Химия экстракции ряда моно- и полифункциональных органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

российская лкадш5я наук

услкжкп научный цеитр институт органической хкетт

Уч. й 202 На правах рукописи

Для служебного пользования

экз. л г 0 у о о ¡к

ЕГТПСШ НАУМ ЛАЗАРЕВИЧ

УДК 542.61

им!я экстракции ряда

«оно- и полиуищйональных органических

соединении

02.00.04 - Физическая химия

диссертация

на соискание ученой стегани

доктора химических наук (в форме научного доклада)

Уфа - 1993

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН

Научный Консультант заслуженный деятель науки и

техники России, чл.-корр РАЕН Никитин Ю.Е.

Официальные оппоненты: чл.-корр. РАН

Холькин А.И.

доктор химических наук, профессор Юртов Е.В.

доктор химических наук, профессор Майстренко В.Н.

Бедуг^я организаций; Воронежский технологический институт

Защита диссертации состоится "_"_ 1993 года

в _ ч. на заседании специализированного совета Д 002.14.01

при Институте органической химии УНЦ РАН (450054, г.Уфа, пр. Октября, 71).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН

Автореферат разослан "_"_ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук Б.М.Лерман

К аТРОЛЬНЫЙ 1

5Кз:-:м.;ляр

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблени. В последнее время резко возрос интерес к экстракции органических соединений (ОС), обусловленный успехами и потребностями органического синтеза, химии природных соединений и биотехнологии. Это безусловно увеличивает значение систематических исследований по химии экстракции moho-, полифункциональных органических соединений (МФОС, ПФОС) и биологически активных веществ (БАВ), позволяющих подойти к решению задач количественного предсказания межфазного распределения в новых экстракционных системах и разработки дополнительных методов целенаправленного регулирования процессов разделения. Сведения по экстракции ОС также могут быть использованы при поиске синергетных смесей для экстракции металлов и обосновании условий -их выделения, при разработка процессов экстрактивной ректификации и кристаллизации ОС, мекфазного катализа и непрерывной ферментации. Обширной областью приложения экстракции ОС является аналитическая химия следовых количеств БАВ, имеющая важное значение для физиологии растений, фармки-петики, медицинской диагностам, биохимии, экологического мониторинга. Исследования химии экстракционных равновесий 1.ИОС, ГИОО и БАВ представляют интерес для физической химии БАВ, химии растворов ОС и являются актуальными как в научном, так п прикладном аспектах.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОХ УрО. РАН по темам: "Исследование физико-химических свойств комплексов органических соединений в экстракционно-сорбционных системах" (Л гос.регистрации 76009074) и "Исследование специфической сольватации органических соединений в неводных растворах. Физико-химическое обоснование ресурсосберегающих технологий выделения, концентрирования и очистки 'биологически активных веществ" (J5 гос. регистрации 01.9.00.023126). Часть ис-^ следования проводилась по координационным планам АН СССР п АМН СССР "Фундаментальнее науки медицине" и входила в план особо важных . работ по внедрению новой техники АН СССР на I972-1977, I982-1963, 1985-1989 Г.

Цель исследования. Установление физико-зиаических эаконо-герностей экстракции и специфической сольватации НФОС, ПФОС.

Изучение новых экстракционных систем, включая БАВ. Поиск эффективных экстрагентов и их композиций для выделения, концентрировался и очистки оС. Рекомендации по созданию новых и оптимизации существующих экстракционных схем выделения ряда МФОС, ПФОС и БАВ.

Научная новизна. Определены состав и устойчивость экстра-гируежых комплексов разнообразных МФОС, ПФОС и БАВ. Сформулированы. закономерности специфической сольватации МФОС, ПФОС и установлена взаимосвязь солъвстсых чисел с природой распре-Оеляеяых соединений, используемых экстрагетов и разбавителей, возможностью образования внутримолекулярных водородных связей. Проведен сопоставительный анализ химических равновесий в неводных средах и экстрактах.

Получены значения констант распределения и экстракции ряда органических кислот, фенолов, антибиотиков, стероидов, фи-тогорцоноБ¡, нуклэоткдоп, ад'.аяспдсг, адгптогекйв, витамина Б12 и других БАВ в новых экстракционных системах.

Впервые изучены экстракционные свойства индивидуальных и нефтяных сульфоксидов, а также замещенных пираноБ по отношению к ШОС, ШОС и БАВ.

Обнаружен и интерпретирован ряд необычных эффектов в экстракции МФОС, ПФОС, включия упрочнение экстрагируемых ги-драто-сольватов некоторых фенольных соединений с ацетатами и метилалкилкетонами по сравнению с их комплексами с более симметричными гомологами сложных эфиров и кетонов, аномально высокую экстракционную способность замещенных пиранов, инверсию экстрагируемости гидрохинона и п-тирозола в системах с инертными и сольватирующими растворителями, Еысокие тепловые эффекты экстракции витамина В12, изгиб изотерм'экстракции кофеина и противоопухолевых антибиотиков вариамицина, митрамицина в сторону оси абсцисс в области, дплекой от насыщения экстрагента.

Практическая ценность. Найдены эффективные экстрагента карбоновых кислот, фенолов, пенициллинов, нистатина, эритромицина, олеандомицина и линкомицина, йротивоопухолевых антибиотиков митрамицина и вариамицина, а также карбоксициклопентэ-нонов, витамина В12 и других БАВ. Предложен оригинальный способ экстракции метициллина. Обоснована' и. оптимизирована модифицированная экстракционная схема выделения ауксинов,

используемая в практике физиологических исследований в Институте биологии УНЦ РАН. Разработаны способы выделения, очистки и осветления нефтяных сульфоксидов. Показана возможность применения окисленных сернистых дистиллятов нефти в качестве экстрагентов протонодонорных ОС.

Проведены испытания разработанных методов выделения БАВ на'промышленных растворах Курганского, Новосибирского, Красноярского и Пензенского заводов медицинских препаратов, Унген-ского биохимического завода, опытных производств ВНИИА и ИОХ УНЦ РАН, полностью подтвердивших результаты лабораторных исследований. Способ реэкстракции линкохицина внедрен в 1986 г. на ПО "Носаедпрепараты" ил. Л.Я.Карпова. Данные га распределению системного фунгицида пропиконазола, а также синтонов синтетического антибиотика пефлоксоцина использованы при создании опытно-промышленных регламентов и наработке опытных партий препаратов.

На защиту выносятся. Закономерности специфической сольватации 11ФОС и ПФОС. Количественные данные по меифазному распределении МФОС, ПФОС и БАВ. Необычные эффекты в экстракции органических соединений. Эффективные зкстрагенты и синергетике смеси. Способы выделения разнообразных ОС из водных растворов.

Апробация работы. Результаты исследования доложены или представлены в материалах V-VII и XI Всесоюзных конференций по химии экстракции (Донецк, 1973 г; Кемерово, 1984 г; Москва, 1984 г; Дивногорск, 1987 г; Адлер, 1991 г.), I Всесоюзной конференции по экстракции органических соединений (Воронен, 1989 г.), Международных конференций по жидкостной экстракции ISEC (Москва, 1988 г; Киото, 1990 г.), Международной конференции по экстракции органических соединений ISEC0S (Воронея, 1992 г.), II-V Международных конференций по химии и биотехнологии природных соединений (Будапешт, 1982 г; София, 1984 г; Будапешт, 1986 г; Варна, 1988 г.), XIII-XV Международных конференций по изопреноидам (Прага, 1987 г; Познань, 1989 г; Прага, 1991 г.), XII-XV.Всесоюзных конференций по химии органических соединений серы (Душанбе, 1974 г; Батуш, 1976 г; Рига, 1988 г; Уфа, 1981 г.), Всесоюзного совещания по химии комплексных соединений (Новосибирск, 1975 г.). И-IV Всесоюзных конференций по неводным растворам (Иваново. 1987 г; 1939 г;

1991 г.), Всесоюзной конференции "Фазовые равновесия гетерогенных систем" (Уфа, 1981 г.), V Всесоюзной конференции по методам получения и анализа биохимических препаратов (Юрмала, 1987 г. ), Всесоюзной школы-семинара "Иммуноанализ фитогормо-нов" (Уфа, 1989 г.). I Всесоюзной конференции по методам выделения и концентрирования органических соединений (Черноголовка, 1991 Г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 статей, более 60 тезисов докладов и получено 20 авторских свидетельств СССР.

ОСНОВНОЕ СОДЕРШШЕ РАБОТЫ

I. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При изучении межфазного распределения МФОС, ПФОС, БАВ и их сижонов тщательно прорабатывали^ъ методические осяахы работ. Основное внимание было уделено тестированию распределяемых соединений на экстракционную чистоту, приемам изучения экстракционных равновесий лабильных препаратов, методам определения состава экстрагируемых комплексов, особенностям работы о промышленными растворами и природными экстрактами.

В качестве объектов исследования были выбраны алифатические, ароматические и алкилароматические моно- и поликарбоновые кислоты, сульфокислоты, одно- и двухатомные фенолы и их производные, карбоксициклопентеноны, бензилпенищишш, фенокси-метшшенициллин, метициллин, диклоксоциллин, новобиоцин и его производные, нистатин, противоопухолевые антибиотики группы ауреоловой кислоты митрамицин и вариамицин, эритромицин, оле-андомицин, тилозин, линкомищш, хлорамфеникол, канамицин, преднизолон и гидрокортизон, фитогормоны, п-тирозол, витамин В12> а также ряд другиих МФОС и ПФОС. Предпочтение отдавалось модельная соединениям), образующим гомологические ряды с усложняющейся структурой или обладавирш привлекательным молещ/лярним дизайном, либо прошшленно важным веществам, технология экстракционного выделения которых требовала существенного улучшения.

Исследовались экстракционные равновесия «¡¡ЮС, ПФОС, БАВ и их синтонов ери распределении в простыв и сложите рфиры, кето-

ны, спирты, хлорорганические растворители, алкилфенолы, карбо-новые кислоты, ТБФ, ТОК).

Основное внимание уделялось получению данных по экстракции различных органических соединений из водных растворов сулъфоксидаиш, поскольку до начала настоящей работы подобная информация в литературе совершенно отсутствовала. Использовали индивидуальные и нефтяные сульфоксиды, полученные окислением соответствующих сульфидов1, а также окисленные сернистые дистилляты нефти. Нефтяные сульфоксиды (НСО) подвергали очистке комплексооСразованием с 55% Н2Б04, либо СаС12 [211 или экстракцией водными концентрированными растворами сульфокислот [16]. Для осветления НСО разработан специальный способ экстракции водно-спиртовыми растворами, позволяхщий получить практически бесцветные сульфоксиды [551.

Впервые изучены экстракционные свойства замещенных трапов. Индивидуальные замещенные пираны (4-метилтетрагидропиран и 4-метил-5,6-дигидро-2Н-пиран) получали методом четкой ректификации из фракции пиранов, являющейся отходом производства изопрена, а 4-метилтетрагидропиран их гидрированием на М катализаторе2. .

Преилущественно наши исследования были ориентированы на изучение экстрагентов, производство которых возлджно на базе доступного нефпехилического сырья.

При определении 01, Р0, Кех неустойчивых соединений, представленных преилущественно БАБ, эксперимент осуществляли с применением приемов, позволяющих понизит инактивацию [541. Точность найденных значений 01 существенно возрастала, если, исследуемое соединение распределялось из органической фазы в водную, а не наоборот [493, что обусловлено стабилизацией ряда БАЗ в органических распворияелях [241.

Концентрации распределяемых соединений определяли известными методами с использованием спектрофотометр™, потенциомет-рии, биамперометрхм, поляримэтрии, высокочастотного титрования,

1 Образцы нефтяных сульфидов были любезно предоставлены проф. Н.К.Лялиной (ИОХ УНЦ РАН).

2 Гидрирование фракции пиранов проведено Е.В.Павловым (ЕГУ). •

rax и ВЭЖХ и др. В случае необходимости разрабатывались нови аналитические методики 138, 761. Наличие' примесных компоненто в выделенных БАВ оценивали ВЭЖХ, бумажной и тонкослойной хрс матографией. Проверка выделенных предложенными способами мел препаратов [26-28, 31, 54, 78] на соответствие требования Госфармакопеи СССР проводилась сотрудниками ЦЗЛ предприятия на которых осуществлялись испытания.

В основном исследование проводили методом мехфазного рас пределения с обработкой полученных данных на основе aaicot действующих масс (ЗДМ). Некоторые экстрактные фазы изучала используя ИК-спектроскопию 183, 84].

Определение состава образующихся солъватов осуществлю Оилогарифшческил методом (БМ), методами насыщения (МН) и изс молярных серий (МИС). В случае образования нескольких экстр; гируемых комплексов МН позволяет определить минимально возмог ную величину сольватного числа (q). Точность МИС существен] понижается при образовании высокосольватированных экстрагир: емнх комплексов с q>3. Предпочтение отдавалось БМ, лишенное указанных недостатков. Показано, что корректное исполъзован\ Б11 для реакций экстракции, сопровождающихся залети распределением мономерных и самоассоциированных фо\ извлекаемых ОС, возможно на основе применения уравнений (1-4 позволящих надежно выделить , вклад эффектов специфическ сольватации (SO).

