Геометрические задачи моделирования генных сетей

Гайдов, Юрий Александрович

Геометрические задачи моделирования генных сетей тема автореферата и диссертации по математике, 01.01.02 ВАК РФ

Гайдов, Юрий Александрович АВТОР

кандидата физико-математических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Новосибирск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

01.01.02 КОД ВАК РФ

Диссертация по математике на тему «Геометрические задачи моделирования генных сетей»

Автореферат диссертации на тему "Геометрические задачи моделирования генных сетей"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНА ИНСТИТУТ МАТЕМАТИКИ ИМ. С. .

Юрий Александрович ГАЙДОВ

Геометрические задачи моделирования генных сетей

01.01.02 — дифференциальные уравнения, динамические системы и оптимальное управление

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Новосибирск 2011

2 'Н1]

4841180

Работа выполнена в Новосибирском государственном педагогическом университете

Научный руководитель:

д. ф.-м. н., профессор Владимир Петрович Голубятников

Официальные оппоненты:

д. ф.-м. н., профессор В. Л. Васкевич, к. ф.-м. н. И. И. Титов

Ведущая организация:

Институт вычислительных технологий СО РАН, г. Новосибирск

Защита состоится 14., ОН „ 2011 г. в 15:00 на заседании диссертационного совета Д 003.015.04 при Институте математики им. С. Л. Соболева СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Коптюга, 4.

• С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института математики им. С. Л. Соболева СО РАН.

Автореферат разослан „ 3 " нарта 2011 года.

Учёный секретарь диссертационного совета к. ф.-м. н. ''- ------- В. Л. Мирошниченко

Общая характеристика работы Актуальность темы

Современное развитие многих разделов чистой и прикладной математики тесно связано с изучением замкнутых (периодических) траекторий нелинейных динамических систем. Такие исследования вместе с изучением неподвижных точек предоставляют способ описания асимптотической картины поведения динамических систем. Так, например, проведенное в труде А. Пуанкаре „О кривых, определяемых дифференциальными уравнениями" исследование существования, устойчивости и других характеристик периодических траекторий динамических систем явилось одной из отправных точек развития топологии.

Хорошо известно, что информация о топологических характеристиках фазовых портретов позволяет давать качественное описание поведения траекторий динамических систем. Поэтому в наших рассмотрениях занимают важное место топологические и геометрические конструкции, в том числе, мы используем понятие индекса векторного поля.

Отметим, что математическими задачами, возникающими в биологии, в разное время занимались в том числе и известные специалисты по геометрии и топологии —А. Н. Колмогоров, М. Громов, С. Смейл, М. Хирш и др., см., например, [II, X, XIII, XIV].

Актуальность исследования периодических траекторий динамических систем, моделирующих те или иные биологические процессы, обусловлена также и тем, что суточные, годовые и прочие периоды (ритмы) жизнедеятельности организмов являются важным объектом изучения в разнообразных разделах биологии, см., например, [IV, XII, XIII, XIV].

Основными долговременными целями наших исследований являются математическое обоснование и объяснение проводимых в рамках сотрудничества Новосибирского государственного университета и институтов Сибирского отделения РАН больших серий численных экспериментов с моделями генных сетей, регуляция в которых подчинена, в основном, отрицательным обратным связям — [I, XI].

Модели, близкие нашим, широко изучаются и описываются в многочисленных публикациях последних лет. Основные принципы построения

математических моделей генных сетей и биохимических процессов, происходящих в живых организмах, подробно изложены в [IV, XII].

Вопросы существования стационарных точек, периодических траекторий и их устойчивости для динамических систем, моделирующих генные сети, исследуются в [I, IV, IX, X].

В рассматриваемых нами нелинейных динамических системах неотрицательные переменные величины сопоставлены концентрациям некоторых веществ (обычно белков). Аналогичные динамические системы, отвечающие моделям с отрицательной обратной связью, встречаются в самых разнообразных областях науки и техники. Конкретные правые части динамических систем отвечают различным механизмам регуляции. Вообще говоря, эти механизмы различны для различных веществ, рассматриваемых в модели. В настоящей работе рассматриваются в первую очередь такие виды зависимостей, в которых на скорость изменения количества одного вещества влияет его собственная концентрация (отрицательная обратная связь) и концентрация ещё одного вещества (в основном случае тоже отрицательная обратная связь). Причём в рассматриваемых нами случаях все участвующие в реакции вещества можно так упорядочить, что каждое из них будет влиять на синтез только следующего по упорядочению вещества, помимо самого себя. Другие авторы рассматривают также случаи влияния на скорость синтеза сразу нескольких предыдущих по такому упорядочению веществ, см., например, [III, IV, VIII]. Особо выделяются так называемые симметричные генные сети, то есть такие, в которых следующее уравнение соответствующей динамической системы получается из предыдущего уравнения циклической заменой переменных. Для таких моделей исследования ведутся проще, а результаты часто можно обобщить и на их несимметричные аналоги.

Модели генных сетей, подобные рассматриваемым нами, изучаются с различных точек зрения. Так, например, в некоторых случаях (в частности это так при больших степенях 7 в функциях Хилла f(u) = а/(1 + и1), стоящих в правых частях уравнений рассматриваемых во второй главе динамических систем, см. ниже) поведение систем таково, что траектория быстро перемещается из окрестности одной точки в окрестность другой, что, пренебрегая самим процессом перемещения, позволяет рассматривать

дискретную модель происходящего процесса. В частности, при этом может быть построен конечный автомат.

Другим подходом (или модификацией непрерывного) может служить использование стохастических элементов в динамической системе ([V]). Стохастический подход — когда некоторые параметры или воздействия среды точно не известны — может применяться и в связке с дискретным подходом путём построения дискретных случайных процессов (например, цепей Маркова).

Наш подход к изучению генных сетей относится к так называемым непрерывным. Более точно, он основан на системах обыкновенных дифференциальных уравнений химической кинетики.

