enzyme (1983) Clin. Exp. Hypertens. Part A - Theory andPract., 5, 1251-1262.

19. Inagami, T., Kawamura, M., Naruse, K., Okamura, T. Localization of components of the renin-angiotensin system within the kidney (1986) Fed. Proc., 45, 1414-1419.

20. Freeman, R.H., Davis, J.O. Physiological actions of angiotensin II on the kidney (1979) Fed. Proc., 38, 2276-2279.

21. Meyer, T.W., Anderson, S., Rennke, H.G., Brenner, B.M. Converting enzyme inhibitor therapy limits progressive glomerular injury in rats with renal insufficiency (1985) Am. J. Med., 79, 31-36.

22. Defendini, R., Zimmerman, E.A., Weare, J.A., Alhenc-Gelas, F, Erdos, E.G. Angiotens in-converting enzyme in epithelial and neuroepithelial cells (1983) Neuroendocrinology, 37, 32-40.

23. Strittmatter, S.M., Lo, M.M.S., Javitch, J.A., Snyder, S.H. Autoradiographic visualization of angiotens in-converting enzyme in rat brain with 3H.captopril: localization to a striatonigral pathway (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 1599-1603.

24. Hooper, N.M., Turner, A.J., Isolation of two differentially glycosylated forms of peptidyl-dipeptidase A (angiotensin-converting enzyme) from pig brain: a re-evaluation of their role in neuropeptide metabolism (1987) Biochem. J., 241, 625-633.

25. Williams, T.A., Hooper, N.M., Turner, A.J. Characterization of neuronal and endothelial forms of angiotensin converting enzyme in pig brain (1991) J. Neurochem., 57, 193-199.

26. Campbell, D.J. Circulating and tissue angiotensin systems (1987) J. Clin. Invest., 79, 1-6.

27. Printz, M.P. Regulation of the brain angiotensin system: a thesis of multicellular involvement (1988) Clin. Exp. Hypertens. Part A - Theory andPract., 10, 17-35.

28. Strittmatter, S.M., Kapiloff, M.S., Snyder, S.H. 3H.Captopril binding to membrane associated angiotensin converting enzyme (1983) Biochem. Biophys. Res. Commun., 112, 1027-1033.

29. Paulson, O.B., Waldemar, G., Andersen, A.R., Barry, D.I., Pedersen, E.V., Schmidt, J.F., Vorstrup, S. Role of angiotensin in autoregulation of cerebral blood flow (1988) Circulation, 77,155-158.

30. Phillips, M.I., Weyhenmeyer, J., Felix, D., Ganten, D., Hoffman, W.E. Evidence for an endogenous brain renin-angiotensin system (1979) Fed. Proc., 38, 2260-2266.

31. Kase, R., Sekine, R., Katayama, T., Takagi, H., Hazato, T. Hydrolysis of6 1neo-kyotorphin (Thr-Ser-Lys-Tyr-Arg) and Met.enkephalin-Arg -Phe by angiotensin-converting enzyme from monkey brain (1986) Biochem. Pharmacol., 35, 4499-4503.

32. Fournie-Zaluski, M.C., Soroca-Lucas, E., Waksman, G., Llorens, C., Schwartz, J.C., Roques, B.P. Differential recognition of «enkephalinase» and angiotens in-converting enzyme by new carboxyalkyl inhibitors (1982) Life Sci., 31, 2947-2954.

33. Demmer, W., Brand, K. A dipeptidyl carboxypeptidase in brain synaptic membranes active in the metabolism of enkephalin containing peptides (1983)Biochem. Biophys. Res. Commun., 114, 804-812.

34. Cushman, D.W., Gordon, E.M., Wang, F.L., Cheung, H.S., Tung, R„ Delaney, N.G. Purification and characterization of enkephalinase, angiotensin converting enzyme, and a third peptidyldipeptidase from rat brain (1983) Life Sci., 33, Suppl. 1, 25-28.

35. Beaumont, A., Fournie-Zaluski, M.-C., Roques, B.P. Neutral endopeptidase-24.11: structure, and design and clinical use of inhibitors (1996) in Zinc Metalloproteases in Health and Disease (Hooper, N.M., ed) Taylor & Francis, London, pp. 105-129.

36. Sander, G.E., Lorenz, P.E., Verma, P.S. Inhibition of the partially purified canine lung angiotensin I converting enzyme by opioid peptides (1980) Biochem. Pharmacol., 29, 3115-3118.