(1) (2)

(3) . (4)

Особенности применимости БМ для'экстракционных систем, которых истинное значение' искажается соэкстракцией приме них компонентов, рассмотрено в работе [481 на примере распр деления олеандомицина. .

lgD* = IgA + qlgSfr; '

D* = D - SKVS"1), Kt-1;

T 7q

A = Kei.flil -

IX

sfr - s0 - ЧСГ -

г. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЭКСТРАКЦИИ МФОС, ПФОС И БАВ

«

В настоящее вредя шеется хот и обширная, но '^достаточная для решения проблел химии и технологии жстракционного выделения ОС литература по яехфазнощ кюпревелению ИФОС и ПФОС, обобщенная в обзорах, справочниках [ монографиях Р.Колзндера, А.Лео, С.Ханча, Р.Трейбала, И.М.Ко-ганмана, Я.И.Коренмана, С.Кинга, А.К.Чарыкова, П.И.Брутко. ?ак, в справоч}жке Я.И. Коренмана приведены величины Р0 для 5олее, чем 16000 экстракционных систем (1992 г.), а соличество констант распределения, например, антибиотиков, нз гревъсшает нескольких десятков.

Для объяснения закономерностей менфазного распределения Жига количественного описания предложены достаточно удачные сонцепции, модельные представления и уравнения (В.Нернст, {.Батлер, Д.Гильдебранд, Н.А.Шилов, А.Кертес, И.М.Коренман, З.С.Шмидт, Я.И.Коренман и др.).

Оценку эффективности экстрагентов в ряде случаев удается осуществить на основе использования статистической теории оастворов (Е.В.Коларов) или полипарахетрических соотношений пипа уравнений Коппеля-Пальаа (Л.П.Кельдер, Х.П.Талвелиус, Р.Г.Макитра). Широкое распространение для количественного описания распределения неэлектролитов получила теория регулярных растворов и методы АЗОЙ и 1ШРАС.

Достижения хшши экстракции редких, рассеянных и радиоактивных элементов (Ю.А.Золотов, А.М.Розен, А.И.Колькин, Г.А.Ягодин и др.], аногие из которых основаны на применении стехиометрических представлений, а также информация о составе и устойчивости молекулярных комплексов органических соединений в неводных средах (Е.Арнет, Т.Греастед, Г.С.Денисов, И.С.Пере-лыгин, Б.Хадзи) стлулировсии развитие стехио&етрического подхода и по отношению к иехфазноху распределению ОС.

Перше публикации цодобного рода относятся к 1960-1965 г. (З.Н.Цветкова, И.Б.Шевченко). Дальнейшее развитие исследований по определению состава экстрагируемых комплексов ОС связано с исследованиями Я.И.Коренмана, А.К.Чарыкова, С.Кинга, В.Г.Тор-гова, К.Найто. В 1976 г. появилась работа Шредора-Велсона по

изучению механизма экстракции феноксиметилпенициллина в ТОФО, а 6 1984 г. статья Ы.Решке и К.Шугерла по стехиометрии экстракции пенициллина G аминами. Вместе с тем, имеющиеся в литературе данные по химии экстракции МФОС, ПФОС и особенно БАВ являются недостаточно систематичными, а указанная область требовала расширенного и углубленного исследования.

Ранние сообщения автора настоящей работы по химии экстракции МФОС датируются 1974 г. [2-5]. Начиная с 1983 г., совместно с Ю.И.Денисенко и В.В.Майдановим опубликована серия статей по изучению состава экстрагируемых комплексов ряда антибиотиков [30, 36, 37, 46, 48, 49, 68, 89], обобщенная в 164, 69, 903.

2.1. Специфическая сольватация МФОС и ПФОС при их экстракции из водных растворов

'2.1.1. Экстракционные cuctsis» о юйОС

Изучена экстракция монокарбоновых кислот и фенола сильноосновными электронодонорними реагентами (СиЭР) типа сульфокси-дов и показано, что при избытке СиЭР по отношению к распределяемым соединениям преимущественно образуются негидратирован-ные моносольваты [2-5, 43,. 44, 503. Изменение температура и природы инертного разбавителя сулъфоксидов влияет только на устойчивость экстрагируемых комплексов и не сопровождается, изменением их состава 143]. Аналогичный механизм экстракции (ЫЭ) реализуется при распределении квази-МФОС: алкил-, нитро-, галоид-, метокси-, феноксикарбоновых кислот и фенолов, имеющих только одну протонодонорную группу [44J. Об этом свидетельствуют четкие БЗ с тангенсом угла наклона, равным единице, и антибатное изменение концентрации воды в экстрактах от содержания в них распределяемых соединений.

В условиях "дефицита" СиЭР на экстракцию доносольватов монокарбоновых кислот накладывается 'распределение их дилеров (4, 501, б то время как для фенола обнаружено образование полусолъваяп, третъсолъвата и более ассоциированных солъвстиро'ванных форм I5S). Вывод о сольватации подобного типа сделан на основании -анализа равновесных данннх в условиях

сверхстехиометрического содержания фенола в экстрактах, а также исходя из повышенного значения констант распределения при полной закомплексованности СиЭР, и хорошо согласуется с ИК-спектрами экстрактов. Сдвиги полос поглощения vs0 = 50-70 см-1 для комплексов состава [Фд-Б], [Фб'Б] по сравнению с ¿V 0 = 10-15 см"1 для [ф.Б] позволяют предположить возможность кооперативных взаимодействий сульфоксидного кислорода с соответствующим тримером и.чи гексамером фенола.

При переходе к экстракции сулъфоксидаш силънокислых ИФ0С, например, сулъфокислот 15, б], МЭ изменяется и характеризуется образованием гиврато-солъватов (I, 11). По мэре увеличения концентрации кислоты дисольват-дигидрат (I) пересоль-ватируется в моносольват-тригидрат (II). Сольватация в подобных системах осуществляется посредством взаимодействия экстра-гента с гидратированным гидроксониевым ионом, а сумма сольват-ных и гидратшх чисел равна четырем, что хорошо согласуется с координоциозшым числом для [НдО+]. Установлено, что МЭ сулъфокислот и Я2Б0д достаточно близки [51.

О'Н-О

/Н.Б

Э

V

1Г

(I)

ИБО-

Б-Н-О

,Н.о(

э 1 \ А

(II)

ббо;

Как и следовало ожидать, механизм экстракции МФОС оказался чувствительным к природе сольватирующего агента. Вместе с тем, в ряду таких экстрагентов, как ТБФ и сулъфоксибы, МЭ практически аналогичны, хотя определенные различия проявляются во влиянии разбавителя, зависимости констант образования экстра-гируешх комплексов от рКа и т.д. 137, 441.

Значительный интерес представляло получение данных-о механизме экстракции МФОС слабоосновными электронодонорными реагентами (СоЭР) типа эфиров и котонов, поскольку указанные растворители - одни из наиболее широко распространенных в практике выделения ОС из водных растворов. Исследования в указанном направлении С66, 67, 70, 771 в определенной мере связаны о

работами Я.И.Коренмана, Л.К.Чарыкова и С.Кинга, из которых следовала возможность образования сольватов МФОС с q>I. Наш подтверждено, что при экстракции фенола гомологическими рядами сложных эфиров или растворами Оутилацетата в инертных разбавителях образуются не только молосольваты, но и некоторое количество дисольватов, и обнаружено симбатное изменение доли да-сольвата с кислотностью п-замещенных фенолов [66]. Впервые методом разностной Ш-спектроскопш Е.Л.Слолъской доказано, что в системе вода-п-нитрофенол-бутиалцетат-СС14 реализуется внутрисферный механизм гидратации с образованием структур (111-14), в которых вода играет роль мостика [84].

В отличие от СиЭР при экстракции МФОС в СоЭР на сосшв экстрагируемых комплексов заметное влияния может оказывать природа инертного разбавителя. Из полученных данных по экстракции фенола растворами бутилацетата в гексане, циклогексане, СС14, хлорбензоле и СНС13 следует более существенное снижение констант образования дисольватов по сравнению с моносольватами фенола по мере увеличения сольватирувдей способности разбавителя [67]. Исходя из этого удается объяснить практическое отсутствие дисольвата при экстракции фенола растворами Оутилацетата в СНС13.

Характер ассоциативных равновесий МФОС может усложняться в концентрированных растворах распределяемых соединений- Так, установлено, что при высоких концентрациях п-нитрофенола в бу-тилацетатных экстрактах возмозша олигомеризацня экстрагируемых комплексов [841.

Наиболее распространенные БАБ ж их синтоны являются ПЮС. Целесообразно различать по крайней мере след>мцие типы ПФОС:

[юу, сшзф, .ггогт1, снгу^], №2x^1, снэт^.', '

(III)

(IV)

2.1.2. Экстракционные системы с ПФОС

где X1 - протонодонорная группа 1-того типа: -ОН, -С00Н, -СОШ и др.. У*' - элэктронодонорная группа З-того типа: -СО, -0-, -И и.др., пиЙ - стехиометрическиа коэффициенты.

Рассмотрим закономерности сольватации при экстракции некоторых ПФОС с одинаковой природой протонодонорных групп СКХ^З. Установлено, что экстракция гидрохинона [423, резорцина [563 и поликарбоновых кислот алифатического ряда сульфоксидами 12, 5, 9} в условиях избытка вкстрагента по отношению к распределяемому соединению сопровождается образованием экстрагируемых комплексов с сольватным числом равным числу протонодонорных груш q=n, т.е. "насыщенных" по активному растворителю сольватов [5, 64]. в отличье от ПФОС образования солъватированных сааоассоциированных форл кипа САП-Б] при "дефиците" солъватируюцего агент не происходит. Это можно связать с низкой самоассоциацией указанных соединений, обусловленной чрезвычайно малыми величинами констант распределения их молекулярной формы. В то же время для резорцина по л.ере роста его концентрации по отношению к сулъфоксидал обнаружат реакция пересольватации (V), приводящая к образованию гидратированного /лоносольвата Г561.

/п

ОН-.-Б 0Н...0( ОН•••Б

ОН... Б ОН...О( ОН...о(

хн

Для е.енве основных экстрагентов (сложные эфиры, кетоны) * реакция пересольватации (V) не наблюдалась из-за относительно невысокой устойчивости образущихся экстрагируемых комплексов. Найдено, что для подобных экапракционных систея яаксьияалъная величина сольватного числа, пак правило, равна удвоенному числу протонодонорных групп Чшах=2п [64]. Так для гидрохинона, резорцина и фенилмалоновой кислоты Чщ^4» Аналогичные результаты получены' А.К.Чарыковнм при изучении экстракции алифатических дикарбоновых кислот -эф:фами и кетонами.

Особенности сольватации ПВОС типа [Юу 'обнаружены при экстракции некоторых о-изомеров протонодонорных ароматических соединений и цис-изомеров непредельных кислот, содзркадах карбоксильные группы в а-полохвнип. Установлено, что при экстрах-

ции пирокатехина, сульфоксидами в широкой области изменения концентраций колпонешоЬ ожидаемого■ образования дисолъватов не происходит, а распределение осуществляется исключительно в виде моносольдая.св [40]. Полученные результаты удалось объяснить исходя из предположения о бидентатном связывании сульфок-сидного кислорода с обеими ОН-группами пирокатехина, которое подтверждается повышенными по сравнению с моносольвэтом фенола константами образования экстрагируемых комплексов и более сильными сдвигами полос поглощения V в ИК-спектрах экстрактов. Этими ке причинами, по-видимому, обусловлено снижение сольватнкх чисел от 2 до I при' переходе от фумаровой к малеи-новой кислоте при их экстракции сульфоксидами [2, 51. При экстракции пирокатехина СоЭР такие происходит уменьшение q по сравнению с другими изомерными диоксибензолами. Однако, б последнем случае, существенное влияние оказывает сохранение в молекуле пирокатехина внутримолекулярной водородной связи (ВВС), приводящее к блокировке одной из ОН-групп пирокатехина.

Специфическая сольватация при экстракции ПФОС с разными протонодонорными функциональными группами определяется как их природой, так -и взаимным расположением. Например, п- и м-оксибензойные кислоты экстрагируются ТБФ и сульфоксидами в.виде дисольватов, а салициловая кислота (НБа1) образует только моносольват. Установлено, что прочность комплексов типа [ТБФ'НЗа1] составляот 1аХ0=3,22 и существенно выше чем для бензойной кислоты и фенола (1££о=2,40 и 2,41). Это указывает на возможность бидентатного связывания НБа1. Следовательно, ароматические оксимонокарбоновые кислоты образуют "насыщенные" по сольватирующему агенту экстрагируемые комплексы. В свою очередь алифатические оксикислоты, как правило, характеризуются образованием "ненасыщенных" комплексов с q равным числу карбоксильных групп в молекулах распределяемых соединений [4, 8, 9, 64, 69]. Подобная ситуация наблюдалась и для амидо-, аминокислот 122, 41, 49]. Различия протонодонорных свойств функциональных груш приводят к тому', что на фоне доминантных взаимодействий экстрагента с более активным! группами специфическая сольватация слабокислых функциональных групп методами распределения не обнаруживается. Дифре^н^уробга констант, образования Н-кояплексав с существенно отличающимися по

кислотности, функционалъшли группами аохет интерпретироваться как пересольватация экстрагируелш: комплексов или эффект внутримолекулярной конкурентной десолъватации. Предполагаемое строение подобных "ненасыщенных" экстрагируемых комплексов показано lía примере миндальной и галпуровой кислот (VI, VII).

О

он н

При экстракции нуклеофилъкых ПООС типа tRYra), [RSY^l элеюпронодонорш/^и peaaetma,:tu (сулъфоксидагм, ТБФ, эфират и т.п.) специфическая, сольватация не является до.'лишнтной и соизмерили по энергии с универсальным лежчолекулярсиахи взаи,~о-deOcmewtm. Об этом свидетельствует бжзкая экстракционная способность СиЭР, СоЭР и инертных растворителей (А.Лоо, С.Ханч, Я.И.Коренман). Из анализа литературных данных, по обра-зовашцо комплексов нуклеофильных ОС с протонодонорныш растворителями в неводных средах (Е.Арнет, Т.Гремстед, Е.Н.Гурьянова) мокно предполо.тать, что при экстракции спиртам:, карболовыми кислотами и олкилфзнолаии долгам образовываться сольвати строгой стехиометрии. Эф|якти специфической сольватации при этом должны оказывать решающее влияние на экстракционную способность, что и было установлено нами на примера ширазного распределения некоторых азотистых, оснований [45, S3, 80, 82).

