Каталитические реакции присоединения циклопропенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛОПРОПЕНОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

6 Ш 20Ц

Астрахань 2014

005545635

005545635

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

на кафедре химии

Научный доктор химических наук,

консультант: профессор

Аксенов Александр Викторович

Официальные доктор химических наук,

оппоненты: профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич

(ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», профессор кафедры нефти и органического катализа)

доктор химических наук, профессор

Томнлов Юрий Васильевич

(ФГБУН «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН», заведующий лабораторией химии диазосоединений)

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор

Краснов Виктор Павлович

(ФГБУН «Институт органического синтеза

им. И.Я. Постовского УрО РАН», заведующий лабораторией ассиметрического синтеза)

ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Защита диссертационной работы состоится «25» апреля 2014 года в 12^ часов на заседании диссертационного совета Д 307.001.04 при ФГБУО ВПО «Астраханский государственный технический университет», по адресу 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУО ВПО «Астраханский государственный технический университет (ул. Татищева, 16, ФГБУО ВПО «АГТУ», главный учебный корпус).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, доцент

Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Полизамещенные функционализированные производные циклопропанов являются очень важными и интересными соединениями. Среди веществ, обладающих данной архитектурой, встречаются как природные соединения, так и их синтетические аналоги с разноплановой биологической активностью. Поскольку инкорпорирование конформационно-жесткого малого цикла в структуру молекул может коренным образом изменить природу их взаимодействия с активными сайтами ферментов, этот инструмент часто используется для альтернирования известных структур с целью создания и изучения новых типов биологически-активных соединений. Кроме того, аналоги известных медицинских препаратов, модифицированные путем введения малого цикла, также могут быть очень полезны для механистического моделирования активных конформаций с целью создания более селективных и менее токсичных лекарств.

С этой точки зрения неудивительно, что во всем мире усилия, направленные на разработку новых методов диастерео- и энантио-селективного синтеза циклопропанов, не ослабевают, а в последнее десятилетие эта область испытывает ренессанс, связанный в первую очередь с успешным применением катализа переходными металлами в химии малых циклов. В литературе описано несколько мощных методов прямого цикло-пропанирования олефинов карбеноидными эквивалентами, а также подходы, основанные на реакции 1,3-цнклизации, инициированной нуклеофильным сопряженным присоединением по Михаэлю (МГО.С). Хотя среди этих методов имеется несколько недавних очень удачных разработок, позволяющих одновременно контролировать диастерео- и энантиоселективность процесса, в общем и целом такой полный контроль остается проблематичным, особенно в рамках получения полизамещенных производных циклопропана. Для решения этой проблемы нами был разработан альтернативный синтетический подход, эксплуатирующий идею присоединения различных реагентов к напряженной двойной связи циклопропенов.

Благодаря значительному напряжению циклопропены обладают повышенной энергией, что во многом определяет их необыкновенно высокую реакционную способность. Рациональный подход к использованию этой энергии открывает новые реакционные пути, совершенно нетипичные для нормальных олефинов, алленов и ацетиленов. Конформационно-жесткий каркас циклопропена также представляет собой идеальную модель для механистических исследований и дизайна новых стереоселективных трансформаций. Повышенная плотность л-системы напряженной двойной

связи делает циклопропен весьма привлекательным субстратом для я-фильных переходных металлов. Это, в свою очередь, открывает пути для очень богатой координационной химии, а также для дизайна разного типа перегруппировок, реакций присоединения и циклоприсоединения. Настоящая работа посвящена разработке препаративных методов синтеза стабильных прохиральных циклопропенов и последующего диастерео- и энантиоселективного каталитического присоединения различных реагентов к напряженной двойной связи.

Работа частично выполнена в период пост-докторантуры под руководством профессора Владимира Геворгяна (Иллинойский Университет в Чикаго, США) и далее - в рамках самостоятельной карьеры автора в качестве профессора Канзасского Университета (США). В различные периоды программа осуществлялась при поддержке Национального Научного Фонда США (NSF), Министерства Сельского Хозяйства США (USDA), Министерства Энергетики США (DOE) и Фондом Научных Исследований Канзасского Университета.

Цель работы: разработка новых хемо-, стерео- и энантиоселек-тивных методов присоединения различных реагентов к активированной двойной связи циклопропена, протекающего в присутствии каталитических количеств комплексов переходных металлов с сохранением малого цикла и приводящего к образованию полифункциональных производных циклопропана, в том числе энантиомерно-обогащенных.

Задачи исследования.

1. Разработка новых препаративных подходов к стабилизированным производным циклопропена и методов их дальнейшей фунционализации с сохранением напряженной С=С связи.

2. Разработка методов каталитического гидрометаллирования и диметал-лирования циклопропенов на пути к циклопропилметаллам. Оптимизация каталитических версий данных процессов с использованием библиотек хиральных фосфиновых лигандов. Установление механизмов асимметрической индукции в данных процессах.

3. Изучение перегруппировки циклопропилборана в боретан.

4. Разработка методов каталитического фосфорилирования циклопропенов на пути к циклопропилфосфинам. Изучение механизма реакции.

5. Разработка методов каталитического асимметрического гидроформили-рования циклопропена на пути к гомохиральным циклопропилкарбаль-дегидам. Изучение механизма реакции и факторов влияющих на сохранение малого цикла и эффективную асимметрическую индукцию.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

До 2002 года, когда были опубликованы первые результаты полученные в рамках данной работы, существовало всего несколько разрозненных примеров каталитических реакций циклопропенов с сохранением цикла, осуществленных на специальных типах субстратов. Более того, в научном сообществе существовала стойкая парадигма невозможности проведения подобных процессов из-за легкого раскрытия малого цикла в присутствии поздних переходных металлов, завершающегося образованием олигомеров и полимеров. Автором впервые показано, что при правильном тюнинге каталитических систем реакции без раскрытия цикла становятся возможны, более того, их можно проводить диастерео- и энантиоселективно.

Впервые показана реакция гидростаннирования циклопропенов в присутствии каталитического палладия, очень эффективно приводящая к производным циклопропилолова с количеством заместителей в малом цикле вплоть до пяти.

Впервые показана реакция асимметрического гидростаннирования циклопропенов в присутствии хиральных комплексов родия, которая на данный момент остается единственной известной реакцией асимметрического гидростаннирования вообще.

Впервые продемонстрированы каталитические реакции гидросили-лирования и гидрогермилирования циклопропенов с сохранением малого цикла, протекающие в присутствии соединений платины.

Впервые показаны реакции каталитического диметаллирования: силастаннирования и дистанцирования циклопропенов, позволяющих получать производные циклопропана с двумя металлическими заместителями.

Показан первый прецедент реакции каталитического асимметрического гидроборирования циклопропенов, осуществляемого в присутствии хиральных комплексов родия и приводящего к энантиомерно обогащенным циклопропилборонатам. Продемонстрировано успешное применение последних для инсталяции новой С-С связи в гомологировании по Матессону и в кросс-сочетании по Судзуки.

Впервые продемонстрированы диастереоселективные реакции гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования циклопропенов в присутствии каталитических количеств комплексов палладия.

Впервые показаны реакции каталитического асимметрического гидроформилирования циклопропенов в присутствии хиральных комплексов родия.

Впервые экспериментально подтверждена возможность расширения цикла циклопропилборана с образованием теоретически предсказанной, но ранее неуловимой молекулы с четырехчленным циклом боретана.

За прошедшее десятилетие как нашими усилиями, так и стараниями других последовавших за нами или независимо действовавших научных групп во всем мире, циклопропены стали достаточно рутинными препаратами, а данный подход превратился в очень мощный и гибкий инструмент, повсеместно используемый в синтезе полизамещенных хиральных циклопропанов.

Методология и методы.

Для выполнения работы использовались классические и модернизированные методы органического и металлоорганического синтеза, современные методы физико-химического анализа и структурного моделирования.

На защиту выносятся:

Новое перспективное научное направление в химии малых циклов -катализ переходными металлами с использованием снятия напряжения в ненасыщенном малом цикле. Данная методология использует легко доступные прохиральные циклопропены в качестве дешевого сырья для эффективного получения труднодоступных производных гомохиральных циклопропанов. Этот синтетический подход может использоваться наряду с асимметрическим циклопропанированием как стандартный прием для инсталляции хирального циклопропанового фрагмента в структуру сложных синтетических интермедиатов в синтезе природных соединений и медицинских препаратов. В частности, на защиту выносятся

1. Оптимизированный метод для препаративного приготовления

стабильных 3,3-дизамещенных циклопропенов посредством 1,2-элиминирования галогенциклопропанов в полярных апротонных растворителях.

2. Улучшенный метод синтеза функционализированных 3,3-дизаме-

щенных циклопропенов посредством 1,2-элиминирования галоген-циклопропанов в эфирных растворителях в присутствии каталитических количеств краун-эфиров.

3. Новый метод синтеза тризамещенных циклопропенкарбоксамидов

посредством депротонирования С-Н связи циклопропенов с сохранением малого цикла.

4. Неизвестный ранее процесс диастереоселективного каталити-

ческого гидростаннирования циклопропенов, протекающий син-специфично в присутствии фосфиновых комплексов палладия и

позволяющий получить полизамещеиные производные циклопро-пилолова.

5. Неизвестные ранее процессы диастереоселективного каталити-

ческого гидросилилирования и гидрогермилирования цикло-пропенов, протекающие сии-специфично в присутствии солей платины(П) и позволяющие получить полизамещеиные производные циклопропилсиланов и циклопропилгерманов.

6. Неизвестные ранее процессы диастереоселективного каталити-

ческого диметаллирования циклопропенов, протекающие смк-спе-цифично в присутствии изонитрильных комплексов палладия и позволяющие получить полизамещеиные производные циклопро-пилсилилстаннанов и циклопропилдистаннанов.

7. Неизвестные ранее процессы асимметрического каталитического

гидростаннирования и гидроборирования прохиральных циклопропенов, протекающие сын-специфично в присутствии комплексов родия с хиральными фосфиновыми лигандами и позволяющие получить энантиомерно-обогащенные производные цикло-пропилстаннанов и цшслопропилборонатов.

8. Неизвестная ранее перегруппировка циклопропилборана в боретан.

9. Неизвестные ранее процессы диастереоселективного каталити-

ческого гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования циклопропенов, протекающие сын-специфично в присутствии фосфи-новых комплексов палладия и позволяющие получить полизамещеиные производные циклопропнлфосфонатов и циклопропил-фосфин оксидов.

10. Неизвестный ранее процесс асимметрического каталитического

гидроформилирования прохиральных циклопропенов, протекающий сын-специфично в присутствии комплексов родия с хиральными фосфиновыми лигандами и позволяющий получить энантиомерно-обогащенные производные циклопропилкарбоксаль-дегидов.

Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью ЯМР спектроскопии высокого разрешения на ядрах Н, С, F, Р, В, '9Si и 119Sn, в том числе многоимпульсных методов ЯМР, такими как 135-DEPT, COSY, DFQ-HSQC, НМВС, NOE (NOESY), а также данные ИК спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. Кроме того, для поддержки предложенных механистических схем активно использовались методы молекулярного моделирования.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на Третьем Международном Симпозиуме «Organic Synthesis and Drug Development» (Чангжу, Китай, 2012), Второй Международной Конференции «Advances in Synthetic and Coordination Chemistry» (Москва, РФ, 2012), 243-ей Национальной Конференции Американского Химического Общества (Сан-Диего, Калифорния, США, 2012), Втором Ежегодном Всемирном Конгрессе «Catalytic Asymmetric Synthesis» (Пекин, Китай, 2011), Второй Международной Конференции «New Directions in Chemistry of Heterocyclic Compounds» (Железноводск, РФ, 2011), Гордоновской Научной Конференции «Organic Reactions and Processes» (Смитфилд, Род-Айленд, США, 2010), Гордоновской Научной Конференции «Stereochemistry» (Нью-Порт, Род-Айленд, США, 2010), Первой Международной Конференции «New Directions in Chemistry of Heterocyclic Compounds» (Кисловодск, РФ, 2009), 41-ом Национальном Органическом Симпозиуме (Болдер, Колорадо, США, 2009), Гордоновской Научной Конференции «Organic Reactions and Processes» (Смитфилд, Род-Айленд, США, 2009), 238-ой Национальной Конференции Американского Химического Общества (Вашингтон, США, 2009), 233-ей Национальной Конференции Американского Химического Общества (Чикаго, Иллинойс, США, 2007), 40-ом Национальном Органическом Симпозиуме (Дюрхэм, Северная Каролина, США, 2007), нескольких Региональных Конференциях Американского Химического Общества и других (всего 36 докладов). Кроме того результаты исследований докладывались в период с 2007 по 2012 год в рамках приглашенных лекций в университетах, научно-исследовательских институтах и фармацевтических копаниях США, Китая, Сингапура и России (всего 31 лекция).

Публикации. Результаты данной работы представлены в 15 оригинальных и 3 обзорных статьях (из общего числа 40 статей, вышедших после защиты автором степени к.х.н.), опубликованных в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов докторской диссертации. Материалы диссертации опубликованы полностью в открытой печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из общего введения (Глава 1), шести глав (Главы 2-7), выводов (Глава 8) и списка литературы. Работа изложена на 384 страницах, иллюстрирована 97 схемами, 26 таблицами и 18 рисунками. Библиография содержит 432 литературные ссылки.

