Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные γ-карболина

Пилипенко, Аркадий Сергеевич

Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные γ-карболина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пилипенко, Аркадий Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Краснодар МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные γ-карболина»

Автореферат диссертации на тему "Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные γ-карболина"

На правах рукописи

Пилипеико Аркадий Сергеевич

ИНДОЛЫ ИЗ 2-(2-АМИНОАРИЛ)ФУРАНОВ: СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ В ПРОИЗВОДНЫЕ у-КАРБОЛИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 6 ШН 2011

4850420

Краснодар-2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО Кубанский государственный технологический университет

Научный руководитель:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Вутин Александр Валерианович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Кайгородова Елена Алексеевна доктор химических наук, профессор

Гулевская Анна Васильевна

Ведугцая организация:

Ставропольский государственный университет

Защита состоится «24» июня 2011 г. в 1430 часов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 94

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу. 350072 г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А

Автореферат разослан «23» мая 2011 г. Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент

Кожина Н.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Производные у-карболина, его гидрированные и аннслированные аналоги представляют собой менее изученный класс соединений по сравнению с их структурными изомерами p-карболинами. Однако интерес к этому классу соединений в последние годы значительно возрос, что связано с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Так, производные у-карболина проявляют противораковую, противомалярийную, противомик-робную активность, обладают седативным и антидепрессантным действием. Например, алкалоид изокриптолепин, выделенный из отвара корней растения Cryptolepis Sanguinolenta, являющийся индоло[2,3-е]хинолином или, что тоже, бензо[с]-у-карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла, проявляет ярко выраженною противомалярийную активность. В этой связи разработка методов синтеза производных у-карболина представляется актуальной задачей.

Синтез новых производных у-карболина с целью поиска среди них потенциальных лекарственных препаратов требует создания удобных и несложных путей синтеза исходных соединений. Среди многообразных методов построения у-карболинового каркаса можно выделить метод основанный на построении пиридинового цикла на готовом индолыюм фрагменте. Удобными исходными соединениями для этих целей на наш взгляд являются функционализированные индолы, полученные на основе рециклизации фу-рановых соединений. В настоящем исследовании разработаны новые подходы к синтезу производных индола из 2-(2-аминоарил)фуранов и изучены их превращения в производные у-карболина.

вания Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи "химическая структура - биологическое действие», а также по грантам «Внутримолекулярные протолитические и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро- и карбоциклов» (грант РФФИ 07-03-00352-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (АВЦП, проект № 2.1.1/4628), «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с электрофиль-ным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (ФЦП, государственный контракт № П2347 от 17 ноября 2009 года), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-0254а).

Целью работы является разработка подходов к синтезу производных индола на основе рециклизации 2-(2-аминоарил)фуранов, изучение влияния реакционных условий и строения субстратов на ход превращений, исследование трансформации 2-(2-оксоалкил)индолов в производные у-карболина и синтез индолизино[7,6-Ь]индолов на их основе; а также трансформации 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов в производные индоло[2,3-с]хинолина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- изучить реакцию рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоапкил)индола;

- изучить превращение 2-(2-аминоарил)фуранов в 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолы в условиях реакции Пикте-Шплингера;

- разработать методы получения производных у-карболина на основе 2-(2-оксоалкил)индолов;

- создать метод получения производных индолизино[7,6-Ь]индола на основе производных у-карболина;

- разработать метод синтеза производных индоло[2,3-с]хинолина из 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов.

Научная новизна. Изучено влияние характера защитной группы у атома азота, заместителя в 5-ом положении фурана и реакционных условий на ход рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола; определены границы применимости этой реакции. Показано, что 2-(2-оксоалкил)индолы являются удобными предшественниками у-карболинов и индолизино[7,6-£>]индолов. Найдено, что взаимодействие 2-(2-аминоарил)фуранов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера протекает через электрофильную ре-циклизацию фуранового цикла и приводит к образованию 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов, тогда как в случае других 2-гетариланилинов это взаимодействие протекает по классическому пути циклизации и приводит к аннелированию пиридинового кольца к гетероциклу. Эта реакция является первым примером построения функционализированных индолов через формирование С2-СЗ-связи, протекающее в мягких кислых условиях. Показано, что восстановление 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолов железом в уксусной кислоте приводит к производным индоло[2,3-с]хинолина, при этом ароматизация пиридинового ядра происходит в результате отщепления молекулы ацетона.

Практическая значимость работы. На основе 2-(2-аминоарил)фуранов разработаны препаративные методы синтеза широко ряда производных 2-(2-оксоалкил)индола и 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндола, предложены новые методы синтеза производных у-карболина, индоло[2,3-с]хинолина, алкалоида изокриптолепин и новой гетероциклической системы индолизино[7,6-6]индола. Все разработанные методы просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов, а полученные соединения являются перспективными для поиска веществ, обладающих биологической активностью.

Апробация работы результаты работы докладывались на XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008); международной конференции «Новые направления в химии

гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009); международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Крым, 2010); 24-ом европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 2010).

Публикации. По материалам диссертации получен патент РФ, опубликовано 3 статьи и тезисы 5 докладов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа изложена на 149 страницах, содержит 97 схем, 29 таблиц и 2 рисунка. Список цитируемой литературы включает 226 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез производных у-карболина и индол ичнно|7,6-Л| индола 1.1 Синтез производных 2-(2-оксоалкил)индола

Исходными соединениями для синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов являются Лг-[2-(2-фурил)фенил]амиды 3. Эти субстраты получены из 2-алкил-5-(2-нитрофеиил)фуранов 1, которые, в свою очередь, синтезированы по описанным методикам. Восстановлением нитропроизводных 1а-н гидразин-гидратом в присутствии Ni/Ренея в этаноле получены анилины 2а-н, обработка которых соответсвующими хлорангидридами в пиридине приводит к целевым амидам За-р (схема 1.1, таблица 1.1).*

Схема 1.1

Структура всех синтезированных в ходе исследований соединений подтверждена комплексом спектральных методов (ЯМР- и ИК-спектроскотш; масс-спектрометрии) и данными элементного анализа.