В настоящей работе мы (в числе прочего) изучаем неподвижные точки динамических систем описанных видов —они соответствуют положениям равновесия моделируемой системы веществ. Относительно этих положений равновесия изучается вопрос их устойчивости. Также в работе приведён способ нахождения инвариантных областей. Нам удаётся описать поведение динамической системы внутри инвариантных областей, разбивая их на меньшие подобласти, такие, что мы можем гарантировать факт перемещения траектории из одной такой меньшей области в другую. Это даёт ещё одну возможность (пренебрегая конкретным видом траектории внутри этих меньших областей) рассмотрения дискретных моделей.

Нами впервые найдены достаточные условия возникновения периодических режимов функционирования моделей, а также достаточные условия существования устойчивых периодических режимов. Они представляют большой интерес, поскольку позволяют обнаруживать цикличное поведение, важное как в биологии, так и в смежных науках.

Разграничение областей регулярного и хаотического поведения траекторий изучаемых динамических систем является важной проблемой моделирования генных сетей актуальной в биоинформатике, генной инженерии и других областях естественных наук. В некоторых многомерных генных

сетях в проведенных нашими коллегами из Института математики и Института цитологии и генетики СО РАН численных экспериментах систематически наблюдались периодические траектории, а также наблюдалось хаотическое поведение траекторий [VII], и потому изучение условий регулярности поведения траекторий является одной из главных наших задач.

Цели работы

Описание фазовых портретов нелинейных динамических систем, моделирующих функционирование различных классов генных сетей. В том числе описание неподвижных точек, диссипативности систем.

Исследование условий существования периодических траекторий и условий существования устойчивых периодических траекторий в рассматриваемых трёхмерных нелинейных динамических системах.

Возможное применение полученных результатов к исследованию фазовых портретов природных генных сетей.

Методы исследований

В работе используются методы обыкновенных дифференциальных уравнений, в частности теория бифуркаций и теория устойчивости, методы численного моделирования, методы дифференциальной топологии.

Научная новизна

Результаты являются новыми и заключаются в следующем.

• Получены достаточные условия существования периодических траекторий в трёхмерных моделях генных сетей, регулируемых либо только отрицательными обратными связями, либо простыми комбинациями положительных и отрицательных обратных связей.

• Для таких моделей генных сетей установлены достаточные условия существования устойчивых периодических траекторий.

• Разработанные методы применены к исследованию фазового портрета нелинейной динамической системы, моделирующей процесс исправления повреждения ДНК.

Теоретическая и практическая ценность

Диссертация имеет теоретический характер, её результаты могут быть полезны в изучении и построении моделей биологических процессов и исследовании фазовых портретов диссипативных динамических систем.

Апробация работы

Результаты, вошедшие в диссертацию, докладывались и обсуждались на конференциях:

• международные конференции „Human & Computers", Айдзу-Вакамацу, Япония, 2005, 2006,

• международные конференции „Bioinformatics of Genome Regulation and Structure", Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, 2006, 2008, 2010,

• международная конференция „Обратные и некорректные задачи математической физики", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2007,

• международная конференция „Дифференциальные уравнения, теория функций и их приложения", Новосибирский государственный университет, 2007,

• всероссийская конференция „Математика в современном мире", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2007,

• всероссийская конференция „Математика в приложениях", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2009.

Результаты диссертации докладывались также на семинарах:

• „Математика в приложениях", Институт математики СО РАН, руководитель академик РАН С. К. Годунов,

• „Избранные вопросы математического анализа", Институт математики СО РАН, руководитель профессор Г. В. Демиденко,

• „Объединенный семинар кафедры вычислительной математики и Института вычислительной математики и математической геофизики СО РАН", руководитель профессор В. П. Ильин,

• „Информационно-вычислительные технологии", Институт вычислительных технологий СО РАН, руководители академик РАН Ю. И. Шо-кин, профессор В. М. Ковеня,

• „Обратные задачи математической физики", Институт математики СО РАН, руководитель профессор Ю. Е. Аниконов.

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в десяти работах автора, список которых приведён в конце автореферата. Из них три ([1, 2, 3]) — в журналах, содержащихся в Перечне ведущих периодических изданий, рекомендуемых ВАК.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, двух приложений, списка литературы из 45 наименований, содержит 16 рисунков. Общий объём дисертации составляет 78 страниц.

Краткое содержание работы

Во введении описывается основное содержание работы и даётся краткий обзор по теме диссертации.

претации. Перечислены некоторые конкретные виды правых частей динамических систем. В биологических приложениях рассматриваются случаи, в которых нелинейные слагаемые правых частей имеют весьма специальный вид, обычно это рациональные функции с положительными коэффициентами. Такие функции мы преимущественно и использовали в иллюстративных численных экспериментах. Однако в нашей работе существенны только качественые характеристики правых частей: монотонность, унимодальность, и некоторые оценки на их производные, а не их конкретный вид. Именно при условиях подобного типа и получены основные результаты: о существовании циклов и о существовании устойчивых циклов.

А именно, рассматриваются системы

¿1 = Мх3) - хь х2 = /2(^1) - ¿з = /3(2:2) - хз,

в которых функции fi, будучи положительными (неотрицательными) и ограниченными, убывают, либо — имеющий несколько иную биологическую интерпретацию случай —

±1=а1-Х1дх(ж3), ¿2 = а2-х2 01(21), хз =аз~хзд1(х2),

где аг > 0 — постоянные, а — положительные возрастающие функции. Функции полагаются кусочно-гладкими и непрерывными, а переменные положительными. В некоторых рассмотрениях можно несколько расширить общность вида рассматриваемых правых частей.

Также в первой главе делаются замечания о гладкости правых частей уравнений и описываются численные методы построения иллюстраций.

Во второй главе рассматриваются трёхмерные динамические системы с монотонно убывающей правой частью, моделирующие регуляцию генных сетей посредством отрицательных обратных связей. Трёхмерность рассматриваемых моделей качественно, в частности топологически, отличает их от двумерных.