Во второй главе (литературный обзор) проанализированы литературные данные по каталитическим реакциям циклопропенов, протекающим в присутствии комплексов переходных металлов. В третьей главе изложены

улучшенные подходы к синтезу стабильных 3,3-дизамещенных циклопро-пенов. В четвертой главе описаны исследования новых диастерео- и энантиоселективных каталитических реакций присоединения гидридов металлов и биметаллических реагентов к двойным связям циклопропенов. В пятой главе приведены результаты изучения ранее неизвестной перегруппировки циклопропилборана в боретан. В шестой главе рассматриваются реакции каталитического гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирова-ния циклопропенов, в седьмой - реакция асимметрического гидроформи-лирования циклопропенов. Изложенный материал и полученные результаты полностью соответствуют паспорту специальности 02.00.03.

1. Улучшенный синтетический подход к циклопропенам.

На данный момент существует два основных подхода к структуре циклопро-пена с незамещенной двойной связью. Первый подход (Метод А) использует каталитическое [2+1] циклоприсоединение карбеноидных частиц к алкинам: газообразному ацетилену или триметилсилилацетилену (с последующим удалением силильной защитной группы). В последнем случае получаются хорошие выходы продуктов при использовании электронно-

Основное содержание работы

Метод А

т

N2

к2со3

Я' СОг1?2

ЯЦИ), С2Нг-газ (И1 -- Н)

МеОН

5

Метод В

ненасыщенных арилдиазоацетатов, однако этот подход плохо подходит для синтеза аналогов с донорными заместителями в ароматическом кольце. Альтернативный синтетический подход (метод В) к 3,3-дизамещенным циклопропенам включает трехстадийную цепочку следующих трансформаций: (1) [2 + 1] циклоприсоединение дигалокарбена к 1,1-дизамещенному олефину 6, сопровождающееся (2) парциальным восстановлением образующегося дибромоциклопропана 7 в бромоциклопропан 8 и последующим (3) 1,2-элиминированием НВг под действием подходящего основания. До недавнего времени самым большим ограничением данного подхода к структуре циклопропена являлось отсутствие высокоселективных и общих методов парциального восстановления дигалогенциклопропанов 7 в монобромиды 8. Практичный и высокоселективный метод восстановления дибромоциклопропанов, разработанный при участии автора, включает действие этилмагний бромида в присутствии каталитических количеств соединений титана (IV) и дает отличные выходы и почти идеальную хемосе-лективность, что позволяет избежать перевосстановления в циклопропан 10. Инкорпорирование данной процедуры в синтетическую схему метода В и проведенная аккуратная оптимизация всех стадий процесса позволила получать с отличными препаративными выходами целевые 3-арилцикло-пропены с различными заместителями в арильном кольце а также, при необходимости, проводить синтез в мультиграммовых количествах (получение около 55 г в одной загрузке на примере 9а).

"у"" СНВГз/МаОН У6 Т«0РГ^ .

II 6 ГДТМА ¿-\-Вг Е|МдВг/Е|20

СН2С1г, 40-50 °С Вг 7

К "е /ВиОК "у"6

ДМСО А

Вг 20 °С, 18 ч 8 9

Я = РЬ: 7а (92%), 8а (85%), 9а (79%); К = 4-МеС6Н4: 7Ь (66%), 8Ь (68%), 9Ь

(77%); Я = 3-МеС6Н4: 7с (73%), 8с (64%), 9с (76%); Я = 2-МеС6И4: 7с!

(93%), 8d (71%), 9(1 (68%); Я = 4-1-ВиСбН4: 7е (72%), 8е (82%), 9е (86%); Я

= 4-С1С6Н4: 11 (91%), 8Г (72%), 9{ (79%); Я = 2-С1С6Н4: 7Й (74%), 8Й (84%),

9g (86%); Я = 4-СР3С6Н4: 711 (75%), 8Ь (76%), 9Ь (69%); Я = 1-нафтил: П

(66%), 81 (80%), 91 (66%); Я = 4-РС6Н4: 7] (86%), 8] (75%), 9] (76%); 11 = 4-

МеОС6Н4: 7к (79%), 8к (60%), 9к (82%); Я = 2-МеОС6Н4: 71 (70%), 81 (84%),

91 (92%); Я = 2-1-СбН4: 7ш (88%), 8ш (91%); Я = 2-нафтил: 7п (66%), 8п

Несмотря на хорошие результаты, полученные в синтезе 3-арилциклопро-пенов, рассмотренный подход обнаружил ряд неудобств препаративного плана, связанных, главным образом, с выделением продукта. Необходимость экстракции и многократной отмывки ДМСО заметно снижает масштабируемость процесса и его синтетический потенциал и привлекательность для промышленной адаптации, особенно для субстратов, имеющих полярные гидрофильные группы. Для решения этой проблемы нами был разработан альтернативный подход, включающий проведение реакции в растворе ТГФ в присутствии каталитических количеств 18-краун-6 эфира. Исключительно за счет упрощения процедуры выделения подобный подход позволяет заметно улучшить выходы функционализированных циклопро-пенов, в отдельных случаях более чем в 1.5-2 раза.

Я = РЬ: 9а (85%); Я = 2-РС6Н4: 9ш (75%); К = 2-нафтал: 9п (84%); Я = СОЫЕ12: 9о (90%); Я = С01Ч(1-Рг)2: 9р (85%); Я = С0Ы(СН2СН2)20: 9я (81%); Я = С(Ж(СН2СН2)2СН2: 9г (85%); Я = СОЫ(СН2СН2)2ЫМе: 9э (75%); Я = С(Ж(л-Нех)Ме: 91 (95%); Я = СОЫРЬЕ!: 9\у (30%); Я = С(Ж(С6Н.,ОМе-4)Е1: 9х (53%);

о

о

о

9о' й = Е1 Условия А или В Эр: К = / Рг

23оа

24а

Условия А: 23оа:24а = 5:1; Выход 23оа 68% Условия В: 23оа:24а = 1:7; Выход 24а 73%

О

23оЬ: Я = Ее Выход 71% (Условия А) 23рЬ: ?? = / Рг; Выход 85% (Условия А)

2. ВпВг (22Ь) Условия А или В

1. инмоэ

Ме

Условия А: УИМОБ (1.50 эквив.; электрофип 1.05 эквив.) Условия В: инмоэ (3.00 еС]и1У.; электрофил 2.10 эквив.)

о о

¿А 2. Е* (22)

9 Е 23

9о: И = ЕЦ Эр: И = /-Рг; 9г Яг = ЧСНЧхклогексанон; 221: РЬ2СО; 221 аллилбромид

22Ь: ВпВг; 22с Ме2СО; 22(1: Е1гСО

23оЬ: Я = Е1, Е = СН2РЬ (71%); 23рЬ: Я = /-Рг, Е = СН2РЬ (85%); 23я1: Я2 = -(СН2)20(СН2)2-, Е = СН2СН=СН2 (90%); 23ос: Я = Е1, Е = СМе2ОН (85%); 23рс: Я = /-Рг, Е = СМе2ОН (71%); 23рс1: Я = /-Рг, Е = СЕ^ОН (78%); 23ре: Я = /'-Рг, Е = 1-с-С6Н10ОН (83%); 23рГ Я = /-Рг, Е = СРЬ2ОН (79%); 23гс: Я2 = -(СН2)5-, Е = СМе2ОН (77%); 23гс): Я2 = -(СН2)5-, Е = СЕ12ОН (74%); 23чс: Я2 = -(СН2)20(СН2)2-, Е = СМе2ОН (79%);

М°иНМОЭ (1.05 эквив.)

ТГФ

\ н20 /

Ме

и

©

9г, Х=СН2 9ч,Х = 0

19г, Х=СН2 19я, Х = 0

гинмоэ

(2.50 эквив.)

2

(2.10 эквив.)

Ме о

о

25г X = СНг, 66% 25ч: X = 0,56%

Ме

иНМОБЛГФ

Ме

9Ч

,Вг 221

О

23ч1

Мы также показали, что посредством депротонирования кислых олефиновых С-Н связей циклопропеиа в присутствии 1лНМ08 и последующей реакцией с подходящим электрофилом возможна дальнейшая дери-

ватизация 3-циклопропенкарбоксамидов. В присутствии 1л1 этот процесс протекает с раскрытием малого цикла, в отсутствии кислот Льюиса — с его сохранением.

2. Высоко диастерео- н регноселективное каталитическое присоединение гидридов металлов и биметаллических частиц к циклопропенам

Производные циклопропилметаллов (силаны, станнаны, боронаты) являются очень удобными строительными блоками, широко использующимися в качестве более стабильной и удобной альтернативы производным циклопропиллития и циклопропилмагния для введения трехчленного карбоциклического фрагмента в более сложные структуры. В рамках данной работы была впервые продемонстрирована возможность эффективного синтеза циклопропилметаллов за счет каталитического диастерео- и энантиоселективного присоединения гидридов металлов и биметаллических частиц к напряженной двойной связи циклопропена.

Так, например, очень эффективное гидростаннирование 3,3-дизаме-щенных циклопропенов протекает при низких температурах в присутствии каталитических количеств комплексов палладия(О). В оптимизированных условиях реакция протекает даже при -78 °С и дает очень высокие выходы соответствующих тризамещенных производных циклопропилолова. Диасте-реоселективность присоединения в большинстве случаев контролируется стерическими факторами, однако были обнаружены функциональные группы (СН2ОЯ), обладающие заметным направляющим эффектом.

ЗОаа: Я1 = Ме, Я2 = РЬ, Я3 = Ви (92%); ЗОаЬ: Я1 = Ме, Я2 = РЬ, И3 = Ме (91%); ЗОас: Я1 = Ме, Я2 = РЬ, Я3 = РЬ (92%); ЗОбЬ: Я1 = Ме, Я2 = С02Ме, Я3 = Ме (83%); ЗОва: Я1 = Ме, Я2 = С02Ме, Я3 = Ви (85%); 3(Ка: Я1 = Ме, Я2 = С02А11, Я3 = Ви (87%); 3<Ис: Я1 = Ме, Я2 = С02А11, Я3 = РЬ (78%); ЗОиа: Я1 = С02Ме, Я2 = Б^Мез, Я3 = Ви (82%); 30ус:31ус (1:1): Я1 = СН=СН2, Я2 = Ме, Я3 = РЬ (80%); 30\уа:31\уа (1:1): Я1 = СН2ОН, Я2 = Ме, Я3 = Ви (68%); 30ха:31ха (4:1): Я1 = СН2ОМе, Я2 = Ме, Я3 = Ви (67%); 30уа:31уа (4:1): Я1 = СН2ОА11, Я2 = Ме, Я3 = Ви (80%);

РсЦРРПЖ 0.5-1.0 мол%

9

29

Каталитическое гидростаннирование три- и тетразамещенных циклопропанов гладко протекает в присутствии другого комплекса палладия и приводит к образованию соответствующих тетра- и пентазамещенных производных циклопропилолова. Направление атаки металлического реагента контролируется стерическими факторами и большинстве случаев реакция дает единственный диастереомер продукта, лишь в отдельных случаях диастереоселективность снижается до ~3:1.

Необходимо еще раз подчеркнуть, что экстремально мягкие условия проведения описываемого каталитического гидростаннирования позволили разработать синтетический метод, замечательным образом совместимый с широкой палитрой функциональных заместителей, среди которых сложные и простые эфиры, незащищенные спирты, двойные связи винильной и аллильной групп.

ЗЗаа: Я1 = Я2 = Ме, Я3 = СН2ОТВ8, Я4 = Н (68%); ЗЗЬа: Я1 = Ме, Я2 = РЬ, Я3 = СН2СН=СН2, Я4 = Н (63%); ЗЗса: Я1 = Ме, Я2 = РЬ, Я3 = Ме, Я4 = Н (83%); 33<1а:34с1а (3:1): Я1 = Ме, Я2 = Ме, Я3 = С02Ме, Я4 = Н (91%); 33еа:34еа (3.5:1): Я1 = Я2 = Я3 = Ме, Я4 = С02Ме (93%); ЗЗеа: Я1 = Я2 = Ме, Я3 = 81Ме3, Я4 = С02Ме (82%);

На следующем этапе исследования мы поставили задачу по разработке еще одного типа гидрометаллирования, на тот момент неизвестного в применении к циклопропенам: гидросилшшрования, ведущего к получению циклопропилсиланов. В то время, как многие типы реакций циклопропилстаннанов и циклопропилсиланов весьма похожи, последние способны участвовать в ряде химических превращений, характерных именно для органосиланов, включая такие важные процессы, как окисление по Тамао-Флемингу и олефинирование по Петерсону, что дополнительно усиливает их привлекательность как синтонов.

Было обнаружено, что в присутствии комплексов палладия реакция гидросилшшрования циклопропенов протекает только в случае использования трихлоросилана в качестве гидросилилирующего реагента. Исчерпывающее метилирование реакционной смеси метиллитием или метил-магний бромидом позволяет выделить с умеренными выходами соответствующий триметилциклопропилсилан. Ни один из других протестированных

[РсЦя-аВДауМОР ТГФ, -78 °С

32

29а

гидросиланов в присутствии палладиевых катализаторов в реакцию с циклопропенами не вступал.

Me^-Ph

+ HSiCI3 9а 35а

[Pd(n-allyl)CI]2

TDMPP

MeLi или MeMgBr

Mev ,.Ph

А,

SiMe: 56% 37аа

С другой стороны было обнаружено, что сразу несколько соединений платины катализировали весьма эффективную, хотя и неселективную реакцию циклопропенов с различными триорганил-, диорганилхлоро- и триалкоксисиланами, приводящую к образованию диастереомерных смесей циклопропилсиланов. В оптимизированных условиях реакция с триорганил-силанами протекает достаточно стереоселективно, причем направление атаки реагента преимущественно контролируется стерическими факторами. Тризамещенные циклопропены в реакцию каталитического гидросилилиро-вания не вступают.