Таблица- 1.1 Выходы анилинов 2а-н и Лг-[2-(2-фурил)фенил]амидов За-р

Соединение 2,3 я' я2 Я Выход, %

2 3

а Н СН, Тэ 85 65

б Н С2Н5 Те 83 60

и С1 СН, Тэ 82 56

г С1 с2н5 Те 90 63

Д СН, сн, ТБ 89 63

е осн, сн, Тя 82 45

ж н с6н5сн2 Тэ 89 66

н 4-МеС6Н4СН2 Тэ 89 78

и н 3,4-(МеО)2С6Н,СН2 ТЯ 87 61

к н С02Е1 Т5 80 63

л н Н Те 92 56

»1 С1 СН2СН2С02Ме Те 77 52

н сн, СН2СН2С02Ме Те 80 55

0 сн, СН, Ас - 52

п СНд сн, Вг - 68

р СН, сн, Мх - 47

Для проведения рециклизации соединений 3 первоначально мы использовали условия, которые ранее с успехом применялись для превращения 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 4 в 2-(3-оксоалкил)индолы 6 - этанольный раствор хлороводорода (схема 1.2).

Схема 1.2

Кипячение соединений Зв,д,е в насыщенном этанольном растворе хлористого водорода (схема 1.3) приводит к производным индола 7в,д,е с низкими выходами (27-42%). Кроме того, в отличие от 2-[2-(тозиламино)-бензил]фуранов 4, рециклизация которых в данных условиях завершается за

10-40 мин, для 2-[2-(тозиламино)арил]фуранов 3 даже через 6 ч наблюдается неполное расходование исходных соединений. В результате из реакционной смеси наряду с индолами 7 были выделены исходные соединения Зв,д,е и дикетоны 8в,д,е.

Схема 1.3

7ч = ОМе (42 %)

Для лучшего понимания различий в поведении 3 и 4 мы сравнили возможные механизмы этих двух рециклизаций. Очевидно, что обе реакции протекают через протежирование фуранового цикла, с промежуточным образованием фураниевых катионов А и Б в случае бензилфуранов 4 (схема 1.2) и катионов В и Г в случае арилфуранов 3 (схема 1.3). Стабильность катионов А и Б примерно одинакова, поэтому протежирование бензилфуранов 4 протекает практически равновероятно по обоим а-положениям фуранового цикла. Следовательно, концентрация катиона Б, превращение которого приводит к продукту реакции 6, в реакционной смеси достаточно велика, что обеспечивает высокую эффективность рециклизации бензилфуранов 4. Кроме того, оба катиона А и Б могут превращаться в дикетон 5, который также способен циклизоваться в индол 6 (схема 1.2). Действительно, ранее группой профес-

сора Харченко В. Г. на основании кинетических исследований показано, что аналогичный процесс рециклизации фуранов в тиофены может протекать как в результате прямой нуклеофильной атаки по фураниевому катиону, так и через промежуточное образование 1,4-дикетона. Напротив, катионы В и Г, образующиеся при протонировании 2-[2-(тозиламино)арил]фуранов 3 существенно различаются по устойчивости. Возможность делокализации положительного заряда на ароматическом фрагменте, несущем к тому же донорный заместитель, делает катион В существенно более стабильным, чем катион Г. В результате равновесная концентрация фураниевого катиона Г, являющегося интермедиатом при образовании индола 7, весьма мала, что ведёт, вероятно, к значительному увеличению продолжительности реакции и низкому выходу продукта. При этом как катион В, так и катион Г должны приводить к дикетонам 8. Вероятно, увеличение кислотности среды, в условиях кинетического контроля, приведет к более высокой концентрации нужного катиона Г.

Образование как индолов 7, так и дикетонов 8 в этих опытах говорит о том, что для эффективного образования индолов 7 требуются более жёсткие условия проведения реакции. Действительно, проведение реакции в кипящей ледяной уксусной кислоте в присутствии значительного избытка 70% НСЮ.» (1мл НСЮ4 на 10 мл уксусной кислоты) позволяет сократить время протекания реакции до 10-15 мин и существенно увеличить выходы индолов 7 (схема 1.4). При уменьшении времени реакции или использовании меньших количеств хлорной кислоты из реакционной смеси наряду с индолами 7 выделены дикетоны 8. В тоже время кипячение дикетонов 8в,д,е в найденных условиях с высоким выходом (до 80 %) приводит к индолам 7в,д,е.

Схема 1.4

Замена тозильной группы на мезильную не влияет на результат рецик-лизации: соединение Зр гладко превращается в индол 7р.

Рециклизация эфиров фурилпропионовых кислот Зм,н приводит к индолам, но сопровождается гидролизом сложноэфирной группы, в результате чего образуются 6-индолил-4-оксокарбоновые кислоты 7м,н (схема 1.5).

Схема 1.5

Тэ

нею,

о ^—соон

7м ^ = С1 (43 %) СООМе 7нР'=СН3(45%)

В то же время нам не удалось получить в этих условиях индолы 7к,л. В случае фурана Зк через 40 мин в реакционной смеси наблюдалось лишь исходное соединение и значительное количество смолы. Причиной низкой реакционной способности Зк являются, видимо, акцепторные свойства сложно-эфирной группы, что затрудняет протонирование фуранового цикла, в результате чего преимущественно протекают побочные реакции. Протонирование же Зл по незамещенному а-положению фурана протекает очень легко, что, вероятно, приводит к быстрому раскрытию фуранового цикла и полному осмолению субстрата уже через 5 мин. Индолы не удалось выделить также при попытке осуществить рециклизацию арилфуранов Зо,п. Их нагревание как в уксусной кислоте в присутствии 70% хлорной кислоты, так и в насыщенном этанольном растворе хлороводорода приводит только к осмолению реакционной смеси. Мы полагаем, что причина этого кроется в том, что образующиеся в результате рециклизации ациламидов Зо,п Л'-ацилн идолы 7о,п в условиях реакции легко подвергаются деацилированию. Образующийся при этом 1 //-индол 9 в присутствии сильных кислот неустойчив и быстро подвергается осмолению (схема 1.6).