Одни/т. из наиболее ваших и наименее изученных в плат хигли экстракции к началу настоящего исследования явились ПФОС типа включающие большинство антибиотиков, фитогор-

нонов, нуклеотидов, витаминов, стероидов и других БАВ. Накя определен состав экстрагируемых комплексов бензилпалициллина» фэкоксимэтилпенициллина, карбенациллина, мэтициллина, диклок-соцшшша, новобиоцина, олоандомнцина, эритромицина, тилозина, линкомицнна, хлорамфеникола, канамицина, мнтрш.ицина, вариами-цина, карбокскциклолвнтенаггав, адешша, гидрокортизона и пред-низолона, теофпллмна, лаппаконитина, витамина Bj2 [30, 36, ЗТ, 46 , 48 , 49 , 63 , 68 , 71, 72-75 , 82 , 87 , 93]. ..

Установлено, что основной тенденцией при распределении подобных ПФОС является образование "ненасыщенных" по аехивнау/

агенту солъватов 144, 64, 69, 90]. Таким образом, в большинстве случаев сольватируюцие растворители обладают дифференцирующим действием. Вместе с тем, снижение сольватиру-вдей способности используемых растворителей и реагентов и переход к экстракции ПФОС, например, хлороформом приводит к образования более насыщенных по растворителю сольватов [45]. При этом конкурентоспособными • могут оказаться и процессы самоассоциации. Так при экстракции линкомицина обнаружено образование пентасольватов и димеров антибиотика [373.

Некоторые из предполагаемых структур "ненасыщенных" экстрагируемых комплексов [ЯЯС^ЭТ^яЗ], представленные на основании данных по их стехиометрии и с учетом высокой вероятности специфической сольватации наиболее активных функциональных групп, приведены на рис. 1,2.

Установлено снижение насыщенности экстрагируемых котиек-сов при лехфазноя распределении способных к образо-

ванию ВВС. Например, переход от экстракции новооиоцина к изо-новобиоцину сопровождается снижением сольватншс чисел в условиях экстракции сульфоксидами [46, 611., Кроме того, при экстракции инертным растворителем типа октана или СС14 наблюдается возрастание Р0 для изоновобиоцина почти на два порядка по сравнению с новобиоцином. Полученные результаты хорошо объясняются наличием в молекуле изоновобиоцина ВВС, которая, с одной стороны, приводит к росту гидрофобности молекулы антибиотика Я, соответственно, к увеличению Р0, а с другой - блокирует одну из ОН-групп при сольватации сульфоксидами.

Из сравнения констант распределения Оензилпенициллина и феноксижетилпенициллина (ФНП), а также состава эстрагируемых {солгиексоб следует возможность образования ВВС б молекуле ФНП 1891.

Таким образом, сведения о специфической сольватации в совокупности с данными по межфазному распределению позволяют В ряде случаев оценить возможность внутримолекулярных взаимодействий сложных ПФОС [61, 89].

Показано, то при использовании СОЭР для■ экстракции ПФОС не только устойчивость, но и состав образующихся экстрагируемых комплексов сильно зависят от природы инерт-дго разбавителя [64, 69, 893. •■'■''. 1 '

О

и

0-ch2-c-n-ch-chsnc¿:"3

Н ¿-f!l-HC СНз

9=0

он-о» s(

fc-o

(ix) 0h-0-s<

H2K0C0

СНз VoW^-WcH2-CH-C(CH3)2 СНз 00

0h-0*s<

0H "0a5( он /Нон

сн3

m--hor он й

о-/а С3Н7

СН3

но-с-н

c-n—си roh-й н

S-CHo ОН d

(XI.)

СНз

hqJ^ nxAoA

СН3

н3с

изЯ/0СНз

нол^, кГснзх^он

НО^Н30 Т [ Т

СЯз (я)

А Лон

ch3Y^vS-ch3

hw онснзл

ovvch3

снзснз

Рис.1. Предполагаемое строение экстрагируемых комплексов феноксиметилпешщаллина (VIII), аОсцизовой кислота (IX), новобиоцина (X) вариамицина (XI), лпнкогсщи-на (XII), эритромицина (XIII) и олеандомицпна (ХГ7)

ын2-сб-сн2-снг ин2со-сн2 /

* д

сн3 у

^ снз^снг-со-ннг,

о ч/си-сн2-сн2-со-кн2 N Ь .N=0^ $

.сн

Лм—с;

5

90-сн2-сн2 № сн2

с^нуснуснз

II л хсн3

аснаснз

нз чсн2-сн2-со-нн2

НС I

носн2

С—¿V i

(xv)

8:

он

о СН2МН2-3

он\

N42-5

Нг-Б

(xv»)

Рис. 2. Предполагаемое строение экстрагируемых комплексов витамина В12 (XV) и канамицина А (XVI).

К

Найдено, что максимальные значения констант образования и со-льватных чисел наблюдаются в случае использования в качестве разбавителей СоЭР парафиновых или нафтеновых углеводородов. По мере увеличения сольватирукщей способности разбавителя происходит снижение К0 и q, например, при экстракции эритромищша, олеандомицина, линкомиципа, бензилпешциллина и других ПФОС [36, 37, 89), что хорошо согласуется с данными А.К.Чарыкова по изучению влияния инертных разбавителей на механизм экстракции более простых ПФОС типа миндальной кислоты. Исключением является обнаруженное нами увеличение сольватшх чисел Еитамина В12 при его экстракции растворами алкилфенолов в хлороформе по сравнению с экстракционным! системами, содержащими эти не экс-трагенты, но в более инертных разбавителях [93]. Десслъвотиру-щее действие разбавителей создает дополнительные возможности регулирования разделения ПФОС путем целенаправленного перевода процесса распределения в ре хил экстракции разносолъважшх комплексов [90]. Указанный эффект монет быть использован при очистке карбенециллина от фенилмалоновой кислоты, а такие "уга оптимизации ряда других процессов экстракции.

В большинстве случаев экстрагкруекость ПФОС при использовании сольватирующих агентов в инертных разбавителях с Оолэо высокими величинами Р , как правило, заметно сильнее. Это связано с тем, что снижение К компенсируется значительны;,1 ростом констант распределения МФ извлекаемых соединений.

2.2. Гэдрэтоцяя некоторых органически соединенна при экстракции

Достижения химии экстракции неорганических соединений в существенной мере определяются систематическими исследованиями по изучению процессов их гидратации (Ю.А.Болотов, А.М.Розен, В.В.Сергиевский, Е.С.Стоянов и др.), выполненными для самых разнообразных экстракционных систем. В то ке время, сведения о гидратации ОС до канала настоящей работ в основная, ограничивались результатам, полученными ' при изучении распределения непомерных и самоассоциированных форм Ц20С в инертные растворители (Е.Лассетр, Е.В.Комаров, Я.И.Коренман, В.В.Сергиевский, М.Тонэка). Только в 1978 г. опубликовано со-

общение А.К.Чарыкова по гидратации некоторых карбоновых кислот при экстракции спиртами и ацетофеноном, а з 1990 г. В.В.Сергиевским изучена гидратация лимонной кислоты в спиртовых экстрактах .

Для оценки, роли води в формировании э кстрагируемых комплексов широкое распространение приобрел прием построения, изотерм гидратации (ИГ) - зависимостей содержания воды в экстрактах от концентрации в них распределяемых соединений (Л.Кат-цин, Д.Селиван). Нами получены ИГ, представленные симбатными, антибатными, параллельными оси абсцисс-зависимостями, а также изотермами с экстремумами и изломом [4, 5, 8, 44, 56]. Для экстракционных систем вода-ЛСООН-Н^О-разбавитель обнаружены антибаткые ИГ, что указывает на вытеснение воды из экстрактов и образование, на первый взгляд, негидратарованных Н-комплексов [4, 5]. Вместе с тем "остаточное" содержание воды в экстрактах даже при насыщении солъватирущего агента распределяемым соединением заметно выше ее растворимости в разбавителе. Это позволяет предположить возможность образования некоторого, хотя и небольшого, количества внешнесферно ги-дратированных сольватов, находящихся в равновесии с негидрати-рованными комплексами. Учет изменения концентрации "свободного" солъватирукщего агента за счет его насыщения извлекаемым ОС и скорректированная соответствующим образом поправка на соэкстракцию воды приводят к инверсии ИГ, и вместо антибатной наблюдается симбатная зависимость [441. Однако тангенс угла наклона ИГ остается <<1, что косвенно подтверждает предположение о внешнесферной гидратации. Вторым доводом в пользу сделанного предположения является равенство констант образования экстрагируемых комплексов в экстрактах и неводных средах, содержащих сульфоксиды Í651. Если содержание воды в экстрактах при распределении фенола в сульфоксиды незначительно зависит от его концентрации в органической фазе £5, 43, 44], то использование СоЭР типа бутилацетата приводит к симбатому характеру ИГ [66, 671. Эта указывает на реализация б послебнед случае гиВрато-солъватного механиз/га экстракции и надежно подтверждайте) наш методом дифференциальной ИК-спектроскопии [84].

При экстракции сульфокислот сульфоксидаш на зависия-остях

концентрации воды в экстрактах от содержания сульфокислот в водной фазе иаеетая шксилуа, связанный с пэресольвстацией дигидрата дИсолъвата в тригидрат-аоносольват, хорош раствори-льй б веде 18].

Получение ИГ для аюгих ПООС и БАВ оказалось затруднено из-за их низкой растворимости и незначительной концентрации гидрато-сольватной води на фоне высокой растворшюсти 1^0 6 солъватируюцих агентах, что приводило к большим экспериментальным ошибкам при определении АЬ^Од. Однако, для подобных систем можно использовать метод сравнительной растворимости ОС в с.ухих и обЕоднешшх растворителях. Установлено, что растворилось ОС б растворителях, характеризующихся образованием гидрало-солъватов, изменяется силбстно содержанию в них воды, а для негидратировачных или внешесферно гидратироваш-сых кокгиексов е.жосяь экстр/агентов практически не зависит от их влажности (рис.3).

нель/л

Рис.3. Зависимость растворимости феноксиметилпе-кицшшша в ТВЗ> (О) и бутилацетато (о) от концентрации в них воды.

0,1 0,3 0,5 С^о,моль/л

Кроме методического значения для оценки гидратации, рассмотренный подход принципиально всаен при априорная решении вопросов, 1сасающихся целесообразности осушки экстрактов в процессах выделения из них . распределяемых' ПФОС сетодол осахдения инертным разбавителел [79].

Гидратация оказывает реихкяцее влияние на эффективность осахдения ряда антибиотиков из экстрактов в виде их солей, на-

пример, при выделении метицшшша из бутилацетатных экстрактов по реакции обмена с ацетатом натрия [54]. Недостаточная осушка экстрактов или введение обводненного ацетата натрия приводят к существенным потерям антибиотика. Следовательно, для подобных экстракционных процессов применение сильноосновных экстроген-тов представляется целесообразным как с точки зрения увеличения эффективности экстракции, так и последующего осаждения извлеченных соединений из органической фазы. Для систем с СоЭР, выделение ионогенных распределяемых соединений из них удобнее осуществлять методом реэкстракции при условии их не очень высокой лабильности.

2.3. Анализ иехфазного распределения МФОС и ПФОС на основе эффектов специфической сольватации и ассоциативно-диссоциативных равновесий

Наличие в молекулах распределяемых соединений протона- и элетронодонорных групп или гетероатомов предопределяет возможность протекания процессов гомо- и гетероассоциации, а для ионогенных ОС - их диссоциациичто в конечном счете обуславливает усиление роли эффектов специфической сольватации и ао-социативно-диссоциативных равновесий в экстракции МФОС и ПФОС [89]. Именно с этих позиций представлялось целесообразным рассмотрение собственного экспериментального материала и некоторых литературных данных по распределению ряда МФОС, ПФОС и БАВ.

К настоящему времени наиболее изученным является влияние диссоциации распределяемых ОС на их мекфазный перенос. Показано, что наиболее экстрагируемые формы ОС в нейтральные соль вотирующие растворители - молекулярная форма (МФ), самоассоциати (СА) или гетероассоциаты (ГА) с гидрофобными органическими реагентами. Образование СА и ГА обеспечивает дополнительный выигрыш свободной энергии при захлопывании молекулярной полости воды в процессах мехфазнога переноса ОС (И.М.Коренман, А.Лео, Д.Роулей). В свою очередь МФ то сравнению с соответствующими ионами минимально гидратирована. Использование констант диссоциации (Ка, Кь, К2) для расчета содержания МФ обычно позволяет достаточно хорошо описывать зависимости Тьг(-рН) при распределении как ОС кислотного и основного типов* [3, 5, 36, 37,

46, 49,1, так и амфолитов [41, 63]. Л.И.Брутко разработана теория диссоциативной экстракции, которая создает широкие возможности применения полибуферного распределения для экстракционного разделения разнообразных ионногенных ОС. Однако следует отметить, что К), СА, ТА хотя являются и наиболее экстраги-руелши, но не единственни.ш форяпям способными распределяться в органическую фазу. Так, С.Л.Жуковская, Г.С.Либинсон обнаружили возможность экстракции в нейтральные растворители, с небольшими константами распределения, ионных ассоциптов эритромицина, олеандомицина, Сензилпенициллина, римфамицина. Это является причиной появления минимумов D, соответственно, при низких и высоких значениях рН. Аналогичные результаты получены нами при экстракции линкомицина алифатическими спиртами [37]. Следует отметить, что при экстракции органических оснований типа канамицина, и т.п., например, алкилфеколиш, наблюдаются зависимости D=X(pH) с максимумами при рН=10-11, обусловленными снижением концентрации сольватирующего агента за счет образования растворимых в водной фазе фенолятов [71, 8^]. При этом если качественное объяснение подобных результатов достаточно тривиально, то их количественное описание затруднено без данных о стехиометрии образующихся экстрагируемых комплексов. Осуществление экстракции ОС из концентрированных кислых или щелочных растворов мокет сопровождаться как высаливающим действием неорганических ионов, так и повышенной растворимостью в водной фазе даже нейтральных сольватируицих агентов, образующих растворимые в воде комплексы, например, с HgSO^ [51.