37аЬ: Я1 = Ме, Я2 = РЬ, 81113 = БхЕгз (61%, 6т 4:1); 37Ьс1: Я1 = Ме, Я2 = СМе2ОСН2ОМе, ЯИ^ = 8}Ме2РЬ (79%); 37сс1: И1 = Ме, Я2 = (\-cyclo-С3Н4)ОСН2ОМе, 5¡Я, = 8Ме2РЬ (100%); 37db: И1 = И2 = РЬ, БЖз = 81Е13 (72%); 37с1Ь: Я1 = Я2 = РЬ, 51Я3 = 81МеРЬ2 (73%); 37dd: Я1 = Я2 = РЬ, 81Я3 = Б1Ме2РЬ (82%); 37е(1: Я1 = Я2 = СН2РЬ, 81Я3 = 51Ме2РИ (78%); 37fd: Я!Я2 = 0СН2СН2СН20, Б^Яз = 81Ме2РЬ (78%);

Замечательным образом, условия реакции, оптимизированные для гидросилилирования циклопропенов, оказались пригодны также для каталитического гидрогермилирования. Аналогично гидросилилированию, реакция гидрогермилирования также контролировалась стерическими факторами, приводя к присоединению частицы Н-ве с наименее затрудненной стороны плоскости цикла. В отличие от процесса гидросилилирования, гидрогермилирование 1,3,3-тризамещенных циклопропенов протекает гладко и региоселективно, приводя к образованию продуктов, в котором атом германия присоединялся к наименее замещенному атому углерода.

sa, 33D-g ja

37

Я' я*

.л

Я3

39

НвеЕГз 40

Р1С(2 1 мол%

ТГФ, 20°С

Я' ,.Я2

Ач

Я3 ОеЕ13 41

41Ь: Я1 = Ме, Я2 = СМе2ОСН2ОМе, Я3 = Н (42%); 41с: Я1 = Ме, Я2 = (1-сус/о-С3Н4)ОСН2ОМе, Я3 = Н (68%); 41<1: Я1 = Я2 = РИ, Я3 = Н (93%); 41 е: Я1 = Я2 = СН2РЬ, Я3 = Н (98%); 4Н: Я'Я2 = 0СН2СН2СН20, Я3 = Н (56%); 41Г: Я'Я2 = 0СН2СН2СН20, Я3 = РЬ (62%);

Нами также была продемонстрирована привлекательная альтернативная возможность эффективной функционализации трехчленных карбо-циклов, проводимая посредством катализируемого переходными металлами диметаллирования циклопропенов. Подобный процесс позволяет осуществить одновременное диастереоселективное введение сразу двух модифицируемых групп за одну синтетическую операцию. Оптимальные результаты были получены при использовании в качестве катализатора ацетата палладия (II) в присутствии 2,6-диметилфенилизоцианида в качестве лиганда. Силастаннирование 3,3-дизамещенных циклопропенов протекало беспроблемно, позволяя выделить соответствующие тетразамещенные циклопропаны как единственные продукты реакции с выходами от хороших до очень высоких. Кроме того, было показано, что 1,3-дизамещенные цикпопропены, обладающие несимметрично замещенной двойной связью, вступали в эффективное и очень региоселективное силастаннирование с образованием тетразамещенных циклопропанов, в которых силильная группа присоединялась к наименее замещенному атому углерода.

т р2 С;р

Х\ р.« « Рс1(0Ас)г(5мол%) Я'-^1"*3 А + ЯзБп-^з Д-МС43(33мол%) * ~У

К ТГФ, 20 °С Я'зЭп Я3

39 42 44

44аа: Я1 = РЬ, Я2 = Ме, Я3 = Н, 81Я3 = 81Ме3, Я'зБп = Ви35п (94%); 445а: Я1 = С02Ме, Я2 = Ме, Я3 = Н, 81Я3 = 81Ме3, Я'3Бп = Ви38п (84%); 441а: Я1 = С02А11, Я2 = Ме, Я3 = Н, Б1Я3 = 81Ме3, Я'38п = Ви38п (69%); 44иа: Я1 = 51Ме3, Я2 = аШ, Я3 = Н, БЖз = 81Ме3, Я'зБп = Ви38п (85%); 44Ьс: Я1 = Н, Я2 = ССШ, Я3 = Ви, 81Я3 = 51МеРЬ2, Я'38п = Ме38п (78%); 441с: Я1 = Н, Я2 = С02Е1, Я3 = СН2ОСН2РЬ, 81Я3 = 81МеРЬ2, Я'38п = Ме38п (64%);

^ К? дп

А + ^^ 1Ш:<3(ЗЗмол%) ' 3

тг(ъ оп о г о- огг рз

47аа: Я = РЬ, Я2 = Ме, Я3 = Н, Я'38п = Ме38п (83%); 47иа: И1 = 81Ме3, И2 = С02Е1, Я3 = Н, Я'зБп = МезБп (89%); 47ЬЬ: Я1 = С02Е1, Я2 = Н Я3 = Ви Я'зБп = Ви38п (79%); 471.а: Я1 = С02Е1, Я2 = Н, Я3 = Ви, Я'38п = Ме3Бп (88%); 47т: Я1 = С02Е1, Я2 = Н, Я3 = СН2ОСН2РЬ, Я'38п = Ме38п (61%У 47кЬ: Я1 = СН2ОСН2ОМе, Я2 = Н, Я3 = Ви, Я^п = Ви38п (55%); 47ка- Я1 = СН2ОСН2ОМе, Я2 = Н, Я3 = Ви, Я'зБп = Ме38п (72%); 47]а: Я1 = РЬ, Я2 = Ме Я = Ме, Я'38п = Ме38п (78%); 471а: Я1 = РЬ, Я2 = Ме, Я3 = СН2СН=СН2' Я'38п = Ме38п (78%); 47та: Я'Я2 = 0СН2СМе2СН20, Я3 = Ви Я'38п = Ме38п (96%); 47та: Я'Я2 = 0СН2СМе2СН20, Я3 = РЬ, Я^п = Ме35п (90%)-47па: Я Я = 0СН2СМе2СН20, Я3 = /;-МеОС6П4, Я'38п = Ме38п (100%)-47оа: Я'Я2 = 0СН2СМе2СН20, Я3 = Ме38!, Я'38п = Ме38п (100%);

На следующем этапе исследования мы подвергли ряд ди- и тризамещенных циклопропенов реакции дистанцирования. Подобно всем каталитическим процессам, обсуждаемым в этой главе, дистанцирование дизамещенных циклопропенов протекало селективно с наименее стерически затрудненной стороны плоскости цикла, давая тетразамещенные циклопропаны с выходами от хороших до высоких. Тризамещенные циклопропаны дали с отличными выходами соответствующие пентазамещенные циклопропаны.

После того, как нами было показано, что гидриды олова, германия и кремния, а также силилстаннаны и дистаннаны могут диастереоселективно присоединяться к двойной связи циклопропена, вполне естественно нас заинтересовала возможность разработки нового каталитического метода получения циклопропилборонатов, являющихся менее токсичной альтернативой производным циклопропилолова. Кроме того, вполне очевидно, что в асимметрической версии польза такого метода возросла бы многократно. Хотя энантиоселективное каталитическое гидроборирование олефинов в присутствии хиральных комплексов родия хорошо известно, до нашей публикации в 2003 году в литературе не было прецедентов проведения этой реакции на циклопропенах.

о

о

в-н

[КЬ[С0Р)С1]г (3 то!%) 1* (6 то1%) ТГФ (1М), 20 °С

9,39

20 мин

55в: Я1 = С02Ме, Я2 = Ме, Я3 = Н (94%, с1г >99:1, ее 94%); 55и: Я1 = С02Е1, Я2 = Мс.БК Я3 = Н (99%, Лг >99:1, ее 97%); 55р: Я1 = ТО2Ме, Я2 = РЬ, Я3 = Н (99%, (1г >99:1, ее 92%); 55Ч: Я1 = Я2 = ТО2Ме, Я3 = Н (99%, ее 98%); 55х: Я1 = СН2ОМе, Я2 = Ме, Я3 = Н (98%, Л- >99:1, ее 87%); 55г: Я1 = Я2 = С02Ме, Я3 = Ви (0%);

В данном исследовании был показан первый пример каталитического асимметрического гидроборирования циклопропенов с образованием циклопропилборонатов с очень высокой степенью диастерео- и энантиосе-лективности. Тестирование реакции гидроборирования З-метил-З-метокси-карбонилциклопропена в присутствии различных коммерчески доступных хиральных дифосфиновых лигандов позволило обнаружить значительное превосходство систем, содержащих В1ЫАР и То1-ВШАР, как в отношении кинетических параметров реакции, так и диастереоселективности и энантиоселективности процесса, а также химического выхода соответствующих продуктов. Было обнаружено, что в отличие от каталитического гидростаннирования, диастереоселекгивность этой реакции контролируется направляющим эффектом сложноэфирной группы.

С целью демонстрации полезного синтетического применения получаемых хиральных циклопропилборонатов, мы протестировали эти вещества в реакции кросс-сочетания с арил- и винилиодидами по протоколу Судзуки. Хотя сами бороновые эфиры оказались инертными в условиях кросс-сочетания, соответствующие циклопропилбороновые кислоты, полученные из эфиров гидролизом в мягких условиях, дали хорошие выходы продуктов кросс-сочетания в присутствии каталитической системы Фу.

57: Я = РЬ, Я2 = ТО2Ме (76%); 58: Я = р-МеОС6Н4, Я2 = С02Ме (77%); 59: Я = р-МеОСОС6Н4, Я2 = С02Ме (64%); 60: Я = 1-нафтил, Я2 = С02Ме (85%); 61: Я = СН=С(Ме)РЬ, Я2 = С02Ме (65%); 58: Я = РЬ, Я2 = СН2ОМе (85%);

Ббэ.х

57-62

Как уже упоминалось выше, каталитическое гидростаннирование двойной углерод-углеродной связи - важный процесс, позволяющий получать органометаллические производные олова напрямую из олефинов. В то время как асимметрические версии родственных процессов каталитического гидрометаллирования, таких как гидросилилирование и гидробори-рование, хорошо известны, до первой публикации нами данной работы в 2004 году в литературе не было упоминаний о возможности энантиоселек-тивного гидростаннирования. Кроме того, даже имеющиеся прецеденты радикального гидростаннирования, использующие асимметрическую индукцию за счет имеющихся хиральных центров в молекуле либо олефинового субстрата, либо гидрида олова, сообщают лишь о весьма низкой диастере-оселективности процессов (обычно не более 70:30 с1г).

В рамках данной работы мы сообщаем о новом высокоселективном методе синтеза энантиомерно-обогащенных производных циклопропил-олова из циклопропенов путем гидростаннирования в присутствии комплексов родия (I) с кастомизированными хиральными дифосфиновыми лигандами Троста. Наилучшие результаты были получены с лигандом Б, обеспечивающим диапикальную координацию на металле и имеющем достаточно гибкий хиральный каркас.

В отличие от каталитического асимметрического гилроборирования циклопропенов, рассмотренного выше, диастереоселективность асимметрического гидростаннирования целиком определяется стерическими факто-

(Я.Я)-А

(Я,Я)-В

(ЗД-с

рами. Кроме того, реакция оказалась сильно чувствительной к стерике вокруг атома олова: высокая энантиоселективность была получена только при использовании триметилстаннана в качестве гидрометаллирующего реагента.

X + НЭлМез [НИ(СОР)С1]г(Змол%))

лиганд Э (6 мол%) 9,39 29Ь ТГФ, -30 °С

ЭпМез (1/?,23)-63

63б: Я1 = Ме, Я2 = С02Ме (90%, ее 94%); 63а: Я1 = Ме, Я2 = РЬ (87%, ее 90%); 63и: Я1 = СН2ОСН2ОМе, Я2 = РЬ (86%, ее 93%); 631: Я1 = Ме, Я2 = СОгА11 (79%, ее 97%); 63V: Я1 = СН2ОАс, Я2 = РЬ (88%, ее 95%); 63*/: Я1 = СН2ОАс, Я2 = р-С1С6Н, (83%, ее 96%); 63Ь: Я1 = Ме, Я2 = СМе2ОСН2ОМе (77%, ее 92%); 63с: Я1 = Ме, Я2 = (1 -сус/о-СзИООСНоОМе, (76%, ее 88%); 63х: Я1 = СН2ОАс, Я2 = Ме381 (73%, ее 96%); 63х: Я1 = СН2ОСОСН=СМе2, Я2 = МезБ! (87%, ее 94%);

н-мк

кткневсй шгермедиэт гри мггагатрдарован«

Н-МР„

В работе подробно обсуждаются механизмы процессов каталитического асимметрического гидрометаллирования циклопропенов и анализируются причины различия в способе реализуемого контроля диастерео-селективности (стерический в случае гидростаннирования и направленный функциональной группой в случае гидроборирования). Показано, что эти различия связаны с неодинаковой геометрией переходного металла в ключевом интермедиате, получаемом в процессе гидрородирования. В самом деле, при гидроборировании циклопропена используется лиганд типа В ШАР, координирующийся с переходным металлом по бис-экватори-альному мотиву. Апикальная координационная вакансия может быть легко задействована подходящей функциональной группой из молекулы субстрата. Молекула циклопропена в координационной сфере тетрагонального бипирамидального комплекса родия принимает такую ориентацию, чтобы минимизировать стерические взаимодействия с фенильными кольцами дифосфинового лиганда. Таким образом, наиболее выгодным оказывается комплекс 72 а не 73, что объясняет абсолютную конфигурацию полученных продуктов.