Схема 1.6

разрушение

7о = Ас 7п Я = Вг

Структура и пространственное строение соединения 7а доказаны методом РСА (рисунок 1.1).

Таким образом, нами разработан простой и эффективный метод синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов на основекислотно-катализируемой рециклизации 2-(2-аминоарил)-фуранов.

Как сообщалось выше рецик-лизация 2-[2-(тозиламино)бензил] -фуранов 4 приводит к 2-(3- рисунок ,л _ Прое|<ция про.

оксоалкил)индолам 6 с высокими

' странственнои модели молекулы со-

выходами (схема 1.2). В тоже время _

у ' ' единения 7а в монокристалле

2-[2-(тозиламино)арил]фураны 3 в

сильнокислых условиях гладко превращаются в 2-(2-оксоалкил)индолы 7 (схема 1.3). Мы провели сравнительный анализ активности фурана в обоих вышеупомянутых типах рециклизации путем синтеза и изучения реакционной способности фуранового соединения, для которого существовала бы принципиальная возможность протекания реакции по двум направлениям. Таким модельным соединением является 2-арил-5-бензилфуран 11 (схема 1.7), содержащий в ор/яо-положениях обоих ароматических циклов нуклео-фильные функции.

Фуран 11 получен из кетона 10 согласно простой последовательности превращений (схема 1.7).

Схема 1.7

о—

■о

о—

12 (70%)

а) HN03, АсОН, 77%

б) NaBH4, AICI3, ТГФ, 85%

в) Ni/Ra, N2H4, ЕЮН 70%

г) TsCI, Ру 43%

При нагревании до 50 °С соединения 11 в этанольном растворе хлористого водорода в течение 1,5 часов в качестве единственного продукта реакции выделен индол 12 (схема 1.7). Перегруппировка пошла по пути рецикли-зации 2-тозиламинобензилфурана. Использование более жестких условий реакции, а именно кипячение соединения 11 в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты, не позволяет направить реакцию по альтернативному пути, а результатом реакции являлось сильное осмоление реакционной смеси.

Таким образом, при наличии в молекуле двух подходящих тозиламино-групп рециклизация фуранового цикла, по пути перегруппировки 2-тозиламинобензилфурана является предпочтительной.

Очевидно, что полученные 2-(2-оксоалкил)индолы 7 легко могут быть модифицированы в 2-(2-аминоэтил)индолы - предшественники у-карбо-линов.

В результате восстановительного аминирования соединений 7а-е,з по Лейкарту-Валаху с высокими выходами получены формамиды 13а-е,з. Соединения 13 протестированы в различных условиях реакции Бишлера-Напиральского (РОС13/толуол, БОСЬ/толуол, Р205/толуол или ПФК), которые оказались малоэффективными, так как приводили к неидентифицируемой смеси продуктов. Оказалось, что оптимальным методом циклизации является

1.2 Синтез производных у-карболина

кипячение соединений 13а-е,з в 1 нормальном хлороформном растворе этилового или силилового эфира полифосфорной кислоты (схема 1.8).

Схема 1.8

7* ' 75

НСОМНг ВО-РРА

ЪЬК ^ —

о н^

сно

7а-е,э 13а-е,з (75-79%)

Выделить дигидро-у-карболины 14 в индивидуальном состоянии нам не удалось, так как они легко окисляются. Поэтому после обработки реакционной смеси водным раствором ЫаНС03 её как можно быстрее окисляли 00(}, что позволило получить ароматические у-карболины 15 с умеренным выходом (25-38 % через две стадии).

Поскольку Л'-незамещённые производные у-карболина могут проявлять иную реакционную способность и биологическую активность по сравнению с их уУ-тозилированными аналогами, мы осуществили снятие тозильной группы в соединениях 15.

Показано, что лучшим методом является кипячение карболинов 15 в смеси ДМСО, воды и гидроксида натрия, позволяющим получить соединения 16 с высокими выходами (схема 1.9). Снятие тозильной защиты при кипячении в водном растворе поташа, гидроксида калия или натрия, либо обработка ультразвуком в смеси магния и метанола сопровождается осмолснием реакционной смеси.

Схема 1.9

1.3 Синтез новой гетероциклической системы индол1Шшо|7,6-й]индола

Следующим этапом работы стало изучение возможности использования у-карболинов 15 в синтезе планарных гетероциклических систем интересных с точки зрения изучения их биологической активности.

Мы нашли, что взаимодействие у-карболинов 15 с фенацилбромидами 17, приводящее к солям 18 с высокими выходами, лучше проводить в кипящей смеси бензола и толуола в соотношении 10:7, что позволяет сократить время реакции до 3-х суток, тогда как время реакции в кипящем бензоле превышает 7 суток. Обработка солей 18 Nal íCO, в водно-диоксановой смеси позволила получить соединения 19 с хорошими выходами (схема 1.10, таблица 1.2).

Схема 1.10

Таблица 1.2 - Выходы соединений 18а-з и 19а-з

Соединения 18,19 R1 R5 Аг Выход, %

18 19

а Н н Ph 92 82

б н СН, Ph 81 63

и н СН, 4-С1-СбН4 79 64

г С1 н Ph 91 80

Л С1 СН, Ph 80 64

с СН, н Ph 90 80

ж СН, н 4-CI-CfiH4 77 63

1 ОСН., н 4-Cl-Cf,H4 78 61

Проведенный литературный поиск показал, что каркас индолизино[7,6-6]индола 19 несмотря на кажущеюся простоту является новой гетероциклической системой. Имеется всего одна публикация, посвященная синтезу ан-нелированной системы индолизино[7,6-6]индола, но последнюю относят уже к другому классу гетероциклических соединений.