2.3.1. Экстракционная способность органических растворителей и реагентов по отнопеншэ к MSOC и ПФОС

При поиске и создании эффективных экстрагентов наряду с синтезом или получением новых экстракционных агентов [15, 70, 78] большое значение имеет выбор экстрагентов МФОС и ПФОС среди используемых для других -целей известных растворителей [36, 37 , 57 , 66 , 67 , 68]. Еирокие возможности вариации экстракционной способности появляются • при применении композиционных смешанных растворителей 129, 35, 74, 91].

Эффективность органических сольватирущих гидрофобных ра-

створителей, как правило, симбатна устойчивости образующихся с ними экстрагируемых комплексов (А.М.Розен, В.С.Шмидт). Это позволяет ориентироваться при выборе экстрагентов на известные закономерности образования ЭДА-комплексов и Н-комплексов (Е.Арнет, Е.Н.Гурьянова, А.В.Иогансен). Так, при экстракции протонодонорных ЬЭОС, ПФОС высокие значения констант распределения обнаружены для систем с нуклеофильными реагентами и растворителями типа сульфоксидов, ТБФ, кетонов и эфиров [5, 10, 17, 26, 47, 57, 68, 70, 77, 78]. А.М.Розеном, В.Г.Торговым и Я.И.Коренманом установлена повышенная экстракционная способность фосфкн- и K-оксидов по отношению к органическим кислотам и фенолам. Эффективность реагентов класса R,,30 при экстракции протонодонорных ОС можно было ожидать и на основании данных об их высокой экстракционной способности по отношению к солям металлов (А.В.Николаев, А.М.Розен, ¡О.Е.Никитин, Ю.И.Муринов, В.А.Михайлов, В.Г.Торгов). При экстракции же органических оснований, представленных как простыми азотсодср-хащиш ОС, так и елатьихи БАБ, как правило, целесообразно использовать протонодопорные растворители типа спиртов и хлороформа [36, 37]. Необходимо отметить эффективность карбо-новых кислот и алкилфенолов при экстракции некоторых азотсодержащих антибиотиков, алкалоидов и витамина В12 [93, 94].

Особый случай представляет проблема экстракционного извлечения аминокислот и других ОС, способных образовывать в растворе сильно полярные цвиттер-ионы. Низкое содержание в растворе ИФ а/жнохислот обусловливает, как правило, невысокую

■ экстракционную способность по отношению к ним нейтральных сольватирукщих растворителей [41]. Для подобных соединений наиболее перспективным является применение реагентов, способных образовывать с экстрагируемым соединением гидрофобные ионные ассоциаты. В качестве таких экстрагентов значительный интерес представляет ди-2-ЭГФК и ЧАО (Е.В.Юртов, Е.М.Рахманько и др.),

При априорном выборе экстрагентов для оценки возможности использования литературных• данных по константам образования . молекулярных комплексов, полученных инструментальными методами

■ в безводных растворителях, принципиально вашим представляйся сравнительный анализ, химических равновесий в наводных средах и 'при экстракции. Такой,анализ был проведен наш на примере фё-

пола и п-фторфенола в системах с СоЭР и СиЭР [64]. Показано, что константы образования сольватов практичеася совпадают для безводных и водных систем. Однако стехиометрия Н-комплексоз при экстракции и в неводных растворах одинакова только при использовании СиЭР, в то вреыя как для СоЭР она существенно различна. Это проявляется в возможности образования при экстракщп! фенола и п-фторфенола наряду с г.гано- такке и дисольва-тсв с СоЭР Г66, 67]. Отсюда, если для СиЭР сведения об устойчивости и стехиометрии сольватов в не бодяга: средах могут бить надежно использованы для предсказания экстракционной способности, то для СоЭР такой подход носит только оценочный характер. В самом дела, сравнение литературных данных по константам образования Н-комплексов фенола с бутилацетатом и пи-ранами в неводных средах показывает, что они близки. В то же время нам! обнаружено, что, например, 4-мегалтетрагидропиран по своей экстракционной способности существенно превышает простые и сложные эфиры, в том числе бутилацетат [70, 77, 78]. Полученные результаты удается объяснить на основании установленного строения -гидрато-сольватов, образующихся при экстракции фенолов СоЭР [84]. Специфическая сольватация распределяемого соедипепения через воду, выполнявшую роль молекулярного ностика, к которому присоединяется две молекулы экстрагента, приводит к существенному влияния стерических факторов, которые для циклических гетероатошшх соединений типа шфанов ыиш-иалыш С70].

. Известно, что по мере роста.молекулярной массы экстраген-тов в гомологических рядах сольватирукщих растворителей, ис-. пользующихся без разбавителя, экстракционная способность понижается за счет упаковочного эффекта (А.М.Розен, Я.И.Коренман), связанного с понижением мольной'концентрации активных функциональных групп. Изменение коэффициентов распределения при этом описывается известным уравнением (5).

с = 2 К^р/Ц)11. . - (5)

Выражение1 (Б) применимо не только для экстракции ряда МФОС, но и при распределении более сложных ПФОС, включая кар-боксициклопентеноны, стероиды, . хлоралфэникол, эритромицин,

линкомицин, митрамицин, п-тирозол и другие БАВ [30, 36, 37, 68, 72, 73, 75]. В то же время установлено, что для экстракционных систем, характеризующихся доминантным образованием ги-драто-сольватов, экспериментальные и расчитанные в соответствии с (5) данные согласуются только в относительно узких гомологических рядах растворителей типа алифатических спиртов, ацетатов и т.п. Это может быть связано с вариабильностыо KQX по мере изменения длины алкильных радикалов СоЭР, что и было нами подтверждено на примере экстракции п- и м- нитрофенолов сложными эфирами CQ11. Подобным образом ведут себя и метил-алкилкетоны, проявившие повышенную экстракционную способность по сравнению с более симметричными кетонами. Причиной необычного всплеска экстракционной способности для ацетатов и метилалкшисетонов является образование гидрсто-солъвапов типа (III), на устойчивость которых существенное влияние оказы-вахт стерические препятствия при замене одной из летальных групп на другой синильный радикал 170, 901. Как и следовало охидать, увеличение электронодонорной активности сольватиру-ющих агентов и переход к экстракции п-нцтрофенола сульфоксида-ми сопровождается изменением МЭ с гидрато-сольватного на соль-Еатный, что приводит к нивелировке различий в экстракционных свойствах метилалкилсульфоксидов й симметричных диалкилсуль-фоксидов. Усиление аффекта роста экстракционной способности зшгещенных пиранов, ацетатов и кетилалкилкетонов, по сравнения с ¡ix более симметричными гомолоиии возрастает при иезз^азнои переносе ГООС, способных образовывать Еисокосольватнревашше кошзлексы [70, 77, 78].

Аналогичное влишие стехиометрии реакции экстракции на чувствительность к стеричесюы препятствиям обнаружено при сравнении яэхфазного распределения линколащина и вит/хина JBjg. Установлено, что Кех при замене п-кразола на о-кразол и распределении в них линкомицина снижается в 5,2 раза, а для витамина Bj2 - в 120 раз. Однако если учесть, что экстракция антибиотика происходит о образованием дисольватов, а витамина -гексасольватов [59], и рассчитать отношение ступенчатых кон' стант экстракции п- и о-крозолом, то они оказываются достаточно близкими и равными 1,28 и 1,67 для линко:..'.цина и витамина соответственно [90].

Рассмотренные особенности влияния природы и строения солъбатирующих агентов на их экстракционную способность в взаимосвязи с 13Э позволяют выбирать растворители, обеспечивающие разделение не только ИФОС и ПФОС, но и различных ПФОС [90].

При экстракции нуклеофильшх 00 протонодонорными реагентами экстракционная способность должна изменяться симбатно 1С1слотности. Однако обнаружено, что несмотря на меньшую кислотность алкхифэнолов их эффективность при. извлечении вгшюина , оказалась существенно выше, чея у карОоновых кислот за счет сильной саг.оассоциации последних [ 33, 94]. Введение галоидных заместителей в молекулу карбоновых кислот приводит не только к снижению их самоассоциации, ко и к росту протонодонорной способности. Отсюда неудивительна и значительно более высокая эффективность ННа1пС00Н по сравнению с ЙСООН при экстракции витаютна Ву2 [93].

2.3.2. Антагонистические и елкерготнш еффзют в экстракции ЫЗЮС, П"0С смешанпымя растворителями

Известно, чте экстракция ОС смешанными растворителями моги т приводить к разным типам зависимостей Б = Г(Б), основными из которых являются аддитивные, сишрготныо и антагонистические зависимости [64, 90, 91]. Для объяснения антагонистических эффектов (АЭ) используются представления о высаливании распреде.шелмх ОС из экстрактов л.енее активны/л компонентой смешанного растворителя (Я.И.Корешюн). Несмотря на хорошее совпадение расчетных данных, полученных на основании применения к процессам высаливания ОС из экстрактов уравнения Сеченова, с экспериментальными, такой подход, на наш езгляд, обладает недостаточной предсказательной силой. В этом плане концепция о пресОлэдасзеа родя спецгтфнческоЯ сольватации при скстракцяи Р-'ФОС и ГООС, развиваемая- в настоящей работе, поззолязт достаточно просто л наделю предсказывать п количества шю описывать АЭ в экстракционных системах, представленных смесям сольватирущих агентов с инертными разбавителями, для которых зависимость коэффициентов распреде-' лепия от концентрации активного агента описывается уравнением (2). Из анализа (2) следует, что неаддшивное изменение и

появление АЭ болты, наблюдаться в случае образования экстрагируемых комплексов с q>1. Отсюда предсказание АЭ не представляет трудностей, если использовать установленные закономерности оценки стехиометрии реакций экстракции МФОС и ПФОС С64, 69]. Физико-химическая сугдаость АЭ при этом сводится к нелинейной диссоциации высокосольватированных комплексов, происходящей по мере сникения концентрации активного реагента. Переход от растворов СиЭР к растворам СоЭР в инертных разбавителях приводит к АЭ даже при экстракции МФОС за счет образования гидрато-сольватов с q>1.

Положение существенным образом усложняется, когда смешанный экстрагент включает по крайней мера два донорных реагента. При этом виды зависимости Б = Г^^) могут быть Еесьма разнообразны: прямолинейные зависимости, кривые с минимумами или максимумами, Б-образные кривые и, наконец, кривые с несколькими экстремумами .[90].

Интересные результаты получены при экстракции ОС смесями протонодонорных хлорорганических растворителей с алифатическими спиртами. Впервые обнаружено, то ' экстракция пиридина смесями алифатических спиртов с хлороформом сопровождается синергетныт эффектами. Можно предположить, что причиной синергизма является образование гетероассоциатов мевду компонентами смешанного растворителя, в которых протонодонорная его-, собность ОН-группы существенно выше, чем для молекул самоассоциированного спирта. Косвенным подтверждением сделанного предположения является нивелировка синергизма при экстракции ШОС кислотного типа, устойчивость экстрагируемых комплексов которых мало чувствительна к изменению протонодонорных свойств экстрагентов. Установлено, что четко выраженные синергетные эффекты (СЭ) при. экстракции смесями Н0Н-ИНа1 пНт проявляется при распределении ПФОС типа [ИлфтУ*']. Показано, что СЭ при вкстракции ПФОС в Н0Н-Ша1пНт наиболее характерны при сочетании в молекулах распределяемых соединений следующих функциональных групп [9П:

-СООН и -0СН3; -СООН и -СОМ;

-СООН И -ОН и -0СН3; (XVII)

-СООН и -М^; -СООН и )с=о. .

Полученные нами примеры синергетной экстракции ряда БАВ и их сиктонов приведены в табл.1.

Таблица 1

Синергетные коэффициенты Б^^^ЛР^+Р^) ], максимальные константы распределения (Ртах) при экстракции некоторых ПФОС смесью амиловый спирт - хлороформ в мольном соотношении (Г^н^он^^).

ПФОС р шах н Б

Эритромицин 2460000 4/1 0,64

Олеандомицин 10500 4/1 0,29

ЛИНК0М1ЩИН 24 1/1 0,57

Новобиоцин 156000 1/1 0.70

Преднизолон 190 2/3 0.64

Теофяллкн 6,4 1/3 1 .0

Теобромин 1,8 1/3 0.59

Кофеин 27 1/12 0.12

Фурагин 12 2/5 0.73

Зеатин 8,2 1/1 0.54

р-Кндолилуксуснал кислота 52 5/3 0.44

Абсцизовая кислота 165 2/3 0.61

2-(2-Карбоксиэтил)цш<лопент-2-ен-1 -он 8,1 1/2 0.94

2-(4-Карбоксибутил)циклопент-2-ен-1-он 70 1/2 1.07

2-(б-Карбоксигексил)-4-гидрокси-

циклопент-2-ен~1-он 52 1/2 1.34

2-(4-Карбокси-З-гидроксибутил-

циклопент-2-ен-1-он 3,9 1/2 1.07

Феноксиуксусная кислота 63 1/2 0.80

Ванилин 77 1/3 0.53

2-Метоксибонзойная кислота ° ■ 61 1/4 0.09

2,6-Диметокслбензойная кислота оо 2/3 0.68

Видно, что синергизм наблюдается как при экстракции относительно простых ПФОС типа феноксиуксусной кислоты, ванилина, так и сложных БАВ - антибиотиков, стероидов, некоторых' алкалоидов [35, 72, 74, 87].

