Химическая модификация производных хлорофилла a с использованием бис(N,N-диметиламино)метана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах оукпписи

ТАРАБУКИНА Ирина Степановна

ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРОФИЛЛА А С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ £//С(^К-Д1ШЕТИЛАМИНО)МЕТАНА

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново 2010

2 5 И АР 2010

003494157

Работа выполнена в Институте химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии наук

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент

Белых Дмитрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Мамардашвпли Нупар Жораевич Сырбу Сергей Александрович

доктор химических наук, доцент

Ведущая организация:

УРАН "Институт органической и физической химии им. Арбузова КазНЦ РАН"(г. Казань)

Защита диссертации состоится 15 марта 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 в Ивановском государственном химико-технологическом университете

по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7. Тел./факс (4932)32-5433, e-mail dissovet@isuct.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановского государственного химико-технологического университета по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан " $ " 2010 г.

Ученый секретарь

Кувшинова F..M.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность Хлорофилл а и его производные представляют большой интерес в связи с их значительной ролью в живой природе и практическому применению в ряде областей (медицина, фотоэлектрохимия, фотокатализ и др). Известно, что катионные порфирины являются эффективными фотосенсибилизаторами (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний, причем их эффективность во многом обусловлена способностью накапливаться в определенных органеллах клетки. Кроме того, внедрение катионных групп обуславливает повышение гидрофильное™ молекулы и может придать хлорину растворимость в воде. Реакции внедренных диме-тиламинометильных групп могут быть также использованы для получения новых хлориновых соединений. Сам метилфеофорбид а, получаемые из него хлорин ее и его ближайшие аналоги представляют собой хорошую основу для синтеза противоопухолевых ФС: известно, что такие соединения имеют хорошую тропность к злокачественным новообразованиям, способность генерировать синглетный кислород при облучении лазером и низкую темновую токсичность. Таким образом, синтез катионных хлоринов на основе метилфеофорбида а представляет значительный интерес. Для формирования на периферии хлоринового макроцикла катионных групп удобно использовать алкилирование соответствующих третичных амино-групп. При этом наиболее предпочтительным вариантом является присоединение таких катионных фрагментов к хлориновому макроциклу углерод-углеродной связью. Известно, что для внедрения диметиламинометильной группы может быть использован бмсЫ,Ы(димети-ламино)метан. Этот бисамин применяется в реакции Манниха для генерирования ди-метиламинометильного катиона, которое может быть достигнуто как при действии йодметана или ацилхлорида (получение «реагента Эшенмозера» и его аналогов), так и при действии слабой кислоты. Поскольку в молекулах производных хлорофилла а имеются центры для электрофильной атаки, эти процессы могут быть использованы для их аминометилирования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение взаимодействия производных хлорофилла а с бг/с(Ы,Ы-диметиламино)метаном как возможного метода внедрения диметиламинометильных групп, а также исследование дальнейших превращений полученных производных для формирования катионных фрагментов и изучение возможности введения других заместителей.

Анализ литературных данных показал, что для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить взаимодействие производных хлорофилла а с бкс(Ы,Ы-диметилами-но)метаном в различных условиях, обеспечивающих генерирование из последнего ди-метиламинометильного катиона (кипячение в полярных растворителях, действие Бренстедовых кислот различной силы, проведение реакции в присутствии кислот Льюиса) и выявление оптимальных условий аминометилирования производных хлорофилла а.

2. Изучить аминометилирование производных хлорофилла а различного строения бмс(Ы,М-диметиламино)метаном в найденных оптимальных условиях. Выявить зависимость направления замещения и выхода продуктов реакции от строения субстрата и условий взаимодействия.

3. Исследовать взаимодействие быс(Ъ1 ,М-диметиламино)метана с порфириновы-ми соединениями различного строения для выявление границ применимости этого реагента в синтезе димстиламинометильных производных порфиринов.

4. Синтезировать и исследовать катионные хлорины на основе полученных аминометильных производных алкилированием третичной амино-группы.

5. Изучить взаимодействие аминометилированных хлоринов с нуклеофиль-ными реагентами (спиртами, фенолом, аминами).

Научная новизна. Впервые реализовано аминометилирование производных хлорофилла а бис(М,Ы-диметиламино)метаном (в смеси ТГФ с уксусной кислотой) и показаны возможности этого реагента в химии производных хлорофилла а. Впервые осуществлено аминометилирование экзоцикла метилфеофорбида а и внедрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидных производных хлорина еб и некоторых других винил-хлоринов и винил-порфиринов, выявлено влияние условий и строения субстрата аминометилирования на направление реакции и выход продуктов. Показана возможность активирования винильной группы при внедрении катионов цинка и никеля в координационную сферу хлорина. Впервые получено производное хлорина ее с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15 из метилфеофорбида а и его аминометилированного производного. Предложены механизмы протекающих реакций. Показано, что для полученного 15-акрилового производного реализуются 4 атропо-изомера. Алкилированием третичных амино-групп дважды аминометилированных производных хлорина еб йодистым метилом впервые получены 13-амиды хлорина ее с двумя катионными заместителями в винильной группе. Установлено, что некоторые из полученных дикатионных хлоринов могут образовывать истинные растворы в воде. Выявлено влияние размера гидрофобного заместителя в 13-амидной группе на способность полученных дикатионных хлоринов образовывать истинные растворы в воде. На примере взаимодействия дважды аминометилированного производного 13-Т^-метиламида хлорина е6 с различными ну-клеофильными реагентами (алифатические спирты, фенол, амины) показано, что обе аллильные диметиламинные группы могут принимать участие в реакциях нуклео-фильного замещения. Использование разработанного метода аминометилирования и найденных реакций полученных аминометилированных производных позволило получить 34 не описанных ранее соединения.

Практическая значимость. Предложен простой в исполнении и эффективный метод аминометилирования производных хлорофилла а, заключающийся в действии бмсСЫ,К-диметиламино)метана в смеси ТГФ с уксусной кислотой при различных температурах. На основе найденной реакции аминометилирования винильной группы 13-амидов хлорина е6 предложен простой и эффективный метод получения дикатионных хлоринов (три стадии исходя из метилфеофорбида а), различающихся размером гидрофобной части, некоторые из них растворимы в воде. Все реакции, необходимые для синтеза дикатионных хлоринов, проходят, как правило, с выходами целевых продуктов 80% и выше, не требуют сложных процедур при проведении и хорошо масштабируются. Предложен метод синтеза никелевых, цинковых и медных комплексов природных хлоринов, заключающийся во взаимодействии природных хлоринов с небольшим избытком или эквимольным количеством соответствующего ацетилацетона-

та при кипячении в толуоле. Все полученные производные хлорофилла могут быть исследованы в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний, а также (в случае комплексов) - в качестве темновых противоопухолевых цитостатиков.

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывались и обсуждались на IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006); Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (Сыктывкар, 2007); VII Школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфири-нов и родственных соединений (Одесса, 2007); Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (ICPP-5) (Moscow, Russia, 2008); XII Молодежной конференции по органической химии (Иваново-Суздаль 2009). По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 9 докладов на всероссийских и международных конференциях, получено 2 патента РФ.

Работа выполнена в соответствии с планами Института химии Коми НЦ УрО РАН как раздел комплексной темы лаборатории органического синтеза и химии природных соединений «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопренои-дов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» № гос. per. 0120.0 604259 и «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» № гос. per. 01.2.00950779. Работа поддержана грантами Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3).

Личный вклад автора состоит в и непосредственном участии в постановке цели и задач исследования, планировании эксперимента и обсуждении полученных результатов. Все описанные в работе эксперименты выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 145 стр., содержит 20 рисунков и состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы из 123 наименований. В Главе 1 (Литературный обзор) рассмотрены методы синтеза катионных порфиринов (получение предшественников и формирование ка-тионных групп), реакции электрофильного замещения с участием производных хлорофилла в качестве субстратов и использование бг/с(М,1М-диметиламино)метана как реагента в реакции Манниха. В заключительной части обзора литературы, на основании обобщения литературных данных, сформулированы задачи, которые необходимо решить для достижения поставленной в работе цели. В Главе 2 приводится обсуждение полученных результатов. В Главе 3 приведены методы получения соединений и их спектральные характеристики.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ДИССЕРТАЦИИ 1. Получение субстратов для аминометилирования

Метилпирофеофорбид а (2) был получен декарбоксилированием метилфео-форбида а (1) при кипячении в пиридине (Схема 1). Оксимы метилфеофорбида а (3) и метилпирофеофорбида а (4), а также метоксим метилпирофеофорбида а (5) получены по описанной в литературе методике. Цинковый, никелевый и медный комплексы метилпирофеофорбида а (Схема 1) были получены кипячением (2) с эквимольным количеством соответствующего ацетилацетоната в толуоле согласно разработанному нами методу. 13-Амиды хлорина е6 (6-14) (Схема 1) были получены действием соответствующего амина на метилфеофорбид а (1).