2.1 Синтез производных 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индола

В НИИ ХГС КубГТУ в ходе исследований кислотно-катализируемых внутримолекулярных реакций фуранов найдено, что в результате электро-фильной рециклизации 2-(2-изотиоцианоарил)фуранов в присутствии А1С13 образуются производные тиено[2,3-Ь]индола. Ключевой стадией этой реакции, вероятно, является электрофильная атака фрагментом а-углеродного атома фуранового цикла, что, в конечном итоге, ведет к формированию индольного ядра (схема 2.1).

Схожий Ы-С фрагмент так же хорошо известен и может быть генерирован при взаимодействии аминов и альдегидов в присутствии кислот. Поэтому следующим этапом нашей работы явилось изучение взаимодействия 2-(2-аминоарил)фуранов с альдегидами в условиях реакции Пикте-Шплингера.

Первоначально мы установили, что при кипячении эквимолярных количеств 2-(2-аминофенил)фурана 2а и бензапьдегида 20а в бензоле в течение 24 ч в присутствии ионообменной смолы АтЬег1ув1 15 индол 21а образуется с низким выходом (20 %) (схема 2.2). Для оптимизации этого синтеза нами

2 Синтез производных индоло(2,3-с|хи11олина

Схема 2.1

исследованы другие условия проведения реакции с использованием различных растворителей и кислот Бренстеда (таблица 2.1).

Схема 2.2

Таблица 2.1 - Выходы индола 21а, полученного методами 1 -10

Метод Растворитель Катализатор Температура Время Выход, %

1 Cf.Hr, Amberlyst 15 кипячение 24 ч 20

2 СцНг. шра-ТСК-НгО кипячение 8 ч 20

3 Q,H6 napa-YCK. кипячение 10 мин 77

4 С<№ дара-ТСК 30-35 1В ч 79

5 1,4-диоксан НС104 30-35 24 ч 15

6 1,4-диоксан НСЮ4 кипячение 1 мин 72

7 ЕЮ H HCl (rai) 30-35 1,5 ч 76

8 ЕЮ H HCl (газ) кипячение 3 мин 70

9 АсОН HCl (под.) 30-35 1,5 ч 78

10 АсОН HCl (вод.) кипячение 1 мин 74

Системы ЕЮН/НС1 (газ) и АсОН/НС1 (вод.) (методы 7-10, таблица 2.1) оказались эффективными в синтезе индола 21а как при кипячении реакционной смеси, так и при выдерживании ее при 30-35 °С. При температуре 30-35 °С время реакции составляет приблизительно 1,5 ч, тогда как при кипячении требуется всего лишь одна минута для завершения реакции, однако более продолжительное кипячение приводит к осмолению реакционной смеси, что неизбежно сопровождается снижением выхода продукта реакции. Высокие выходы 21а наблюдаются и при использовании 5 % раствора безводной пара-ТСК в бензоле как при кипячении, так и при 30-35 °С (методы 3 и 4, таблица 2.1). Уменьшение концентрации пара-ТСК в растворе, приводит к смеси про-

дуктов, а увеличение концентрации вплоть до максимально возможного (16 %) не позволяет сократить время реакции и увеличить выходы 21а. Применение моногидрата пара-ТСК приводит к смеси продуктов (метод 6, таблица 2.1). Использование хлорной кислоты в кипящем 1,4-диоксане так же позволяет получить 21а с высоким выходом (метод 5, таблица 2.1), однако при 30-35°С целевой продукт выделен с небольшим выходом (метод 2, таблица 2.1), при этом наблюдается осмоление реакционной смеси.

Ряд индолов синтезирован из бензальдегидов 20а-м и 2-(2-аминоарил)фуранов 2а-в,д при использовании АсОН/НС1 вод, 30-35°С (метод 9, таблица 2.1). Этот метод выбран как синтетически наиболее удобный. Выход 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов 21а-п составляет 43-74 % в широком ряду исследованных субстратов (схема 2.3, таблица 2.2).

Схема 2.3

2а-в,д 20а-м 21а-п

Таблица 2.2 - Выходы 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов 21а-п

Соединение 21 R R1 R2 R' R4 R5 Выход, %

а H CH, H H H H 74

0 H CH, H no2 H H 62

п H C2H5 OH H H Cl 70

г Cl CH, H H N02 H 74

д H C2H5 H H OC2H5 H 66

с H CH, no2 H H H 53

ж H С H, no2 H OCH, H 51

1 H С H, N02 H OCH, OCH, 54

и Cl CH, N02 H H H 67

к Cl CH., no2 H OCH, OCH, 54

л Cl CH., no2 H 0CH20 54

M CH., CH., N02 H Гн H 65

II С H, CH., N02 OCH, OH H 43

О С H, CH, NOj H 0CH2CH20 51

п CH, CH., N02 H H 1 Br 44

Относительно низкие выходы реакции с использованием 2-нитробензальдегидов не могут быть связаны со стерическими препятствиями, создаваемыми opmo-заместителем, так как 5-хлорсалициловый альдегид 20в дает соответствующий индол с выходом 70 %. Более того, реакция 2-этоксинафталин-1-карбольдегида 20н с 5-метокси-2-(5-метилфуран-2-ил)анилином 2е даёт индол 21 р с выходом 79 % (схема 2.4).

Схема 2.4

сно

МеО.

МеО

21р (79%)

2е 20н

Для изучения границ применимости этой новой реакции использованы гетероциклические альдегиды. Найдено, что 5-метилфурфурол 20о и 5-нитротиофен-2-карбальдегид 20п эффективно реагируют с 2-(2-аминоарил)фуранами 26,в давая соответствующие 2-гетарилиндолы 21 с,т (схема 2.5). Однако, 2-, 3-, и 4-пиридинкарбапьдегиды, а так же альдегиды хинолинового ряда не вступают в эту реакцию, вероятно из-за низкой устойчивости ацилиминиевых солей в этих условиях. Аналогично не удалось ввести в эту реакцию формальдегид и ацетальдегид.