Далее в работе обсуждаются стереомодели, объясняющие и позволяющие предсказать энантиоселективность каталитического гидростаннирования в присутствии как родия, так и палладия. Мы считаем, что образование тетрагонального бипирамидального комплекса родия 76 может отвечать за отсутствие направляющего эффекта в реакции асимметрического гидростаннирования. В самом деле, трехмерная модель 77 показывает, что две апикальных позиции занимают атомы фосфора, в то время как одно из экваториальных положений занимается одним из гетероатомов (X = N. О) диамидной оси лиганда, оказывающимся в ближайшей координационной сфере переходного металла. Таким образом, остается только один вакантный сайт для координации циклопропена; следовательно, направляющий эффект функциональных групп невозможен, и только стерические факторы определяют направление атаки таким образом, что наименьший из заместителей оказывается в процессе координации в наибольшем хирапьном кармане. Из трехмерных моделей также становится ясно, что только очень небольшой объем предоставляется для размещения станнильной частицы, что объясняет необходимость работы с соединениями триметилолова и полное отстутствие селективности при попытке использовать гидрид трибутилолова. Весьма вероятно, что в последнем случае, более объемистая Ви35п-группа, втиснутая в узкий карман, кардинальным образом нарушает геометрию реакционного комплекса, не позволяя эффективную (Р-КЬ-Р)-координацию лиганда, и форсируя вместо этого минимизацию стерических препятствий через

образование либо (Р-КЬ-О), либо (Р-ЯЬ-М)-хелатов), что в конечном итоге приводит к совершенно иному стереохимическому результату.

!Ш

79 80

3. Перегруппировка циклопропилборана в боретан.

Перегруппировка Вагнера-Мейервейна циклопропилметилкатиона 118 в циклобутильный катион 119, открытая Демьяновым в начале прошло-

го века, является удобным синтетическим инструментом для получения четырехчленных карбоциклов. Этот 1,2-алкильный сдвиг протекает очень легко, поскольку сопровождается заметным уменьшением напряженности малого цикла, и потому термодинамически выгоден. В рамках данного исследования мы изучили возможность генерирования и спектральной идентификации борсодержащего четырехчленного гетероцикла боретана 123, посредством ранее неизвестного расширения напряженного цикло-пропилборана 122.

©

о©

118

119

0гв.

— н

О

122

В -R 123

1,2-Дифенилциклопропен (135, А) подвергли обработке комплексом ВНз-ТГФ и при нагревании образующегося борана 136 (В) при 100 °С с помощью ЯеасЖ (СопсШТ-алгоритм) отслеживали его превращение в новый компонент 137 (С).

Для этого нового компонента при поддержке спектральных методов (ИК, ЯМР), квантово-механического моделирования и экспериментов по химической дериватизации установлена необычная структура четырехчленного гетероцикла - боретана, стабильность которой неоднократно была теоретически предсказана, но наблюдать которую ранее никогда не удавалось. Формально «катионный» (шестиэлектронный) характер перегруппировки подтверждается тем фактом, что в присутствии сильных оснований Льюиса (БМе2) протекания этой реакция не наблюдается.

а, внз-тнр

135

ри'

а ,.вн2-тнр

136

РИ

'у-вн-тнр

РИ 137

вн,-тнр

рк

' РЬ 138

Для получения дополнительных доказательств образования боретана реакционные смеси обрабатывали гидрофторидом калия с целью стабилизации четырехчленного цикла в виде фторборатного производного.

/\ вн,-тнр рь-^рь

135

А .-ВНг-ТНР

термодинамически более выгодный

я

в

А

А

142

-154 5 -155.0 -155.5 ррт

-142 ' -144 ' -146 ' -148 ' -150 ' -152 ' -154 ' -156 ' -158 ' -160 ' -162 ' -164 ' -166 ' -163

Я ррт

140

я 1 141

3

в

-158.....-160 -162.....-164 -166.....-168

Анализ спектров ЯМР 19F получившейся смеси (спектр А) показал присутствие сигналов циклопропилтрифторбората 140 и BF4\ наряду с резонансом при -155 м.д. (АВ-система, 2Лте = 76 Гц), который был приписан структуре Су-симметричного дифторбората 142. Сигнал с химическим сдвигом -153 м.д. был отнесен С2-симметричной структуре термодинамически более выгодного дифторбората 144, предположительно образующегося в ходе изомеризации эпимера 142, которая протекает через ациклический интермедиат 143. Важно отметить, что альтернативная л«езо-структура 141, производное дициклопропилборана 139, также может присутствовать в смеси, давая весьма похожую картину расщепления резонансных пиков в спектре ЯМР l9F. Соединение 141 было генерировано в независимом эксперименте путём прибавления KHF2 к раствору дициклопропилборана 139 (спектр В). Сигнал соответствующей АВ-системы наблюдался при другом химсдвиге (около -165 м.д.), что позволило исключить эту возможную ошибку отнесения.

О

146

он ОН

145

147

Получив спектральные данные в поддержку образования боретанового цикла, мы тщетно пытались выделить дифторобораты 142 и 144 в индивидуальном состоянии. Тем не менее, окислительная обработка реакционной смеси позволила получить 1,3-дифенилпропан-1-он 146, продукт катализируемого щелочью раскрытия циклопропанола 145, наряду с 1,3-дифенил-пропан-1,3-диолом 147. Последний, очевидно, получается при окислении связей С-В боретана 137, таким образом, ещё раз косвенно подтверждая образование четырехчленного цикла. При окислении мочевинным комплексом пероксида водорода образуется только сик-диастереомер диола 147, в то время как реакция в присутствии щелочи дает заметные количества анти-изомера. Этот факт может быть объяснен способностью щелочи вызывать изомеризацию Суборетана 137 в С2-эпимер, аналогично рассмотренной выше эпимеризации дифтороборатов 142-И44.

Ph

Ч—вн

ч.

137

Ph Ph Н

Ph

Ph Ph 148

Ph

Ph

Ph Ph

-B-

Ph Ph 150

BH3-THF

н-в'н;в'н

Ph

№

Ph

152

Ph

149

[OJ

[O]

Ph

OH OH

Ph

147

В работе также обсуждаются и критически анализируются возможные альтернативные механистические схемы, которые могли бы оперировать без участия четырехчленного цикла боретана. В частности, обсуждается вероятное участие промежуточных 1,5-диборациклооктанов 150 и 151 либо (3-борил-1,3 -дифенилпропил)борана (152). Однако, с учетом имеющихся литературных данных, а также полученных нами экспериментальных наблюдений, данные механистические гипотезы не выдерживают критики.

4. Каталитическое гидрофосфорилирование и гидрофосфннилирование циклопропенов.

Фоефор-еодержащие циклопропаны представляют собой важный класс соединений с огромным потенциалом как для органического синтеза, так и для медицинской химии. Среди этих соединений известны антипроли-феративные, антивирусные, антималярийные препараты, селективные гербициды, эффективные лиганды для катализа переходными металлами. Существующие синтетические подходы к циклопропилфосфинам включают различные моды [2 + 1]-циклоприсоединения или 1,3-циклизаций. Они также могут быть получены путем дериватизации уже существующего циклопропанового фрагмента. Вместе с тем, следует отметить, что эффективность подобных методов сильно страдает с увеличением стерических препятствий вокруг циклопропильного кольца.

Я2РС1

А

Л

ИгР-ОН Ре1-са1.

формальная [2,3]

¿V«

^ к

£=0

В 2007 году нами и Мареком был независимо разработан альтернативный подход к циклопропилфосфорным производным посредством катализируемой основаниями Льюиса формальной [2,3]-перегруппировки 1-цик-лопропенилметилфосфитов, позволяющий легко получать метиленцикло-пропилфосфин оксиды, в том числе стерически затрудненные. В свете этой находки мы предположили, что присоединение фосфор-содержащеи группы по двойной связи циклопропена может быть осуществлено в межмолекулярном варианте путем прямого гидрофосфорилирования. Здесь следует отметить что хотя к моменту начала описываемых исследовании был осуществлен ряд эффективных каталитических реакций присоединения различных металлических реагентов к С=С связи циклопропена, каталитической присоединение неметаллических частиц с сохранением малого цикла представляло значительные трудности. В рамках данной работы нами был разработан эффективный и атом-экономичный метод получения циклопро-пилфософонатов и циклопропилфосфин оксидов с помощью диастерео-селективных реакций гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования

циклопропенов, протекающих в присутствии каталитических количеств комплексов палладия.

150а: Я = Ме, Я2 = РЬ (86%, транс/цис 95:5); 1 50б: Я1 = Ме, Я2 = С02Ме (80%, транс/цис 90:10); 1501: Я1 = Ме, Я2 = С02А11 (75%, транс/цис 100:0); 150г: Я = Ме, Я2 = С02СН2РЬ (94%, транс/цис 90:10); 150р: Я1 = РЬ, Я2 = С02Ме (99%, транс/цис 71:29); 150и: Я1 = С02Е1, Я2 = Ме381 (99%, транс/цис 100:0); 150q: Я1 = Я2 = С02Ме (100%); 150о: Я1 = Ме, Я2 = СОЫЕ^ (97%, транс/цис 96:4); 150р': Я1 = Ме, Я2 = С(Ж(ьРг)2 (80%, транс/цис 92:8); 150Ч': Я1 = Ме, Я2 = С0И(СН2СН)20 (86%, транс/цис 91:9); 1505': Я1 = Ме, Я2 = СОМ(СН2СН)2ЫМе (99%, транс/цис 100:0);

Предполагаемый механизм обсуждаемой трансформации включает окислительное присоединение палладия по связи Р-Н с образованием гидридного комплекса палладия 152. Последующее гидропалладирование двойной связи циклопропена 9 приводит к образованию циклопропилпал-ладиевого комплекса 153, который в свою очередь претерпевает восстановительное элиминирование (цикл А) с получением циклопропилфосфоната

140 РЙ ^^ \

Д9

153

150. Альтернативный путь реакции (цикл В), доминирующий при повышенных температурах, подразумевает протекание раскрытие малого цикла в комплексе 153 по механизму р-алкил-элиминирования. Получающийся Зг|-аллилпалладиевый комплекс 154 в результате дальнейшего восстановительного элиминирования образует аллилфосфонат 149. В оптимизированных условиях реакции продукты гидрофосфорилирования получаются с высокими выходами и со столь же высокой диастереоселективностью, которая контролируется главным образом стерическими эффектами заместителей в положении СЗ циклопропена.

Me^COR Ph _,Н Pd2dba3-CHCI3 Me^.COR

^ + Ph'% . ,"PPf ^^

1,4-диоксан

Ph

155 156 o' "Ph

Me^,.C02Me Me^..CONEt2 Me. ..ССЩРгЪ

A^ Ph ^Чр-Ph Ph

. К />ГЧ , К

О' Ph О Ph о' Ph

156s, 93% 156o, 89% 156p', 60%

Условия, оптимизированные для гидрофосфорилирования, оказались вполне подходящими и для реакции гидрофосфинилирования. В данном процессе мы заметили те же тренды реактивности, что наблюдались ранее в реакции гидрофосфорилирования. Важно также отметить, что во всех трех случаях соответствующие циклопропилфосфин оксиды были получены с отличными выходами в качестве единственных диастереомеров.

Разработанный новый высокоэффективный каталитический метод позволяет легко осуществлять диастереоселективное присоединение циклических фосфитов и диарилфосфин оксидов по напряженной двойной связи циклопропена. Эта трансформация применима к широкому кругу 3,3-диза-мещенных циклопропенов и мало чувствительна к электронным свойствам Р-Н компонента. Описанная реакция обладает хорошим потенциалом для быстрого доступа к деверсифицированным библиотекам новых функциона-лизированных производных циклопропилфосфинов и циклопропилфосфо-новых кислот, особенно в случае успешной разработки в будущем ассиметрической версии процесса.

5. Каталитическое гидроформилирование циклопропенов.

Циклопропилкарбоксальдегиды, вероятно, являются самыми востребованными структурными блоками в химии малых циклов. Это так не только из-за наличия в этом структурном классе важных классов биологически активных соединений, но так же потому, что такой чрезвычайно гибкий синтон как альдегидная группа может быть легко трансформирован в ряд других полезных функциональных групп. В свете недавнего значительного прогресса в каталитической химии с участием циклопропенов, мы представили себе возможность нового подхода к структуре циклопропил-карбоксальдегида посредством каталитического гидроформилирования напряженной двойной связи. Мы рассчитывали на разработку мягкого, надежного и атом-экономичного метода для стереоселективной инсталляции новой С-С связи в малый цикл, позволяющий избежать применения высокореактивных органометаллических реагентов, традиционно используемых в большинстве известных реакций образования С-С связей, протекающих с участием циклопропенов.

Главная и уже довольно давно существующая проблема, связанная с использованием катализаторов на основе координационно-ненасыщеных электронно-дефицитных карбонильных комплексов переходных металлов в химии циклопропенов, заключается в том, что миграционное внедрение цикпопропена (путь I) обычно протекает гораздо проще и быстрее чем тот же процесс с участием СО (путь И). Еще одна часто встречающаяся проблема возникает из-за очень быстрой формальной [2 + 2] димеризации циклопропена, протекающей в присутствии электронно-дефицитных комплексов переходных металлов (путь III). Эти два доминирующих побочных процесса обычно не позволяют достичь эффективного инкорпорирования карбонильной функции в конечный продукт, приводя вместо этого к образованию полимеров, а также смесей циклических олигомерных углеводородов и кетонов. Единственная известная на момент начала наших исследований высокоселективная трансформация циклопропенов, включающая стадию карбонилирования — это реакция Паусон-Ханда, однако даже этот процесс требует по меньшей мере стехиометрических количеств карбонильного комплекса переходного металла.