ется на другие (не только трёхмерные) нечётномерные аналоги рассматриваемых систем. Во втором параграфе приводятся способы построения положительно инвариантных областей: от более грубых, состоящих из прямоугольных параллелепипедов, до более точных, состоящих из треугольных призм, или более сложно устроенных, из криволинейных областей. В третьем параграфе строится отображение Пуанкаре (отображение после-дования) с помощью разбиения построенной ранее инвариантной области плоскостями, проходящими через неподвижную точку, и отслеживания направления векторного поля на таких плоскостях. Также в третьем параграфе приводится исследование линеаризации систем в неподвижной точке.

Итогом главы является теорема о существовании цикла.

Теорема 1. Для рассматриваемых в этой главе систем существует периодическая траектория в инвариантной области, если вещественные части комплексно сопряжённых собственных значений матрицы Якоби линеаризации системы в неподвижной точке положительны.

Доказательство основано на построенной ранее в этой же главе инвариантной области, не содержащей неподвижных точек, и применению к ней принципа тора (или, что тоже, топологической теоремы Брауэра о неподвижной точке).

Результаты второй главы опубликованы в статьях [2, 5, 6, 8, 9], а также тезисах шести международных конференций.

Третья глава диссертации посвящена исследованию устойчивости траекторий рассматриваемых динамических систем (в данной главе несколько более узкого класса систем, чем рассматривался в предыдущей главе). Приведены теоремы Г. Борга и Р. Смита. Условия теоремы Борга в применении к нашим моделям генных сетей оказываются довольно ограничительными. Для указанных динамических систем найдены оценки норм переходных матриц и с помощью подхода, разработанного Расселом Смитом [XV], получены достаточные условия существования устойчивых циклов.

А именно, для систем вида

х\ = /1(2:3) - ¿2 = /2(2:1) - Х2, ¿3 = /з(ж2) - х3

справедлива

Теорема 2. Если в дополнение к условиям теоремы 1, во всей инвариантной области, не содержащей неподвижных точек, для некоторого г] > О выполнены неравенства -7rj < f((xi-i) < -г/ для всех функций /¿, г € {1,2,3}, при i = 1 полагается i — 1 = 3, то в данной инвариантной области существует устойчивая периодическая траектория.

Этот результат опубликован в [3].

В четвёртой главе результаты второй и третьей глав, аналогичными приведённым там методами, обобщаются на более сложные нелинейные динамические системы. Именно, в четвёртой главе рассматриваются комбинации положительных и отрицательных обратных связей, которые описываются унимодальными функциями, то есть функциями, имеющими ровно один максимум на рассматриваемой положительной области изменения аргумента; мы будем обозначать такие функции буквой h (с порядковым индексом), а системы записывать следующим образом:

¿1 = h(x3.) ~ zi) ¿2 = h2(xi) - х2, ¿з — h3(x2) - х3.

В биологических исследования чаще всего встречаются следующие функции в правых частях уравнений динамических систем: функция Гласса— Макки h(u) = ßuj{ 1 + и7), функция логистического дифференциального уравнения h(u) = ru{l — и/К), функция Риккера h(u) = uexp(r(l - и/К)) (они описаны в первой главе). Здесь ß, 7, г, К — некоторые положительные параметры.

Подобные комбинации обратных связей наблюдаются во многих природных и искусственных генных сетях, см., в частности, [VI], где было отмечено, что наличие положительных обратных связей ухудшает устойчивость поведения траекторий соответствующих динамических систем. Данные механизмы регуляции описывают случаи, когда концентрация некоторого регулирующего полимера до некоторого порогового значения способствует ускорению синтеза регулируемого полимера, а при превышении этой пороговой концентрации, скорость синтеза начинает убывать. Более подробно биологические интерпретации таких моделей описаны, например, в [III, IV, XII].

Были рассмотрены три случая: в правой части одного уравнения стоит унимодальная функция, в двух уравнениях стоят унимодальные функции, и во всех трёх уравнениях правые части содержат унимодальную функцию: ¿« = /1(^-1) — XI (здесь, как и ранее, г € {1,2,3} и г - 1 = 3 при г = 1).

Во всех трёх случаях в достаточно общих ситуациях исследованы неподвижные точки этих динамических систем и линеаризации систем в этих точках. Также предложен способ построения инвариантных областей, содержащих лишь по одной неподвижной точке.

В частности, во втором случае (две унимодальные правые части, одна монотонно убывающая) установлено, что одна неподвижная точка оказывается притягивающей (устойчивой), а около остальных неподвижных точек с топологическим индексом -1 построены инвариантные области, в каждой из которых, выполняются аналоги теорем 1 и 2.

Аналогичные результаты получены для каждой из перечисленных типов моделей генных сетей с унимодальными функциями.

Результаты четвёртой главы публиковались в [1].

Первое приложение посвящено применению разработанных методов к системе более общего вида, являющейся реальной моделью процессов, происходящих в повреждённой клетке. Изучаются проекции четырёхмерного векторного поля скоростей на одну трёхмерную координатную плоскость. Установлена взаимосвязь топологического индекса такой проекции и уровня повреждений (одной из переменых динамической системы).

Результаты этого раздела опубликованы в биологическом журнале [10] и в тезисах математической конференции.

Во втором приложении описывается возможность применения теории бифуркаций Андронова—Хопфа к системам, рассматриваемым во второй и третьей главах (с монотонной правой частью). Приведены условия на параметры конкретных правых частей динамических систем для удовлетворения условий теоремы Андронова—Хопфа о зарождении бифуркационного цикла.

Результаты второго приложения публиковались в [5, 6, 7, 8, 9].

Работа выполнялась при поддержке РФФИ, гранты 03-01-00328 и 09-01-00070.

Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю Владимиру Петровичу Голубятникову за полезные обсуждения и внимание к работе.

Список литературы

[1] Гайдов Ю. А., Голубятников В. П., Лихошвай В. А. О некоторых нелинейных динамических системах, моделирующих несимметричные генные сети. 2 // Вестник НГУ. Серия: Математика, механика, информатика. — 2010. — Т. 10, № 1.-С. 18-28.