Данные о синергетной экстракции фенолов смешанными растворителями опубликованы также Я.И.Коренманом, Л.И.Ыельдером, Х.Я.Тамвелиусом.

Необходимо отметить, что величина коэффициента синергизма, как правило, не превышает 1,0-1,3 и намного ниже по сравнению с таковыми для солей металлов [12, 14]. Вместе с тем, во многих случаях синергетные смеси оказались очень эффективными при выделении ОС. Так экстракция эритромицина за одну ступень распределения позволяет осуществить концентрирование на два порядка при практически количественном извлечении антибиотика.

Изучение экстракции феноксиуксусной кислоты (ФОУК) компонентами синергетной смеси и растворами н-С^Н^ОН в СНС13 показало, что в экстракционной системе происходит образование- по крайней мэре трех типов экстрагируемых комплексов, предполагаемую структуру которых мокно представить в виде (ХУШ-ХХ).

3 иг>т Н

НСС13

(XVIII) (XIX)

СНо -* ЧШ'.'О-Н

НСС1п ,

3 н

Замена спирта в смеси с хлороформом на электронодонорный растворитель при экстракции ФОУК может сопровождаться как сохранением СЭ, так и их нивелировкой.' Так для смесей СНС13 с ди-пропиловым-диоктиловнм эфиром вид зависимости практически не изменяется, а с диэтиловым и метилтретбутиловым эфиром наблюдается трансформация в Б-образную зависимость. Можно предположить, что' причиной нивелирования СЭ в последнем случае является «силение взаимодействия мевду компонентами смешанного экс-трагента, приводящее к образованию малоактивных гетероас-социатов [89].

Значительный интерес представляют обнаруженные нами синергетные аффекты при экстракции витамина В12 смесями карбоно-

вых кислот с бензиловым спиртом [92, 961. В свою очередь экст-рагенты витамина на основе смесей карОоноЕЫх кислот с алифатическими спиртами такими свойствами не обладали.

2.3.3. Классификация и фор^а изотерм экстракции

Хю.!ия экстракции солей металлов демонстрирует примеры самых разнообразных изотерм распределения (ИР). Вместе с тем, известные ИР ОС представлены преимущественно прямолинейными, или вогнутыми к оси абсцисс зависимостями Y = I fX,). Последнее в большинстве случаев связано с тем, что межфазный перенос ОС изучался из разбавленных водах растворов. При выполнении настоящей работы концентрата! исследуемых МФОС, ПФОС варьировали в широком диапазоне, в результате чего удалось получить семь типов изотерм экстракции, два из которых (д, е) являются, на наш взгляд, необычными при распределении ОС [58, 69, 891.

а). Изотермы, выпуклые к оси абсцисс и имеющие участки насыщения, наблюдались для систем, характеризующихся образованием прочных экстрагируемых комплексов в условиях "дефицита" сольватирующего агента, невысокой склонности распределяемых соединений к самоассоциации и низких величин PQ в инертный разбавитель. Подобного типа изотермы обнаружены при экстракции сульфоксидами монохлоруксусной кислоты, дикарбоновых кислот, двухатомных фенолов, пешциллинов и других МФОС, ПФОС [3, 5, 9, 29, 40, 42, 56].

б). Изотермы, выпуклые к оси абсцисс без насыщения, в большинстве являются частным случаем вышэрассмотреншх изотерм. Наиболее характерны для экстракционных систем, в которых сольватирующий агент используется без разбавителя [89]. Иногда отсутствие участков насыщения на изотермах обусловлено заметным вкладом в мекфазный перен^р механизма физического распределения ОС [4]. Снижение сольватиругацей■способности экстраген-тов и переход от СиЭР'к СоЭР также можэт явиться одной из причин, приводящих к подобного типа ИР [693. '

Достаточно часто изотермы, Еыпукше к оси абсцисс, связывают с процессами образования в водной фазе неэкстрагируемых, самоассоциатов, например, при экстракции изомасляной кислоты бутанолом. Утверждение о том, что вид изотерм экстракции опре-

делается фазой, в которой происходит самоассоциация распределяв,'ла ОС, на наш взгляд, является ошибочным, хотя и вошло в ряд монографий и учебных пособий. Из термодинамического рассмотрения процесса мекфазного переноса следует, что экстраги-руемость определяется не фазой, в которой образуются само- или готероасссциаты, а их природой. Кроме того, для самоассоциатов фенолов и карбоновых кислот образование линейных и циклических n-меров посредством Н-связи между -ОН и -С00Н группами, без сомнения, сопровождается понижением гидрофильности самоассоциатов по сравнению с мономерами, поскольку происходит блокировка гидрофильных групп. Это, в свою очередь, должно обусловливать вогнутый, а не выпуклый к оси абсцисс тип изотерм экстракции независимо от фазы, в которой происходит самоассоциация. В то же время, если использовать сведения о специфической сольватации изомасляной кислоты бутанолом, полученные на основании построения БЗ, и провести коррекцию равновесной концентрации бутанола по изотерме, то удается получить данные, не только хорошо согласующиеся с экспериментом, но и лишенные логических противоречий [58, 90].

е). Линейные изотермы - наиболее широко описанный в литературе тип ИР - чаще всего наблюдаются при экстракции инертными растворителями ШОС и ПФОС, не образующих самоассоциатов, либо представляют собой начальные участки изотерм (а) и (б), полученных при большом избытке сольватирующего агента и экстракционном извлечении из разбавлешшх растворов. Последний случай наиболее характерен для межфазного переноса БАВ из ферментативных или моделирующих их1 растворов, в которых содержание распределяемых соединений, как правило, незначительно [27, 28, 36, 37, 48, 86].

г). Изотермы, вогнутые к оси абсцисс, известны преимущественно при экстракции инертными растворителями ОС, склонных к образованию самоассоциатов (А.Лео, С.Ханч, Я.И.Коренман).' Переход к экстракции относительно слабосольватирувдими раствори-телг.ш, как правило, да изменяет- вида ИР, например,- при. распределении линкомицина в хлороформ [37]. Интересно отметить, что вогнутые ИР аэгут быть получены и в экстракционных системах с СиЭР типа сулъфоксидов, ТБФ, ТОФО и др. Однако для этого необходимо, с одной стороны, использовать достаточно

разбавленные растворы СиЭР в инертных разбавителях, а с другой - распределяемое ОС должно обладать высокой константой самоассоциации. При этом обеспечивается соизмеримый вклад сольват-ного механизма и механизма физического распределения самоассоциированных форм экстрагируемого ОС. Подобная ситуация наблюдалась при экстракции бензойной кислоты растворами ди-гексилсульфоксида в СС14 [501. Еще одной из причин, приводящих к вогнута изотермах, является диссоциация некоторых хюногенных органических веществ в разбавленных растворах. Вместе с тем, введение необходимого количества минеральной кислоты в водную фазу при экстракции, например, щавелевой кислоты приводит к трансформации в прямолинейные изотермы Î21. А.К.Чарыковым обнарукены вогнутые к оси абсцисс изотермы при экстракции бутанолом сильного органического электролита - три-фторуксусной кислоты. Изгиб изотерм объяснен .диссоциацией CFgCOOH в ее разбавленных растворах в обводненном бутаноле. В исследуемых наш экстракционных системах диссоциация органических электролитов в экстрактах, как правило, может не учитываться [5].

Количественное описание ИР типа (а-г) обычно осуществляется на основе использования констант PQ, К , Кд, Кех, найденных исходя из приложения к ассоциативно-диссоциативным равновесиям (6, 7, 9, 11) ЗДМ.

А<=* А" + Н+; АН+

Aaq — V <7> пА0 ;=? Аоп; (9)

А + H , А

Ро ' [V/CV:

А-; (б) (8)

Кп = САОП]/[А01П; (10)

Aaq + ^

- Кех,

A'qS; (11)

Кех = CA.qS]/(CAaqKSirI(î). (12)

После несломшх преобразован:.^ (8, 10, 12) с учетом пред-

положения об аддитивном вкладе сольватной экстракции и механизма физического распределения [50], получаем выражения (1315) для расчета изотерм экстракции и коэффициентов распределе-

ния МФОС и ПФОС.

у = 2 уп + 2 <13>

У - + Х02(К^^Г) (14)

где Х0 = Х(1-а); (16)

а'= 1/(1+Ка/[Н+]+Кь[Н+]/Ку/+К2) (17)

Определенную сложность представляет аналитический вид (4) для расчета б экстракционных сишв:^ах, характеризующихся образованиеа высокосольватированньх комплексов. Если зке экстракция происходит только в Еиде моно- и дисольватов [3, 5, 42, 46], то можно получить достаточно простые уравнения (18, 19),

у = ^М) 4 ке1)зохо/(1+хок<^> (18>

У = + (4Ксх)зохО±^4Х^ОхО+1 ^^егХ^ <19>

хорошо описывающие экспериментальные результаты по распределению МФОС и ПФОС в СиЭР в широкой области изменения концентраций компонентов. Введение граничных условий Ро-*0, К2. К3, Кд-'О, ¥<<Б0 или К0Х-*О приводит к более простым выражениям для описания прямолинейных, выпуклых шш вогнутых к оси абсцисс изотерм экстракции, согласующимся с экспериментом [2-5]. В случае q>2 вычисления удобнее проводить методом итераций. Расчеты изотерм экстракции ОС из их концентрированных растворов заметно усложняются при одновременном образовании нескольких экстрагируемых комплексов, особенно в системах с СоЭР, и, как правило хорошо согласуются с экспериментальными данными при концентрации СоЭР< 10-20% об.

д). Б-образные . изотермы со сверхстехиолетричесюш содер-гязнива в экстрактах распределяемых соединений обнаружены нама

при экстракции фенола из концентрированных водных растворов в условиях дефицита СиЭР [581. Особенностью подобных систем является образование помимо моносольватов [О-Б] и самоассоци-ировашшх форм фенола 1Фг1, СФ3 3. Юе3, также и сольватирован-ных самоассоциатов [Фг•Б]. [Ф3-Б], [Фб-Б].

е). Изатеряй, выпуклые к оси абсцисс в области далекой от насыщения экспрагенш, являются весьма необычным! и встречаются достаточно редко. Подобного типа 'ЛР впервые обнаружены нами при изучении экстракции ксхроина, а также антибиотиков группы ауреоловой кислоты митрвулцина, вариамицина [27, 28, 30]. Установлено, что указанные антибиотики в водном растворе образуют мицеллы [34]. Образование шцелляркых и предшцелляр-ных структур типа "хвост к хвосту" приводит к слющению гидрофобно-гиЗрофильного баланса (ГГБ) б спорту увеличения гидрофилъносш и обусловливает необычный изгиб ИР 134, 89). Интересно, что подобным образом С.Ханчем объяснен совершенно иной эффект - уменьшение гомологической разности ДР0 при переходе от экстракции энантовой к экстракции додекановой кислоты. В свою очередь, изгиб ИР в области далекой от насыщения экстрагенш при аехфазноа переносе кофеина, по-видихогу, связан с его способностью к стейкинг ассоциации.

Приведенные данные еще раз иллюстрируют положение о том, что форма изотерм экстракции в случае протекания саиоассоциа-тивных процессов зависит не от фазы, в которой они реализуются, а от их природы, определяющей изменение ГГБ распределявших ОС.

к). Изстержы с максимумом наблюдаются при экстракции сулъфокислот сульфоксидали и обусловлены увеличением гидратации экстрагируемы.т комплексов с ростом концентрации сулъфокислоты и их растворшостыо в водной фазе [5, 8, 21]. Аналогичные изотермы экстракту ранее были обнаружены при изучении экстракции уксусной кислоты из концентрированных водных растворов диэтиловым ёфаром И.М.Коренманом, а тэгсхе рядом авторов при распределении минеральных кислот. Использование подобных экстракционных систем позволяет разработать способы выделения донорных МФОС и ПФОС из их углеводородных растворов, например нефтяных сульфоксидов из окисленных сернистых дистиллятов Пб].

3. НЕКОТОРЫЕ НЕОБЫЧНЫЕ ЭЮЕКТЫ В ЭКСТРАКЦИИ МФОС И ПФОС.

Выше были рассмотрены необычные Т1шы изотерм ИР (г, д,) 16, 8, 30, 58], а также эффект упрочнения экстрагируемых комплексов ацетатов и котилзлкилкетонов по сравнению с более симметричными растворителями-гомологами [81]. В процессе выголне-' щя работы обнаружен к ряд других достаточно интересных явлений, необычных для экстракции ОС [26, 27, 30, 44, 52, 59, 60, 69, 90, 93.]

а).СтОатная температурная зависимость экстракции соль-ратнрупцими экстрагентвми. Известно, что в большинстве случаев экстракция 00 из водных растворов инертными растворителями изменяется симбатно, а для систем с сольватирукщими агентами,

,как правило,- антибатно температуре (А.К.Чарыков, Я.И.Корен-ман). Однако, нами установлено, что при экстракции' рява глиноз идных антибиотиков типа вариамицина, митрсиыцина, эритро/лицина, олеанаошцина, тилоэина и линкомицина сольвати-рующими растворители и увеличение температуры вызывает не снижение, а рост констант распределения [26, 27, 30, 52, 60]. Причиной такого положения, по-видимому, является значительный эндотермический эффект дегидратации Сахаров антибиотиков при их относительно низких теплотах сольватации, обусловленных об- , разованием ненасыщенных экстрагируемых комплексов [44, 69].