Схема 1

2. Аминометилирование порфириновых соединений с использованием быс(1Ч,1Ч-диметиламино)метана как аминометилирующего реагента

Известно, что в порфириновом макроцикле, если не считать периферических заместителей, имеется два центра для электрофильной атаки: Р- и мезо-положения. В случае исследованных в настоящей работе производных хлорофилла а доступны для электрофильной атаки только мезо-положения, причем наиболее активным должно быть соседнее с гидрированным пиррольным циклом положение 20 (аналогично расположенное положение 15 занято). Из периферических заместителей исследованных производных хлорофилла а наиболее верятным объектом для электрофильной атаки является винильная группа и, в случае метилфеофорбида а (1) и его аналогов, экзоцикл, представляющий собой относительно легко енолизующийся фрагмент эфира циклической (3-кетокислоты. Для генерирования диметиламинометильного катиона из бис(Ы,Ы-диметиламино)метана (15) в реакциях с производными хлорофилла и некоторыми другими порфириновыми соединениями наиболее удобным и эффективным оказалось взаимодействие со слабой кислотой (проведение реакции в смеси ТГФ с уксусной кислотой 1:1 по объему при различных температурах) (Схема 2).

2.1. Взаимодействие £«с(1Ч,ГЧ-диметиламнно)метана с метилфеофорбидом а и его

аналогами

Экзоцикл метилфеофорбида а (1) и его аналогов является активным реакционным центром, вступающим в самые разнообразные реакции, многие из которых используются для синтеза различных хлориновых соединений. Енольная форма экзо-цикла представляет собой активный реакционный центр при взаимодействии с электрофилами, причем его активность должна быть значительно больше, чем активность винильной группы в аналогичных реакциях: +М-эффект гидроксила сильно активирует кратную связь в енольной группе. Это предположение полностью подтвердилось при исследовании взаимодействия бг/с(Ы,Ы-диметиламино)метана (15) с метилфеофорбидом а (1) (схема 2). Оказалось, что при 10-12°С в ТГФ/АсОН происходит ами-нометилирование в а-положение по отношению к кето-группе экзоцикла (1) с образованием 13(2)-диметиламинометильного производного (16).

С^СН^СНзМЮУг

/ *СН, \|(СН,)2 С02СН3 ИТ)

с'0,сн, ¿ОгСН, (18)

1 (15), ТГФ-АсОН, 10-12°С, 24 ч, выход 75%; ¡1 (15), ТГФ, кипячение, выход 40%; 111 ТГФ-АсОН, 48 ч, комн. темп., выход 45%; ¡V ТГФ, кипячение 15ч, выход 20%.

Схема 2

Аминометилирование метилфеофорбида а (1) происходит стереоселективно, образуется только 13(2)Я-диастереомер (данные ЯОЕБУ). Стереоселективность протекания реакции можно объяснить тем, что енольная форма соединения (1) не является, по всей видимости, строго плоской. Карбометоксильная группа в положении 13(2) несколько вытеснена в трансоидное положение по отношению к метилпропионатно-му заместителю в положении 17 за счет взаимного отталкивания этих заместителей. Поэтому при электрофильной атаке кратной связи енольной формы (1) противоположная сторона ее оказывается стерически более доступной. В результате образуется только один диастереомер с диметиламинометильным заместителем, расположенным по одну сторону плоскости хлоринового макроцикла с 17-пропионатным фрагментом.

Схема 3

Интересно, что образование продукта аминометилирования происходит в очень узком диапазоне условий. Небольшое увеличение температуры (до 18-20°С) или времени реакции приводит к изомеризации производного (16) с образованием 13-димети-ламидного производного хлорина ее с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15 (17) (Схемы 2-4). Исследование соединения (17) при помощи спектроскопии ЯМР показывает, что для этого соединения реализуются четыре пространственных изомера. Мы предполагаем, что для соединения (17) реализуются атропоизомеры с различным взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла, амидной группы в положении 13 и фрагмента метилового эфира акриловой кислоты в положении 15 (схема 2). Появление четырех атропоизомеров для соединения (17) может быть обусловлено затруднением вращения вокруг связей (13)С-(13(1))С и (15)С-(15(1))С (схема 2). Аналогичное явление наблюдалось при исследовании производных хлорина еб с третичными амидными группами в положении 13, таких как хлорин еб 13-Ы.М-димстиламид-15,17-диметиловый эфир (12): по литературным данным, такие соединения существуют в виде двух атропоизомеров, отличающихся друг от друга взаимным расположением хлоринового макроцикла и 13-амид-ной группы (схема 2).

Возможные механизмы образования соединения (17) приведены на схемах 3 (механизм 1) и 4 (механизм 2). Механизм 1 реализуется при проведении реакции в присутствии уксусной кислоты, когда удается зафиксировать образование диметила-минометильного производного (16). Реализация механизма 2 возможна при кипячении в ТГФ без кислоты, когда образование (16) не наблюдается. Дополнительным аргументом в пользу возможности реализации механизма 2 может служить сильное уменьшение (с 8 ч до 3 ч) времени образования аналогичного продукта в случае реакции бисамина (15) с метилфеофорбидом й (18) (Схема 2, продукт 19). Известно, что внедрение электроноакцепторной альдегидной группы на периферию аналога

метилфеофорбида а повышает реакционную способность кето-группы в положении 13(1) экзоцикла в реакциях с аминами, что и обуславливает уменьшение времени реакции.

-НГ<[СН,1г

сн

г- /Ч'Усн г^ч гХсн'

ксн, сн, сб;сн / > Ф^^»- со2си, А а

("I

1(сн,ь/

Схема 4

Таким образом, действием бис(Н,Ы-диметиламино)метана (15) на метилфео-форбид а (1) в зависимости от условий могут быть получены не описанные ранее 13(2)-Ы,Ы-диметиламинометильное производное метилфеофорбида а (16) и 13-диме-тиламидное производное хлорина е6 с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15 (17). Винильная группа метилфеофорбида а (1) в условиях ами-нометилирования экзоцикла в реакцию не вступает.

2.2. Аминометилирование 13-амидов хлорина е«

Как и следовало ожидать, для аминометилирования винилыюй группы 13-амидов хлорина е6 (6-14) требуются более жесткие условия, чем для аминометилирования экзоцикла метилфеофорбида а (1). Реакцию удается осуществить при кратковременном (20-30 минут) кипячении винилхлоринов (6-14) с избытком бисамина (15) в ТГФ/АсОН. В результате реакции с хорошим выходом образуются дважды аминометилированные по винильной группе 13-амиды хлорина еб (23-28) (Схема 5). Аминометилирование протекает как электрофильное замещение с промежуточным образованием диметиламинометильного катиона из бисамина (15) при действии кислоты. В результате реакции образуется смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 1:1 (данные ЯМР 1Н).

сн=сн2

(СНз^СНг—С=СН-СН2К1(СН3)2

«СНэ)2Ы)гСН2 (15) (АсОН/ТНЯ, геЛих)

ССЖР*,К2

((СН3)2ИСН2)

с&2сн3 со2сн3

(6-14)

СОгСН] со2сн3 (20-28)

М^Я2>МН(СН2)„СНз п = 0: (Б), (20) п=1:(7),(21) л > 3: (в), (22) п = 5: (Э). (23> п=7: (10). (24)

« ИН(СН2)ОН (11), (25) СС^К,Я2 - СОМ(СН3)2 (12). (2Б)

X = СН2 (13), (27): X в О (14), (28)

Схема 5

Взаимодействие метилфеофорбида а (1) с бисамином (15) в этих же условиях приводит к тому, что в реакцию вступают и экзоцикл и винильная группа, причем реакция по экзоциклу не ограничивается аминометилированием и происходит изомеризация с образованием 15-акрилового производного (29) (Схема 6). Образовавшаяся в положении 15 замещенная винильная группа при этом не аминометилируется: ее пониженная по сравнению с винильной группой в положении 3 реакционная способность обусловлена, во-первых, отрицательным мезомерным эффектом сложноэфир-

ной группы и, во-вторых, стерическими препятствиями, обусловленными соседними заместителями.

(СНа)^СНг—с=СН-СН^(СН3)г

Схема 6

Интересно, что дизамещение в винильной группе происходит даже при комнатной температуре: взаимодействие 13-амида (6) с бисамином (15) приводит к медленному аминометилированию сначала амидной, а затем винильной группы (Схема 7).