37. Verma, P.S., Miller, R.L., Taylor, R.E., O'Donohue, T.L., Adams, R.G. Inhibition of canine lung angiotensin converting enzyme by ACTH and structurally related peptides (1982) Biochem. Biophys. Res. Commun., 104, 1484-1488.

38. Di Nicolantonio, R., Hutchinson, J.S., Takata, Y., Veroni, M. Captopril potentiates the vasodepressor action of Met-enkephalin in the anaesthetized rat (1983) Br. J. Pharmacol, 80, 405-408.

39. Brooks, V.L., Malvin, R.L. An intracerebral, physiological role for angiotensin: effects of central blockade (1979) Fed. Proc., 38, 2272-2275.

40. Strittmatter, S.M., Thiele, E.A., Kapiloff, M.S., Snyder, S.H. A rat brain isozyme of angiotensin-converting enzyme (1985) J. Biol. Chem., 260, 98259832.

41. Strittmatter, S.M., Snyder, S.H. Angiotensin-Converting enzyme immuno-histochemistry in rat brain and pituitary gland: correlation of isozyme type with cellular localization (1987) Neuroscience, 21, 407-420.

42. Matsas, R., Kenny, A. J., Turner, A.J. The metabolism of neuropeptides. The hydrolysis of peptides including enkephalins, tachykinins and their analogues by endopeptidase 24.11 (E.C. 3.4.24.11) (1984) Biochem. J., 223, 433-440.

43. Oblin, A., Danse, M.J., Zivkovic, B. Degradation of substance P by membrane peptidases in the rat substantia nigra: effect of selective inhibitors (1988) Neurosci. Lett., 84, 91-96.

44. El-Dorry, H.A., Bull, H.G., Iwata, K., Thornberry, N.A., Cordes, E.H., Soffer, R.L. Molecular and catalytic properties of rabbit testicular dipeptidyl carboxypeptidase (1982) J. Biol. Chem., 257, 14128-14133.

45. Velletri, P.A. Testicular angiotensin I-converting enzyme (E.C. 3.4.15.1) (1985) Life Sei., 36, 1597-1608.

46. Berg, T., Sulner, J., Lai, C.Y., Soffer, R.L. Immunohistochemical localization of two angiotensin I-converting isoenzymes in the reproductive tract of the male rabbit (1986) J. Histochem. Cytochem., 34, 753-760.

47. Brentjens, J.R., Matsuo, S., Andres, G.A., Caldwell, P.R.B., Zamboni, L. Gametes contain angiotensin converting enzyme (kininase II) (1986) Experientia, 42, 399-402.

48. Sibony, M., Segretain, D., Gase, J.-M. Angiotensin-Converting enzyme in murine testis: step-specific expression of the germinal isoform during spermiogenesis (1994) Biol. Reprod., 50, 1015-1026.

49. Krege, J.H., John, S.W.M., Laugenbach, L.L., Hodgin, J.B., Hagaman, J.R., Bachman, E.S., Jennette, J.C., O'Brien, D.A., Smithies, O. Male-femaledifferences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice (1995) Nature, 375, 146-148.

50. Esther, C.R., Howard, T.E., Marino, E.M., Goddard, J.M., Capecchi, M.R., Bernstein, K.E. Mice lacking angiotensin-converting enzyme have low blood pressure, renal pathology and reduced male fertility (1996) Lab. Invest, 74, 953-965.

51. Tatei, K., Cai, H., Ip, Y.T., Levine, M. Race: a Drosophila homologue of the angiotensin converting enzyme (1995) Mech. Dev., 51, 157-168.

52. Reeves, P.G., O'Dell, B.L. Zinc deficiency in rats and angiotensin-converting enzyme activity: comparative effects on lung and testis (1988) J. Nutr., 118, 622-626.

53. Millan, M.A., Aguilera, G. Angiotensin II receptors in testes (1988) Endocrinology, 122, 1984-1990.

54. Ohkubo, H., Nakayama, K., Tanaka, T., Nakanishi, S. Tissue distribution of rat angiotensinogen mRNA and structural analysis of its heterogeneity (1986) J. Biol. Chem., 261, 319-323.

55. Do, Y.S., Sherrod, A., Lobo, R.A., Paulson, R.J., Shinagawa, T., Chen, S.W., Kjos, S., Hsueh, W.A. Human ovarian theca cells are a source of renin (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1957-1961.