б). Повышенные тепловые эффекты. Экзотермические эффекты экстракции ОС, сольватирукщими реагентами, как правило, составляют 20-40 кДзк/моль [2, 3, 5, 42]. Совместно с О.М.Вострико-еой найдено, что при экстракции витамина В12 алкилфенолами ДНех достигает 90-100 кДж/моль. Это становится понятными, если учесть образование в системе высокосольватированных экстрагируемых комплексов [59, 93]. Аналогичного, типа повышенные ¡г&плавие эффекты можно предвидеть и для других ПФОС, распределяться в виде высокосольватированных комплексов, 6 которых энтальпия пересольватации каждой из функциональных групп имеет, относительно небольшую величину.

■г). Инверсии экстрагируеыости. Широкое распространение для предсказания экстрагируемости ОС получила аддитивная схема (лежфазного переноса (АСМП) ОС (К.Батлер, С.Ханч, Я.И.Коренман,

А.К.Чарыков). Согласно АСМП введение в молекулу распределяемых соединений метиленовой группы приводит к увеличении Р0 в 3,2 раза. При изучении экстракции гидрохинона и п-тирозола [681 сольватирующими растворителями обнаружено, что вместо ожидаемого роста экстрагируемости при переходе к п-тироволу происходит уменьшение Р , например, для системы амилацетат-вода с 2,7 до 1,6. Рассмотренное необычное поведение п-тирозола может быть обусловлено уменьшением прочности образующихся экстрагируемых комплексов зз счет трансформации одной из фенольных групп в спиртовую, обладающую более низкими протоно-донорными свойствами. При этом взаимодействие с органической фазой должно снижаться в большей степени, чем с водной, за счет более высокой чувствительности констант образования экстрагируемых комплексов к рКа для значительно более осноеных по сравнению с еодой органических растворителей [44, 891. Если сделанное предположение верно, то использование инертных растворителей должно привести к инверсии эффекта, что и наблюдалось на самом деле. При экстракции гидрохинона и п-тирозола октаном величины Р0 указанных соединений соответственно равны ' 3,9-10~5 и 1,5-Ю-3.

Исходя из установленной возможности Оидентатнаго связывания пирокатехина и салициловой кислоты с СиЭР 1401 удается также объяснить не согласующуюся с АСМП, относительно высокую экстрагируемость пирокатехина и увеличение Р0 салициловой кислоты по сравнению с фенолом и бензойной кислотой. Можно, считать, что границы применимости АСШ и корреляционного анализа для предсказания экстрагируемости в новых системах могут быть существенно расширены при использовании представлений о специфической сольватации МФОС и ПФОС. С этих же позиций удается объяснись ряд других инверсий экстрагируемости ОС, включая концентратонную, температурную и связанную с изменением состава и природы органической и водной фаз [901.

В подавляющем бдльшнстве случаев данные, полученные по изучению экстракции ПФОС, ПФОС и БАЕ из модельных систем, хорошо согласуются с результатами испытаний экстрагентов на промышленных растворах [7, 17, 19, 26-28 , 32 , 54,.77 , 781 несмотря на некоторые возможные различия, связанные с потенциальной некндоФ5ерентностью присутствующих примесных компонен-

тов. Однако при проведении испытаний по экстракционному выделению новобиоцина сульфзксидами из ферментативных растворов Новосибирского завода медицинских препаратов мы столкнулись с совершенно неожиданным результатом. Применение сулъфоксидов, показавших при экстракции новобиоцина из аодельных растворов значительно более высокую эффективность ■ по сравнению с прошшленныл экстрагентоя бутилацетатол [461, при переходе к ферментативным раствором привело к получению антибиотика с залетно меньшим Выходоя 1881. Это оказалось .связано с тем, что культуральная жидкость новобиоцина в отличие от практически всех других ферментативных растворов антибиотиков не подвергается предварительной обработке для коагуляции белковых компонентов. В результате применение сульфоксидов вызвало повышенную денатурацию белка, сорбцию на нем антибиотика и, в конечном счете, снижение выхода новобиоцина по сравнению с экстракцией менее активным бутилацетатом.

д). Сикбатное изменение эффективности в селективности экстрагентов. Как правило, по пере роста экстракционной ■ способности монофункциональных органических растворителей, и реагентов их селективность по отношению к ОС понижается. В этом плане интересные данные получены в процессах выделения противоопухолевых антибиотиков вариамицина и митрамицина [27, 281. Показано, что применение сулъфоксидов вместо ранее используе-шх для выделения антибиотиков менее эффективных экстрагентов ^тилацетата и Оутанола приводит к существенному росту не только степени извлечения препаратов, но и их чистоты. Тагам образом, монофункциональный экстрагент с более высокой экстракционной способностью оказался, на первый взгляд, и более селективным. Однако селективность сулъфоксидов оказалась связана с возможностью исключения стадии концентрирования антибиотика упаркой экстрактов, которая приводит к загрязнению целевых соединений продуктами их инактивации.

е). В разделе 2.2 указывалось на симбатные и антибатные зависимости растворимости М<ЮС и ПФОС в органических растворителях от концентрации в них воды. Вместе с тем, при изучении растворивости линкоаицина гидрохлорида б обводненноа бутаноле удалось обнаружить■ и совершенно необычную экстремальную зависимость с ишащуыом при содержании еодц 10-20. г/л,, пазва-

лившую выбрать оптимальную степень осушки бутанольных экстрактов линкомицина при выделении его в виде [Ьш НИЗ.

ж). Заслуживает внимания и обнаруженный нами эффект стабилизации р-лакташюго цикла пеницшшшов сульфоксидами [243, который может быть связан с процессами специфической сольватации. Установлено, что в сульфоксидных экстрактах бензилпени-циллина (БП) гидролиз антибиотика протекает с на порядок более низкой константой инактивации, чем в Оутилацетатшх растворах, несмотря на значительно более высокую концентрацию в сульфок-сидах воды. Так, если период полураспада (т^уБП в водных растворах с рН=2 составляет 17 минут, то в бутилацетатных экстрактах и I М нефтяных сульфоксидах при такой же концентрации ионов СН+ 3 величина т.^ равна соответственно 154 и 2000 часов.

4. возможности практического использования результатов исследования

Использование полученных экспериментальных дашшх по мея-фазному распределению и химии экстракции МФСС, ПФОС и БАВ было направлено на поиск эффективных и селективных экстрэгенгов [7, 17, 26-28, 47, 71, 72, 77, 78, 96], улучшению качества извлекаемых веществ [6, 16, 21, 55], разработке новых приемов экстракции лабильных антибиотиков [54], модификации экстракционных схем с целью интенсификации процессов выделения [27, 28, 31, 57, 82, 95], применению полученных результатов в смежных областях науки и техники [12-14, 18, 20, 53, 57].

В результате выполнения исследования разработан способ выделения нефтяных сульфоксидов из окисленных сернистых дистиллятов нефти (ОСДН) экстракцией водными растворами сульфо-кислот [16], позволяющий в отличие от известных методов выделения НСО получить концентрат более высокого качества и избежать образования трудно утилизируемых сернокислотных стоков. Аналогичные преимущества имеют и метода выделения НСО экстракцией водными растворами спиртов или комплексообразованием с СаС12 [21, 55]. Предложены способы очистки серной кислоты от монохлоруксуснсй [63, выделения итаконовой и ентранпловой кислот [17, 19], ^нола 173, противоопухолевых антибиотиков ми-

трамицина и Еариамицина [27, 28], а также бензилпенициллина [26] и нистатина [32] экстракцией НСО и индивидуальными суль- , фоксидами. Емкость, например, ДМСО по нистатину оказалась в 40 раз выше по сравнению с используемым в промышленности для этих целей метанолом [32], а применение НСО при экстракции антибиотиков' группы ауреолозой кислоты митрашщина и вариамицина позволило не только существенно увеличить выход и чистоту полу-' чаемых сырцов, но и упростить технологию их выделения [27, 28]. Проведены испытания предложенных методов выделения антибиотиков на промышленных растворах Красноярского, Новосибирского, Пензенского заводов медицинских препаратов, Унгенского биохимического завода. Опытного завода ВНИИА, и получеки препарат, удовлетворяхгфе всем требованиям X Тосфаряакапеи СССР. Показано, что сульфоксиды являются эффективными экстрагентамх протонодонорных БАВ и их синтонов, представленных преимущественно слабыми электролитами или неэлектролитами, которые могут быть рекомендованы также для выделения ауксинов, абсцизовой, пировиноградной, молочной, лимонной кислот [4, 5, 9], штрофеноловов, п-тирозола, ванилина, некоторых пестицидов и т.д. Показана возможность использования ОСДН в качестве эффективных экстрагентов салициловой кислот 1471, а также ряЭа других карболовых кислот и фенолов [39].

Обнаружена высокая экстракционная способность замещенных . пиранов по отношению к фэнольным соединениям [77], а также ря- ■ ¡¡у других органических протонодоноров [70, 78]. Это позволяет в несколько раз сократить объемы используемых растворителей по сравнению с экстракционными схемами,в которых применяется широко распространенный промышленный экстрагент ОС-бутилацетат.

Существенный интерес для экстракционного концентрирования ц выделения линколтцина, новобиоцина, тшозина, эритромицина, олеандстщияа, вариамицина, митрамицина, преднизалона, гидрокортизона, карбоксициклопентенонов и других БАВ и их синтонов прзвставляхт обнаруженные в работе синергетные смеси на основе али&тческих спиртов и хлороформа [35, 72, 91]. Перспективна для технологии выделения витамина В12 и синергетная смесь Сен-вадовый спирт - капроновая кислота (963. Кроме того, синергет-вая экстракция подобными смешанными растворителями является очень удобной в приложении к решению различных аналитических

задач, связанных с концентрированием ряда БЛВ типа зеатина, аденина, абсцизовой ютслоты и др.

Предложен оригинальный метод экстракционного выделения метициллина из промышленных растворов Курганского комбината медицинских препаратов "Синтез" [54]. Экстрзкцгао проводили бу-тилацетатом, предварительно обработанным необходимым количеством фосфорной кислоты. При этом обеспечивалась реэкстракцип EjP04 в водную фазу, образование молекулярной форма антибиотика и ее распределение в экстрагент в условиях равномерной "перекачки" конов водорода, исключающей высокий градиент концентраций кислоты и связанную с этим повышенную инактивации р-ла::т5много антибиотика. По сравнению с промышленным способом экстракции меткцпллкна потери антибиотика удалось понизить на 8-14%. На этом se предприятия успешно проведены испытания по содовой рээкстракции метициллина, экстракции фзноксккетилпени-циллина трибутилфосфатом и его осаждению из промышленных экстрактов спиртовым раствори щелочи, а также выделению эритромицина из промышленных экстрактов в виде формиатов.

Способ сернокислотной реэкстракцип лпнкошщнна в 1986 г. внедрен ПО "Мосыедпрепаратц" ici Л.Я.Карпова [31]. При этом число ступеней реэкстракции сокращено с 7-8 до 5, а остаточная активность антибиотика в экстрактах понижена с 1000 до 300-600 ЕЯ/мл. Предложена и испытана температурная экстракция линкоми-цина (50-60°С), позволяющая но только увеличить эффективность экстракции, но и понизить потери бутанола С883. Разработан способ осаждения линкомицина гидрохлорида из предварительно разбавленных парафиновыми углеводородами бутанолышх экстрактов, в результате использования которого, время кристаллизации антибиотика удалось понизить с 18 до I часа, при одновременном увеличении степени осаждения на 3,5-4,2 %. Важное значение для контроля производства линкогяп-чяга имеет разработанный нами экспрессный и чувствительный колориметрический метод определения линкомицина в еидэ РсГкомплексов [38].

Новые возможности, в изучении гормонального статуса растений открывает модифицированная экстракционная схема выделения фитогормонов 151, 57, 951, внедренная в шспащтз биологии УЬ'Ц РАН. Сочетание стадий экстракции и реэкстракцип и минимизация объемов органической и водной фаз обеспечили необходимую ста-

пень концентрирования фитогормонов при их достаточно высокой очистке от иммунореактивных примесей, что, в конечном счете, позволяет в 5-10 раз увеличить экспрессность анализа.

При разработке аналитических методов, направленных на изучение фармкинетики, представляют интерес полученные нами данные по экстракции фурагина, эритромицина, тилозина, митро-мицина СЗО, 60] и ряда других лекарственных соединений.

На опытном заводе ИОХ УрО РАН испытан модифицированный гетерофазный способ выделения и очистки пропиконазола, исключающий использование пожароопасного диэтилового эфира. Выход пестицида при этом увеличен на 6%, а ийдукционный период кристаллизации азотнокислой соли пропиканозола из экстрактов снижен с 12 до 4 часов. В результате опытно-промышленных испытаний получено 30 кг очищенного пропиконазола, удовлетворящего всем требованиям нормативно-технической документации.

По результатам испытаний разработанных методов на промышленных растворах получено 12 актов.

вывода

1. Установлено, что определяющее влияние на распределение МФОС и ПФОС между водной и органической фазами оказывает образование стехиометрических экстрагируемых комплексов. Определены состав и устойчивость экстрагируемых комплексов ряда органических кислот, фенолов, карбоксициклопентенонов, фитогормонов, стероидов, антибиотиков и других ЕЛВ.