(ОЩгМСНг—с=СН-СНгЩСН,),

Схема 7

2.3. Взаимодействие £ис(1Ч,]Ч-диметиламино)метана с другими хлоринами и порфиринами

С целью выяснения возможностей 0«с(Ы,Ы-диметиламино)метана (15) как ами-нометилирующего агента в химии порфириновых соединений в настоящей работе было исследовано взаимодействие бисамина (15) с порфиринами и хлоринами, имеющими другие заместители в макроцикле (Схемы 8-11).

(2, 32) и = н, м » нг, х - О; (3, 33) Я » С02СН3, М - Н2, X » ИОН; (4, 34) Я - Н, М " Н2, X » N04; (5, 35) I* = Н, М - Н2, X » N00)3,-(N¡-2, N¡-32) Я - Н, М « N1. X = О;

(2-5. N1-2)

(32-35, N¡-32)

Схема 8

Взаимодействие форбиновых производных (2-5) с бисамином (15) приводит к образованию сложной смеси продуктов (данные ТСХ и ЯМР 'Н). Основными компонентами

наименее полярных фракций получающихся смесей являются продукты аминомети-лирования (соответственно (32-35)). Комплекс (Си-2) в этих условиях в реакцию не вступает, а (N¡-2) с выходом 60% образует продукт аминометилирования (N¡-32). Полученные результаты могут быть объяснены, с одной стороны, -М-эффектом кето-группы экзоцикла, приводящим к дезактивации винильной группы, с другой стороны - возможными побочными реакциями с участием экзоцикла. Внедрение катиона никеля в случае (N¡-2) приводит к активации винильной группы, что и приводит к хорошему результату.

Схема 9

Аминометилирование винильной группы р-винил-тетра-(мезофенил)-порфина (36), как и в случае 13-амидов хлорина ее, приводит к дважды аминометилированному производному (37), (Схема 9), однако выход (37) не превышает 10%. Аналогично реагирует диметиловый эфир протопорфирина (38): выход продукта аминометилирования обеих винильных групп (39) (Схема 10) не превышает 10%. Низкий выход амино-метилированных порфиринов (37, 39) связан, по всей видимости, с низкой устойчивостью исходного порфирина и продукта его аминометилирования в условиях проведения реакции. Аналогично аминометилированию 13-амидов хлорина с6> полученные порфирины (37, 39) представляют собой смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 1:1 (в случае (39), в котором аминометилированию подвергаются две винильные группы, образуется смесь из четырех пространственных изомеров).

Также было исследовано взаимодействие б«с(Ы,М-диметиламино)метана с пор-фиринами, имеющими свободные Р-положения. Реакция с диметиловым эфиром дей-теропорфирииа (40) приводит, по данным спектроскопии ЯМР 'Н и масс-спектромет-рии, к смеси моноаминометилированных производных (41) и (42) с общим выходом 15% (Схема 11). Увеличение времени реакции приводит к образованию смеси полярных соединений и не позволяет получить дважды аминометилированные производные.

Схема 11

Свободные р-положения тетрафенилпорфина не вступают в реакцию с бис(НЫ-диметиламино)метаном даже после 6 часов кипячения в смеси ТГФ с уксусной кислотой.

Таким образом, наличие электроноакцепторных заместителей и искажение хло-ринового макроцикла, вызванные наличием экзоцикла, а также переход от хлориново-го макроцикла к порфириновому препятствует аминометилированию бис(Ы,№диме-тиламино)метаном винильной группы и свободных р-положений многих из исследованных субстратов.

2.4 Аминометилирование цинковых комплексов хлоринов и порфиринов.

Как было показано в предыдущем разделе, продукт аминометилирования винильной группы далеко не всегда может быть получен кипячением субстрата с б«с(М,М-диметиламино)метаном в смеси ТГФ с уксусной кислотой. Устранение побочных реакций, снижающих выход продуктов аминометилирования, могло бы быть достигнуто за счет более мягких условий реакции. Однако, исследование взаимодействия б«с(К,Ы-диметиламино)метана с некоторыми производными хлорофилла в ТГФ/АсОН при комнатной температуре показывает, что, хотя диметиламинометиль-ный катион в этих условиях образуется (см. аминометилирование экзоцикла соедине-ня (1)), реакционная способность винильной группы недостаточна для реализации аминометилирования. В случае Ы-метиламида (6) в реакцию вступает 13-амидная группа (см. раздел 2.1). В случае метилпирофеофорбида а (2) происходит аминометилирование экзоцикла (Схема 12).

Схема 12

И в случае К-мстил амида (6) и в случае метилпирофеофорбида а (2) образование продукта аминометилирования происходит медленно, конверсия исходных веществ мала и выходы продуктов реакции крайне низки. Известно, что внедрение цинка в координационную сферу винил-порфирина повышает реакционную способность их винильной группы в реакциях с электрофилами, что может быть использовано для аминометилирования порфириновых соединений, которые не удалось вовлечь в реакцию. В настоящей работе исследовано взаимодействие цинковых комплексов порфи-ринов (2, 4, 5, 38, 40) с бмс(>},К-диметиламино)метаном (15) при комнатной температуре в ТГФ/АсОН с целью синтеза безметальных аминометилированных производных. Несмотря на относительную лабильность цинковых комплексов, их деметалли-рование в условиях реакции не происходит. Получение безметальных производных осуществляли деметаллированием образующихся из комплексов продуктов аминометилирования при действии концентрированной соляной кислоты непосредственно на реакционную смесь без выделения аминометилированных комплексов. Наилучших результатов удалось добиться в случае метилпирофеофорбида а (2), его оксима (4) и метоксима (5) (30-40% (32-34), Схема 13). Аминометилирование цинковых комплексов происходит аналогично аминометилированию 13-амидов хлорина еб.

Схема 13

Использование цинковых комплексов для получения аминометилированных производных диметиловых эфиров прото- (Ъп-Ъ%) и дейтеро- (2п-40) порфиринов не позволило улучшить результат, полученный при кипячении безметальных порфиринов с бисЫ,Ъ!(диметиламино)метаном (15) в ТГФ/АсОН. Хотя взаимодействие происходит при комнатной температуре, в случае цинкового комплекса диметилового эфира дейтеропорфирина с низким выходом образовалась смесь продуктов моноамино-метилирования (Схема 14) при неполной конверсии (2п-40).

Схема 14

В случае цинкового комплекса диметилового эфира протопорфирина произошло образование сложной смеси продуктов, содержание четырежды аминометилиро-ванного производного в которой так же невелико, как и в реакции с безметальным

порфирином. Кроме того, деметаллирование аминометильных производных осложнено низкой устойчивостью как самих комплексов, так и деметаллированных продуктов.

Аминометилирование мезо-положений всех исследованных порфиринов и их комплексов не происходит ни при каких условиях. Увеличение времени реакции, которое могло бы привести к мезо-замещению в молекулах порфиринов и хлоринов со свободными мезо-положениями, приводит к образованию продуктов осмоления, обусловленному реакциями активных функциональных групп, имеющихся на периферии макроциклов этих соединений. Для выявления возможности аминометилирования бис(Ы,№диметиламино)метаном мезо-положений было исследовано его взаимодействие с не имеющим активных групп октаэтилпорфином и его цинковым, никелевым и медным комплексами более длительное время в ТГФ/АсОН (при кипячении в течение 10 часов в случае октаэтилпорфина и его никелевого и медного комплексов и 10 суток при комнатной температуре в случае цинкового комплекса октаэтилпорфина). Однако, несмотря на ужесточение условий и увеличение времени реакции, аминометилирование мезо-положений не наблюдалось.

Использование СН2(ЫСН3)2, ТГФ/АсОН Использование реагента Эшенмозера

Схема 15

Полученные результаты позволяют отметить, что аминометилирование порфи-риновых соединений с использованием £>исЫ,Ы(диметиламино)метана (15) во многом схоже с аминометилированием при помощи реагента Эшенмозера, что определяется природой электрофила, участвующего в реакции. Однако по литературным данным при аминометилировании винильной группы реагентом Эшенмозера происходит образование производных с монозамещенной винильной группой (Схема 15). Различие результатов аминометилирования действием бисЫ,Ы(диметиламино)метана и реагентом Эшенмозера можно объяснить тем, что в случае реагента Эшенмозера в результате реакции формируется катионная группа, которая препятствует повторной атаке со стороны электрофила (Схема 15). При использовании бис(Ы,Ы-диметиламино)метана после замещения одного из протонов формируется электронейтральный заместитель и второй диметиламинометильный катион может вступать в реакцию. Образование дважды аминометилированных производных в случае цинковых комплексов, несмотря на мягкие условия реакции, подтверждает предположение о препятствии повторной атаке электрофила со стороны катионной группы, образующейся при использовании реагента Эшенмозера.

Таким образом, предложенный нами метод аминометилирования бг<с(Ы,"Ы-ди-метиламино)метаном дополняет методы, описанные в литературе, и позволяет получить не описанные ранее производные хлорофилла а, в том числе дважды аминомети-лированные по винильной группе производные хлорина еб. Простота применяемых процедур и хорошие выходы продуктов аминометилирования позволяет рассматривать полученные соединения как возможные субстраты для дальнейших превращений.