56. Glorioso, N., Atlas, S.A., Laragh, J.H., Jewelewicz, R., Sealey, J.E. Prorenin in high concentrations in human ovarian follicular fluid (1986) Science, 233, 1422-1424.

57. Kim, S., Shinjo, M., Fukamizu, A., Miyazaki, H., Usuki, S., Murakami, K. Identification of renin and renin messenger RNA sequence in rat ovary and uterus (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 142, 169-175.

58. Pucell, A.G., Bumpus, F.M., Husain, A. Regulation of angiotensin IIreceptors in cultured rat ovarian granulosa cells by follicle-stimulating hormone and angiotensin II (1988) J. Biol. Chem., 263, 11954-11961.

59. Pellicer, A., Palumbo, A., DeCherney, A.H., Naftolin, F. Blockage of ovulation by an angiotensin antagonist (1988) Science, 240, 1660-1661.

60. Friedland, J., Setton, C., Silverstein, E. Induction of angiotensin-converting enzyme in human monocytes in culture (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun., 83, 843-849.

61. Costerousse, O., Allegrini, J., Lopez, M., Alhenc-Gelas, F. Angiotensin I-converting enzyme in human circulatory mononuclear cells. Genetic polymorphism in T-lymphocytes (1993) Biochem. J., 290, 33-40.

62. Сахаров И.Ю., Данилов C.M., Сухова H.B. Очистка и исследование физико-химических свойств ангиотензинпревращающего фермента из печени человека (1987) Бюлл. Экспер. Биол. Мед., 103, 308-310.

63. Sakharov, I.Y., Danilov, S.M., Dukhanina, Е.А. Affinity chromatography and some properties of the angiotensin-converting enzyme from human heart (1987) Biochim. Biophys. Acta, 923, 143-149.

64. Laliberte, F., Laliberte, M.F., Alhenc-Gelas, F., Chevillard, C. Cellular and subcellular immunohistochemical localization of angiotensin-converting enzyme in the rat adrenal gland (1987) Lab. Invest., 56, 364-371.

65. Igic, R., Kojovic, V. Angiotensin I converting enzyme (kininase II) in ocular tissues (1980) Exp. Eye Res., 30, 299-303.

66. Lanzillo, J.J., Stevens, J., Dasarathy, Y., Yotsumoto, H., Fanburg, B.L. Angiotensin-converting enzyme from human tissues. Physicochemical, catalytic, and immunological properties (1985) J. Biol. Chem., 260, 1493814944.

67. Yoshioka, M., Erickson, R.H., Woodley, J.F., Gulli, R., Guan, D., Kim,

68. Y.S. Role of rat intestinal brush-border membrane angiotensin-converting enzyme in dietary protein digestion (1987) Am. J. Physiol., 253, G781-G786.

69. Deddish, P.A., Wang, J., Michel, B., Morris, P.W., Davidson, N.O., Skidgel, R.A., Erdos, E.G. Naturally occurring active N-domain of human angiotensin I-converting enzyme (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 7807-7811.

70. Weinstock, J.V., Kassab, J.T. Angiotensin II stimulation of granuloma macrophage phagocytosis and actin polymerization in murine schistosomiasis mansoni (1984) Cell. Immunol., 89, 46-54.

71. Robertson, A.L.Jr., Khairallah, P.A. Angiotensin II: rapid localization in nuclei of smooth and cardiac muscle (1971) Science, 172, 1138-1139.

72. Esther, C.R., Marino, E.M., Howard, T.E., Michaud, A., Corvol, P. The critical role of tissue angiotens in-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice (1997) J. Clin. Invest., 99, 2375-2385.

73. Ramachandran, R., Sen, G.C., Misono, K., Sen, I. Regulated cleavage-secretion of the membrane-bound angiotens in-converting enzyme (1994) J. Biol. Chem., 269, 2125-2130.

74. Das, M., Hartley, J.L., Soffer, R.L. Serum angiotens in-converting enzyme. Isolation and relationship to the pulmonary enzyme (1977) J. Biol. Chem., 252, 1316-1319.

75. El-Dorry, H.A., MacGregor, J.S., Soffer, R.L. Dipeptidyl carboxypeptidase from seminal fluid resembles the pulmonary rather than testicular isoenzyme (1983) Biochem. Biophys. Res. Commun., 115, 1096-1100.