[2] Гайдов Ю. А., Голубятников В. П. О некоторых нелинейных динамических системах, моделирующих несимметричные генные сети // Вестник НГУ. Серия: Математика, механика, информатика. — 2007. — Т. 7, № 2, —С. 8—17.

[3] Гайдов Ю. А. Об устойчивости периодических траекторий в некоторых моделях генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2008. - Т. 11, № 1. - С. 57-62.

[4] Gaidov Yu. A., Golubyatnikov V. P., Kleshchev A. G., Volokitin E. P. Modeling of Asymmetric Gene Networks Functioning with Different Types of Regulation //Biophysics.-2006,-Suppl. l.-P. 61-65.

[5] Golubyatnikov V. P., Gaidov Yu. A., Kleshchev A. G. Asymmetric Models of the Gene Networks 11 Proc. 5th International Conf. „Bioinformatics of Genome Regulation and Structure". - Novosibirsk, 2006. - Vol. 3. - P. 56-59.

[6] Golubyatnikov V. P., Gaidov Yu. A., Kleshchev A. G. Mathematical Modeling of Asymmetric Gene Networks with Different Types of Regulation Mechanisms // Proc. 9th International Conf. „Human & Computers".—Japan: University of Aizu, 2006.-P. 1-6.

[7] Golubyatnikov V. P., Gaidov Yu. A., Kleshchev A. G„ Volokitin E. P. Gene Networks Models with Different Types of Regulation // Proc. 5th International Conf. „Bioinformatics of Genome Regulation and Structure". — Novosibirsk, 2006.— Vol. 3.-P. 60-63.

[8] Golubyatnikov V. P., Likhoshvai V. A., Gaidov Yu. A., Kleshchev A. G., Lashina E. A. Regular and Chaotic Dynamics in the Gene Networks

Modeling U Proc. 8th international Coni. „Human & Computers—2005". — Japan: University of Aizu, 2005. - P. 7-12.

[9] Golubyatnikov V. P., Likhoshvai V. A., Volokitin E. P., Gaidov Yu. A., Osipov A. F. Periodic trajectories and Andronov—Hopf Bifurcations in Models of Gene Networks // Bioinformatics of Genome Régulation and Structure II. — Springer Science+Business Media Inc., 2006.— P. 405—414.

[10] Golubyatnikov V. P., Mjolsness E., Gaidov Yu. A. Topological Index of the p53-Mdm2 Circuit // Информационный вестник ВОГиС. — 2009. — T. 13, № 1,— С. 160-162.

В работах [2, 4] и трудах конференций [5, 6, 7] В. П. Голубятникову принадлежит постановка задачи, в остальном вклад авторов равноценный.

В статье [10] В. П. Голубятникову и Э. Мьёлснессу принадлежат постановка задачи и интерпретация результатов. Автору диссертации принадлежит вычислительная часть работы.

В работе [1] и трудах международных конференций [8, 9] В. П. Голубятникову и В. А. Лихошваю принадлежат постановки задач и интерпретация результатов. В остальном вклад всех авторов равноценный.

Список цитируемой литературы

[I] Волокитин Е. П. О предельных циклах в простейшей модели гипотетической генной сети // Сибирский журнал индустриальной математики, —2004,— Т. 7. № 3. - С. 57-65.

[II] Колмогоров А. Н., Петровский И. Г., Пискунов Н. С. Исследование уравнения диффузии, соединенной с возрастанием количества вещества, и его применение к одной биологической проблеме // Бюллетень МГУ, секция А. — 1937.-Т. 1. № 6.-С. 1-26.

[III] Лихошвай В. А., Матушкин Ю. Г., Фадеев С. И. Задачи теории функционирования генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2003. - Т. 6. № 2. - С. 64-80.

[IV] Системная компьютерная биология. Интеграционные проекты / Ред. Н. А. Колчанов, С. С. Гончаров, В. А. Лихошвай, В. А. Иванисенко. — Новосибирск: Издательство СО РАН, 2008.— Вып. 14.

[V] Chickarmane V., Ray A., Sauro H. M., Nadim A. A Model for p53 Dynamics Triggered by Damage // SIAM J. Applied Dynamical Systems. — 2007. — Vol. 6, № l.-P. 61-78.

[VI] Elowitz M. B., Leibter S. A Synthetic Oscillatory Network of Transcription Regulators 11 Nature. - 2000. - Vol. 403. - P. 335-338.

[VII] Gardner T. S., Cantor C. R., Collins J. J. Construction of a Genetic Toggle Switch in Escherichia Coli 11 Nature. - 2000. - Vol. 403. - P. 339-342.

[VIII] Golubyatnikov V. P., Likhoshvai V. A., Fadeev S. /., Matushkin Yu. G„ Ratushny A. V., Kolchanov N. A. Mathematical and Computer Modeling of Genetic Networks // Proc. 6th International Conf. „Human & Computers—2003". — Japan: University of Aizu, 2003. - P. 200-205.

[IX] Hastings S., Tyson J., Webster D. Existence of Periodic Solutions for Negative Feedback Cellular Control Systems // Journal of Differential Equations. — 1977.-Vol. 25.-P. 39-64.

[X] Hirsch M. W. Systems of Differential Equations which are Competitive or Cooperative: I. Limit Sets 11 SIAM J. Mathematical Analysis. — 1982. — Vol. 13, № 2.-P. 167-179.

[XI] Likhoshvai V. A., Matushkin Yu. G., Fadeev S. 1. The Global Operation Modes of Gene Networks Determined by the Structure of Negative Feedbacks // Bioin-formatics of Genome Regulation and Structure. — Boston: Kluwer Academic Press, 2004.-P. 319-329.

[XII] Murray J. D. Mathematical Biology. I. An Introduction. — 3rd ed. —New-York etc.: Springer—Verlag, 2002.

[XIII] Pattern Formation in Biology, Vision and Dynamics / Eds. A. Carbone, M. Gro-mov, P. Prusinkiewicz. — New Jersey: World Scientific, 2000.