Действительно, обработка З-метил-З-фенилциклопропена (9а) син-газом в присутствии стандартного катализатора гидроформилирования, Rh(acac)(CO)2, привело к количественному образованию димерного продукта 162. Попытки подавить нежелательную циклодимеризацию за счет насыщения координационной сферы переходного металла монодентатными фосфиновыми лигандами оказались безуспешными, однако хелатирующий эффект бидентантных дифосфиновых лигандов помог стабилизировать каталитически активный Rh(I) комплекс в координационно-насыщенном состоянии. Так применение лигандов dppm, dppp и dppb позволило полностью подавить нежелательную циклодимеризацию, однако, образования продуктов гидроформилирования также не наблюдалось. В противоположность этому, комбинация Rh(acac)(CO)2/dppe привела к получению с низким выходом желаемого альдегида, в то время как аналогичный комплекс с участием лиганда dppf с механически более жесткой структурой позволяет достичь полной конверсии циклопропенов в смесь альдегидов 160 (основной продукт) и 161 (минорный изомер). Замечательным образом, никаких продуктов раскрытия малого цикла в реакционной смеси не наблюдалось. На основании сильного эффекта лигандов, наблюдаемого в данной реакции, можно сделать вполне разумное предположение о том что реакция весьма чувствительна к «углу укуса» (bite angle) лиганда; в то время как повышенная каталитическая активность комплекса dppf может также объясняться заметным увеличением электронной плотности на металле.

R1 r2 Rh(C0)2acac r1-^r2

X dppf(P:Rh = 2:1) " Л + j/\

R3^ H2/C01:1, 150 psi R3'^CHO R3 '"'CHO

9,39 60 °C, PhMe 160 161

160a: R1 = Ph, R2 = Me, R3 = H (87%, dr 11:1); 160f: R1 = p-ClQH,, R2 = Me, R3 = H (71%, dr 8:1); 160j: R1 = p-FQH,, R2 = Me, R3 = H (91%, dr 12:1); 160u: R1 = Ph, R2 = CH2OCH2OMe, R3 = H (72%, dr 10:1); 160v: R1 = Ph, R2 = CH2OAc, R3 = H (75%, dr 7:1); 160p: R1 = Ph, R2 = C02Me, R3 = H (90%, dr 1:1); 160s: R1 = C02Me, R2 = Me, R3 = H (64%, dr 24:1); 160я: R1 = CMe2OCH2Ph, R2 = Me, R3 = H (91%, dr 100:0); 160s: R1 = Ph, R2 = R3 = Me (80%, dr 7:1, региоселективность >10:1);

Вполне естественно, что имея в руках оптимизированные условия для эффективного диастереоселективного гидроформилирования, мы очень заинтересовались возможностью проведения асимметрического гидроформилирования прохиральных циклопропенов. Широкий скрининг коммерчески доступных хиральных дифосфиновых лигандов (протестировано около 50 лигандов) позволил определить что каталитические системы отлично зарекомендовавшие себя в реакции асимметрического каталитического гидроформилирования стиролов оказались явными аусайдерами для аналогичного гидроформилирования с участием циклопропенов. Данное исследование, хотя и не всеобъемлющее, четко показывает, что существующий опыт, использующий огромный объем накопленных эмпирических результатов по оптимизации структуры лигандов для асимметрического гидроформилирования терминальных олефинов нельзя напрямую применять для гидроформилирования малых циклов. Такое несоответствие неудивительно, принимая во внимание значительную разницу в геометрии, электронных свойствах и реакционной способности между этими двумя типами субстратов. Так, многообещающие результаты были получены для лигандов SYNPHOS (L24), SOLPHOS (L25), DIFLUOROPHOS (L28), в то время как наилучшие конверсия и энанти-оселективность были получены в присутствии комплекса с хиральным лигандом C3-TUNEPHOS (L27).

Таблица. Скрининг лигандов для каталитического асимметрического гидроформилирования З-метил-З-фенилциклопропена (9а).

Ме РИ ^(СОЬасас, Г у Ме^РИ Ме,.

А СО/Н2, 150 рэ! " А. + А.

ХНО а

9а 160а 161а

# Лиганд ЯМР конверсия, % ееь (160а), %

(с!га 160а:161а) (ее (161а), %)

1 (/?,Л,/?,Л)-РЬ-ВРЕ (Ь1) 100(12:1) -42 (-3)

2 (Д)-ВГЫАРГЫЕ (Ь2) 49(13:1) +18 (+1)

3 (Д./гДЗУГа^рЬоз (ЬЗ) 100(2.9:1) +31 (-24)

4 (Л,Д,£5)-ОиАМРН08 (Ь4) 100(14:1) +8 (-3)

5 (5ДЗД-Ме-БЦРН08 (Ь5) 6(4:1) -10 (ЫЯЭ)

6 (ДДЯ^-'Рг-БЦРНОЗ (Ь6) 100(13:1) -18 (+43)

7 Са1А8шш т(Я) (1Л) 0(-) -(-)

8 ^¡рЬоБ ТО01-1 (Ь8) 82(14:1) +14 (-6)

9 1озфЬо5 1002-1 (Ь9) 80(10.6:1) +56 (-41)

10 ^¡рЬов 1003-1 (Ь10) 95 (18.5:1) +24 (-7)

11 ЬбфЬОБ- 1008-1 (И1) 100 (14:1) +16 (-20)

12 1оз1рЬоз- Л) 10-1 (Ь12) 23 (27:1) -19 (-4)

13 Walphos W001-l (Ь13) 100 (5.4:1) +50 (+33)

14 \VaIphos W002-l (Ь14) 100(10.3:1) +42 (+28)

15 ТатарЫи Т001-1 (Ь15) 96 (7:1) -43 (-34)

16 ТашарЬоз Т003-1 (Ы6) 100(12:1) -47 (-36)

17 ТашарЬоБ Т021-1 (Ы7) <1 (-) N/0 (N/0)

18 Mandyphos М001-1 (Ь18) <1(-) N/0(14/0)

19 МапёурЬов М004-1 (Ь19) 100(27:1) -73 (+23)

20 (Я)-ВШАР (Ь20) 84(12:1) -13 (+28)

21 (Я)-То1-ВШАР (Ь21) 72(13:1) -1 (+19)

22 (Д)-Ху1-В1ЫАР (Ь22) 52 (20:1) +14 (-10)

23 СТН-(/?)-ВГЫАМ (Ь23) 0(-) -О

24 (Я)-8УМ>Н08 (Ь24) 86(15:1) -64 (+77)

25 (Я)-80ЬРН08 (Ь25) 70 (22:1) -68 (+78)

26 (Я)-Ху1-80ЬРН08 (Ь26) 50(31:1) -53 (N/0)

27 (К)-С3-ТШЕРН08 (Ь27) 100 (25:1) -74 (+78)

28 (Я)-ОШЫЮЯ0РН08 (Ь28) 86(12:1) -36 (+64)

29 В1РНЕР 8Ь-А101 (Ь29) 4(13:1) -8 (-3)

30 В1РНЕР БЬ-А109 (ЬЗО) 36 (34:1) -45 (+10)

Таблица (продолжение)

31 (Л)-С1-МеО-В1РНЕР (Ь31)

32 СТН-Я-Р-РНОБ (Ь32)

33 СТН-Я-ХуЬР-РНОБ (ЬЗЗ)

34 (Я,Л)-Ы0ЯРН08 (Ь34)

35 (Л,Л)-ОЮР (Ь35)

36 (ЗД-СНШАРНОБ (Ь36)

37 (^-РНАТЧЕРНОЗ (Ь37)

38 (5)-Ху1-РНА>}ЕРН08 (Ь38)

39 САЯВОРНОЗ (Ь39)

40 (Л,Л)-ВШАРНАЫЕ (Ь40)

41 (Л)-80Р(Ь41)

42 СТН-Я-ЗркоР (1А2)

43 Са1А5шт I (Ь43)

44 Са1А8шт Т2 (Ь44)

45 Са1А8шт БЯ (Ь45)

46 ЯЬорИоз Р001-2 (Ь46)

64(13:1) 100(15:1) 100 (36:1) 2(9:1) 100(10:1) 91 (16:1) 0(-) 0(-)

30(11:1) 8(6:1) 0(-) 90 (5:1) <1

7(4.4:1) 50(13:1) 0(->

+36 (-50) N/0 (N/0) +2(0)

+12 (-6) ^О_

+13 (0) +2 (+20) -(-)

-41 (+47) -27 (+55) -13 (+22) N/0 (N/0) -16 (+27) -5 (+10) -(-)

(а) Определяли с помощью ЯМР 'Н анализа сырых реакционных смесей. (Ь) Отрицательные значения ее приведены для случаев, когда в качестве основного продукта получался левовращающий (Л,Л)-энантиомер. Положительные значения ее соответствуют предоминантному образованию правовращающего (5^)-энантиомера.

Ниже приведены результаты асимметрического гидроформили-рования циклопропенов с различными заместителями в положении СЗ. Реакция дает хорошие выходы соответствующих альдегидов с высокой диастерео- и хорошей энантиоселективностью. Замечательным образом, введение электрон-акцепторного заместителя в «ара-положение арильного кольца (строка 4) приводит к существенному улучшению энантиоселектив-ности гидроформилирования, как было показано на серии 3-арилцикло-пропенов (строки 3-5). В то же самое время, при наличии электрон-донорного заместителя в том же положении оптическая чистота получаемого продукта заметно снижается (строка 5). Хотя причины этого необычного электронного эффекта еще до конца не понятны, в будущем он, возможно, поможет пролить свет на механистические детали этого необычного процесса, что в свою очередь позволит добиться дальнейшего улучшения его селективности.

R1 Rh(acac)C02/C3-TUNEPH0S

Me

PhMe 60 °C, H2/C01:1

R1 Me

9, 39

OHC

160

коверсия (ЯМР) >99%

dr ПЛ0, %

# R1 9: [Rh] (160:161) ее (160), % t

1 С02Ме 160s 750:1 22:1 74 63

2 СМе2ОВп 160z 375:1 100:0 57 82

3 Ph 160a 750:1 25:1 74 86

4 p-CI-CÄ 160f 375:1 17:1 83 54

5 р-Ме-СбНд 160b 750:1 17:1 68 78

Для объяснения причин диастерео- и энантиоселективности обсуждаемой реакции был привлечен следующий рационал, базирующийся на моделировании методами молекулярной механики (UUF) (стереомодели AI и А2). Как уже упоминалось выше, диастереоселективность реакции контролируется стерическими факторами, в то время как подход гидридного комплекса родия осуществляется преимущественно со стерически более доступной стороны (то есть сип- по отношению к наименее объемному заместителю). Абсолютная стереохимия процесса в данном случае определяется относительной ориентацией циклопропенового лиганда в образующемся г|2-комплексе родия (AI по сравнению с А2). Молекулярное моделирование позволяет предположить, что два псевдо-экваториальных фенильных кольца, расположенных на двух атомах фосфора хирального лиганда (ß)-C3-TUNEPHOS, блокируют главным образом квадранты II и IV (оттененные на рисунке серым цветом), в то время как квадранты I и III, в которых расположены слегка оттянутые назад псевдо-аксиальные фенильные группы, остаются относительно свободными. Соответственно, поскольку ориентация циклопропена в тригонально-бипирамидальном

60а - основной 60а - минорный

родиевом комплексе А1 должна быть такова, чтобы минимизировать неблагоприятные стерические взаимодействия между малым заместителем «Б» и фенильными группами дифосфинового лиганда, образование этого комплекса предпочтительно по сравнению с альтернативных комплексом А2, что в свою очередь объясняет абсолютную конфигурацию получаемого продукта 160а.

Выводы

1. Создано перспективное и быстро развивающееся научное направление, включающее новый концепт использования уникальных геометрических и электронных свойств циклопропенов а также их огромную энергию напряжения для интеллектуального дизайна стереоселективных каталитических трансформаций, часто невозможных для обычных олефинов.

2. Разработана высокоэффективная препаративная методика (первого поколения) для получения разнообразных 3-арилциклопропенов в мультиграммовом масштабе. В основу метода заложена трехста-дийная схема, включающая присоединение дигалокарбенов к олефинам, селективное моновосстановление дигалогенциклопро-

панов в моногалогенциклопропаны и последующее 1,2-дегидрогало-генирование в присутствии трет-бутилата калия в ДМСО. Оптимизация условий реакции, а также процедур обработки реакционных смесей и выделения продуктов позволило значительно улучшить выходы этих напряженных олефинов.

3. Разработана улучшенная общая методика (второго поколения) для синтеза 3,3-дизамещенных циклопропенов. Новые оптимизированные условия для 1,2-дегидрогалогенирования включают обработку галогенциклопропанов тре/л-бутилатом калия в растворах ТГФ в присутствии каталитических количеств 18-краун-6 эфира. Эти условия значительно улучшили масштабируемость реакции, а также существенно расширили структурную совместимость процесса по отношению к заместителям, особенно полярным гидрофильным функциональным группам. На основе данного метода приготовлена серия напряженных олефинов нового типа циклопропен-3-карбоксамидов.