Схема 2.5

2б,в

онс

20о, X=0. R=Me 20n, X=S, R=N02

21с Х=0, R=CI, R1=Me, Re=Me (80%) 21т X=S, R=H, R'=Et, Re=N02 (43%)

Структура и пространственное строение соединения 21а подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 2.1).

Возможный механизм этой реакции представлен на схеме 2.6. Вероятно, реакция начинается с образования основания Шиффа 22. При взаимодействии с кислотой соединения 22 образуется иминиевый ион, который атакует положение 2 фура-нового цикла, что приводит к его электрофильному раскрытию и фор-

Рисунок 2.1 - Проекция пре-

мированию структуры 21. Следует странственной модели молекулы со-отметить, что другие 2- единения 21а гетариланилины в отличие от фура-

новых производных 2 при взаимодействии с альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера реагируют по классическому пути электрофильной циклизации и дают производные хинолина конденсированные с соответствующими гетероциклами.

Схема 2.6

Я2СНО

НС1 АсОН*

2а-в,д,е

22а-т

Таким образом, нами разработан простой и эффективный метод синтеза 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов взаимодействием 2-(2-амино-арил)фуранов с ароматическими или гетероароматическими альдегидами в

условиях реакции Пикте-Шпинглера. Построение кольца индола в предложенном методе осуществляется через формирование связи С2-СЗ и протекает в мягких кислых условиях, что является существенным отличием от метода Маделунга и его модификаций, для которых обычно используют достаточно жесткие основные условия. Разработанный метод позволяет легко ввести ре-акционноспособный ацилвинильный заместитель в положение 3 индольного ядра.

2.2 Синтез производных индоло|2гЗ-^|хинолина

Очевидно, что соединения 21е-п являются привлекательными исходными соединениями для синтеза индоло[2,3-с]хинолинового каркаса, поскольку восстановление нитро-группы до амино-группы неизбежно должно привести к присоединению по Михаэлю к активированной двойной связи и формированию пиридинового ядра.

Для восстановления нитро-группы апробированы разные системы: Ni/Ra и гидразин гидрат; железо и соляная кислота; цинк и раствор гидро-ксида натрия; SnCh, однако, во всех случаях реакция приводит к не идентифицированной смеси продуктов. В тоже время кипячение соединения 21с в уксусной кислоте в присутствии двадцатикратного избытка порошкового железа приводит к образованию весьма полярного соединения, которое было выделено из реакционной смеси путем многократной экстракции. На основании аналитических и спектральных данных этому соединению была приписана структура индоло[2,3-с]хинолина 23а (схема 2.7).

Схема 2.7

Эта реакция, вероятно, протекает через восстановление нитрогруппы до амина 24а и циклизацию по Михаэлю с образованием аддукта 25а, арома-

тизация которого с отщеплением молекулы ацетона и приводит к конечному соединению 23а (схема 2.8).

Схема 2.8

При использовании этой методики получен ряд индоло[2,3-с]хинолинов 23а-к (схема 2.9, таблица 2.3).

Схема 2.9

Таблица 2.3 - Выходы индоло[2,3-с]хинолинов 23а-к

Соединение 23 Я Я3 я4 я5 Выход, %

а Н н н н 85

б Н н осн., н 71

в Н н осн, осн, 77

г С1 н н н 61

д С1 н осн., осн.. 74

с С1 н осн2о 64

ж СН, н н н 64

3 СН, осн., он н 62

и СН, н осн2сн2о 60

к СН, н Н 1 Вг 74

Таким образом, нами разработан простой и эффективный путь синтеза производных индоло[2,3-с]хинолина из 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)-индолов, позволяющий варьировать заместители в ароматических кольцах в широком интервале.

2.3 Синтез алкалоидов изокриптолепинового ряда

Алкалоид изокриптолепин является индоло[2,3-с]хинолином или бен-зо[с]-у-карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла и проявляет ярко выраженною противомалярийную активность.

С целью получения изокриптолепина и его аналогов нами протестировано большинство из литературных методов алкилирования индоло[2,3-с]хинолинов, наиболее удобным методом оказалось кипячение смеси соединений 23 и йодистого метила в нитробензоле с последующей обработкой образующихся солей раствором аммиака. Используя указанный метод нами получены производные изокриптолепина 26 с высокими выходами (схема 2.10).

Схема 2.10

Таким образом, нами разработан простой и технологичный путь синтеза природного алкалоида изокриптолепин и его производных, основанный на превращениях фурановых соединений.

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая стратегия синтеза 2-(2-оксоапкил)индолов, основанная на кислотнокатапизируемой рециклизации 2-(2-тозиламиноарил)-фуранов, показано, что метод имеет широкие границы применения.

2. Изучена реакция Пикте-Шпинглера в ряду 2-(2-фурил)анилинов, установлено, что указанные соединения при взаимодействии с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в присутствии минеральных кислот превращаются в 2-арил(гетарил)-3-ацилвинилиндолы. Превращение протекает по пути электрофильного раскрытия фуранового цикла, тогда как для других 2-(гетарил)анилинов указанная реакция приводит к классическому аннелиро-ванию пиридинового ядра к гетероциклическому.

3. Созданный метод синтеза 2-арил(гетарил)-3-ацилвинилиндолов является новым примером образования индолыюго ядра через формирование С2-СЗ связи, реакция протекает в мягких кислых условиях и является ценной альтернативой методу Маделунга и его аналогам, требующих жестких основных условий.

4. Предложен простой метод синтеза производных у-карболина из 2-(2-оксоалкил)индолов через последовательность реакций Лейкарта-Валаха и Бишлера-Напиральского. На основе полученных у-карболинов синтезирована новая гетероциклическая система - индолизино[7,6-6]индол.