[XIV] Smale S. A Mathematical Model of Two Cells via Turing's Equation 11 AMS Proc. on Pure and Applied Mathematics. — 1974. — Vol. 6. — P. 15—26.

[XV] Smith Russel A. Orbital Stability for Ordinary Differential Equations // Journal of Differential Equations. - 1987. - Vol. 69. - P. 265-287.

ГАЙДОВ Юрий Александрович

Геометрические задачи моделирования генных сетей

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Подписано в печать if.02.2011. Формат 60x841/16. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0.

Тираж 120 экз. Заказ № 13.

Отпечатано в ООО „Омега Принт", 630090, г. Новосибирск, пр. Лаврентьева, 6

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата физико-математических наук, Гайдов, Юрий Александрович

Введение

1. Математическая модель

1.1. Основной случай.

1.2. Унимодальные правые части.

1.3. Смешанные унимодальные системы.16"

1.4. Замечание о гладкости решений.

1.5. Численный метод

2. Существование цикла

2.1. Неподвижные точки.

2.2. Инвариантная область.

2.2.1. Инвариантная область из параллелепипедов.

2.2.2. Инвариантная область из треугольных призм

2.2.3. Инвариантная область из криволинейных областей.

2.3. Существование цикла.

2.3.1. Отображение Пуанкаре.

2.3.2. Линеаризация в окрестности неподвижной точки.

3. Устойчивость цикла

3.1. Теорема Борга.

3.2. Теорема Смита.

4. Унимодальные системы

4.1. Смешанные унимодальные динамические системы первого типа

4.2. Смешанные унимодальные динамические системы второго типа . . 48 4.2.1. Первая неподвижная точка.

4.2.2. Третья неподвижная точка.

4.3. Унимодальные динамические системы.

4.3.1. Неподвижные точки систем с унимодальными правыми частями

4.3.2. Инвариантная область моделей с унимодальными правыми частями

4.3.3. Циклы в системах с унимодальными правыми частями

4.3.4. Инвариантные области и циклы около отдельных неподвижных точек.

А. Генная сеть, исправляющая повреждения ДНК

А.1. Модель.

А.2. Поведение траекторий.

А.З. Инвариантная область.

Б. Бифуркации Андронова—Хопфа

Введение диссертация по математике, на тему "Геометрические задачи моделирования генных сетей"

Актуальность темы

Основными долговременными целями исследований являются математическое обоснование и объяснение проводимых в рамках сотрудничества Новосибирского государственного университета, Новосибирского государственного педагогического университета, Института математики им. С. Л. Соболева, Института цитологии и генетики и других институтов СО РАН больших серий численных экспериментов с моделями генных сетей, регуляция в которых подчинена, в основном, отрицательными обратными связями [36]. Модели, близкие нашим (как с математической, так и с биологической точек зрения), широко изучаются и описываются в многочисленных публикациях последних лет. Например, в работах [16, 18, 27, 37, 41] описаны математические модели биохимических процессов, которые могут служить основой для проектирования «биологических компьютеров». В частности, обсуждается возможность построения логических элементов, из которых возможно конструировать ячейки памяти и блоки выполнения арифметических и логических операций. В [27] приводится схема генной сети, в которой происходит сложение двоичных чисел. В работе [11], в частности, описываются компьютерные симуляции функционирования простейших организмов. Работы [17, 22, 32] включают в себя сопоставление результатов моделирования генных сетей с реальными экспериментальными данными о функционировании живых организмов. Различные математические подходы к моделированию генных сетей, создание баз данных генных сетей и работа с ними описаны в [11, 12, 15, 36]. Основные принципы построения математических моделей генных сетей и биохимических процессов, происходящих в живых организмах, подробно изложены в [11, 12, 15, 18, 22, 36, 38, 40, 41]. Вопросы существования стационарных точек, периодических траекторий и их устойчивости для динамических систем, моделирующих генные сети, исследуются в [3, 4, 5, 7, 21, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 33].

В рассматриваемых нами нелинейных динамических системах неотрицательные переменные величины соотнесены концентрациям некоторых веществ (обычно белков). Аналогичные динамические системы, отвечающие моделям с отрицательной обратной связью, встречаются в самых разнообразных областях науки и техники. Конкретные правые части динамических систем отвечают различным' механизмам регуляции. Вообще говоря, эти механизмы различны для различных веществ, рассматриваемых в модели. В настоящей работе рассматриваются в первую очередь такие виды зависимостей, в которых на скорость изменения количества одного вещества влияет его собственная концентрация (отрицательная обратная связь) и концентрация ещё одного вещества (в основном случае тоже отрицательная обратная связь). Причём в рассматриваемых случаях все участвующие в реакции вещества можно так упорядочить, что каждое из них будет влиять на синтез только предыдущего по упорядочению вещества помимо самого себя. Другими авторами также рассматривался случай с влиянием на синтез нескольких предыдущих веществ (см., например, [11]). Особо выделяются так называемые симметричные генные сети, то есть такие, в которых следующее уравнение соответствующей динамической системы получается из предыдущего циклической заменой переменных. Для таких моделей исследования ведутся проще, а результаты часто можно обобщить и на их несимметричный аналоги.

Подобные рассматриваемым нами модели генных сетей изучаются с различных точек зрения. Так, например, в некоторых случаях (в частности, при больших степенях 7 в функциях Хилла /(и) — а/(1 + и7)) поведение динамических систем типа (1.1) таково, что траектория быстро перемещается из окрестности одной точки в окрестность другой, что, пренебрегая самим процессом перемещения, позволяет рассматривать дискретную модель происходящего процесса. В частности, при этом может быть построен конечный автомат.

Другим подходом (или модификацией непрерывного) может служить использование стохастических элементов в динамической системе (см., например, [17]). Стохастический подход может применяться и в связке с дискретным, когда некоторые параметры или (воздействия среды точно не известны, путём построения дискретных случайных процессов (например, цепей Маркова).