4. Было продемонстрировано, что анионные частицы, генерированные из циклопропен-3-карбоксамидов даже при повышенных температурах обладают замечательной устойчивостью к раскрытию малого цикла, при этом не требуется введения никаких стабилизирующих добавок. Это свойство отличает данные субстраты в от всех ранее описанных карбонильных производных циклопропена.

5. Было показано, что циклопропенил-литиевые частицы, полученные при депротонировании циклопропен-3-карбоксамидов могут реагировать с рядом электрофилов, что позволяет эффективно вводить дополнительные заместители в положение С1 малого цикла. При использование аллил иодида в качестве электрофила наблюдалась необычная реакция, сопровождающаяся быстрым, промотированным иодидом лития раскрытием напряженного малого цикла и приводящая к образованию (диаллилпропаргил)-карбоксамидов.

6 Впервые продемонстрированы процессы гидростаннирования, гидросилилирования и гидрогермилирования циклопропенов, протекающие смн-селективно в присутствии комплексов переходных металлов платиновой группы. Также впервые продемон-

стрированы процессы каталитического силастаннирования и дистанцирования циклопропенов.

7. Было показано, что новая синтетическая методология, основанная на реакциях каталитического гидрометаллирования и диметал-лирования циклопропенов позволяет эффективно синтезировать производные соответствующих циклопропилметаллов с количеством заместителей вплоть до пяти.

8. Показано, что диастереоселективность гидрометаллирования и диметаллирования контролируется главным образом стерическими факторами, таким образом что металлический заместитель оказывается с наименее стерически затрудненной стороны от плоскости цикла. Региоселективность процесса каталитического силастаннирования согласуется с механизмом паладастанирования и зависит от относительных размеров силильной группы и используемого изоцианидного лиганда.

9. Синтетическое применение получающихся производных циклопро-пилолова продемонстрировано на примере нескольких стерео-специфичных трансформаций. Показано, что различная реакционная способность двух оловянных групп по отношению к электрофилам позволяет проводить эффективные трансформации циклопропилстаннанов в ценные галогенциклопропаны с определенной конфигурацией.

10. Впервые продемонстрировано, что энантиомерно обогащенные 2,2-дизамещенные циклопропилборонаты могут быть легко получены в процессе каталитического асимметрического гидроборирования 3,3-дизамещенных циклопропенов в присутствии комплексов родия.

11. Показано, что эфирная и сложноэфирная функции могут служить эффективными направляющими группами для реакции гидроборирования. Установлено, что наличие направляющего эффекта абсолютно необходимо для достижения высокой степени энантиоселекгивности процесса.

12. Синтетическое применение получающихся циклопропилбороновых кислот было продемонстрировано на примере эффективного синтеза

оптически активных тиризамещенных производных арил- и винил-циклопропанов посредством кросс-сочетания по Судзуки.

13. Впервые продемонстрирован процесс каталитического асимметрического гидростаннирования циклопропенов, который одновременно является первым и на данный момент единственным прецедентом каталитического асимметрического гидростаннирования вообще. Помимо фундаментальной значимости данной находки, следует отметить также ее огромный практический потенциал, поскольку эта реакция позволяет быстро и эффективно приготовлять оптические активные производные циклопропил-олова, являющиеся ценными синтетическими блоками для медицинской химии.

14. Изучена возможность протекания реакции расширения цикла в циклопропилборанах, являющейся изоэлектронным гетероаналогом известной перегруппировки циклопропилметилкатиона. Показано, что данный процесс для стерически затруднённых субстратов может реализоваться при повышенной температуре, приводя к стереосе-лективному образованию ранее неизвестного насыщенного борсо-держащего четырёхчленного цикла боретана, что на основании стереохимического анализа конфигураций получаемых продуктов было подтверждено спектральными данными (ЯМР и ИК). Образование боретана было также подкреплено трансформацией этого нестабильного соединения в 1,3-диол.

15. Разработан новый и эффективный метод каталитического диастере-оселективного присоединения циклических диалкилфосфитов и вторичных фосфин оксидов к напряженным двойным связям циклопропенов. Показано, что данная методология применима к широкому спектру 3,3-дизамещенных циклопропенов и малочувствительна к электронным свойствам реагирующей Р-Н связи.

16. Показано, что реакции каталитического гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования имеют значительный синтетический потенциал для быстрого приготовления серий функционализиро-ванных циклопропилфосфоновых кислот и циклопропилфосфинов.

17. Впервые продемонстрирована каталитическая асимметрическая реакция гидроформилирования прохиральных циклопропенов, про-

текающая в очень мягких условиях при низких загрузках родиевого катализатора. Аккуратная оптимизация условий реакции позволила полностью подавить обычно доминирующий процесс раскрытия малого цикла и осуществить дизайн этой новой и эффективной каталитической трансформации, пригодной для масштабирования и пилотного производства. Эта методология открывает новые пути для эффективного синтеза оптически активных циклопропил кар-боксальдегидов, ценных строительных блоков для медицинской химии.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях.

Статьи в журналах перечня ВАК.

1. Рубина, М. Перегруппировка циклопропилборана в боретан / М. Рубина! М. Рубин. // ХГС-2012-№5 -С. 867-882.

2. Рубин, М. Перегруппировки циклопропенов в пятичленные гетеро-циклы: механистический аспект / М. Рубин, П. Рябчук. ХГС - 2012 -№1 -С. 131-143.

3. Kim, Ryan. Ring-Retentive Deprotonation of Cyclopropene-3-Carbox-amides. R. Kim, W. M. Sherrill, M. Rubin // Tetrahedron - 2010 - Vol. 66. -№27-28 -P. 4947-4953.

4. Sherrill, W. M. Synthesis of Cyclopropenes via 1,2-Elimination of Bromo-cyclopropanes Catalyzed by Crown Ether / W. M. Sherrill, R. Kim, M. Rubin // Synthesis - 2009 - № 9 - P. 1477-1484.

5. Sherrill, W. M. Rhodium-Catalyzed Hydroformylation of Cyclopropenes / W. M. Sherrill, M. Rubin // J. Am. Chem. Soc. - 2008 - Vol. 130. - № 41 -P. 13804-13809.

6. Sherrill, W. M. Improved Preparative Route toward 3-Arylcyclopropenes / W. M. Sherrill, R. Kim, M. Rubin // Tetrahedron - 2008 - Vol. 64. - № 37 -P. 8610-8617.

7. Alnasleh, В. K. Palladium-Catalyzed Hydrophosphorylation and Hydro-phosphinylation of Cyclopropenes / В. K. Alnasleh, W. M. Sherrill, M. Rubin // Org. Lett. - 2008 - Vol. 10. - № 15 - P. 3231-3234.

8. Rubin, M. Transition Metal Chemistry of Cyclopropenes and Cyclopropanes / M. Rubin, M. Rubina, V. Gevorgyan // Chem. Rev. - 2007 - Vol. 107. -№ 7-P. 3117-3179.

9. Trofimov A. Highly Diastereo- and Regioselective Transition Metal-Catalyzed Additions of Metal Hydrides and Bimetallic Species to Cyclopropenes: Easy Access to Multisubstituted Cyclopropanes / A. Trofimov, M. Rubina, M. Rubin, V. Gevorgyan // J. Org. Chem. - 2007 -Vol. 72. - № 23 - P. 8910-8920.

10. Rubin, M. Recent Advances in Cyclopropene Chemistry / M. Rubin, M. Rubina, V. Gevorgyan // Synthesis - 2006 - № 8 -P. 1221-1245.

11. Chuprakov, S. Direct palladium-catalyzed arylation of cyclopropenes / S. Chuprakov, M. Rubin, V. Gevorgyan // J. Am. Chem. Soc. - 2005 - Vol. 127.-№ 11 -P. 3714-3715.

12. Rubin, M. Simple large-scale preparation of 3,3-disubstituted cyclopropenes: easy access to stereodefined cyclopropylmetals via transition

metal-catalyzed hydrometalation / M. Rubin, V. Gevorgyan // Synthesis -2004-№ 5 -P. 796-800.

13. Rubina, M. Catalytic Enantioselective Hydrostannation of Cyclopropenes / M. Rubina, M. Rubin, V. Gevorgyan // J. Am. Chem. Soc. - 2004 - Vol. 126. -№ 12 - P. 3688-3689.

14. Rubina, M. Catalytic Enantioselective Hydroboration of Cyclopropenes / M. Rubina, M. Rubin, V. Gevorgyan // J. Am. Chem. Soc. - 2003 - Vol. 125.-№24-P. 7198-7199.

15. Rubina, M. Transition Metal-Catalyzed Hydro-, Sila-, and Stannastannation of Cyclopropenes: Stereo- and Regioselective Approach toward Multi-substituted Cyclopropyl Synthons / M. Rubina, M. Rubin, V. Gevorgyan // J. Am. Chem. Soc. - 2002 - Vol. 124.-№39-P. 11566-11567.

16. Рубин, M. А. Двойная функционализация производных циклопропена с помощью реакций гидроборирования-окисления / М. А. Рубин, М. С. Бэрд, И. Г. Болесов // ЖОрХ33,- 1997. - Т. 53. - С. 966-968.

17. A1 Dulayymi, J. R. Simple and efficient hydrodehalogenation of 1,1-dihalo-cyclopropanes / J. R. A1 Duyayymi, M. S. Baird, I. G. Bolesov, V. V. Tveresovsky, M. A. Rubin // Tetrahedron Lett. - 1996. - Vol 37 - pp 8933-8936.

18. Кудревич, С. В. Простой синтез эфиров 3 □ метилциклопропенПЗ□ карбоновой кислоты / С. В. Кудревич, М. А. Рубин, О. Г. Тарабаева, Л. С. Сурьмина, М. С. Бэрд, И. Г. Болесов // ЖОрХ- 1994. - Т. 30. - С. 945-946.

Статьи в сборниках и тезисы докладов.

19. Rubin, М. Efficient assembly of medium and large rings via intramolecular nucleophilic addition to cyclopropenes / M. Rubin // 245th ACS National Meeting & Exposition, New Orleans, LA, USA, April 7-11, 2013 ORGN-509.

20. Edwards, A. Synthesis donor-acceptor cyclopropanes from homochiral a-bromocyclopropylcarboxylic acids / A. Edwards, P. Ryabchuk, M. Rubin // 245th ACS National Meeting & Exposition, New Orleans, LA, USA April 7-11, 2013, ORGN-877.

21. Holtzen, A. Assembly of /га/w-aminocyclopropane carboxylic acid derivatives via direct addition of secondary amines and other nitrogen-based nucleophiles / A. Holtzen, J. K. Gentillon, P. Ryabchuk, J. E. Banning, M. Rubina, M. Rubin // 245th ACS National Meeting & Exposition, New Orleans, LA, USA, April 7-11, 2013, ORGN-872.

22. Ryabchuk, P. Dual control of selectivity in the synthesis of homochiral densely substituted cyclopropanes via the addition of nucleophiles to in situ generated cyclopropenes / P. Ryabchuk, A. Edwards, I. Babkov, J. Matheny, M. Rubina, M. Rubin // 245th ACS National Meeting & Exposition, New Orleans, LA, USA, April 7-11, 2013, ORGN-511.

23. Edwards, A. Preparative Synthesis of Homochiral a-Bromocyclopropyl-carboxylic Acids / A. Edwards, P. Ryabchuk, M. Rubin // 47th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Omaha, NE, USA, October 24-27, 2012, MWRM-337.

24. Rubin, M. Intramolecular Formal Nucleophilic Cyclization of Cyclopropenes as Expeditious Route to Medium Size Heterocycles / M. Rubin // The Third International Symposium on Organic Synthesis and Drug Development-2012. Changzhou, China, May 20-23, 2012.

25. Ryabchuk, P. G. Dual Control of Selectivity in the Synthesis of Donor-Acceptor Cyclopropanes via the Addition of Oxygen and Nitrogen based Nucleophiles to in situ Generated Cyclopropenes, P. G. Ryabchuk, J. P. Matheny, I. A. Babkov, A. S. Edwards, J. Xu, M. Rubina, M. Rubin // The Third International Symposium on Organic Synthesis and Drug Development-2012. Changzhou, China, May 20-23, 2012.

26. Rubin, M. Diastereoconvergent Formal Nucleophilic Substitution of Bromo-cyclop'ropanes en-route to Cyclopropanol and Cyclopropylamine Derivatives / M. Rubin // The Second International Conference "Advances in Synthetic and Coordination Chemistry", Moscow, Russia, April 23-27, 2012.

27. Ryabchuk, P. Dual Control of Selectivity in the Synthesis of Donor-Acceptor Cyclopropanes via the Addition of Oxygen and Nitrogen based Nucleophiles to in situ Generated Cyclopropenes / P. G. Ryabchuk, J. P. Matheny, I. A. Babkov, A. S. Edwards, J. Xu, M. Rubina, M. Rubin // 243rd ACS National Meeting, San Diego, CA, USA, March 25-29, 2012 (ORGN-549).

28. Ryabchuk P. G. Dual Control of Selectivity in the Synthesis of Donor-Acceptor Cyclopropanes via the Addition of Alcohols to in situ Generated Cyclopropenes / P. G. Ryabchuk, J. P. Matheny, I. A. Babkov, M. Rubina, M. Rubin // Joint 46th Midwest and 39th Great Lakes Regional Meeting of the American Chemical Society, St. Louis, MO, USA, October 19-22, 2011 (MWGL-244).

29. Ryabchuk, P. G. Synthesis of Stereo-Defined Cyclopropylamine Derivatives via Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes / P. G. Ryabchuk, J. E. Banning, A. R. Prosser, M. Rubin. 242nd ACS National

Meeting & Exposition, Denver, CO USA, August 28-September 1, 2011, (ORGN-70).