3. Синтез и исследование катионных хлоринов на основе полученных аминометильных производных

Внедренные диметиламинометильные группы могут быть использованы для формирования катионных заместителей. Реакция полученных дважды аминометили-рованных производных хлорина еб (20-28) с йодистым метилом позволяет получить дикатионные амфифильные хлорины (44-52), имеющие различный размер гидрофобной части молекулы (Схема 16).

н,о4 :н, 1°

сот^з С&2СН, чсо3сн, (20-И)

со2сн3 \о2сн1

(Д4-5Ц

Схема 16.

ЫЧЛ-МЧСН^СН, п • 0: (20), (44) п ■ 1(21), (45) л -3: (22), (48) л -5: (23), (47) п - 7: (24), (48)

" ИН(СНг)ОН (25), (49) СОМЯ,^ - СОМ(СНз), (26), (50) СОШ,^« С00 X - СН, (27), (51); X • О (2»), (52)

Изучена растворимость полученных катионных хлоринов в воде. Оказалось, что имеющее относительно небольшой гидрофобный фрагмент соединение (44) растворимо в воде, причем образует истинные растворы. Исследование раствора полученного дикатионного хлорина в дейтерированной воде методом ЯМР !Н позволяет выявить сигналы большинства протонов хлоринового макроцикла, не участвующих в обменных реакциях. В случае образования коллоидных растворов сигналы протонов макроцикла наблюдать не удается. Внедрение этильной и больших по размерам групп приводит к потере растворимости в воде. Растворимость в воде придает также наличие в амидном фрагменте гидрофильной группы: гидрокси-производное (49), так же как и соединение (44), образует истинный раствор в воде.

4. Реакции нуклеофильного замещения с участием хлоринов с аллильной амино-группой.

По литературным данным мезо-диметиламинометильные производные порфи-ринов вступают в реакции нуклеофильного замещения с участием бензильной диме-тиламинной группы. Поэтому полученные в настоящей работе дважды аминометили-рованные производные хлорофилла а, имеющие аллильные диметиламино-группы могут представлять интерес с точки зрения их дальнейшей химической модификации с использованием реакций Бм. Для исследования поведения подобных соединений в реакциях Бы был использован дважды аминометилированный хлорин (20). Для гене-

рирования карбокатиона из аллильной амино-группы были использованы три различных способа (Схема 17): нагревание в полярных растворителях (ТГФ, спирты, амины); действие кислот Льюиса и предварительная кватернизация диметиламиноме-тильных групп, позволяющие сформировать «хорошую» уходящую группу. В качестве нуклеофильных агентов использовались спирты (метиловый, изопропиловый, бутиловый, изоамиловый), амины, вода и фенол (Схема 17). Изо всех исследованных нуклеофилов продукты реакции Би удалось получить только в случае метилового и бутилового спиртов при генерировании карбокатиона действием ацетата цинка. Из аминов реагирует только этаноламин, причем происходит только амидирование слож-ноэфирной группы заместителя в положении 17 ((59), Схема 17). Выход бутильного производного (54) в 3-4 раза ниже, чем продукта реакции с метанолом (53) (40% для (53) и 10% для (54)) (кроме реакций амино-групп происходит образование цинковых комплексов, которые были деметаллированы кратковременным действием соляной кислоты).

Таким образом, на исследование взаимодействия дважды аминометилирован-ного хлорина (20) с нуклеофильными агентами показало, что продукты реакции ну-клеофильного замещения образуются только с относительно простыми нуклеофила-ми, поэтому использование аналогичных реакций для присоединения более сложных фрагментов представляется на сегодняшний день проблематичным и требует дополнительных исследований.

Основные результаты и выводы.

1. Предложен новый метод аминометилирования производных хлорофилла а, основанный на генерировании диметиламинометильного катиона из бкс^Н-димети-ламино)метана в присутствии слабой кислоты и заключающийся в действии на хлорин б;;с(Ы,!Ч-диметиламино)метана в смеси равных объемов уксусной кислоты с ТГФ при различных температурах. Разработанный метод позволил реализовать аминоме-тилирование метилфеофорбида а по положению 13(2) экзоцикла и осуществить вне-

К-О-НгС-.^СИ-СНг-О-Я

С(ЖНСНгСН20Н

Схема 17

дрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидов хлорина е6.

2. Показано, что цинковые и никелевые комплексы форбиновых производных хлорофилла а могут быть использованы в качестве субстратов для аминометилирова-ния бис(М,М-диметиламино)метаном: винильная группа этих соединений реагирует при комнатной температуре аналогично винильной группе 13-амидов хлорина е6 с образованием дважды аминометилированных производных. Деметаллирование продуктов аминометилирования цинковых комплексов, проведенное без их выделения, позволяет получить дважды аминометилированные форбиновые производные хлорофилла в с выходами 30-40%, считая от исходного безметального производного.

3. Установлено, что изомеризация 13(2)-(диметиламинометил)-метилфео-форбида а приводит к неописанному ранее производному хлорина с,, с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15. Показано, что это же соединение может быть получено действием 6^с(Ы,К-диметиламино)метана непосредственно из метилфеофорбида а без промежуточного образования 13(2)-диметиламинометиль-ного производного. Предложены механизмы протекающих реакций.

4. Исследование реакций нуклеофильного замещения с участием аллильных диметиламино-групп дважды аминометилированного производного 13-И-метиламида хлорина е6 и его кватернизованного производного с использованием в качестве ну-клеофилов спиртов, фенолов и аминов показало, что нуклеофилыюе замещение возможно с участием обеих третичных аллильных аминогрупп.

5. Алкилированием третичных амино-групп дважды аминометилированных производных хлорина йодистым метилом получены новые амфифильные дикатион-ные хлорины, различающиеся размером гидрофобной части. Показано, что некоторые из полученных дикатионных хлоринов могут образовывать истинные растворы в воде, причем внедрение в амидную группу гидрофобных заместителей (начиная с двух метальных или одной этильной группы) приводит к потере растворимости.

Публикации по теме диссертации

1. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин А.В. Никелевые комплексы производных хлорофилла // Журнал общей химии. 2007. Т. 77. № 7. С. 1218-1225.

2. Dmitri V. Belykh, Irina S. Tarabukina, Ivan V. Gruzdev and Aleksandr V. Kutchin. Unexpected transformations of methylpheophorbide a under the action of bis(/V,A-dimethylamino)methane // Mendeleev Communications. 2007. № 6. P. 340-342.

3. Белых, Д.В., Тарабукина, И.С., Груздев, И.В., Кучин, А.В. Превращения экзоцикла метилфеофорбида а под действием бис(Ы,Ы-диметиламино)метана // Журнал органической химии. 2009. Т. 45. Вып.1. С. 1-9.

4. Dmitri V. Belykh, Irina S. Tarabukina, Ivan V. Gruzdev, Mikhail I. Kodess, and Aleksandr V. Kutchin. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using bis(N,N-dimethy-lamino)methane // J. Porphyrms and Phthalocyanines. 2009 V. 13. P. 949-956.

5. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин A.B. Способ получения комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами // Патент № 2310658. Опубл. 20.11.2007. Бюл. № 30.

6. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Кучин A.B. Способ синтеза производных хлорофилла с двумя Ы^-диметиламинометильными группами. // Патент № 2337103. Опубл. 27.10.2008. Бюл. №32.

7. Д.В. Белых, И.С. Тарабукина, A.B. Кучин. Синтез никелевых комплексов природных хлоринов. II Тезисы докладов. IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». 2006. Сыктывкар. С. 33.

8. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Груздев И.В., Кучин A.B. Неожиданные превращения метилфеофорбида а под действием бис(К,Ы-диметиламино)метана // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги». 2-5 апреля 2007. Сыктывкар. С. 16-18.

9. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Груздев И.В., Кодесс М.И., Кучин A.B. Простой метод синтеза производных хлорофилла с двумя НК-диметиламинометильными группами // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги». 2-5 апреля 2007. Сыктывкар. С. 19-20.

10. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Груздев И.В., Кодесс М.И., Кучин A.B. Взаимодействие производных хлорофилла а с бг/с(Ы,К-диметиламино)метаном // Тезисы докладов. VII школа-конференция молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. 7-10 сентября 2007. Одесса. С. 69-71.

И. Dmitri V. Belykh, Irina S. Tarabukina, Ivan V. Gruzdev, Mikhail I. Kodess, and Alek-sandr V. Kutchin. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using ¿/s(N,N-dimethy-lamino)methane. II Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (ICPP-5). July 6-11,2008 Moscow, Russia. Book of abstracts. P. 218.