2. Сформулированы закономерности специфической сольватации МФОС, ПФОС и БАВ и установлена взаимосвязь сольватных чисел с природой распределяемых соединений, используемых экстра-гентов и разбавителей, возможностью образования внутримолекулярных водородных связей. Рассчитаны константы распределения и екстракции и осуществлено количественное описание экстракционных равновесий исследованных соединений. Показано, что экст-ракуия ПФОС типа происходит преимущественно в виде "ненасыщенных" по сольватирупцему агенту Н-комплексов, ненасыщенность которых возрастает по мере роста энергии межмолекулярных взаимодействий используемых разбавителей с сольватирую-щими агентами и распределяемыми ОС. Найдено, что межфазный пе-

ренос комплексов подобного типа в растворители, способные к специфической сольватации, может происходить не только с экзотермическими, но и с эндотермическими эффектами. Определены термодинамические функции экстракции ряда ОС и БЛВ.

3. Проведен сопоставительный анализ химических равновесий в неводных средах и в экстрактах. Установлено, что в слу- . чае сильноосновных электронодонорных реагентов типа сульфок-сидов, ТБФ и ТОФО состав и устойчивость образующихся Н-комплаксов в экстрактах и неводных растворах практически не отличаются, что позволяет для расчета эффективности подобных экстрагентов использовать литературные данные по константам устойчивости ОС в безводных системах.

4. Обнаружен ряд необычных эффектов в экстракции ОС, включая упрочнение экстрагируемых гидрато-сольватов фенольных соединений с ацетатами и метилалкилкетонами по сравнению с их комплексами с более симметричными гомологами сложных эфиров и" кетонов, изгиб изотерм экстракции митрамицина, вариамишша и кофеина в области, далекой от насыщения экстрагента, Б-образ-ный тип изотерм экстракции фенола при "дефиците" сольватирую-щих агентов, высокие тепловые эффекты меяфззного распределения витамина В1? в олкилфенолы, рост констант распределения п- ти-розола по отношению к гидрохинону при экстракции сольватирую-щими растворителями, инверсию экстракционной способности суль-фоксидов и бутилацетатз в условиях извлечения новобиоцина из ферментативных растворов, неожиданно высокую по сравнению с менее эффективными экстрагентами селективность сульфоксидов в процессах выделения митрамицина и Еариамицина и др. Дано объяснение рассмотренных аномалий с позиций развиваемых представлений о закономерностях специфической сольватации МФОС, ПФОС.

5. Продемонстрирована значимость полученных сведений об ассоциативно-диссоциативных релновесиях для количественного описания изотерм распределения М10С, ПФОС и БАВ, предсказания антагонистических и- синергетных эффектов, выбора эффективных экстрагентов, регулирования селективности экстракционного разделения,, объяснения особенностей выделения извлеченных соеда- ' нений из экстрактов. Развиты подходы к регулированию процос- ■ сов мехфазного- переноса путем целенаправленного воздействия на состав и устойчивость образующихся экстрагируемых комплексов.

6. Разработаны новые метода исследования экстракционных равновесий лабильных БАВ. Обнаружена стабилизация р-лактамного цикла пенициллинов в сульфоксидах. Предложен оригинальный способ экстракции мотициллина предварительно обработанными фосфорной кислотой органическими растворителями. Расширены границы применимости билогарифмического метода определения состава оольватов для реакций экстракции, сопровождающихся распределением самоассоциированных форм извлекаемых соединений.

7. Впервые изучена экстракционная способность сульфокси-дов и замещенных пиранов по отношению к ряду МФОС, ПФОС и БАВ и'показана их эффективность при экстракционном извлечении про-тонодонорных ОС из водных растворов. Найдены области применения индивидуальных и нефтяных сульфоксидов, а также окисленных сернистых дистиллятов нефти в качестве экстрагентов МФОС и ПФОС. Установлено, что экстракционная способность замещенных пиранов существенно превышает таковую не только для простых, но и для сложных эфиров особенно по отношению к протонодонор-ным ПФОС, образующим высокосольватированные экстрагируемые комплексы. Обнаружены эффективные синергетные смеси для экстракции ПФОС. Разработаны новые метода выделения, концентрирования и очистки БАВ и их синтонов.

Основное содераание диссертации изложено в следующих публикациях:

« I. Розен A.M., Никитин D.E., Ыуринов Ю.И., Минеева Н.Э.,. Егуткин Н.Л., Капина А.П., Картавцева А.Г. Экстракционная способность сульфоксидов // Тез. докл. IV Всесоюз. конф. по химии экстракции. - Донецк, 1973. - С. 7.

2. Никитин D.E., Егуткин Н.Л. Об экстракции органических кислот сульфоксидами // Нефтехимия. - 1974. - Т. 14, J6 3. - С. 495 - 501.

3. Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л., Муринов Ю.И. Экстракция монохлоруксусной кислоты сульфоксидами // Курн. прикл. химии.

- 1974. - Т. 47, JS 10. - С. 2364 - 2365.

4. Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л. Некоторые вопросы экстракции пропионовой кислоты и ее производных сульфоксидами // Нефтехимия. - 1974. Т. 14, JS 5. - С. 780 - 785.

. Б. Егуткин Н.Л. Исследование экстракционных равновесий сульфоксидов с кислотами. Автореф. дисс. ... канд. хим. наук.

- Уфа, 1974. - 20 с.

6. A.c. 466182 СССР. Способ очистки серной кислоты от органических примесей / Никитин Ю.Е., ЕгуткинН.Л., Муринов D.H., Ляпина Н.К. // Б.И. - 1975. - й 13.-С. 46.

7. A.c. 5I30I2 СССР. Способ очистки водных растворов от фенола / Рафиков O.P., Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л. // Б.И. -

1976. - tf 16-С. 28.

8. Никитин ¡O.E., Егуткин Н.Л. Взаимодействие нефтяных сульфоксидов с сульфокислотами при экстракции // Нефтехимия. -1976. - Т. 26, ¡i 5. - С. 794 - 797.

9. Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л. Комплексообразование нефтяных сульфоксидов с лимонной и винной кислотами в условиях экстракции // Нефтехимия. - 1976. - Т. 16, № 6. - С. 917 - 920.

10. Никитин Ю.Е., Муринов Ю.И., Егуткин Н.Л., Розен A.M., Минеева Н.З., Картавцева А.Г. Сульфоксиды вкстрагенты // Химия нефти и нефтехимический синтез. - Уфа, 1976. - С. 28 - 37.

11. Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л. Об экстракционном разделении уксусной и монохлоруксусной кислот нефтяными сульфоксидами // Журн. прикл. химии. - 1977. - Т. 50, ib 9. - С. 2118 - 2119.

12. Куватов Ю.Г., Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л. Синергетная экстракция урана смесью сульфоксидов и пентахлорпентадиеновой кислоты // Радиохимия. - 1977. - Т. 19, №5. - С. 649 - 644.

13. A.c. 588763 СССР . Способ разделения тория и редкоземельных элементов экстракцией / Никитин Ю.Е., Куватов Ю.Г., Муринов Ю.И., Егуткин Н.Л., Розен A.M.

14. A.c. 602476 СССР . Экстрагент для извлечения урана / Никитин Ю.Е., Куватов Ю.Г., Муринов Ю.И., Егуткин Н.Л.

15. Кривоногов В.П., Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л. Об экстракционных свойствах аминосульфоксидов // Журн. общ. химии. -1978. - Т. 48, )6 . - С. 2156 - 2158.

16. A.c. 643498 СССР. Способ выделения сульфоксидов / Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л., Муринов Ю.И., Шарипов А.Х., Бонда-ренко М.В. // Б.И. - 1979. - }& З.-С. 86.

17. A.c. 650939 СССР. Способ выделения итаконовой кислоты / Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л., Куватов Ю.Г., Муринов Ю.И., Ко-лосницын B.C. // Б.И. - I§79. -19. - С. 118.

18. A.c. 668962 СССР . Способ разделения тория и редкоземельных элементов / Куватов Ю.Г., Никитин Ю.Е., Муринов D.H., Егуткин Н.Л., Розен A.M.

19. A.c. 773041 СССР. Способ выделения антраниловой кислоты / Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е., Денисенко Ю.И., Якубов

A.Н., Копылова С.И. // Б.И. - 1980. - Jí 39. - С. 106.

20. A.c. 774237 СССР . Растворитель для очистки металлических поверхностей от ржавчины / Муринов Ю.И..Никитин Ю.Е., Егуткин Н.Л,, Колоспицын B.C., Куватов Ю.Г.

21. A.c. 8106.33 СССР . Способ выделения сульфоксидов / Муринов Ю.И., Колссницын B.C., Данилов В.Т., Никитин Ю.Е.,

Егуткин Н.Л., Минеева Н.З.

22. Егуткин Н.Л., Денисенко Ю.И., Никитин Ю.Е. О механизме экстракции антраниловой кислоты диамилсульфоксидом // Дурн. физ. химии. - 1981. - Т. 55, № 4. - С. 1049 - 1051.

23. Егуткин Н.Л., Денисенко Ю.И., Никитин D.E., Майданов

B.В. Влияние мицеллобразовзния на экстракцию органических соединений // Тез. докл. Всесоюз. кокф. "Фазовые равновесия гетерогенных систем". - Уфе, 1981. - С. 99.

24. Егуткин Н.Л., Денисенко Ю.И., Никитин Ю.Е., Жуковская

C.А. Исследовашю устойчивости бензллпвницшышна в присутствий сульфоксидов // Тез. докл. Есесопз. конф. "Фазовые равновесия гетерогенных систем". - Уфа, 1981. - С. 102.

25. Егугмш Н.Л., Никитин Ю.Е., Денисенко Ю.И. Влияние разбавителя на сольватацию дкклокеащшчша сульфоксидами //

Тез. докл. Всесоюз. конф. "Фазовые равновесия гетерогенных систем". - Уфа, 1981. - С. 104.

26. A.c. 925II7 СССР . Способ выделения бензилпенициллина / Егуткин Н.Л., Денисенко Ю.И., Никитин Ю.Е., Толстиков Г.А.,

• Жуковская С.А., Иванова Г.Д., Радзинская Е.Ш., Логинова Л.И.

27. A.c. 1072245 СССР . Способ выделения вариамицина./ Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е., Толстиков Г.А., Жданович Ю.В., Кузовков А.Д,, Тихонова Л.Д.

28. A.c. 1072246 СССР . Способ выделения митрамидина / Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин D.E., Толстиков Г.А., Жданович Ю.В., Кузовков А.Д., Тихонова Л.Д.

29 Майданов В.В., Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е., Караханов P.A. Растворимость новобиоцина в смешанных растворах диметнл-сульфоксида // Хим.-фармацевт, курн. - 1983. - Т. 17, № I. - ■ С. 112 - 114.

30 Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Жданович Ю.В., Кузовков А.Д. Экстракция митрамицина органическими растворителями // Антибиотики. - 1983. - Т. 28, A4. - С. 246 - 250.

31. A.c. II67832 СССР . Способ реэкстракции линкомицина / Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е., Толстиков Г.А., Кучмий A.B., Сапожников В.Б., Денисенко Ю.И., Фролова Г.Ы.

32. Майданов В.В., Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е. Экстракция нистатина диметилсульфоксидом из мицелия // Антибиотики. -1983. Т. 28, Я 7. - С. 502 - 504.

33. Egutkln N.L., Maydanov V.V., Nlkltln Y.E. Investigation of the extraction oi some glycoside antibiotics by organic solvents // II Int. Conference on Chemistry of Biologically Active Natural Products: Abstract of papers. -Budapest, 1983. - P. 263.

34. Майданов B.B., Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е. Поверхност-■ ho-активные свойства некоторых антибиотиков // Антибиотики. -1983. - Т. 28, Ji 9. - С. 663 - 665.

35. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е. Экстракция антибиотиков смешанными растворителями // Хим.-фармацевт. . «урн. - 1984. - Т. 18, * 3. - 0. 336 - 338.

36. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е., Будимирова g.C. Сольватация эритромицина органическими растворителями в условиях экстракции // Хим.-фармацевт, журн. - 1984. - Т. 18, h 7, - С. 858 - 861.

37. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е. Экстракция линкомицина органическими растворителями // Хим.-фармацевт, «урн. - 1984. - Т. 18, J6 9. - С. 1П9 - 1124.

38. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е. Колориметрическое определение линкомицина в виде Fd-комплекса // йш.-фармацевт, журн. - 1984. - Т. 18, Ji 2. - С. 241 - 244.

39. Егуткин Н.Л,, Малая И.П., Никитин Ю.Е. Окисленные сернистые дистилляты как екстрагенты фенола из водных растворов // Нефтехимия. - 1984. - Т. 24, JS I. - С. 132 - 134.

40. Егуткин Н.Л., Малая И.П., Никитин Ю.Е. Особенности сольватации пирокатехина сульфоксидами // Изв. АН СССР. Сер. ХИМ. - 1984. - й 7. - С. 1651 - 1653. ' •

41. Денисенко Ю.И., Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е. Экстракция сульфоксидами пиридинкарбоновых и изомерных ароматических 'аминокислот // Журн. 4из. химии. - 1984. - Т. 58, * 9. - С. 2346 - 2349.

42. Егуткин Н.Л., Малая И.П., Никитин Ю.Е. Экстракция гидрохинона сульфоксидами // Журн. прикл. химии. - 1984. - Т.

67, JS 10.-С. 2390 - 2392.

43. ЕгуткинН.Л., Малая И.П., Никитин'D.E. Сольватация фенола сульфоксидами при экстракции из водных растворов // Курн. физ. химии. - 1984. - Т. 58, № 12. - С. 2988 - 2990. , 44. ЕгуткинН.Л., Малая И.П., Майданов В.В., Денисенко 13.И., Никитин Ю.Е. Влияние основности экстрагента на гидратацию и сольватацию карбоноЕых кислот и фенолов // Тез. докл. VII Всесоюз. конф. по химии экстракции. - Москва, 1984. - С. 131 - 132.