5. Установлено, что восстановление нитрогруппы в 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолах железом в уксусной кислоте приводит к индоло[2,3-с]хинолинам, которые, в свою очередь, использованы в синтезе алкалоида изокриптолепин и его производных.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Пилипенко А. С., Гайдаржи А. Н., Бутин А. В. Рециклизация тозиламино-производных 2-арил-5-бензилфурана в индолы по двум альтернативным путям // ХГС. - 2009. - № 3. - С. 376-382.

2. Бутин А. В., Пилипенко А. С., Милич А. А., Финько А. В. Простой синтез производных у-карболина // ХГС. - 2009. - № 5. - С. 774-776.

3. Butin А. V., Uchuskin M. G., Pilipenko A. S., Tsiunchik F. A., Cheshkov D. A., Trushkov I. V. Furan ring-opening/indole ring-closure: Pictet-Spengler-like reaction of 2-(o-aminophenyl)furans with aldehydes // Eur. J. Org. Chem. -2010.-P. 920-926.

4. Патент РФ № 2409564, МПК C07D 209/12. Способ получения 4-(1//-индо-лил)-бут-3-ен-2-она / Бутин А. В., Пилипенко А. С., Учускин М. Г. - Заявка № 2009128358/04 от 21.07.2009. Приоритет 21.07.09; Опуб.: 20.01.11, Бюл. № 2.

5. Пилипенко А. С., Финько А. В., Милич А. А., Бутин А. В. Фуран как формальный эквивалент 1,3-дикетона в синтезе бензаннелированных гетеро-

циклов И Материалы всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». - Саратов, 2008. - С. 207-208.

6. Учускин М. Г., Пилипенко А. С., Бутин А. В. Новое применение фуранов в синтезе индолов // Материалы 1-ой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск, 2009.-С. 214-215.

7. Пилипенко А. С., Финько А. В., Бутин А. В. Новый синтез производных гамма-карболина // Материалы всероссийская конференция по органической химии - Москва, 2009. - С. 425.

8. Бутин А. В., Учускин М. Г., Пилипенко А. С. От фурфурола к Isocryptole-pine // International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry" -Мисхор, Крым, 2010 - С. 37.

9. Butin A. V., Pilipenko A. S., Uchuskin M. G., Trushkov I. V. New route to 5H-indolo[3,2-c]quinolines // XXIVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Vienna, Austria, 2010. - Book of Abstracts. - РО-ЮЗ.

Подписано в печать 21.05.2011. Печать трафаретная. Формат 60x84 V|6. Усл. печ. л. 1,35. Тираж 100 экз. Заказ № 499. ООО «Издательский Дом-Юг» 350072, г. Краснодар, ул. Московская 2, корп. «В», оф. В-120

тел. 8-918-41-50-571 e-mail: olfomenko@yandex.ru Сайт: http://id-yug.narod2.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Пилипенко, Аркадий Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОЗОР.

1.1 Синтез ароматических производных у-карболина.£

1.1.1 Методы, основанные на построении пиррольного цикла.

1.1.2 Методы, основанные на построении пиридинового цикла.

1.2 Синтез производных индоло[2,3-с]хинолина.

1.2.1 Методы, основанные на построении пиррольного цикла.

1.2.2 Методы, основанные на построении пиридинового цикла.

1.2.3 Методы, основанные на одновременном формирование пиридинового и пиррольного циклов.

1.3 Синтез аннелированных аналогов у-карболина.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез производных у-карболина и индолизино[7,6-&]индола.

2.1.1 Синтез производных 2-(2-оксоалкил)индолов.

2.1.1.1 Синтез исходных амидов 2-(2-аминоарил)фуранов.

2.1.1.2 Рециклизация производных 2-(2-аминоарил)фуранов.

2.1.1.3 Рециклизация 2-(2-тозиламиноарил)-5-(2-тозиламино-бензил)фурана.

2.1.2 Синтез производных у-карболина.

2.1.3 Синтез производных индолизино[7,6-Ь]индола.

2.2 Синтез производных индоло[2,3-с]хинолина.

2.2.1 Синтез производных 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индола.

2.2.2 Синтез производных индоло[2,3-с]хинолина.

2.2.3 Синтез алкалоидов изокриптолепинового ряда.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений.

3.2 Методы анализа.

3.2.1 Спектральные методы.

3.2.2 Тонкослойная хроматография.

3.2.3 Колоночная хроматография.

3.2.4 Рентгеноструктурный анализ.

3.3 Методы синтеза.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные γ-карболина"

Актуальность темы. Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Производные у-карболина, его гидрированные и аннелированные аналоги представляют собой менее изученный класс соединений по сравнению с их структурными изомерами Р-карболинами. Однако интерес к этому классу соединений в последние годы значительно возрос, что связано с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Так, производные у-карболина проявляют противораковую, противомалярийную, противомик-робную активность, обладают седативным и антидепрессантным действием. Например, алкалоид изокриптолепин, выделенный из отвара корней растения Cryptolepis Sanguinolenta, являющийся индоло[2,3-с]хинолином или, что тоже, бензо[с]-у-карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла, проявляет ярко выраженною противомалярийную активность. В этой связи разработка методов синтеза производных у-карболина представляется актуальной задачей.

Синтез новых производных у-карболина с целью поиска среди них потенциальных лекарственных препаратов требует создания удобных и несложных путей синтеза исходных соединений. Среди многообразных методов построения у-карболинового каркаса можно выделить метод основанный на построении пиридинового цикла на готовом индольном фрагменте. Удобными исходными соединениями для этих целей на наш взгляд являются функционализированные индолы, полученные на основе рециклизации фу-рановых соединений. В настоящем исследовании разработаны новые подходы к синтезу производных индола из 2-(2-аминоарил)фуранов и изучены их превращения в производные у-карболина.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи "химическая структура - биологическое действие», а также по грантам «Внутримолекулярные протолитические и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро- и карбоциклов» (грант РФФИ 07-03-00352-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (АВЦП, проект № 2.1.1/4628), «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с электрофиль-ным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (ФЦП, государственный контракт № П2347 от 17 ноября 2009 года), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-0254а).