12. Тарабукина И.С., Белых Д.В., Груздев И.В., Кучин A.B. Новые дикатионные производные хлорина еб // Тезисы докладов. XX Международная конференция по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-10). 2009 Иваново. С. 74-75.

13. Тарабукина И.С., Белых Д.В., Груздев И.В., Кучин A.B. Аминометилирование цинковых комплексов форбиновых производных хлорофилла а с использованием б«с(Ы,Ы-диметиламино)метана // Тезисы докладов. XII Молодежная конференция по органической химии. 7-11 декабря 2009 года. Иваново. С. 390-392.

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю к.х.н., доц. Белых Д.В. за всестороннюю помощь и поддержку на всех этапах работы; к.х.н., доц. Груздеву И.В. за помощь в проведении масс-спектрометрических исследований синтезированных соединений; к.х.н. Кодессу М.И. (Центр «Урал-ЯМР», Екатеринбург) и н.с. Зайнулиной E.H. (Лаборатория физико-химических методов исследования, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за помощь в проведении ЯМР-спектроскопических исследований синтезированных соединений, к.х.н., вед. н. с. Ишкову Ю.В. (Одесский государственный университет им. И.И. Мечникова) за предоставленные винильные производные ТФП, д.х.н., проф. Семейкину A.C. за предоставленные диметиловые эфиры прото- и дейтеропорфирина и октаэтилпорфин; коллективам Лаборатории органического синтеза и химии природных соединений (Институт химии КомиНЦ УрО РАН) и Кафедры органической химии (химико-биологический факультет СыктГУ) за полезное обсуждение полученных результатов.

Ответственный за выпуск: ' ^ у ■* Тарабукина И.С.

Подписано в печать 12.01.2010.

Заказ № 5_Тираж 110

Информационно-издательский отдел Коми научного центра УрО РАН 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Методы формирования положительно заряженных 8 функциональных групп на периферии порфиринового макроцикла

1.2 Реакции электрофильного замещения с участием природных 15 хлоринов и некоторые конкурирующие процессы

1.3 Реакции экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.3.1 Неокислительные превращения экзоцикла метилфеофорбида а 27 и его аналогов

1.3.2 Окислительные превращения экзоцикла метилфеофорбида а и 30 его аналогов

1.4 £ис(М,]М-диметиламино)метан как аминометилирующий реагент в реакции Манниха

1.5 Основные результаты анализа литературных данных

2. Обсуждение результатов

2.1 Получение субстратов для аминометилирования

2.2 Аминометилирование порфириновых соединений с 42 использованием бг/с(Ы,М-диметиламино)метана как аминометилирующего реагента

2.2.1 Превращения экзоцикла метилфеофорбида а под 43 действием бг/с(М,М-диметиламино)метана

2.2.2 Аминометилирование винильной группы природных 53 хлоринов

2.2.3 Аминометилирование некоторых порфиринов крови и 63 синтетических порфиринов

2.2.4 Аминометилирование цинковых комплексов 67 порфириновых соединений

2.2.5 Границы применимости бг/с(ЪТ,К-диметиламино)метана в 72 реакции аминометилирования и сопоставление с известными методами

2.3 Химическая модификация аминометилированных производных 75 хлорина е

2.3.1 Синтез и исследование катионных хлоринов на основ< 75 полученных аминометильных производных

2.3.2 Реакции нуклеофильного замещения с участием аллильной амино-группы

3. Экспериментальная часть

3.1 Приборы и реактивы

3.2 Хроматографическое исследование синтезированных 85 соединений

3.3 Синтез исходных веществ

3.4 Взаимодействие бмс(ТЧ,М-диметиламино)метана с 99 метилфеофорбидами а и d

3.5 Аминометилирование 13-амидов хлорина вб

3.6 Взаимодействие бнс(М,М-диметиламино)метана с другими 113 хлоринами и порфиринами в условиях аминометилирования метилфеофорбида а и 13-амидов хлорина ев

3.7 Взаимодействие бис(Ы,К-диметиламино)метана с некоторыми 119 порфиринами крови и синтетическими порфиринами

3.8 Синтез и исследование катионных хлоринов на основе 121 полученных аминометильных производных

3.9 Реакции нуклеофильного замещения с участием хлоринов с 124 аллильной амино-группой

Хлорофилл а и его производные играют значительную роль в живой природе. Кроме того, они являются перспективными исходными соединениями для синтеза лекарственных препаратов и биологически-активных веществ. В частности, некоторые хлорины, полученные из хлорофилла а, представляют собой перспективные диагностические противоопухолевые препараты в онкологии [1-5] (Схема 1). Как правило, это фотосенсибилизаторы (ФС) для фото динамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний [6]. Кроме фотосенсибилизирующего действия, порфирины могут оказывать радиосенсибилизирующее противоопухолевое действие [7]. Хлорины с карборановыми фрагментами на периферии исследуются как препараты для совместного применения фотодинамической и бор-нейтронзахватной терапии [8, 9], а цинковые и никелевые комплексы производных хлорофилла а, проявляют темновую цитотоксичность по отношению к клеткам злокачественных новообразований [10]. Известно, что некоторые производные хлорофилла, такие как феофорбид а могут проявлять антибактериальные свойства [11]. Исследуются также антиоксидантные свойства хлорофиллов и их производных [12].

Повышение доступности хлоринов а-ряда позволяет предполагать, что использование хлорофилла а и его производных не будет ограничено медициной. Так, хлорофилл а и хлорин еб исследовались в качестве фотосенсибилизаторов при проведении некоторых катализируемых ферментами реакций [13,14]. Кроме того, хлорины <я-ряда исследуются как компоненты при конструировании полимерных и наноматериалов для фотоэлектроники [15-18] и как фотокаталитические агенты [19]. Рассматривается также возможность использования природных хлоринов в качестве хемосенсоров [20].

Известно, что катионные порфирины являются эффективными ФС для ФДТ онкологических заболеваний, причем их эффективность во многом обусловлена способностью накапливаться в определенных органеллах клетки. Кроме того, внедрение катионных групп обуславливает повышение гидрофильности молекулы и может придать хлорину растворимость в воде, которая может быть использована не только в медицине, но и в других областях. Использование для синтеза противоопухолевых агентов природных порфириновых соединений выгодно отличается от использования синтетических порфиринов тем, что, как правило, токсичность получаемых веществ в случае природных порфиринов значительно ниже. Сам метилфеофорбид а, а так же получаемые из него хлорин еб и его ближайшие аналоги представляют собой хорошую основу для синтеза противоопухолевых ФС: известно, что такие соединения имеют хорошую тропность к злокачественным новообразованиям, способность генерировать синглетный кислород при облучении лазером и низкую темновую токсичность. Таким образом, синтез катионных хлоринов на основе метилфеофорбида а представляет большой интерес. Для формирования на периферии хлоринового макроцикла катионных групп удобно использовать алкилирование соответствующих третичных амино-групп. Наиболее предпочтительным вариантом является присоединение таких катионных фрагментов к хлориновому макроциклу углерод-углеродной связью. Для этого широко применяются различные варианты диметиламинометилирования порфириновых соединений (как прямого, с использованием «реагента Эшенмозера», так и опосредованного, с использованием модифицированных вариантов реакции Вильсмейера) в сочетании с алкилированием получившихся диметиламинопорфиринов йодметаном. Из литературы известно, что для внедрения диметиламинометильной группы может быть использован 6wc(N,N-диметиламино)метан. Этот бисамин используется в реакциях электрофильного замещения и реакции Манниха для генерирования диметиламинометильного катиона ((CH^NCEfe*), которое может быть достигнуто как при действии йодметана или ацилхлорида (получение «реагента Эшенмозера» и его аналогов) [21], так и при действии слабой 5 кислоты. Поскольку в молекулах производных хлорофилла а имеются центры для электрофильной атаки, эти процессы могут быть использованы для аминометилирования таких хлоринов.

Помимо формирования катионных групп, реакции внедренных диметиламинометильных заместителей, а также сформированных из них катионных группировок, могут быть использованы для получения новых хлориновых соединений при взаимодействии с электрофилами.

Целью настоящей работы является изучение взаимодействия производных хлорофилла а с бмс(М,№диметиламино)метаном как возможного метода внедрения диметиламинометильных групп, а так же исследование дальнейших превращений полученных производных для формирования катионных фрагментов и изучение возможности введения других заместителей.

Анализ литературных данных показал, что для достижения поставленной цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучить взаимодействие производных хлорофилла а с 6wc(N,N-диметиламино)метаном в различных условиях, обеспечивающих генерирование из последнего диметиламинометильного катиона (кипячение в полярных растворителях, действие Бренстедовых кислот различной силы, проведение реакции в присутствии кислот Льюиса) и выявление оптимальных условий аминометилирования производных хлорофилла а.