30. Gentillon, J. K. Synthetic Studies towards the Diastereoselective Synthesis of /raw-Aminocyclopropane Carboxylic Acid Derivatives / J. K. Gentillon, J. E. Banning, A. R. Prosser, M. Rubin // 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, USA, August 28-September 1, 2011, (ORGN-109).

31. Banning, J. E. Efficient Assembly of Medium Heterocycles via Intramolecular Formal Substitution of Bromocyclopropanes / J. E. Banning, A. K. Alnasleh, A. R. Prosser, J. K. Gentillon, M. Rubin // 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, USA, August 28-September 1, 2011, (ORGN-354).

32. Rubin, M. Diastereoconvergent Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes en-route to Cyclopropanol and Cyclopropylamine Derivatives / M. Rubin // 2nd Annual World Congress of Catalytic Asymmetric Synthesis-2011, Beijing, China, August 9-11, 2011.

33. Rubin, M. Stretching the Baldwin Rules: Efficient Assembly of Medium Size Heterocycles via Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes / M. Rubin, M. Rubina, B. K. Alnasleh, A. R. Prosser // The Second International Conference "New Directions in Chemistry of Heterocyclic Compounds", Zheleznovodsk, Russia, April 25-30, 2011.

34. Prosser, A. R. Recent Advances in the Diastereoconvergent Synthesis of Donor-Acceptor Cyclopropanes / A. R. Prosser, M. Rubin // 241st ACS National Meeting & Exposition, Anaheim, CA, USA, March 27-31, 2011 ORGN-306.

35. Rubin, M. Highly Diastereoselective Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes en route to Functionalized Cyclopropyl Scaffolds / M. Rubin // Gordon Research Conference - Organic Reactions and Processes, Bryant University, Smithfield, RI, USA, July 18-23, 2010.

36. Rubin, M. Highly Diastereoselective Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes en route to Functionalized Cyclopropyl Scaffolds / M. Rubin // Gordon Research Conference - Stereochemistry, Salve Regina University, Newport, RI, USA, August 01-06, 2010.

37. Kim, R. Ring Retentive Lithiation of Cyclopropene-3-Carboxamides / R. Kim, M. Rubin / 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, USA, October 21-24 (2009), MWRM-523.

38. Banning, J. E. Innovative Route to Stereochemical Defined Donor-Acceptor Cyclopropanes / J. E. Banning, A. R. Prosser, B. K. Alnasleh, M. Rubin // 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, USA, October 21-24 (2009), MWRM-313.

39. Prosser, A. R. Novel Diasteroselective Synthesis of Donor-Acceptor Cyclopropanes / A. R. Prosser, J. E. Banning, M. Rubin // 44th Midwest Regional Meeting of the American Chemical Society, Iowa City, IA, USA, October 21-24 (2009), MWRM-528.

40. Rubin, M. Chiral Cyclopropyl-Based PHOX Ligands for Intramolecular Asymmetric Heck Reaction / M. Rubin, M. Rubina // 238th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, August 16-20, 2009 (ORGN-640).

41. Rubin, M. Highly Diastereoselective Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes / M. Rubin. Gordon Research Conference - Organic Reactions and Processes, Bryant University, Smithfield, RI, USA, July 1924, 2009.

42. Alnasleh, B. K. Steric and Directing Control of Diastereoselectivity in Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes / B. K. Alnasleh, M. Rubin //41th National Organic Symposium, Boulder, CO, USA, June 711,2009.

43. Rubina, M. Cyclopropane-Based Chiral PHOX Ligands for Intramolecular Asymmetric Heck Reaction / M. Rubina, M. Rubin // 41th National Organic Symposium, Boulder, CO, USA, June 7-11, 2009.

44. Banning, J. E. Thermodynamic Control of Diastereoselectivity in Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes / J. E. Banning, M. Rubin // 41th National Organic Symposium, Boulder, CO, USA, June 7-11, 2009.

45. Rubin, M. Efficient Assembly of Medium and Large Heterocycles via a Highly Diastereoselective Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes // M. Rubin, M. Rubina, B. K. Alnasleh, W. M. Sherrill // The First International Conference "New Directions in Chemistry of Heterocyclic Compounds", Kislovodsk, Russia, May 3-8, 2009.

46. Sherrill, W. M. Synthesis of Cyclopropenes Via 1,2-Elimination of Bromocyclopropanes Catalyzed by Crown Ethers / W. M. Sherrill, R. Kim, M. Rubin // 43rd Midwest Regional ACS Meeting, Kearney, NE, USA, October 8-11,2008 (MWRM-258).

47. Alnasleh, B. K. "Computational and Experimental Studies on the Rotational Barriers of 3-Arylsubstituted Cyclopropenes / B. K. Alnasleh, M. Rubin // 43 rd Midwest Regional ACS Meeting, Keamey, NE, USA, October 8-11, 2008 (MWRM-207).

48. Sherrill, W. M. Stereoselective Synthesis of Functionalized Cyclopropanes via Formal Nucleophilic Substitution of Bromocyclopropanes / W. M. Sherrill, B. K. Alnasleh, M. Rubin // 43rd Midwest Regional ACS Meeting, Kearney, NE, United States, October 8-11,2008 (MWRM-206).

49. Sherrill, W. M. Use of A Multi-Reactor Array in Asymmetric Hydroformyl-ation of Olefins / W. M. Sherrill, M. Rubin // 42nd Midwest Regional ACS Meeting, Kansas City, MO, USA, November 7-10, 2007 (GEN-413).

50. Alnasleh, B. K. Transition Metal Catalyzed Hydrophosphorylation of Cyclo-propenes / B. K. Alnasleh, M. Rubin // 42nd Midwest Regional ACS Meeting, Kansas City, MO, USA, November 7-10, 2007 (GEN-290).

51. Rubina, M. Lewis Base-Mediated Rearrangement of Cyclopropenylmethyl Phosphinites into Phosphorous Containing Methylenecyclopropanes / M. Rubina, E. Woodward, M. Rubin // 40th National Organic Symposium, Durham, NC, USA, June 3-7, 2007.

52. Rubin, M. Bora-Demjanov Rearrangement: Detection of Reactive Boretane Intermediate, Mechanistic Studies, and Application / M. Rubin, M. Rubina, 233rd ACS National Meeting, Chicago, IL, USA, March 25-29, 2007.

53. Rubin, M. Development of Novel Cyclopropylaminophosphine Ligands for Transition Metal Catalysis in Carbon Dioxide-Expanded Solvents / M. Rubin, W. M. Sherrill // 233rd ACS National Meeting, Chicago, IL, USA, March 25-29, 2007 (ORGN-482).

54. Sherrill, W. M. Development of Novel Cyclopropylaminophosphine Ligands for Transition Metal Catalysis in Carbon Dioxide-Expanded Solvents / W. M. Sherrill, M. Rubin // 41 Midwest Regional ACS Meeting, Quince, IL, USA, 2006 (MRM-175)

Рубин Михаил Александрович

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Подписано в печать7.022014. Формат 60x84 1/16 Гарнитура Times New

Roman

Бумага офсетная. Усл. печ.л. 20 Тираж 100 экз. Заказ № 54

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинала-макета в ООО «Ветеран»

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

05201450796

РУБИН МИХАИЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ

КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

ЦИКЛОПРОПЕНОВ

02.00.03 - органическая химия Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Ставрополь 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...............................................................................5

1. ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................11

2. КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ЦИКЛОПРОПЕНОВ (Литературный обзор).............................................................................19

2.1. Реакции присоединения.................................................................................................19

2.1.1. Реакции карбометаллирования........................................................................................19

2.1.2. Реакции гидрометаллирования........................................................................................23

2.1.3. Присоединение углеродных и азотных пронуклеофилов.................................27

2.1.4. Реакции гидрирования..........................................................................................................31

2.1.5. Реакции гидроформилирования и гидроацилирования....................................32

2.1.6. Реакция Паусона-Ханда.........................................................................................................34

2.1.7. Диполярное [2 + 3]-циклоприсоединение..................................................................38

2.2. Реакции формального замещения.............................................................................39

2.2.1. Циклопропенильный фрагмент как нуклеофильная компонента в реакциях кросс-сочетания...............................................................................................................39

2.2.2. Циклопропенильный фрагмент как электрофильная компонента в реакциях кросс-сочетания...............................................................................................................43

2.2.3. Реакция Тсуджи-Троста.........................................................................................................45

3. УЛУЧШЕННЫЙ СИНТЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К 3,3-ДИЗАМЕЩЕННЫМ ЦИКЛОПРОПЕНАМ..............................................47

3.1. Введение.................................................................................................................................47

3.2. Обсуждение результатов................................................................................................48

3.2.1. Синтез а-метилстиролов......................................................................................................51

3.2.2. Синтез г&м-дибромоциклопропанов..............................................................................52

3.2.3. Парциальное восстановление ге.л*-дибромоциклопропанов............................55

3.2.4. Дегидрогалогенирование монобромоциклопропанов........................................59

3.2.5. Дегидрогалогенирование, катализируемое краун-эфирами...........................61

3.2.6. Депротоиирование циклопропен-3-карбоксамидов с сохранением малого цикла............................................................................................................................................................67

3.3. Экспериментальная часть..............................................................................................77

3.3.1. Приготовление дибромоциклопропанов....................................................................77

3.3.2. Приготовление дибромоциклопропанов из стиролов, чувствительных к действию кислот - альтернативный подход.........................................................................81

3.3.3. Парциальное восстановление дибромоциклопропанов.....................................83

3.3.4. Синтез амидов 1-метил-2-бромоциклопропанкарбоновой кислоты..........90

3.3.5. Синтез циклопропенов: методика 1-го поколения................................................99

3.3.6. Препаративная методика 1-го поколения для мультиграммовых загрузок ......................................................................................................................................................................103

3.3.7. Синтез циклопропенов: методика 2-го поколения.............................................105

3.3.8. Синтез тризамещенных циклопропен 3-карбоксамидов посредством депротонирования с сохранением малого цикла............................................................111

4. ВЫСОКО ДИАСТЕРЕО- И РЕГИОСЕЛЕКТИВНОЕ КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ ГИДРИДОВ МЕТАЛЛОВ И БИМЕТАЛЛИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ К ЦИКЛОПРОПЕНАМ.................123

4.1. Введение..............................................................................................................................123

4.2. Обсуждение результатов.............................................................................................125

4.2.1. Гидростаннирование циклопропенов........................................................................125

4.2.2. Гидросилилирование циклопропенов.......................................................................133

4.2.3. Гидрогермилирование циклопропенов....................................................................137

4.2.4. Силастаннирование и дистаннирование циклопропенов..............................138

4.2.5. Избранные трансформации циклопропилстаннанов.......................................145

4.2.6. Асимметрическое гидроборирование циклопропенов....................................146

4.2.7. Асимметрическое гидростаннирование циклопропенов................................154

4.2.8. Механизм каталитического асимметрического гидрометаллирования циклопропенов и истоки энантиоселективности...........................................................160

4.3. Заключение........................................................................................................................166

4.4. Экспериментальная часть...........................................................................................167

4.4.1. Приготовление исходных циклопропенов..............................................................169

4.4.2. Гидрастаннирование циклопропенов........................................................................199

4.4.3. Гидросилилирование и гидрогермилирование циклопропенов................210

4.4.4. Силастаннирование и дистаннирование циклопропенов..............................217

4.4.5. Дальнейшие трансформации циклопропилдистаннанов...............................226

4.4.6. Асимметрическое гидроборирование циклопропенов....................................229

4.4.7. Реакция кросс-сочетания по Сузуки между арилиодидами и циклопропилбороновыми кислотами....................................................................................235

4.4.8. Асимметрическое гидростаннирование циклопропенов................................238

5. ПЕРЕГРУППИРОВКА ЦИКЛОПРОПИЛБОРАНА В БОРЕТАН ..........................................................................................................................243

5.1. Введение............................................................................................................................243

5.2. Обсуждение результатов...........................................................................................245

5.2.1. Наблюдение перегруппировки методами ИК и ЯМР спектроскопии.....245

5.2.2. Обсуждение альтернативных механизмов, включающих дальнейшее расширение боретанового цикла..............................................................................................252

5.3. Экспериментальная часть...........................................................................................260

5.3.1. Общие положения...............................................................................................................260

5.3.2. Синтетические методики................................................................................................261

5.3.3. Синтез фтороборатов для изучения методами спектроскопии 19Р ЯМР 265

5.3.4. Исследование реакции методами ЯеасИЯ-спектроскопии и интерпретация ИК спектров........................................................................................................266

6. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРОФОСФОРИЛИРОВАНИЕ И ГИДРОФОСФИНИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛОПРОПЕНОВ.....................270

6.1. Введение..............................................................................................................................270

6.2. Обсуждение результатов.............................................................................................273

6.2.1. Каталитическое гидрофосфорилирование.............................................................273

6.2.2. Каталитическое гидрофосфинилирование.............................................................278

6.3. Экспериментальная часть...........................................................................................280

6.3.1. Общие положения..................................................................................................................280

6.3.2. Синтез циклопропенов.......................................................................................................281

6.3.3. Синтез циклопропилфосфонатов.................................................................................283

6.3.4. Синтез циклопропилфосфин оксидов........................................................................292

6.3.5. Изучение влияния температуры на диастереоселективность.....................294

6.3.6. Приписание относительных конфигураций продуктов..................................295

7. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРОФОРМИЛИРОВАНИЕ

ЦИКЛОПРОПЕНОВ....................................................................................301

7.1. Введение..............................................................................................................................301