76. Yasui, T., Alhenc-Gelas, F., Corvol, P., Menard, J. Angiotensin I-converting enzyme in amniotic fluid (1984) J. Lab. Clin. Med., 104, 741-751.

77. Schweisfurth, H., Schioberg-Schiegnitz, S. Assay and biochemical characterization of angiotensin I-converting enzyme in cerebrospinal fluid (1984) Enzyme, 32, 12-19.

78. Stewart, T.A., Weare, J.A., Erdos, E.G. Purification and characterization ofhuman converting enzyme (kininase II) (1981) Peptides, 2, 145-152.

79. Ward, P.E. Immunoelectrophoretic analysis of vascular, membrane-bound angiotensin I converting enzyme, aminopeptidase M, and dipeptidyl(amino)peptidase 7F(1984) Biochem. Pharmacol, 33, 3183-3193.

80. Ching, S.-F., Hayes, L.W., Slakey, L.L. Angiotensin converting enzyme in cultured endothelial cells and growth medium. Relationships to enzyme from kidney and plasma (1981) Biochim. Biophys. Acta, 657, 222-231.

81. Hubert, C., Houot, A.-M., Corvol, P., Soubrier, F. Structure of the angiotensin I-converting enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene (1991) J. Biol. Chem., 266, 15377-15383.

82. Testut, P., Soubrier, F., Corvol, P., Hubert, C. Functional analysis of the human somatic angiotensin I-converting enzyme gene promoter (1993) Biochem. J., 293, 843-848.

83. Alhenc-Gelas, F., Richard, J., Courbon, D., Warnet, J.M., Corvol, P. Distribution of plasma angiotensin I-converting enzyme levels in healthy men: relationship to environmental and hormonal parameters (1991) J. Lab. Clin. Med., 117, 33-39.

84. Kennefick, T.M., Anderson, S. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy (1997) Semin. Nephrol, 17, 441-447.

85. Lieberman, J. Elevation of serum angiotensin-converting-enzyme (ACE) level in sarcoidosis (1975) Am. J. Med., 59, 365-372.

86. Zanella, M.T., Saigado, B.J., Kohlmann, O.Jr., Ribeiro, A.B. Angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibition. Therapeutic option for diabetic hypertensive patients (1990) Drugs, 39, Suppl. 2, 33-39.

87. Cambien, F., Alhenc-Gelas, F., Herbeth, B., Andre, J.L., Rakotovao, R., Gonzales, M.F., Allegrini, J., Bloch, C. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level: the Nancy Study (1988) Am. J. Hum. Genet., 43, 774-780.

88. Rigat, B., Hubert, C., Alhenc-Gelas, F., Cambien, F., Corvol, P., Soubrier,

89. F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels (1990) J. Clin. Invest., 86, 1343-1346.

90. Rigat, В., Hubert, C., Corvol, P., Soubrier, F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) (1992) Nucleic Acids Res., 20, 1433.

91. Кост O.A., Ламзина H.A., Шарафутдинов T.3., Цупрун В.Л., Казанская Н.Ф. Физико-химические характеристики ангиотензин-превращающего фермента из легких быка (1990) Биохимия, 55, 974981.

92. Baudin, В., Timmins, Р.А., Drouet, L., Legrand, Y., Baumann, F.C. Molecular weight and shape of angiotensin-I converting enzyme. A neutron scattering study (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 1144-1150.

93. Гринштейн C.B., Никольская И.И., Клячко Н.Л., Левашов А.В., Кост О.А. Структурная организация мембранной и растворимой формсоматического ангиотензин-превращающего фермента (1999) Биохимия, 64, 686-696.

94. Гринштейн С.В. (2000) Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук «Сравнительное изучение свойств различных форм ангиотензин-превращающего фермента на моделях биомембран», Москва, 151-154.

95. Harris, R.B., Wilson, I.B. Physicochemical characteristics of homogeneous bovine lung angiotensin I-converting enzyme. Comparison with human serum enzyme (1982) Int. J. Pept. Protein Res., 20, 167-176.

96. Harris, R.B., Ohlsson, J.T., Wilson, I.B. Purification of human serum angiotensin I-converting enzyme by affinity chromatography (1981) Anal. Biochem., Ill, 227-234.

97. Nakajima, Т., Oshima, G., Yeh, H.S.J., Igic, R., Erdos, E.G. Purification of the angiotensin I-converting enzyme of the lung (1973) Biochim. Biophys. Acta, 315, 430-438.