2. Изучить аминометилирование производных хлорофилла а различного строения бг/с(1\[ДчГ-диметиламино)метаном в найденных оптимальных условиях. Выявить зависимость направления замещения и выхода продуктов реакции от строения субстрата и условий взаимодействия.

3. Исследовать взаимодействие бмс(М,1Ч-диметиламино)метана с порфириновыми соединениями различного строения для выявления границ применимости этого реагента в синтезе диметиламинометильных производных порфиринов.

4. Синтезировать и исследовать катионные хлорины на основе полученных аминометильных производных алкилированием третичной амино-группы.

5. Изучить взаимодействие аминометилированных хлоринов с нуклеофильными реагентами (спиртами, фенолом, аминами).

Работа выполнена в соответствии с планами Института химии Коми НЦ УрО РАН как раздел комплексной темы лаборатории органического синтеза и химии природных соединений «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых материалов и физиологически активных веществ» № гос. per. 0120.0 604259 и «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» № гос. per. 01.2.00950779. Работа поддержана грантами Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации: «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов» (НШ-1206.2006.3; НШ-4028.2008.3).

Основные результаты и выводы

1. Предложен новый метод аминометилирования производных хлорофилла а, основанный на генерировании диметиламинометильного катиона из бмс(К,К-диметиламино)метана в присутствии слабой кислоты и заключающийся в действии на хлорин бг^с(К,М-диметиламино)метана в смеси равных объемов уксусной кислоты с ТГФ при различных температурах. Разработанный метод позволил реализовать аминометилирование метилфеофорбида а по положению 13(2) экзоцикла и осуществить внедрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидов хлорина

2. Показано, что цинковые и никелевые комплексы форбиновых производных хлорофилла а могут быть использованы в качестве субстратов для аминометилирования 6wc(TNT,>Т-диметиламино)метаном: винильная группа этих соединений реагирует при комнатной температуре аналогично винильной группе 13-амидов хлорина еб с образованием дважды аминометилированных производных. Деметаллирование продуктов аминометилирования цинковых комплексов, проведенное без их выделения, позволяет получить дважды аминометилированные форбиновые производные хлорофилла а с выходами 30-40%, считая от исходного безметального производного.

3. Установлено, что изомеризация 13(2)-(диметиламинометил)-метилфеофорбида а приводит к неописанному ранее производному хлорина еб с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15. Показано, что это же соединение может быть получено действием 5wc(N,N-диметиламино)метана непосредственно из метилфеофорбида а без промежуточного образования 13(2)-диметиламинометильного производного. Предложены механизмы протекающих реакций.

4. Исследование реакций нуклеофильного замещения с участием аллильных диметиламино-групп дважды аминометилированного производного 13 -N-мети л амида хлорина е6 и его кватернизованного

131 производного с использованием в качестве нуклеофилов спиртов, фенолов и аминов показало, что нуклеофильное замещение возможно с участием обеих третичных аллильных аминогрупп.

5. Алкилированием третичных амино-групп дважды аминометилированных производных хлорина е6 йодистым метилом получены не описанные ранее амфифильные дикатионные хлорины, различающиеся размером гидрофобной части. Показано, что некоторые из полученных дикатионных хлоринов могут образовывать истинные растворы в воде, причем внедрение в амидную группу гидрофобных заместителей (начиная с двух метальных или одной этильной группы) приводит к потере растворимости.

1. Spikes J.D. New trends in photobiology (Invited Review) chlorines as photosensitizers in biology and medicine // Journal of Photochemistry and Photobiology, B: Biology, 6. 1990. P. 259-274.

2. Nyman E.S., Hynninen P.H. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy // Journal of Photochemistry and Photobiology В: Biology, 73. 2004. P. 1-28.

3. DeRosa M.C., Crutchley R.J. Photosensitized singlet oxygen and its applications // Coordination Chemistry Reviews 233-234. 2002. P. 351-371.

4. Sharman W.M., Allen C.M., Johan E. van Lier. Photodynamic therapeutics: basic principles and clinical applications // DDT. 1999. Vol. 4. № 11 November.

5. Brown S.B., Brown E.A., Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment // Lancet Oncol, 5. 2004. P 497-508.

6. Konan Y.N., Gurny R., Allemann E. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy // Journal of Photochemistry and Photobiology, B: Biology, 66. 2002. P. 89-106.

7. Bregadze V.I., Sivaev I.B., Gabel D., Wohrle D. Polyhedral boron derivatives of porphyrins and phthalocyanines // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2001. Vol. 5. P. 767-781.

8. Prapai Wongsinkongman, Arnold Brossi, Hui-Kang Wang, Kenneth F. Bastow, Kuo-Hsiung Lee. Antitumor Agents. Part 209: Pheophorbide a Derivatives as Photo-Independent Cytotoxic Agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10. 2002. P. 583-591.

9. Marquez B. Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors // Biochimie, 87. 2005. P. 1137-1147.

10. Ursula M. Lanfer-Marquez , Rosa M.C. Barros, Patricia Sinnecker. Antioxidant activity of chlorophylls and their derivatives // Food Research International, 38. 2005. P. 885-891.

11. Amao Y., Ishikawa M. Visible light and enzymatic induced synthesis of malic acid from pyruvic acid and НСОз" with the combination system of zinc chlorophyll derivative and malic enzyme in water media // Catalysis Communications, 8. 2007. P. 523-526.

12. Tsujisho I., Toyoda M., Amao Y. Photochemical and enzymatic synthesis of formic acid from CO2 with chlorophyll and dehydrogenase system // Catalysis Communications, 7. 2006. P. 173-176.

13. Amao Y., Komori T. Bio-photovoltaic conversion device using chlorine-e6 derived from chlorophyll from Spirulina adsorbed on a nanocrystalline Ti02 film electrode // Biosensors and Bioelectronics, 19. 2004. P. 843-847.

14. Amao Y., Yamada Y. Photovoltaic conversion using Zn chlorophyll derivative assembled in hydrophobic domain onto nanocrystalline TiCb electrode. //Biosensors and Bioelectronics, 22. 2007. P. 1561-1565.

15. Tkachenko N.V., Hynninen P.H., Lemmetyinen H. Photoelectric signals of chlorophyll a Langmuir-Blodgett films // Chemical Physics Letters, 261. 1996. P. 234-240.

16. Gryglik D, Miller J.S., Ledakowicz S. Solar energy utilization in degradation of 2-chlorophenol by immobilized photosensitizers // Solar Energy, 77. 2004. P. 615-623.

17. Shin-ichi Sasaki, Yuki Kotegawa, Hitoshi Tamiaki. Trifluoroacetyl-chlorin as a new chemosensor for alcohol/amine detection // Tetrahedron Letters, 47. 2006. P. 4849-4852.

18. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М: Мир, 2004. С. 111-112.

19. Решетников А. В., Швец В. И., Пономарев Г. В. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака // Успехи химии порфиринов. СПб.: НИИ химии СПбГУ. 1999. Т. 2. С. 70114.

20. Жилина 3. И., Водзинский С. В., Ишков Ю. В. Мезо-замещенные водорастворимые порфирины // Успехи химии порфиринов. СПб.: НИИ химии СПбГУ. 2001. Т. 3. С. 7-21.

21. Семейкин А. С., Сырбу С. А., Койфман О. И. Мезо-аррилзамещенные порфирины. Модификация в арильных группах // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. В. 5. С. 46-55.

22. Ениколопян Н. С. Порфирины: структура, свойства, синтез / Под ред. Н.С. Ениколопяна-М.: Наука, 1985. 334 с.

23. Пономарев Г. В. Формилпорфирины и их производные в химии порфиринов // Химия гетероциклических соединений. 1994. №11/12. С. 16691696.

24. Пономарев Г. В. Синтез и свойства оснований Шиффа мезоформилпорфиринов // Химия гетероциклических соединений. 1996. №11/12. С. 1472-1493.

25. Пономарев Г. В. Диметиламинометилпорфирины. Синтез и свойства //Химия гетероциклических соединений. 1997. №10. С. 1299-1344.

26. А.с. 1028672. СССР, МКИ4 С 07 D 487/22. Аммониевые и сульфониевые производные тетра (я-метилфенил)-порфина для крашения полиакрилонитрильного или целлюлозного волокон // Р. А Петрова, Б. Д., Березин, Т. А Королева (СССР). 1983. № 26.

27. Taima Н., Okubo A., Yoshioka N., Inoue Н. Synthesis of cationic water-soluble esters of chlorin e6 // Tetrahedron Letters. 2005. V.46. P. 4161-4164.

28. Lee S.-Ji. H., Jagerovich N., Smith K.M. Use of the chlorophyll derivative purpurin 18 for synthesis of sensitisers for use in photodinamic therapy // J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. .1993. P. 2369-2377.