В настоящей работе мы изучаем неподвижные точки динамических систем описанных видов — они соответствуют положениям равновесия моделируемой системы веществ. Относительно этих положений равновесия изучается вопрос их устойчивости. Также в работе приведён способ нахождения инвариантных областей рассматриваемых динамических систем, то есть таких областей изменения переменных, в которых поведение системы можно изучать автономно, независимо от её поведения вне инвариантной области. Нам удаётся описать поведение динамической системы внутри инвариантных областей, разбивая их на меньшие области, такие, что мы можем гарантировать факт перемещения траектории из одной такой меньшей области в другую. Это даёт ещё одну возможность (пренебрегая конкретным видом траектории внутри этих меньших областей) рассмотрения дискретных моделей. Нами были найдены случаи возникновения периодических режимов функционирования моделей. Они представляют большой интерес, поскольку позволяют обнаруживать цикличное поведение моделей, что, в частности, позволяет обсуждать такие научные идеи, как биологический компьютер [16, 37], так как такие режимы (и переходы из одного периодического состояния в другое) являют собой прообраз элементарных его элементов. Несомненна важность изучения периодичности функционирования любых биологических систем и сама по себе, она многократно изучалась и вопрос её изучения продолжает оставаться актуальным, как в биологии, так и в смежных науках. В представляемой работе доказана теорема существования циклических траекторий, а также, для некоторых случаев, доказано наличие устойчивой циклической траектории. Изучение неподвижных точек и циклических траекторий даёт полное описание предельного (асимптотического) поведения динамической системы при достаточно больших временах от начала её функционирования.

Биологическая интерпретация полученных и подобных им результатов и их связи с периодическими режимами функционирования природных генных сетей (репрессия конечного продукта синтеза мРНК, циркадные ритмы, митотические осцилляции, клеточный цикл, продуцирование клеток крови и т. д.) обсуждается в [12, 16, 18, 37]. Разграничение областей регулярного и хаотического поведения траекторий изучаемых динамических систем является важной проблемой моделирования генных сетей, актуальной в биоинформатике, генной инженерии и гемодинамике. В некоторых многомерных моделях генных сетей уже наблюдалось хаотическое поведение траекторий [30], было оно обнаружено и в природных генных сетях [22], и потому изучение условий регулярности поведения траекторий является одной из главных наших задач.

Цель работы

Цель работы состоит в математическом исследовании некоторых биологических и генетических моделей: изучение таких их свойств, как диссипативность, устойчивость, отыскание положений равновесия, периодических траекторий и устойчивых периодических траекторий.

Методы исследования

Основные результаты

На защиту выносятся следующие результаты:

1) Доказано существование циклов в системах с только отрицательной обратной связью, в системах с одной, двумя унимодальными функциями и тремя унимодальными функциями. Указано возможное количество неподвижных точек.

2) Для всех рассматриваемых систем доказано существование устойчивых периодических траекторий (при выполнении условия равномерной ограниченности в области цикла производных правых частей семикратным интервалом изменения).

3) Для систем, описывающих поведение белков р53 и Mdm2, приведено описание фазового портрета, показана связь топологического индекса «трёхмерной неподвижной точки» с уровнем разрушения ДНК.

Апробация работы

Результаты, вошедшие в диссертацию, докладывались и обсуждались на конференциях:

• международные конференции „Human & Computers", Айдзу-Вакамацу, Япония, 2005, 2006,

• международные конференции „Bioinformaticsof Genome Regulation and Structure", Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, 2006, 2008, 2010,

• всероссийская конференция „Математика в современном мире", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2007,

• всероссийская конференция „Математика в приложениях", Институт математики СО РАН, Новосибирск, 2009.

Результаты диссертации докладывались также на пяти научных семинарах институтов СО РАН и на заседании кафедры алгебры Новосибирского государственного педагогического университета.

Научная новизна, теоретическая и практическая ценность

Результаты являются новыми. Работа носит теоретический характер, её результаты могут быть полезны при изучении и построении моделей биологических и прочих процессов.

Краткое содержание работы

В первой главе перечислены основные модели генных сетей, изученных в диссертации, приводятся соответствующие нелинейные динамические системы химической кинетики и их простейшие биологические интерпретации. Перечислены некоторые конкретные виды правых частей динамических систем. В биологических приложениях рассматриваются случаи, в которых нелинейные слагаемые правых частей имеют весьма специальный вид, обычно это рациональные функции с положительными коэффициентами. Такие функции мы преимущественно и использовали в иллюстративных численных экспериментах. Однако в нашей работе существенны только качественные характеристики правых частей: монотонность, унимодальность, и некоторые оценки на их производные, а не их конкретный вид. Именно при условиях подобного типа и получены основных результаты: о существовании циклов и о существовании устойчивых циклов.

А именно, рассматриваются системы

1 = АЫ ~ х19г(хз), N ¿2 = /2(371) - х29г{х\), ¿3 = /3О2) -^3^3(^2),

V. в которых либо /г = с^ > 0 постоянны, а ф — положительные возрастающие функции с нормировкой £¿(0) = 1, либо —имеющий несколько иную биологическую интерпретацию случай — д^и) = 1, а функции /г, будучи положительными (неотрицательными) и ограниченными, убывают. Функции полагаются кусочно-гладкими и непрерывными, а переменные положительными. В некоторых рассмотрениях можно оставить описанного вида общность для обеих функций (/ и д), либо даже несколько расширить её.

Более подробно, в первом параграфе описываются неподвижные точки систем с монотонными правыми частями. Здесь установлено, что каждая из систем указанного вида имеет в положительном октанте единственную неподвижную точку, а также замечено, что этот результат распространяется на другие (не только трёхмерные) нечётномерные аналоги рассматриваемых систем. Во втором параграфе приводятся способы построения положительно инвариантных областей: от более грубых прямоугольных параллелепипедов, до более точных треугольных призм или более сложно устроенных криволинейных областей. В третьем параграфе строится отображение Пуанкаре (или отображение последования) с помощью разбиения построенной ранее инвариантной области плоскостями, проходящими через неподвижную точку, и отслеживания направления векторного поля на таких плоскостях. Также в третьем параграфе приводится исследование линеаризации систем в неподвижной точке.