98. Yokoyama, M., Hiwada, K., Kokubu, Т., Takaha, M., Takeuchi, M. Angiotensin-converting enzyme in human prostate (1980) Clin. Chim. Acta, 100, 253-258.

99. Сахаров И.Ю., Данилов C.M., Духанина E.A. Получение и молекулярно-кинетические свойства ангиотензинпревращающего фермента из сердца человека (1986) Биохимия, 51, 1836-1842.

100. Kase, R., Hazato, Т., Shimamura, М., Kiuchi, Y., Katayama, Т. Enkephalin-degrading dipeptidyl carboxypeptidase in guinea pig serum: its properties and action on bioactivepeptides (1985)Arch. Biochem. Biophys., 240, 330336.

101. Сахаров И.Ю., Духанина E.A., Данилов C.M., Саканделидзе О.Г. Исследование некоторых свойств ангиотензинпревращающего фермента тюленя Phoca Groenlandica (1987) Биохимия, 52, 1990-1993.

102. Biinning, P., Holmquist, В., Riordan, J.F. Substrate specificity and kinetic characteristics of angiotensin I converting enzyme (1983) Biochemistry, 22,103.110.

103. Cheung, H.S., Wang, F.L., Ondetti, M.A., Sabo, E.F., Cushman, D.W. Binding of peptide substrates and inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Importance of the COOH-terminal dipeptide sequence (1980) J. Biol. Chem., 255, 401-407.

104. Holmquist, В., Bunning, P., Riordan, J.F. A continuous spectrophotometric assay for angiotensin-converting enzyme (1979) Anal. Biochem., 95, 540548.

105. Harjanne, A. Automated kinetic determination of angiotensin-converting enzyme in serum (1984) Clin. Chem., 30, 901-902.

106. Keung, W.-M., Holmquist, В., Riordan, J.F. Esterase activity of rabbit pulmonary angiotensin converting enzyme (1980) Biochem. Biophys. Res. Commun., 96, 506-513.

107. Shapiro, R., Holmquist, В., Riordan, J.F. Anion activation of angiotensin converting enzyme: dependence on nature of substrate (1983) Biochemistry, 22, 3850-3857.

108. Hayakari, M., Kondo, Y., Izumi, H. A rapid and simple spectrophotometric assay of angiotensin I converting enzyme (1978) Anal. Biochem84, 361369.

109. Rohrbach, M.S., Williams, E.B., Rolstad, R.A. Purification and substrate specificity of bovine angiotensin-converting enzyme (1981) J. Biol. Chem., 256, 225-230.

110. Сахаров И.Ю., Духанина E.A., Данилов C.M. Выделение и свойства ангиотензин-превращающего фермента из легких человека (1986) Биохимия, 51, 946-951.

111. Nishimura, К., Yoshida, N., Hiwada, К., Ueda, Е., Kokubu, Т. Purification of angiotensin I-converting enzyme from human lung (1977) Biochim. Biophys. Acta, 483, 398-408.

112. Hurst, R.L., Lovell-Smith, C.J. Optimized assay for serum angiotensin-converting enzyme (1981) Clin. Chem., 27, 2048-2052.

113. Bernstein, K.E., Martin, B.M., Edwards, A.S., Bernstein, E.A. Mouse angiotensin I-converting enzyme is a protein composed of two homologous domains (1989) J. Biol. Chem., 264, 11945-11951.

114. Thekkumkara, T.J., Livingston, I.W., Kumar, R.S., Sen, G.C. Use of alternative polyadenylation sites for tissue-specific transcription of two angiotensin-converting enzyme mRNAs (1992) Nucleic Acids Res., 20, 683687.

115. Shai, S.Y., Fishel, R.S., Martin, B.M., Berk, B.C., Bernstein, K.B. Bovine angiotensin converting enzyme cDNA cloning and regulation. Increased expression during endothelial cell growth arrest (1992) Circ. Res., 70, 1274-1281.

116. Koike, G., Krieger, J.E., Jacob, H.J., Mucoyama, M., Pratt, R.E., Dzau, V.J. Angiotensin-converting enzyme and genetic hypertension: cloning of rat cDNAs and characterization of the enzyme (1994) Biochem. Biophys. Res. Commun., 198, 380-386.

117. Das, M., Soffer, R.L. Pulmonary angiotensin-converting enzyme. Structural and catalytic properties (1975) J. Biol. Chem., 250, 6762-6768.