29. Kozyrev A.N., Zheng G., Lazarou E., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of omeradin and purpurin 18 analogs as target-specific photosensitisers for photodinamic therapy // Tetrahedron. Lett. 1997. V. 38. № 19. P. 3335-3338.

30. Kozyrev A.N., Zheng G., Zhy C., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of stable bacterioclorophyll (a) derivatives as potential photosensitizers for photodinamic therapy // Tetrahedron. Lett. 1996. V. 37. № 36. P. 6431-6434.

31. Mironov A.F., Efremov A.V., Efremova O.A., Bonnet R. Novel chlorins with 5-lacton ring // Mendeleev Commun. 1997. P. 244-245.

32. Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-hidroxyimides in series of chlorins and porphyrins // Tetrahedron. Lett. 1998. V. 39. P. 6431-6434.

33. Миронов А. Ф. Новые производные бактериохлорофилла а: синтез и свойства // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. С. 79-88.

34. Pandey, R. К., Shiau, F. U., Smith, N. N., Dougherty, D. J., Smith, К. M. Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins // Tetrahedron. 1992. V. 48. № 36. P. 7591-7600.

35. Smith K.M., Goff D.A., Simpson D.J. Mesosubstitution of chlorophyll derivatives: direct rote for transformation of bacteriopheophorbides (d) into bacteriopheophorbides (c) // J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. P. 4946-4954.

36. Mettath S., Shibata M., Alderfer J. L., Seng M. O., Smith К. M., Rein R., Dougherty T. J., Pandey R. K. Synthesis and spectroscpic properties of novel benzochlorines derived from chlorophyll (a) // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 16461656.

37. Nichol A. W. Formilation of Fe (III) porphyrins and chlorins of natural origin // J. Chem. Soc. 1970. P. 903-910.

38. Smith К. M., Goff D. A., Simpson D. J. Mesosubstitution of chlorophyll derivatives: direct rote for transformation of bacteriopheophorbides (d) into bacteriopheophorbides (c) //J. Am. Chem. Soc. 1985. V. 107. P. 4946-4954.

39. Fischer H., Stern A. Die Chemie des Pyrrols. Leipzig: Acad. Verl. 1940. Bd. 2, H. 2. 478 s.

40. Миронов А. Ф., Левинсон E. Г. Синтез порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью // Биоорганическая химия. 1995. Т. 21. № 3. С. 230-234.

41. Mironov A. F. Second generation photosensitisers based on natural chlorins and bacteriochlorins // SPIE Proceedings CIS Selected Papers "Laser use in oncology". 1996. V. 2728. P. 150-164.

42. Tamiaki H., Miyatake Т., Tanikaga R. Self-aggregation of synthetic zinc chlorins possessing "invers" keto- hydroxyl groups // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. № 2. P. 267-270.

43. Решетников А. В. Получение эффективных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные (3-оксиалкильные заместители: Автореф. дис. канд. хим. наук. Москва. 1999. -21 с.

44. Peixoto A.F., Mariette M. Pereira M.M., Sousa A.F., Pais A.C. Improving regioselectivity in the rhodium catalyzed hydroformylation of protoporphyrin-IX and chlorophyll a derivatives // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235. 2005. P. 185-193.

45. Мастере К. Гомогенный катализ переходными металлами. М.: Мир, 1983.-300 с.

46. Kozyrev A.N., Alderferb J.L. and Robinson B.C. Pyrazolinyl and cyclopropyl derivatives of protoporphyrin IX and chlorins related to chlorophyll a // Tetrahedron, 59. 2003. P. 499-504.

47. Пальм B.A. Введение в теоретическую органическую химию (учебное пособие для университетов). — М.: BILL, 1974. — 446 с.

48. Жданов Ю. А. Теория строения органических соединений (учебное пособие для университетов). М.: BILL, 1972. - 288 с.

49. Фьюзон Р. Реакции органических соединений (повышенный курс для студентов). -М.: «Мир», 1966. 645 с.

50. Матье Ж., Алле Ф. Принципы органического синтеза. М.: «Изд-во иностранной литературы», 1962. - 623 с.

51. Seely G. R. The structure and chemistry of functional groups // The chlorophylls. / ed. by L.P. Seely and C.R. Vernon, N-Y., Acad. Press. 1966. P. 67108.

52. Hynnenen P.H. Chemistry of chlorophylls: modifications, in "Chlorophylls" / Ed. H. Scheer / CRC Press, Boca Raton Ann Arbor, Boston, London. 1991. P. 145-209.

53. Watanabe Т., Nakazato M., Konno M., Saitoh S., Honda K. Epimerisation in the pheophytin (a/a') system // Chem. Lett. 1984. P. 1411-1414.

54. Watanabe Т., Nakazato M., Honda K. Kinetic and thermodinamic parameters for the pheohpytyn (a/a1) epimerisation in organic solvents // Chem. Lett. 1986. P. 253-256.

55. Hynnenen P.H., Lotonen S. Large-scale preparation of crystalline (10S) chlorophylls (a) and (b) // Synthesis. 1983. P. 705-708.

56. Hynnenen P.H., Lotonen S. An improved method for the preparation of (10R) and (10S) pheophytins (a) and (b) // Synthesis. 1983. P. 708-710.

57. Ma L., Dolphyn D. Nucleophylic reaction of l,8-diazabiciclo-5,4,0.-undec-7-en and l,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-en with methyl pheophorbide (a). Unexpected products // Tetrahedron. 1996. V. 52. № 3. P. 849-860.

58. Ellsworth P.A., Storm C.B. Methyl 10-epipheophorbide (a): an unusual stability relative chlorophyll (a) or (a') // J. Org. Chem. 1978. V. 43. P. 281-283.

59. Scheer H., Katz J.J. New peripheral metal complexes related to chlorophylls // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. P. 3273-3275.

60. Garrido J.L., Zapata M. Ion-pair reversed-phase high-performance liquid chromatography of algal chlorophylls // Journal of Chromatography A, 738. 1996. P. 285-289.

61. Sahlberg I. and Hynninen P.H. Thin-layer chromatography of chlorophylls and their derivatives on sucrose layers // Journal of Chromatography, 291. 1984. P. 331-338.

62. Nonomura Y., Yamaguchi M., Нага Т., Furuya K., Yoshioka N., Inoue H. High-performance liquid chromatographic separation of iron(III) chlorophyllin // Journal of Chromatography A, 721. 1996. P. 350-354.

63. Verne-Mismer J., Ocampo R., Callot H.J., Albrecht P. New chlorophyll fossils from moroccan oil shales porphyrins derived from chlorophyll C3 or a related pigment?//Tetrahedron. Lett. 1990. Vol.31. № 12. P. 1751-1990.

64. Ocampo R., Callot H.J., Albrecht P., Kintzinger J.P. A novel chlorophyll с related petroporphyrin in oil shale // Tetrahedron. Lett. 1984. Vol.25. № 24. P. 2589-2592.

65. Д.В. Белых, Л.П. Карманова, JI.B. Спирихин, A.B. Кучин. Синтез амидных производных хлорина еб // Журнал органической химии. 2007. Т. 43. Вып. 1. С. 120-128.

66. Belykh D.V., Karmanova L.P., Spirikhin L.V., Kutchin A.V. Synthesis of chlorine еб amide derivatives // Mendeleev Comm. 2002. P. 77-78.

67. JI.A. Тулаева, Д.В. Белых, H.M. Яковлева, И.А. Селькова, А.В. Рочева, А.В. Кучин. Синтез и исследование хлоринов, содержащих свободную карбоксильную группу // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т. 49. Вып. 4. С. 82-87.

68. А.В. Кучин, В.А. Ольшевская, М.В. Малынакова, Д.В. Белых, П.В. Петровский, О.Г. Иванов, А.А. Штиль, В.Н. Калинин. Новые карборановые производные хлорина еб // Доклады Академии наук. 2006. Т. 409. № 4. С. 493-496.

69. Д.В. Белых, А.В. Кучин. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфеофорбида а и его аналогов // Химия в интересах устойчивого развития, 16. 2008. С. 617-629.

70. Mazaki Н. and Watanabe Т. Self-catalyzed epimerization of chlorophyll a/a' in organic solvents//Biochimica et Biophysica Acta, 1016. 1990. P. 190-196.140

71. Kobayashi M., Jan van de Meent E, Erkelens C., Amesz J, Ikegami I., Watanabe T. Bacteriochlorophyll g epimer as a possible reaction center component of heliobacteria // Biochimica et Biophysica Acta, 1057. 1991. P. 89-96.

72. Tamiaki H., Yagai S., Miyatake T. Synthetic Zinc Tetrapyrroles Complexing with Pyridine as a Single Axial Ligand // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6. 1998. P. 2171-2178.