Итогом главы является теорема о существовании цикла.

Теорема (1). Для рассматриваемой системы существует периодическая траектория в инвариантной области, если вещественные части комплексно сопряжённых собственных значений матрицы Якоби линеаризации системы в неподвижной точке положительны.

Результаты второй главы опубликованы в статьях [5, 23, 24, 28, 30], а также тезисах шести международных конференций.

Третья глава диссертации посвящена исследованию устойчивости траекторий рассматриваемых динамических систем (в данной главе несколько более узкого класса систем, чем был указан в предыдущей главе). Приведены теоремы Борга и Р. Смита. Условия теоремы Борга в применении к нашим моделям генных сетей оказываются довольно ограничительными. Для указанных динамических систем найдены оценки норм переходных матриц и с помощью подхода, разработанного Расселом Смитом, [44], получены достаточные условия существования устойчивых циклов.

А именно, для систем вида

1 = Л(яз) - хъ

2 = /2(жх) - х2>

3 = /з(®2) - Яз справедлива

Теорема (2). Если в дополнение к условиям теоремы 1, в инвариантной области для некоторого г) > 0 выполнены неравенства —7т] < ^(х^г) < —г) для всех функций /г, то в данной инвариантной области существует устойчивая периодическая траектория.

Этот результат опубликован в [7].

В четвёртой главе результаты второй и третьей глав аналогичными приведённым там методами обобщаются на более сложные нелинейные динамические системы. Именно, в четвёртой главе рассматриваются комбинации положительных и отрицательных обратных связей, которые описываются унимодальными функциями, то есть функциями, имеющими ровно один максимум на рассматриваемой положительной области изменения аргумента; мы будем обозначать такие функции буквой к, а системы записывать следующим образом:

1 = Нх (ж3) - хг,

X2 = Н2(х1) - х2,

3 = /г3(ж2) - х3

В биологических исследования чаще всего встречаются следующие функции в правых частях уравнений: функция Гласса—Макки к (и) = /?и/(1 + и1), функция логистического дифференциального уравнения К(и) = ги(1 — и/К), функция Риккера Н{и) = адехр(г(1 — и/К)) (они описаны в первой главе).

Подобные комбинации обратных связей наблюдаются во многих природных и искусственных генных сетях, см., в частности, [18], где было отмечено, что наличие положительных обратных связей ухудшает устойчивость поведения траекторий соответствующих динамических систем. Данные механизмы регуляции описывают случаи, когда концентрация некоторого регулирующего полимера до некоторого порогового значения способствует ускорению синтеза регулируемого полимера, а при превышении этой пороговой концентрации, скорость синтеза начинает убывать. Более подробно биологические интерпретации таких моделей описаны, например, в [12, 40].

Были рассмотрены три случая: в правой части одного уравнения стоит унимодальная функция, в правых частях двух уравнений стоят унимодальные функции, и во всех трёх уравнениях правые части содержат унимодальную функцию: х{ = /2.(3^—1) х{.

Во всех трёх случаях в достаточно общих ситуациях исследованы стационарные точки этих динамических систем и соответствующие линеаризации. Также предложен способ построения инвариантных областей, содержащих лишь по одной неподвижной точке.

В частности, во втором случае (две унимодальные правые части, одна монотонно убывающая) установлено, что одна неподвижная точка оказывается притягивающей (устойчивой), а около остальных неподвижных точек с топологическим индексом —1 построены инвариантные области, в каждой из которых, можно применить аналоги теорем 1 и 2.

Подобным образом получены аналоги теорем 1 и 2 для каждого из перечисленных типов моделей генных сетей с унимодальными функциями.

Результаты четвёртой главы публиковались в [6].

Результаты этого раздела опубликованы в биологическом журнале [31] и в тезисах математической конференции. •

Во втором приложении описывается возможность применения теории бифуркаций Андронова—Хопфа к системам, рассматриваемым во второй и третьей главах (с монотонной правой частью). Приведены условия на параметры конкретных правых частей динамических систем, при которых условия теоремы Андронова—Хопфа выполнены.

Результаты второго приложения публиковались в [23, 24, 25, 28, 30].

Список источников диссертации и автореферата по математике, кандидата физико-математических наук, Гайдов, Юрий Александрович, Новосибирск

1. Ахмеров Р. Р. Численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений. — Новосибирск: Новосибирский государственный университет, 1994.

2. Бахвалов Н. С., Жидков Н. П., Кобельков Г. М. Численные методы. — М.: Наука, 1987.

3. Волокитин Е. П. О предельных циклах в простейшей модели гипотетической генной сети // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2004. — Т. 7, № 3. — С. 57-65.

4. Волокитин Е. П., Тресков С. А. Бифуркация Андронова—Хопфа в модели гипотетических генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2005.-Т. 8, № 1. — С. 30-40.

5. Гайдов Ю. А. Об устойчивости периодических траекторий в некоторых моделях генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — Новосибирск, 2008.-Т. 11, №. 1.-С. 57-62.

6. Голубятников В. П., Клещёв А. Г., Клещёва К. А., Кудрявцева А. В. Исследование фазовых портретов трёхмерных моделей генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2006. — Т. 9, № 1. —С. 75—84.

7. Леонов Г. А. Об устойчивости фазовых систем // Сибирский математический журнал. — 1974. — Т. 15, № 1.-С. 49-60.

8. Лихошвай В. А., Голубятников В. П., Демиденко Г. В., Фадеев С. И., Евдокимов А. А. Теория генных сетей // Системная компьютерная биология. Интеграционные проекты. — Новосибирск: Издательство СО РАН, 2008. — Вып. 14 —С. 397— 480.

9. Лихошвай В. А., Матушкин Ю. Г., Фадеев С. И. Задачи теории функционирования генных сетей // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2003. — Т. 6, № 2. С. 64-80.

10. Петровский И. Г. Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений. — М.: Издательство МГУ, 1984.