7.2. Обсуждение результатов.............................................................................................304

7.3. Экспериментальная часть...........................................................................................316

7.3.1. Общая информация..............................................................................................................316

7.3.2. Специальное оборудование.............................................................................................317

7.3.3. Постройка манифолда (системы параллельной подачи сингаза]..............318

7.3.4. Синтез исходных соединений.........................................................................................321

7.3.5. Методика оптимизации условий реакции...............................................................322

7.3.6. Препаративные методики гидроформилирования............................................323

7.3.7. Препаративные методики асимметрического гидроформилирования 328

7.3.8. Отнесение абсолютных конфигураций.....................................................................329

ВЫВОДЫ.......................................................................................................331

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................337

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

асас allyl BDPP

BIN АР

BINAPHANE

BINAPINE

BIPHEP SL-A101 BIPHEP SL-A109

C3-TUNEPHOS

CARBOPHOS

CatASium CatASium DR

CatASium I

CatASium T2

CHIRAPHOS Cl-MeO-BIPHEP

COD ConcIRT

Ацетилацетонат

аллил, CH2=CH-CH2-

(2R,4R)-(+)- или (2S,4S)-(-)-2,4-бис(дифенилфосфино)пентан

(R)-(+)- или (8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

1Д,-бис{(8)-4,5-дигидро-ЗН-бинафто[1,2-с:2',1'-е]фосфино} ферроцен

(3 S,3'S,4S,4'S, 11 bS, 11 'Ь8)-(+)-4,4'-ди-гарет-бутил-4,4',5,5 '-тетрагидро-3,3 '-би-З/7-динафто [2,1 -с: 1 ',2'-е]фосфепин

(8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-6,6'-диметокси-1,1'-бифенил

(8)-(+)-2,2'-бис[ди(3,5-ди-тре/и-бутил-4-метоксифенил) фосфино]-6,6'-диметокси-1,Г-бифенил

R-(-)-1,13-бис(дифенилфосфино)-7,8-дигидро-6Я-

дибензо[^Ь] [ 1,5] диоксонин

метил а-В-глюкопиранозид-2,6-дибензоат-3,4-

ди(бис(3,5-диметилфенил)фосфинит)

см. CatASium DR

(3R,4R)-(+)-6Hc()]^)eHm^c^HHo)-1 -бензилпирролидин

((lR,2R,ЗS)-2,3-биc((дифeнилфocфaнил)мeтил)-

1,2-диметилциклопентил)метанол

(+)- {(IS ,4R)-3 - [4-(дифенилфосфино-2,5-диметил-

3-тиенил]-4,7,7-триметилбицикло[2.2Л]гепт-2-ен-

2-ил}бис(3,5-диметилфенилфосфин)

(28,38)-(-)-бис(дифенилфосфино)бутан

(R)-(+)-5,5'-диxлopo-6,6,-димeтoкcи-2,2,-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бифенил

циклооктадиен

алгоритм и программный пакет Mettler Toledo, позволяющий осуществлять регистрацию спектров реакционных смесей в режиме реального времени и их обработку с получением

свн

СТН-ВШАМ

СТН-Р-РНОБ

СТН-8рпоР

СТН-ХуЬР-РНОБ

БЕРТ

Б1ВАЬ-Н

бшшсжорноз

БЮР

Б1РЕА ЭМ8

БМ80 (ДМСО) ёррЬ с!рре dppf с1ррт

с1ррр

ВиАЫРНОЗ

Е1-ВРЕ Е^РеггоТАМЕ

EWG НБМ8

ШМЯ (ТОР Е8)

кинетической информации катехолборан

(К)-(+)-2,2'-бис(А^-дифенилфосфиноамино)-З^'Дб'^Т'ДВ'-октагидро-М'-бинафтил

(К)-(+)-2,2',6,6'-тетраметокси-4,4'-бис(дифенилфосфино)-3,3'-бипиридин

(1 К,511,611)-(+)-1,6-бис(дифенилфосфинокси)-спиро[4.4]нонан

(К)-(+)-2,2',6,6'-тетраметокси-4,4'-бис(<11(3,5-ксилил)фосфино)-3,3'-бипиридин Мультиимиульсный ЯМР эксперимент по усилению интенсивности сигналов ядер 13С за счет переноса поляризации с протонов; знак интенсивности сигнала зависит от четности его мультиплетности.

гидрид диизобутилалюминия 1,1 '-[(4К)-2,2,2',2'-тетрафтор[4,4'-би-1,3-бензодиоксол]-5,5'-диил]бис[1,1-дифенилфосфин]

(4К,5К)-(-)-4,5-бис(дифенилфосфинометил)-2,2-

диметил-1,3 -диоксолан

диизопропилэтиламин

диметилсулфат

диметилсульфоксид

1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

1.2-бис(дифенилфосфино)этан

1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен бис(дифенилфосфино)метан

1.3-бис(дифенилфосфино)пропан

тетрагидро-1,1 '-би-1 Я-изофосфиндол (+)-1,2-бис((211,5К)-2,5-диэтилфосфолано)этан (-)-1,1 '-бис((28,48)-2,4-диэтилфосфотано)ферроцен электрон-акцепторная группа гексаметилдисилазид

масс спектроскопия высокого разрешения с

/-Рг-БиРН08

Ю81РН08 1оз1рЬоз ДЮ1-1

•Гс^рИоБ 1003-1

^рЬоэ .Ю08-1 1оз1рЬоз 1010-1

1ЛЭА (ЛДА)

Mandyphos М001-1

МапёурИоБ М004-1

Ме-ВРЕ Ме-БиРНОБ

МШС

мом

МОР

ымо

ШЕ ЫОЕЗУ

КОИРНОБ

ионизациеи методом распыления в электрическом поле и регистрацией по времени полета

(+)-1,2-бис((2К,5Я)-2,5-диизопропилфосфолано)бензол см. .кшрЬоБ 1001-1

(К)-(-)-1-[(8)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]-этилдициклогексилфосфин

(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-тр£т-бутилфосфин

(К)-(-)-1-{(8)-2-[бис(3,5-ди-трифторметилфенил)-фосфино]ферроценил}этилди-3,5-ксилилфосфин

бутилфосфино)ферроценил]этилди-3,5-

ксилилфосфин

диизпропиламид лития

(8,8)-(-)-2,2'-бис[(К)-(А^Д-

диметиламино)(фенил)метил]-1,1'-

бис(дифенилфосфино)ферроцен

(8,8)-(-)-2,2'-бис[(К)-(Л^Д-

диметиламино)(фенил)метшт]-1,Г-бис[ди(3,5-

диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен

(+)-1,2-бис((211,5К)-2,5-диметилфосфолано)этан

(+)-1,2-бис((2Я,5К)-2,5-

диметилфосфолано)бензол

внутримолекулярная циклизация, инициируемая реакцией Михаэля

метоксиметил (защитная группа)

(Я)-(+)- или (8)-(-)-2-( дифенилфосфино)-2-метокси-1,1 '-бинафтил М-морфолин оксид

ядерный эффект Оверхаузера, а так же Ш ЯМР-эксперимент по измерению данного эффекта

IV ЯМР-эксперимент по измерению корреляций, реализуемых посредством ядерного эффекта Оверхаузера

(28,38)-(+)-2,3-бис(дифенилфосфино)-

NPT

Npth-TROST

Nu

PBH

Ph-BPE

PHANEPHOS

ppm (м.д.) PROPHOS QNP

QUINAP

ReactIR

Rhophos POO 1-2 SDP

SOLPHOS

SYNPHOS TANGPHOS Taniaphos T001-1 Taniaphos T003-1

Taniaphos T021-1

бицикло[2.2.1]гепт-5-ен National Pipe Thread, американский стандарт конической трубной резьбы, соответствующий российскому ГОСТ 6111-52

W-(( 1 R,2R)-mnuioreKcaH-1,2-диил)бис(2-(дифенилфосфанил)-1 -нафтамид) нуклеофил пинаколборан

(-)-1,2-биc((2R,5R)-2,5-дифeнилфocфoлaнo)этaн (8)-(+)-4,12-бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклофан миллионная доля

R-(+)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан

четырехполосный датчик для регистрации спектров ЯМР

(R)-(+)-1 -(2-дифенилфосфино-1 -нафтил)изохинолин

ИК-спектроскопия в режиме реального времени

(2S,2,Si3S,3'S,4SJ4,S,5S,5,S)-l,l,-(l,2-

фенилен)бис(3,4-дигидрокси-2,5 -диметилфосфолан-1 -иум) дитрифлат ^)-(+)-7,7'-бис(дифенилфосфино)-2,2',3,3'-тетрагидро-1,1 '-спиробииндан (R)-(-)-7,7'-биc(дифeнилфocфинo)-3,3 ',4,4'-тетрагидро-4,4'-диметил-8,8'-би(2Н-1,4-бензоксазин)

R-(+)-6,6,-биc(дифeнилфocфинo)-2,2,,3,3'-тетрагидро-5,5'-би-1,4-бензодиоксин

(lS,l,S,2R,2,R)-(+)-l,r-flH-w/7^-6yT™-[2,2']-дифосфолан

(8)-(-)-[(8)-2-дифенилфосфиноферроценил](Лг,Лг-диметиламино)(2- дифенилфосфинофенил)метан

(S)-(-)-[(S)-2-flH(3,5-

ксили л)фосфиноферроценил] диметиламино)(2-ди(3,5-ксилил)фосфинофенил)метан

(S)-(-)-[(S)-2-

дифенилфосфиноферроценил](гидрокси)(2-

ТВАР

ТБМРР

То1

То1-ВШАР ТОЫ

ТЯОБТ ТТМРР

Walphos W001-l \Уа1р1к>8 W002-l Ху1

Ху1-ВШАР Ху1-

РНАМЕРНОБ Ху1-80ЬРН08

ГДТМА

ГЖХ

ГМФТА

ИК

кат.

ТГФ

ТДМТА

ТМЭДА

тех

ТЭБА

дифенилфосфинофенил)метан фторид тетрабутиламмония трис(2,5-диметоксифенил)фосфин 4-толил

(Я)-(+)- или (3)-(-)-2,2'-бис(ди-пара-толилфосфино)-1 ,Г-бинафтил

Число оборотов: количество молекул субстрата, превращаемого в конечный продукт реакции с участием одной молекулы катализатора ЛуУ-(( 1 Я,2К)-циклогексан-1,2-диил)бис(2-(дифенилфосфанил)бензамид)

Трис(2,4,6-триметоксифенил)фосфин

дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилбис(ди-

3,5-трифторметилфенил)фосфин

(К)-(+).1_[(К).2-(2'-

дифенилфосфинофенил)ферроценил]-

этилдифенилфосфин

3,5-ксилил

(Я)-(+)- или (8)-(-)-2,2'-бис[ди(3,5-ксилил)фосфино]-1,1 '-бинафтил

(8)-(+)-4,12-бис(ди(3,5-ксилил)фосфино)-[2.2]-парациклофан

(К)-(-)-7,7'-бис(ди(3,5-ксилил)фосфино)-3,3',4,4'-

тетрагидро-4,4'-диметил-8,8'-би(2Н-1,4-

бензоксазин)

гексадецилтриметиламмоний (см. также цетримид)

газо-жидкостная хроматография

гексаметилфосфортриамид

инфракрасная (колебательная) спектроскопия

катализатор, каталитический

тетрагидрофуран

тетрадецилтриметиламмоний

Л^ЛуУ^/У-тетраметилэтилен-1,2-диамин

тонкослойная хроматография

триэтилбензиламмоний

цетримид гексадецилтриметиламмоний (см. также ГДТМА)

ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса

1. ВВЕДЕНИЕ

Благодаря значительному напряжению циклопропены обладают повышенной энергией [1, 2, 3], что во многом определяет их необыкновенно высокую реакционную способность. Рациональный подход к использованию этой энергии открывает новые реакционные пути, совершенно нетипичные для нормальных олефинов, алленов и ацетиленов. Конформационно жесткий каркас циклопропена также представляет собой идеальную модель для механистических исследований и дизайна новых стереоселективных трансформаций. Повышенная плотность 7Г-системы напряженной двойной связи делает циклопропен весьма привлекательным субстратом для тс-фильных переходных металлов. Это, в свою очередь, открывает пути для очень богатой координационной химии, а также для дизайна разного типа перегруппировок, реакций присоединения и циклоприсо-единения. В течение десятилетий циклопропены синтезировали главным образом из доступных циклопропанов посредством реакций элиминирования, которые в недалеком прошлом были систематизированы в серии достаточно полных обзоров Бэр да [4]. В добавок к этим классическим методам появились новые эффективные процессы, включающие каталитическое энантиселективное циклопропенирование ацетиленов по Дойлю [5, 6, 7, 8], Дэвису [9, 10], Кори [11] и Жангу [12]. Кроме того, Фоксом [13, 14, 15] были описаны экспресс-методы получения энантиомерно чистых циклопропенов путем эффективного разделения диастереомерных производных, а также благодаря стратегии параллельного кинетического разделения. Взятые вместе с разработанными Рубиным

- Геворгяном [16, 17] и Накамурой [18] эффективными препаративными методами для синтеза циклопропенов в мультиграммовом масштабе, все эти методы значительно расширили арсенал доступных различным способом замещенных циклопропе-нильных синтонов.

Наиболее часто встречающийся тип реакций, пользующийся с недавнего времени огромным вниманием исследователей - это катализируемое переходными металлами присоединение различных реагентов к двойной связи циклопропена, которая может протекать как с сохранением малого цикла, так и с его раск