Целью работы является разработка подходов к синтезу производных индола на основе рециклизации 2-(2-аминоарил)фуранов, изучение влияния реакционных условий и строения субстратов на ход превращений, исследование трансформации 2-(2-оксоалкил)индолов в производные у-карболина и синтез индолизино[7,6-6]индолов на их основе; а также трансформации 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов в производные индоло[2,3-с]хинолина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

- изучить реакцию рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола;

- разработать методы получения производных у-карболина на основе 2-(2-оксоалкил)индолов;

- создать метод получения производных индолизино[7,6-6]индола на основе производных у-карболина;

- разработать метод синтнеза производных инд о л о [2,3 -с] хино лина из 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов.

Научная новизна. Изучено влияние характера защитной группы у атома азота, заместителя в 5-ом положении фурана и реакционных условий на ход рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола; определены границы применимости этой реакции. Показано, что 2-(2-оксоалкил)индолы являются удобными предшественниками у-карболинов и индолизино[7,6-6]индолов. Найдено, что взаимодействие 2-(2-аминоарил)фуранов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера протекает через электрофильную ре-циклизацию фуранового цикла и приводит к образованию 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов, тогда как в случае других 2-гетариланилинов это взаимодействие протекает по классическому пути циклизации и приводит к анне-лированию пиридинового кольца к гетероциклу. Эта реакция является первым примером построения функционализированных индолов через формирование С2-СЗ-связи, протекающее в мягких кислых условиях. Показано, что восстановление 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолов железом в уксусной кислоте приводит к производным индоло[2,3-с]хинолина, при этом ароматизация пиридинового ядра происходит в результате отщепления молекулы ацетона.

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОЗОР

Производные у-карболина, его гидрированные и аннелированные аналоги представляют собой менее изученный класс соединений по сравнению с их структурными изомерами Р-карболинами, хотя методы их синтеза и широкий спектр биологической активности представляют несомненный интерес. у-Карболины привлекают к себе внимание главным образом в связи со способностью угнетать действие моноаминооксидазы и влиять на эффекты, оказываемые такими нейромедиаторами, как гистамин и серотонин [1]. Такие производные ароматических у-карболинов, как 3-амино-1,4-диметил-5//-пиридо [4,3индол (Ттр-Р-1) и 3-амино-1-метил-577-пиридо-[4,3-6]индол (Тгр-Р-2) присутствуют в жареной пище и табачном дыме и проявляют канцерогенные свойства, ингибируя фермент ДНК-топо-изомеразу, участвующий в репликации ДНК, а также вызывают апоптоз нейробластов человека [2 -5]. Также ароматические у-карболины проявляют противораковую активность [6]. Более подробные сведения о биологической активности ароматических у-карболинов и их гидрированных аналогов можно найти в недавних обзорах [7, 8].

Особый интерес представляют бензо-у-карболины. Наиболее известным представителем этого ряда соединений является алкалоид изокриптоле-пин, относительно недавно выделенный из отвара корней растения cryptolepis sanguinolenta [9 -11]. По структуре изокриптолепин является индоло[2,3-с]хинолином или бензо[с]-у-карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла и проявляет ярко выраженную противомалярийную активность. Кроме того, соединения такого типа проявляют противораковую активность [12].

Поддерживается не ослабевающий интерес и к иным аннелированным аналогам у-карболина. Это связано, например, с синтезом азааналогов существующих полициклических алкалоидов в частности canthines и ellipticin, потенциально обладающих широким спектром биологического действия. Так, соединения такого типа проявляют противомикробную [13] и противораковую активность [14, 15], являются ингибиторами теломеразы [16].

Настоящий аналитический обзор состоит из трёх частей. Первая часть посвящена методам синтеза ароматических производных у-карболина, в которой будет дана только общая картина существующих методов, поскольку более подробное описание методов синтеза этого класса соединений представлена в недавнем обзоре [7]. Во второй части отражены методы синтеза производных индоло[2,3-с]хинолина или бензо[с]-у-карболина, в третьей части - методы синтеза других аннелированных у-карболинов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

119 ВЫВОДЫ

1. Разработана новая стратегия синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов, основанная на кислотнокатализируемой рециклизации 2-(2-тозиламиноарил)-фуранов, показано, что метод имеет широкие границы применения.

3. Созданный метод синтеза 2-арил(гетарил)-3-ацилвинилиндолов является новым примером образования индольного ядра через формирование С2-СЗ связи, реакция протекает в мягких кислых условиях и является ценной альтернативой методу Маделунга и его аналогам, требующих жестких основных условий.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Пилипенко, Аркадий Сергеевич, Краснодар

1. Nantka-Namirski Р. // Acta Pol. Pharm. 1961. - Vol. 18. - P. 391.

2. Inohara T., Tarui M., Mihara m., Doi M., Ishida T. Binding specificity of mutagenic tryptophan pyrolysates for DNA conformation: spectroscopic and vis-cometric studies // Chem. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 43. - № 10. - P. 16071613.

3. Hashimoto Y., Shudo K., Okamoto T. Deoxyribonucleic acid modification by mutanegic 3-amino-1 -methyl-5i/-pyrido4,3-6.indole: the chemical events // Chem. Pharm. Bull. 1984. - Vol. 32. - № 11. - P. 4300-4308.

4. Hashimoto Y., Shudo K., Okamoto T. Structural identification of a modified base in DNA covalently bound with mutagenic 3-amino-1 -methyl-5//-pyrido4,3-6.indole // Chem. Pharm. Bull. 1979. - Vol. 27. - № 4. - P. 10581060.

5. Chen J., Dong X., Liu T., Lou J., Jiang C., Huang W., He Q., Yang В., Hu Y. Design, synthesis, and quantitative structure-activity relationship of cytotoxic y-carboline derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17. - P. 3324-3331.