45. Егуткин Н.Л., Денисенко Ю.И., Майданов В.В., Малая И.П., Никитин Ю.Е. Особенности сольватации органических соединений при экстракции хлороформом // Тез. докл. VII Всесоюз. Конф. по химии экстракции. - Москва, 1984. - С. 99 - 100.

46. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е. Исследование механизма экстракции новобиоцина дигексилсульфоксидом // Хим.-фармацевт, курн. - 1984. - Т. 18, № 9. - С. III8 - 1123.

47. A.c. I120002 СССР. Способ выделения салициловой кислоты из водных растворов / Егуткин Н.Л., Малая И.П., Никитин Ю.Е., Шарипов А.Х. // Б.И. - 1984. - Л 39. - С. 51.

48. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Никитин Ю.Е. Определение состава сольватов олеандомицина в присутствии примесных компонентов // Журн. физ. химии. - 1985. - Т. 59, JS I. - С. 209 -210.

49. Егуткин Н.Л., Денисенко Ю.И., Никитин Ю.Е., БуДимиро-ва B.C. Экстракция феноксиметилпенициллина сульфоксидами // Хим.-фармацевт, курн. - 1985. - JS 2. - С. 214 - 217.

50. Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е. О применимости билогариф-мическогс метода определения состава сольватов при экстракции бензойной кислоты сульфоксидами // Журн. физ. химии. - 1985. -Т. 54, 5 7. - С. 1759 - 1762.

51. Egutkln U.L., Gyuli-Zade V.Z., Nikitin Yu.E., Vo3tri-kova O.M. Novel extraction octiemes for separating Ьогтопез of plants // III Int. Conference on Chemistry of Biologically Active Natural Products: Abstract oí Papera. - Sofia, 1985. -P. 77.

52. Egutkin N.L., Maydanov V.V., Nikitin Yu.E. Thermodi-namics of extracting antibiotics by organic solvente // III Int. Conference on Chemistry of Biologically Active Natural Products: Abstract of рарегз. - Sofia, T985. - P. 48.

53. A.c. II58744 СССР. Способ тампонирования / Влажевич В.А., Сгрижнев В.А., Никитин Ю.Е., Малая И.П., Егуткин Н.Л. // Б.И. - 1985. - № 20. - С. 37.

54. A.c. II75I44 СССР . Способ экстракции метициллина / ЕгуткинН.Л., Денисенко Ю.И., Ники-пи Ю.Е., Толстиков Г.А., Мезенцев A.C., Иголюв В.А., Чумакова Л.К., Майданов В.В., Болотов A.A., Зарипова З.И. ,

55. A.c. I197398 СССР . Способ осветления и очистки нефтяных сульфоксидов / Лещев С.М., Денисенко Ю.И., Рахманько E.H., Егуткин Н.Л., Никитин Ю.Е., Старобинец Г.Л.

56. Егуткин Н.Л., Малая И.П., Никитин Ю.Е. Исследование экстракцш! резорцина сульфоксидами // Нурн. прикл. химии. -1986. - Т. 59, ¡i 6. - С. 1288 - 1291..

57. Щэкировз ¡D.M., Гюлл-Задв В.З., Вострикова О.М., Егуткин Н.Л. Подбор оптимальных условий экстракции индолилуксусной и абсцизовой кислот из растений кукурузы // Физиолого- О'лохл-мическио основы формирования хозяйственно полезных признаков растений. - Уфа, БФАН СССР, 1986. - С. 118 - 127.

58. Егуткин Н.Л. Межмолекулярные взаимодействия и характер изотерм экстракции органических соединений сольватирущими растворителями // Тез. докл. I Всесоюз. конф. "Химия и применение ководных растЕоров". Т. I.- Иваново, 1986. - С. 103.

59. Egutkin N.L. The mechanism of vitamin BJ2 extractions

with phenols // IV Int. Conference on Chemistry of Biologically Active Natural Products: Abstract of Papers. - Budapest, 1987. - P. 57.

60. Egutkin N.L. Extraction of tylosine and concomlnant antibiotics with organic solvents // IV Int. Conference on Chemistry of Biologically Active Natural Products: Abstract of Papers. - Budapest, 1937. - P. 98.

61. Egutkin N.L., Maydanov V.V., Nlkltln Yu.E. Interphase equilibria In extractions of the novobloclne lnactivation products with sulfoxides // IV Int. Conference on Chemistry of Biologically Active Natural Products: Abstract of Papers. -Budapest, 1987. - P. 104.

62. Egutkin N.L., Gyull-Zade V.Z., Kudoarova G.R. Abscl-zlc acid extractions with organic .solvents from aqueous solutions // XIII Conference on Isoprenolds: Abstract of Papers. -Praga, 1987. - P. 88-89..

63. Гюли-Заде B.3., Егуткин Н.Л., Вострикова О.М. Экстракция пуриновых оснований органическими растворителями // Тез. докл. V Всесоюз. конф. "методы получения и анализа биохимических реактивов". - Рига, 1987. -. С. 248.

64. Egutkin N.L., Nikltin Yu.E. Regularities of specific solvations of mono- and polyfunctional organic compounds extracted from aqeous solutions // Proc. Int. Solvent Extraction Conference ISEC'88. V.3. - Moscow, 1988. - P. 338-341.

65. Smol'skaya E.L., Egutkin n.L. Comparative analysis of chemical equilibria in extraction systems and non-aqueous solutions. H-complexes of phenols with organic electron-donor // Proc. Int. Solvent Extraction Conference ISEC'88. v. 3.-Moscow, 1988. - P. 342-345.

66. Смольскяя Е.Л., Егуткин Н.Л. Влияние кислотности фенола на стехиометрию и устойчивость экстрагируемых комплексов 6 бутилацетатом // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - й 3. -С. 719 - 721.

67. Смольская Е.Л., Егуткин Н.Л. Влияние разбавителя на состав экстрагируемых комплексов фенола с бутилацетатом // gypa. фпз. химии. - 1989. - Т. 63, JS 5. - С. 1348-1350.

68. Егуткин Н.Л., Смольская Е.Л., Вострикова О.С. Константы распределения п-тирозола в системе вода - органический растворитель / Редкол. Хим.-фармацевт, курн. - М., 1989. - 12 С. - Деп. в ВИНИТИ 13.09. 89, № 5869-В89.

69. Егуткин Н.Л. Экстракционные равновесия низкомолекулярных биологически активных соединений и их синтонов // Тез. докл. I Всесоюз. конф. "экстракция органических соединений". Ч. И. - Воронеж, 1989. - С. 64.

• 70. Смольская Е.Л., Егуткин Н.Л. Сравнительная экстракционная способность некоторых циклических эфиров по отношению к фенольным соединениям //Тез. докл. I Всесоюз. конф. "Экстракция органических соединений". Ч. I. - Воронеж, 1989. - С. 24

71. Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Вострикова О.М. Экстракция фенолами некоторых лекарственных препаратов // Тез. докл.

I Всесоюз. конф. "Экстракция органических срединений". Ч. II. - Воронеж, 1989. - С. 61-62.

72.. Egutkln-N.L., Freimanl3 Ya.F., Mllnan I.L. Extraction of зоте carboxycyclopentenones from aaueous solutions. // Ргос. V Int. Conference on Chemistry and Slotechnology of Biologically Active Natural Products. V. 2. - Уагаз, 1989. - P. 449-452.

73. Smol'skaya E.L., Egutkln U.L. Regularities for chloramphenicol extraction from aqueous solutions. // Ргос. V Int. Conference on Chemistry ana Biotechnology of Biologically Active Natural Products. V. 1. - Varna, 1989. - P. 278 - 282.

74. Egutkln N.L. Synergic extraction of hydrocortisone and prednisolone with mixed solvents // XIII Conference on lsoprenolds: Abstract of Papers. - Poznan, 1989. - P. 69.

75. Smol'skaya E.L., Egutkln N.L. Extraction of prednisolone and hydrocortisone with oxygen containing solvents from nqueous solutions // XIII Conference on lsoprenolds: Abstract tix Papers. - Poznan, 1989. - P. 68.

76. Кудояровэ P.P., КофЭ.М., Гюли-Задз B.3., Егуткин , Н.Л., Мустафина A.P., Чередова Е.Р., Веселов С.Ю. Специфичность иммунофэрментного анализа ауксинов // Иммуноферментный енализ регуляторов роста растений. - Уфа, БЩ УрО АН СССР, 1990. - С. 8 - 22.

77. А.с. I54II99 СССР. Способ экстракции фенола, или резорцина, или гидрохинона, или пирокатехина из водного раствора / Егуткин Н.Л., Смольская Е.Л., Ибатуллин У.Г., Никитин Ю.Е., Клейнос И.Р., Павлов D.B., Сафаров М.Г. // Б.И. - 1990. - № 5. тС. 119. ,

78. А.с. 1506662 СССР . Способ получения вариамицина из слабокислых растворов / Егуткин Н.Л., Майданов В.В., Ибатуллин У.Г., Никитин Ю.Е., Смольская Е.Л., Павлов Ю.В., Сафаров М.Г.

79. i&utkln N.L. The effect of specific solvation of blo-. logically active species upon isolation there of iron extracts // Int. Solvent Extraction Conference ISEC'90: Abstract of Paper. - Kyoto, 1990. - P. 57.

80. Maydanov V.V., Egutkln N.L. Extractive concentration of llncomlclne with alkyl phenols // Int. Solvent Extraction Conference ISEC'90: Abstract oi Paper. - Kyoto, 1990. - P. 102.

81. Smol'skaya E.L., Egutkln N.L. On the reasons for Increasing extractivlty of acetates and methyl alkyl ketones towards some hydroxyl containing species // Int. Solvent Extraction Conference ISEC'90: Abstract of Paper. - Kyoto, 1990. - P. 56. .

82. Федорова И.А., Егу.кин Н.Л. Мегфазноэ распределение и гксгракционное концентрирование лаппаконитина //Тез. докл. III Всесоюз. конф. "Методы концентрирования органических соединений в аналитической химии" - Черноголовка, 1991. -С. 143.

83. Смольская Е.Л., Стоянов Е.С., Егуткин Н.Л. Маямолэку-лярше взаимодействия р-нитрофенола с бутилацататом по данным IZi спектроскопии // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1991. — JS 3. — С, 593-599.

84. Smol'skaya E.L., Stoyanov E.S., i^utkln N.L. Composition and structure of H-complexes formed In p-illtrophenol extracts with butyl acetate // Solv.Extr.Ion Etch. - 1991. - V. 9, No 4. P. 649-676.

85. Egutkln N.L., Fedorova I.A. An unusual effect

produced by some hydrotropeз upon distribution of lappa-conltine from natural extracts // XV Conference on lsoprenoids: Abstract of Papers. - Praga, 1991. - P. 72.

86. Егуткин Н.Л. Экстракция в технологии биологически активных веществ // Тез. докл. IX Всесоюз. конф. по экстракции.

- Адлер, 1991. - С. 228.

87. Егуткин Н.Л., Федорова И.А. Экстракция теофиллина из водных растворов // Тез. докл. IX Всесоюз. конф. по экстракции. - Адлер, 1991. - С. 238.

88. Майданов В.В., Егуткин Н.Л. Температурная экстракция линкомицина Оутанолом.// Тез. докл. IX Всесоюз. конф. по экстракции. - Адлер 1991. - С. 244.

89. Егуткин Н.Л., Майданов В.В. Состав .и устойчивость экстрагируемых комплексов пенициллинов с бутилацетатом // Тез. докл. V Всесоюз. совещания "Проблемы сольватации и комплексо-образования в растворах".- Иваново 1991. - С. 202.

90. EgutRin N.i,., Sraol'skaya E.L. Effect of specific solvation and association in liquid-phase exstraction of bioregulator // Froc. Int. Organic Substances Solvent Extraction Conf. ISECOS'92. V. 1. - Voronezh, 1992. - P. 33-35.

91. i&utkln N.L., Smol'skaya E.I., Denisenko Yu.I.,Maida-■ nov V.V., Vostrikova O.M., Fedorova I.A., Malaya I.P.

Synergistic mixtures for extraction of polifunctlonal organic compounds from aqueous solutions // Proc. Int. Organic Substances Solvent Extraction Conf. ISECOS'92. V. II. -Voronezh, 1992. - P. 150-153.

92. Sraol'skaya E.I., Stoyanov E.S., Egutkin N.L. Intramolecular hydrogen bond and some specific, features of o-nitrophenol extraction with organic solvents. // Proc. Int. Organic Substances Solvent Extraction Conf. ISECOS'92. V. 1. -Voronezh, 1992. - P. 107 - 109.

93. Вострикова O.M., Смольская Е.Л., Егуткин Н.Л. Особенности экстракции витамина В12 п-крезолом // Журн. прикл. химии. - 1992. - Т. 64, й 10. - С. 2202 - 2205.

94. Смольская Е.Л., Вострикова О.Ы., Егуткин Н.Л. Влияние гомо- и гетероассоциации на экстракцию витамина В1£ карбоновы-

ми кислотами // Курн. общ. химии. - 1992. -Т. 62, J5 6. - С. 1409 - 1414.

95. Veselov S.Yu., Kudoyarova G.R., Egutkin N.L., Gyuli-• Zade V.Z., Mustafina A.R., Kof E.M. Modified solvent partitioning scheme providing increased specificity and rapidity of inmunoassay for lndole-3-acetio acid // Physiologia Plantarum.

- 1992.- V. 86. - P. 93 - 96.

96. Смольская Е.Л., Вострикова O.M., Егуткин Н.Л. Синер-гетные смеси для экстракции витамина Bj2 из водных растворов

// Журн. прикл. химии. - 1993. -Т. 66, JS 3. - С. 686-689,-

* Без права публикации в открытой печати

Соискатель

Н.Л.Егуткин