11. Плисс В. А. Нелокальные проблемы теории колебаний. — M.;JI.: Наука, 1964.

12. Фадеев С. И., Лихошвай В. А. О гипотетических генных сетях // Сибирский журнал индустриальной математики. — 2003. — Т. 6, № 3. —С. 134—154.

13. Benensoti, V., Gil, В., Ben-Dor, V., Ador, R., Shapiro, E. An Autonomous Molecular Computer for Logical Control of Gene Expression // Nature. — 2004. — Vol. 429. — P. 423-429.

14. Chickarmane, V., Ray, A., Sauro, H. M., Nadirn A. A Model for p53 Dynamics Triggered by Damage // SIAM J. Applied Dynamical Systems. — 2007. — Vol. 6, No. l.-P. 61-78.

15. Elowiiz, M. В., Leibler, S. A Synthetic Oscillatory Network of Transcription Regulators 11 Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 335-338.

16. Gaidov, Yu. A.,Golubyatnikov, V. P., Kleshchev, A. G.,Volokitin, E. P. Modeling of Asymmetric Gene Networks Functioning with Different Types of Regulation // Biophysics.-2006.-Suppl. l.-P. 61-65.

17. Gardner; T. S., Cantor, C. R., Collins, J. J. Construction of a Genetic Toggle Switch in Escherichia Coli // Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 339—342.

18. Golubyatnikov, V. P., Gaidov, Yu. A., Kleshchev, A. G. Asymmetric Models of the Gene Networks // Proc. 5th international conf. «Bioinformatics of Genome Regulation and Structure».-Novosibirsk, 2006.-Vol. 3. —P. 56—59.

19. Golubyatnikov, V. P., Gaidov, Yu. A., Kleshchev, A. G. Mathematical Modeling of Asymmetric Gene Networks with Different Types of Regulation Mechanisms // Proc. 9th international conf. «Human and Computers». — Japan: University of Aizu, 2006.— P. 1-6.

20. Golubyatnikov, V. P., Gaidov, Yu. A. On Stability of Cycles in Gene Networks Models // Abstracts 6th international conf. «Bioinformatics of Genome Regulation and Structure». Novosibirsk, 2008. — P. 88:

21. Golubyatnikov, V. P., Likhoshvai, V. A., Gaidov, Yu. A., Kleshchev, A. G., Lashina, E. A. Regular and Chaotic Dynamics in the Gene Networks Modeling\

22. Proc. 8th international conf. «Human and Computers—2005».— Japan: University of Aizu, 2005.-P. 7-12.

23. Golubyatnikov, V. P., Likhoshvai, V. A., Ratushny, A. V. Existence of Closed Trajectories in 3-D Gene Networks 11 Journ. of Three Dimensional Images. 3-D Forum. — 2004.-Vol. 18, no. 4.-P. 96-101.

24. Golubyatnikov, V. P., Mjolsness, E., Gaidov, Yu. A. Topological Index of the p53-Mdm2 Circuit // Информационный вестник ВОГиС. — 2009. — Т. 13, № 1,— С. 160-162.

25. Gonze, D., Leloup, J.—С., Goldbeter, A. Theoretical Models for Circadian Rhythms in Neurospora and Drosophila // C. R. Acad. Sci. Paris, Science de la vie.— 2000.— Vol. 323. P. 57-67.

26. Hastings, S., Tyson, J., Webster, D. Existence of Periodic Solutions for Negative Feedback Cellular Control Systems // Journ. of Differential Equations. — 1977. — Vol. 25. — P. 39-64.

27. Kuznetzov, Yu. A. Elements of Applied Bifurcation Theory.— 2nd ed. — New-York etc.: Springer—Verlag, 1995.

28. Li, Bingxi Periodic Orbits of Autonomous Ordinary Differential Equations: Theory and Applications // Nonlin. Anal., Theory, Methods & Appl. — Great Britain, 1981.— Vol. 5, № 9. P. 938-958.

29. Likhoshvai, V. A., Matushkin, Yu. G., Fadeev, S. /. The Global Operation Modes of Gene Networks Determined by the Structure of Negative Feedbacks // Bioinformatics of Genome Regulation and Structure. — Kluwer Academic Press: Boston, 2004. — P. 319-329.

30. Liu, J.—Q., Shimomara, K. Emerging Nanoorganisms by Simulated Moleware: A Bridge at the Boundary of Artificial Life and Nano-Computing // Proc. 4th international conf. «Human and Computers—2005». — Japan: University of Aizu, 2001, —P. 168— 173.

31. Mackey, M. C., Glass, L. Oscillation and Chaos in Physiological Control Systems // Science. 1977. - Vol. 15. - P. 287-289.

32. Moulay, M. S., Berboucha, A. Sur les solutions périodiques d'un système différentiel de R3 // Bulletin de la Société Royale des Sciences de Liège. — Belgium, 2005. — Vol. 74, (4-5).-P. 239-248.

33. Murray, J. D. Mathematical Biology. I. An Introduction. — 3rd ed.— New—York etc.: Springer—Verlag, 2002.

34. Smale, S. A Mathematical Model of Two Cells via Turing's Equation // AMS Proc. on Pure and Appl. Math. 1974. - Vol. 6. - P. 15-26.

35. Smith, Russel A. Absolute Stability of Certain Differential Equations // Journ. of London Math. Soc. 1973. - Vol. 2, № 7. - P. 203-210.

36. Smith, Russel A. Massera's Convergence Theorem for Periodic Nonlinear Differential Equations // Journ. of Math. Analysis and Appl. — 1986. — Vol. 120. — P. 679-708.

37. Smith, Russel A. Orbital Stability for Ordinary Differential Equations 11 Journ. of Differential Equations. 1987. — Vol. 69. - P. 265-287.

38. Zhang, T., Brazhnik, P., Tyson, John. J. Exploring Mechanisms of the DNA-Damage Response: p53 Pulses and their Possible Relevance to Apoptosis 11 Cell Cycle. — 2007. V. 6, № 1. - P. 85-94.