118. Conroy, J.M., Hartley, J.L., Soffer, R.L. Canine pulmonary angiotensin-converting enzyme. Physicochemical, catalytic and immunological properties (1978) Biochim. Biophys. Acta, 524, 403-412.

119. Kost, O.A., Bovin, N.V., Chemodanova, E.E., Nasonov, V.V., Orth, T.A. New feature of angiotensin-converting enzyme: carbohydrate-recognizing domain (2000) J. Mol. Recognit., 13, 360-369.

120. Hartley, J.L., Soffer, R.L. On the oligosaccharide moiety of angiotensin-converting enzyme (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun., 83, 15451552.

121. Ripka, J.E., Ryan, J.W., Valido, F.A., Chung, A.Y., Peterson, C.M., Urry, R.L. N-glycosylation of forms of angiotensin converting enzyme from four mammalian species (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 196, SOSSOS.

122. Orth, T., Voronov, S., Binevski, P., Saenger, W., Kost, O. Glycosylation of bovine pulmonary angiotensin-converting enzyme modulates its catalytic properties (1998) FEBSLett., 431, 255-258.

123. Ehlers, M.R.W., Chen, Y.-N.P., Riordan, J.F. The unique N-terminal sequence of testis angiotensin-converting enzyme is heavily O-glycosylated and unessential for activity or stability (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, 199-205.

124. Lattion, A.L., Soubrier, F., Allegrini, J., Hubert, C., Corvol, P., Alhenc-Gelas, F. The testicular transcript of the angiotensin I-converting enzyme encodes for the ancestral, non-duplicated form of the enzyme (1989) FEBS Lett., 252, 99-104.

125. Kumar, R.S., Kusari, J., Roy, S.N., Soffer, R.L., Sen, G.C. Structure of testicular angiotensin-converting enzyme. A segmental mosaic isozyme (1989) J. Biol. Chem., 264, 16754-16758.

126. Howard, T.E., Shai, S.Y., Langford, K.G., Martin, B.M., Bernstein, K.E. Transcription of testicular angiotensin-converting enzyme (ACE) is initiated within the 12th intron of the somatic ACE gene (1990) Mol. Cell. Biol, 10, 4294-4302.

127. Sturrock, E.D., Yu, X.C., Wu, Z., Biemann, K., Riordan, J.F. Assignment of free and disulfide-bonded cysteine residues in testis angiotensin-converting enzyme: functional implications (1996) Biochemistry, 35, 9560-9566.

128. Cornell, M.J., Williams, T.A., Lamango, N.S., Coates, D., Corvol, P.,

129. Soubrier, F., Hoheisel, J., Lehrach, H., Isaac, R.E. Cloning and expression of an evolutionary conserved single-domain angiotensin-converting enzyme from Drosophila melanogaster (1995) J. Biol Chem., 270, 13613-13619.

130. Jarmey, J.M., Riding, G.A., Pearson, R.D., McKenna, R.V., Willadsen, P. Carboxypeptidase from Boophilus microplus: a concealed antigen with similarity to angiotensin-converting enzyme (1995) Insect Biochem. Mol. Biol., 25, 969-974.

131. Laurent, V., Salzet, M. Biochemical properties of the angiotensin-converting enzyme-like enzyme from the leech Theromyzon tessulatum (1996) Peptides, 17, 737-745.

132. Lanzillo, J .J., Fanburg, B.L. Low molecular weight angiotensin I converting enzyme from rat lung (1977) Biochim. Biophys. Acta, 491, 339-344.

133. Nishimura, K., Yoshida, N., Hiwada, K., Ueda, E., Kokubu, T. Properties of three different forms of angiotensin I-converting enzyme from human lung (1978) Biochim. Biophys. Acta, 522, 229-237.

134. Takada, Y., Hiwada, K., Kokubu, T. Isolation and characterization of angiotensin converting enzyme from human kidney (1981) J. Biochem., 90, 1309-1319.

135. Iwata, K., Lai, C.Y., El-Dorry, H., Soffer, R.L. Pulmonary angiotensin converting enzyme from rabbit: formation of a protein fragment with the catalytic activity (1982) Fed. Proc., 41, 507.

136. Yotsumoto, H., Lanzillo, J.J., Fanburg, B.L. Generation of a 90 000 molecular weight fragment from human plasma angiotensin-I-converting enzyme by enzymatic or alkaline hydrolysis (1983) Biochim. Biophys. Acta, 749, 180-184.