73. Morishita H., Tamiaki H. Synthesis of lsO-Labelled Chlorophyll Derivatives at Carbonyl Oxygen Atoms by Acidic Hydrolysis of the Ethylene Ketal and Acetal // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11. 2003. P. 4049-4057.

74. Wasielewski M.R., Thompson J.F. 9-desoxo-9,10-dehydrochlorophyll a. A new chlorophyll with an effective 20-PI electron macrocycle // Tetrahedron. Lett. 1978. №. 12. P. 1043-1046.

75. Morishita H., Tamiaki H. Synthesis of regioselectively 180-labelled chlorophyll derivatives at the 3(1)- and/or 13(Impositions through one-pot exchange of carbonyl oxygen atoms // Tetrahedron, 61. 2005. P. 6097-6107.

76. Белых Д.В., Ашихмина E.B. Гидроксиметилирование экзоцикла метилфеофорбида а II Тезисы докладов. Десятая международная конференция по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-10). 1-4 июля 2009. Иваново. С. 88.

77. Dmitrii V. Belykh, Evgenii A. Kopylov, Alexander V. Kuchin Methylpheophorbide a reaction with different amines // Book of abstracts. Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (ICPP-5). July 6-11. 2008 Moscow, Russia. P. 305.

78. Белых Д.В., Копылов E.A., Кучин A.B. Взаимодействие метилфеофорбида а с аминами // Тезисы докладов. Всероссийская научная конференция «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги». 2-5 апреля 2007. Сыктывкар. С. 13-15.

79. Sternberg Е. D., Dolphyn D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy // Tetrahedron. 1998. V. 54. P. 4151-4202.

80. Shioi Y., Fukae R., Sasa T. Chlorophyll analysis by high-performance liquid chromatography // Biochimica et Biophysica Acta, 722. 1983. P. 72-79.

81. Walker I, Vernon D.I., Brown S.B. The solid-phase conjugation of purpurin-18 with a synthetic targeting peptide // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14. 2004. P. 441-443.

82. Nakamura U., Murakami A., Koshimizu K., Ohigashi H. Inhibitory effect of pheophorbide a, a chlorophyll-related compound, on skin tumor promotion in ICR mouse I I Cancer Letters, 108. 1996. P. 247-255.

83. Struck A., Scheer H. Modified reaction centers from Rhodobacter sphaeroides R26 Exchange of monomeric bacteriochlorophyll with 13(2)-hydroxy-bacteriochlorophyll // Febs Letters. Vol. 261. № 2. P. 385-388.

84. Mortensen A., Geppel A. HPLC-MS analysis of the green food colorant sodium copper chlorophyllin // Innovative Food Science and Emerging Technologies, 8. 2007. P. 419-425.

85. Grese R.P., Cemy R.L., Gross M.L. Determination of Structure and Properties of Modified Chlorophylls by Using Fast Atom Bombardment Combined with Tandem Mass Spectrometry // J. Am. Soc. Mass Spectrom, 1. 1990. P. 72-84.

86. Inoue H., Yamashita H., Furuya K., Nonomura Y., Yoshioka N., Li S. Determination of copper(II) chlorophyllin by reversed-phasehigh-performance liquid chromatography //Journal of Chromatography A, 679. 1994. P. 99-104.

87. Minguez-Mosquera I., Gandul-Rojas B. High-performance liquid chromatographic study of alkaline treatment of chlorophyll // Journal of Chromatography A, 690. 1995. P. 161-176.

88. Hyvarinen K., Hynninen P.H. Liquid chromatographic separation and mass spectrometric identification of chlorophyll b allomers // Journal of Chromatography A, 837. 1999. P. 107-116.

89. Schaber P.M., Hunt J.E., Fries R., Katz J.J. High-Performance Liquid Chromatographic Study of the Chlorophyll. Allomerization Reaction // Journal of Chromatography, 316. 1984. P. 25-41.

90. Minguez-Mosquera I., Gallardo-Guerrero L., Gandul-Rojas B. Characterization and separation of oxidized derivatives of pheophorbide a and b by thin-layer and high-performance liquid chromatography // Journal of Chromatography, 633. 1993. P. 295-299.

91. Hynninen P.H. Application of elution analysis to the study of chlorophyll transformations by column chromatography on sucrose // Journal of Chromatography, 175. 1979. P. 75-88.

92. Kuronen P., Hyvarinen K., Hynninen P.H. High-performance liquid chromatographic separation and isolation of the methanolic allomerization products of chlorophyll a II Journal of Chromatography A, 654. 1993. P. 93-104.

93. Huseby В., Ocampo R., Bauder C., Callot H.J., Rist K., BARTH T. Study of the porphyrins released from the Messel oil shale kerogen by hydrous pyrolysis experiments // Org. Geochem. 1996.Vol. 24. No. 6/7. P. 691-703.

94. Karuso P., Bergquist P.R., Buckleton J.S., Cambie R.C., Clark J.R., Clifton E.F. Rickard. 13(2),17(3)-Cyclopheophorbide enol, the first porphyrin isolated from a spronge // Tetrahedron Letters. 1986. Vol. 27. № 19. P. 2177-2178.

95. Harris P.G., Gareth E. S. Pearce, Torren M. Peakman, James R. Maxwell. A widespread and abundant chlorophyll transformation product in aquatic environments // Org. Geochem. 1995. Vol. 23. № 2. P. 183-187.

96. Stoll A., Wiedemann E. Die oxime der phaophorbide (b) // Helv. Chim. Acta. 1934. V. 17. P. 456-471.

97. Pennington F.C., Boetcher N.B., Kats J.J. Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines // Bioorganic Chemistry. 1974. V. 3. P. 204-212.

98. Weller A., Livingston R. The reaction of chlorophyll with amines // J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76. P. 1575-1578.

99. Hynnenen P.H., Lotonen S. A convenient method for the preparation of chlorin e6 and rodin g7 trimethyl esters // Synthesis. 1980. P. 541-543.

100. Hynnenen P.H., Assandri S. Chlorophyll's II. Allomerization of chlorophylls (a) and (b) // Acta Chem. Scand. 1973. V. 27. № 5. P. 1478-1486.

101. Hyvarien K., Helaja J., Kuronen P., Kilpelainen I., Hynnenen P.H. !H and 13C NMR-Spectra of the Metanolic Allomerisation Products of 132(R)-Chlorophyll (a) // Magnetic Resonance in Chemistry. 1995. vol. 33. P. 646-656.

102. Naylor C.C., Keely B.J. Sedimentary purpurins: oxidative transformation products of chlorophylls // Org. Geochem. 1998. Vol. 28. № 7-8. P. 417-422.

103. Ocampo R., Repeta D.J. Structural determination of purpurin-18 (as methyl ester) from sedimentary organic matter // Organic Geochemistry, 30. 1999. P. 189-193.

104. Louda J.W., Neto R.R., Magalhaes A.R.M., Schneider V.F. Pigment alterations in the brown mussel Perna perna II J.W. Louda et al. / Comparative Biochemistry and Physiology, Part B, 150. 2008. P. 385-394.

105. Гуринович Г.П., Севченко A.H., Соловьев K.H. Спектроскопия хлорофилла и родственных ему соединений. Минск: Наука и техника. 1968. -518 с.

106. Kenner G.V., Mac Combie S.W., Smith K.M. Pyrrols end related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives // J. Chem. Soc. Percin Trans, 1. 1973. P. 2517-2523.

107. Isakov H.A., Trukhacheva T.V., Petrov P.T. Isolation and identification of impurities in chlorin ев I I Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 45. 2007. P. 20-29.

108. Gerd Leston. Process for alkylating phenolic compounds to produce ortho- or para-monoalkylated phenols or 2,4- or 2,6-dialkylated phenols // Patent US 4475001. 1984.

109. Б. И. Пантух, В. Д. Сурков, И. Ю. Логутов. Способ получения 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенола (Агидола-1) // Пат. док. RU2137749C1. заявл. 08.09.1997. опубл. 20.09.1999.

110. Чукичева И.Ю., Буравлёв Е.В., Спирихин Л.В., Чураков А.В., Кучин А.В. Синтез новых производных орто-изоборнилфенола // Изв. АН. Сер. хим. 2006. №10. С. 1754-1757.

111. E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kuchin Synthesis of isobornylphenols containing heterocyclic and benzylic fragments // Chemistry of Natural Compounds. 2008. Vol.44. №.4. P. 455-457.

112. Tamiaki H., Kouba M. Synthesis of chlorophyll (a) homologs by Wittig and Knoevenagel reaction with methyl pyropheoporbide d II Tetrahedron. 1997. V. 53. №31. P. 10677-10688.

113. Stoll A., Wiedemann E. Die oxime der phaophorbide (b) // Helv. Chim. Acta. 1934. V. 17. P. 456-471.