137. Deddish, P.A., Wang, L.-X., Jackman, H.L., Michel, B., Wang, J., Skidgel, R.A., Erdôs, E.G. Single-domain angiotensin I converting enzyme (kininase IT): characterization and properties (1996) J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 1582-1589.

138. Sturrock, E.D., Danilov, S.M., Riordan, J.F. Limited proteolysis of human kidney angiotensin-converting enzyme and generation of catalytically active N- and C-terminal domains (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 236, 16-19.

139. Vallee, B.L., Auld, D.S. Active-site zinc-ligands and activated H2O of zinc enzymes (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 220-224.

140. Williams, T.A., Corvol, P., Soubrier, F. Identification of two active site residues in human angiotensin I-converting enzyme (1994) J. Biol. Chem., 269, 29430-29434.

141. Biinning, P., Kleemann, S.G., Riordan, J.F. Essential residues in angiotensin converting enzyme: modification with l-fluoro-2,4-dinitrobenzene (1990) Biochemistry, 29, 10488-10492.

142. Chen, Y.N.P., Riordan, J.F. Identification of essential tyrosine and lysine residues in angiotensin converting enzyme: evidence for a single active site (1990) Biochemistry, 29, 10493-10498.

143. Sen, I., Kasturi, S., Jabbar, M.A., Sen, G.C. Mutations in two specific residues of testicular angiotensin-converting enzyme change its catalytic properties (1993) J. Biol. Chem., 268, 25748-25754.

144. Chen, Y.N.P., Ehlers, M.R.W., Riordan J.F. The functional role of tyrosine-200 in human testis angiotensin-converting enzyme (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun., 184, 306-309.

145. Patchett, A.A., Cordes, E.H. The design and properties of Ncarboxyalkyldipeptide inhibitors of angiotensin converting enzyme (1985) Adv. Enzymol, 57, 1-84.

146. Gardell, S.J., Hilvert, D., Barnett, J., Kaiser, E.T., Rutter, W.J. Use of directed mutagenesis to probe the role of tyrosine 198 in the catalytic mechanism of carboxypeptidase A (1987)./ Biol. Chem., 262, 576-582.

147. Wei, L., Alhenc-Gelas, F., Corvol, P., Clauser, E. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme are both catalytically active (1991) J. Biol. Chem., 266, 9002-9008.

148. Ehlers, M.R.W., Riordan, J.F. Angiotensin-converting enzyme: zinc- and inhibitor-binding stoichiometrics the somatic and testis isozymes (1991) Biochemistry, 30, 7118-7126.

149. Michaud, A., Chauvet, M.-T., Corvol, P. N-domain selectivity of angiotensin I-converting enzyme as assessed by structure-function studies of its highly selective substrate, N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (1999) Biochem. Pharmacol, 57, 611-618.

150. Deddish, P.A., Marcic, B., Jackman, H.L., Wang, H.Z., Skidgel, R.A., Erdos, E.G. N-domain-specific substrate and C-domain inhibitors of angiotensin-converting enzyme: angiotensin-(1-7) and keto-ACE (1998) Hypertension, 31, 912-917.

151. Deddish, P.A., Jackman, H.L., Skidgel, R.A., Erdos, E.G. Differences in the hydrolysis of enkephalin congeners by the two domains of angiotensin converting enzyme (1997) Biochem. Pharmacol, 53, 1459-1463.

152. Wei, L., Clauser, E., Alhenc-Gelas, F., Corvol, P. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme interact differently with competitive inhibitors (1992) J. Biol. Chem., 267, 13398-13405.

153. Perich, R.B., Jackson, B., Rogerson, F., Mendelsohn, F.A., Paxton, D., Johnston, C.I. Two binding sites on angiotensin-converting enzyme: evidence from radioligand binding studies (1992) Mol. Pharmacol, 42, 286-293.

154. Perich, R.B., Jackson, B., Johnston, C.I. Structural constraints of inhibitors for binding at two active sites on somatic angiotensin converting enzyme (1994) Eur. J. Pharmacol, 266, 201-211.

155. Strittmatter, S.M., Snyder, S.H. Characterization of angiotensin converting enzyme by 3HJcaptopril binding (1986) Mol Pharmacol, 29, 142-148.

156. Cumin, F., Vellaud, V., Corvol, P., Alhenc-Gelas, F. Evidence for a single active site in the human angiotensin I-converting enzyme from inhibitor binding studies with 3H.RU 44 403: role of chloride (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun., 163, 718-725.

157. Téllez-Sanz, R., García-Fuentes, L., Barón, С. Calorimetric analysis of lisinopril binding to angiotensin I-converting enzyme (1998) FEBS Lett., 423, 75-80.

158. Ortiz-Salmerón, E., Barón, С., García-Fuentes, L. Enthalpy of captopril-angiotensin I-converting enzyme binding (1998) FEBS Lett., 435, 219-224.

159. Skoglof, A., Gothe, P.O., Deinum, J. Effect of temperature and chloride on steady-state inhibition of angiotensin I-converting enzyme by enalaprilat andramiprilat (1990) Biochem. J., 272, 415-419.

160. Sundberg, L., Porath, J. Preparation of adsorbents for biospecific affinity chromatography. Attachment of group-containing ligands to insoluble polymers by means of bifuctional oxiranes (1974) J. Chromatogr., 90, 8798.

161. Кост O.A., Гринштейн C.B., Никольская И.И., Шевченко A.A., Биневский П.В. Выделение солюбилизированной и мембранной форм соматического ангиотензин-превращающего фермента каскадной аффинной хроматографией (1997) Биохимия, 62, 375-383.

162. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. (1991) Справочник биохимика, Мир, Москва, с. 461-466.

163. Bull, H.G., Thornberry, N.A., Cordes, Е.Н. Purification of angiotensin-converting enzyme from rabbit lung and human plasma by affinity chromatography (1985) J. Biol. Chem., 260, 2963-2972.

164. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 (1970) Nature, 227, 668-672.

165. Bieth, J.-G. Theoretical and practical aspects of proteinase inhibition kinetics (1995) Methods Enzymol, 248, 59-84.

166. Conroy, J.M., Lai, C.I. A rapid and sensitive fluorescence assay for angiotensin-converting enzyme (1978) Anal. Biochem., 87, 556-561.

167. Henderson, P.J.F. A linear equation that describes the steady-state kinetics of enzymes and subcellular particles interacting with tightly bound inhibitors (1972) Biochem. J., 127, 321-333.

168. Кост O.A., Орт Т.А., Никольская И.И., Наметкин C.H., Левашов А.В. Регуляция каталитической активности и надмолекулярной структуры ангиотензш-превращающего фермента в обращенных мицеллах аэрозоля ОТ в октане (1994) Биохимия, 59, 1746-1755.

169. Kasturi, S., Jabbar, M.A., Sen, G.C., Sen, I. Role of glycosylation in the biosynthesis and activity of rabbit testicular angiotensin-converting enzyme (1994) Biochemistry, 33, 6228-6234.

170. Sen, I., Samanta, H., Livingston, W., Sen, G.C. Establishment of transfected cell lines producing testicular angiotensin-converting enzyme. Structural relationship between its secreted and cellular forms (1991) J. Biol. Chem., 266,21985-21990.

171. Шевченко А.А., Кост О.А., Казанская Н.Ф. Определение доступности растворителю остатков ароматических аминокислот в белках по вторым производным УФ-спектров поглощения (1994) Биохимия, 59, 1707-1713.

172. Шевченко А.А., Кост О.А. Метод расчета доступности растворителю ароматических аминокислотных остатков белков вводно-органических смесях (1996) Биохимия, 61, 2092-2098.

173. Martinek, К., Klyachko, N.L., Kabanov, A.V., Khmelnitsky, Yu. L., Levashov, A.V. The second E. C. Slater lecture. Micellar enzymology: its relation to membranology (1989)Biochim. Biophys. Acta, 981, 161-172.

174. Диксон M., Уэбб Э. (1982) Ферменты, Мир, Москва, с. 625-631.

175. Березин И.В., Мартинек К. (1977) Основы физической химии ферментативного катализа, Высшая школа, Москва, с. 230-231.

176. Geiger, R., Hell, R., Fritz, H. Determination of bradykinin, kallidin and Met-Lys-bradykinin by high performance liquid chromatography (1982) Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem., 363, 527-530.

177. Klickstein, L.B., Wintroub, B.U. Separation of angiotensins and assay of angiotensin-generating enzymes by high-performance liquid chromatography (1982) Anal. Biochem., 120, 146-150.