6. Алексеев P. С., Куркин А. В., Юровская M. А. у-Карболины и их гидрированные производные. 1. Ароматические у-карболины: методы синтеза, химические и биологические свойства (обзор) // ХГС. 2009. - № 8. - С. 1123-1167.

7. Алексеев Р. С., Куркин А. В., Юровская М. А. у-Карболины и их гидрированные производные. 2. Гидрированные производные у-карболинов: химические и биологические свойства (обзор) // ХГС. 2010. - № 10. - С. 14471484.

8. Pousset J. 1., Martin M. T., Jossang A., Bodo B. Isocryptolepine from cryptolepis sanguinolenta II Phytochemistry. 1995. - Vol. 39. - № 3. - P. 735-736.

9. Tackie A. N., Phoebe C. H., Martin G. E. Two new indoloquinoline alkaloids from cryptolepis sanguinolenta: cryptosanguinolentine and cryptotackieine // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. - P. 239-243.

10. Snyder S. A., Vosburg D. A., Jarvis M. G., Markgraf J. H. Intramolecular hetero Diels-Alder routes to y-carboline alkaloids // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56.-P. 5329-5335.

11. Almond C. Y., Mann G. The structure and properties of certain polycyclic in-dolo- and quinolino-derivatives. Part V. Derivatives of l:2-dihydro-l-keto-4:5-dimethyl-liline// J. Chem. Soc.- 1952.-P. 1870-1874.

12. Alberti P., Schmitt P., Nguyen C. Hi, Rivalle C., Hoarau M., Grierson D. S., Mergny J. L. Benzoindoloquinolines interact with DNA tetraplexes and inhibit telomerase II J. Med. Chem: Lett. 2002. - Vol. 12. - P. 1071-1074.

13. Buu-Hoi N. P:, Roussel O., Jacquignon P. A new synthesis of y-carbolines and of 2,10-diaza-anthracenes // J. Chem. Soc. 1964. - P. 708-711.

14. Moron J., Landras C., Bisagni E. A convenient synthesis of 2-amino-6-metoxy-1-methyl (and l,4-dimethyl)carbazole derivatives and their 6-aza analogues // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - P. 1573-1576.

15. Nguyen C. H., Bisagni E. Synthese d'analogues tricycliques des Ellipticines: Les methyl-4,5//-pyrido4,3-6.indoles(y-carbolines) deversement substitues sur leurs sommets 1,5 et 8 // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - P. 527-535.

16. Ducrocq C., Civier A., Andre-Louisfert J., Bisagni E. Azaindoles. V. Pyrido4,3-6.indoles (y-carbolines) fonctionnalise sur leur sommet 4; synthese en une seule etape // J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. - P. 963-967.

17. Chen J., Chen W., Hu Y. Microwave-enhanced Fischer reaction: an efficient one-pot synthesis ofy-carbolines // Synlett. 2008. - № 1. - P. 77-82.

18. Harada K., Someya H., Zen S. New heterocyclic ring systems: the syntheses of 2H,3H,7H-imidazol',2':l,2.pyrido[4,3-6]indoles and 2H,3H,4H,8H-pyrimi-do[l',2':l,2]pyrido[4,3-6]indoles // Heterocycles. 1994. - Vol. 38. - P. 18671880.

19. Смоляр Н. Н, Волчков А. С, Ютилов Ю. М. Синтез 3-алкил- и 3,9-диалкил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинов // Химико-фармацевтический журнал.-2001.-Т. 35.-№9.-С. 514-517.

20. Ютилов Ю. М, Смоляр Н. Н., Волчков А. С. Альтернативный путь синтеза диазолина // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34. - № 12. -С. 661-662.

21. Bremer О. Uber die Bedeutung der Graebe-Ullmannschen Carbazolsynthese und deren Übertragung auf N-substituierte pyridino-triazole // Liebigs Ann. Chem.- 1934. -P. 279-291.

22. Rivalle C, Ducrocq C, Bisagni E. 6,11- Dimethyl-5#-pyrido3\4':4,5.-pyrrolo[2,3-g]isoquinoline : a new aza-analogue of Ellipticine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1979.-P. 138-141.

23. Akimoto H, Kawai A, Nomura H. Synthesis of 3-amino-5//-pyrido4,3-6.indoles, carcinogenic y-carbolines // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. - Vol. 58. -P. 123-130.

24. Molina A, Vaquero J. J, Garcia-Navio J. L, Alvarez-Builla J, Rodrigo M. M, Castaño O, de Andres J. L. Azonia derivatives of the y-carboline system. A new class of DNA intercalators // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - Vol. 13. -P. 1453-1456.

25. Rocca P, Marsais F, Godard A, Queguiner G. Connection between metalation and cross-coupling strategies. A new convergent route to azacarbazoles // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49. - № 1. - P. 49-64.

26. Jean D. J. S, Poon S. F, Schwarzbach J. L. A tandem cross-coupling/SNAr approach to functionalized carbazoles // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - № 23. - P. 4893-4896.

27. Maruyama J, Yamashita H, Watanabe T, Arai S, Nishida A. Novel synthesis of fused indoles and 2-substituted indoles by the palladium-catalyzed cycliza-tion of iV-cycloalkenyl-o-haloanilines // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65. - P. 1327-1335.

28. Iwaki T, Yasuhara Y, Sakamoto T. Novel synthetic strategy of carbolines via palladium-catalyzed animation and arylation reaction // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1.- 1999.-P. 1505-1510.

29. Boyer J. H, Smith P. A. S. The synthesis of heterocyclic compounds from aryl azides. II. Carbolines and thienoindole // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. -P. 2626-2629.

30. Bunyan P. J, Cadogan J. I. The reactivity of organophosphorous compounds. Part XIV. Deoxygenation of aromatic c-nitroso-compounds by triethyl phosphite and triphenylphosphine: a new cyclisation reaction // J. Chem. Soc. -1963.-P. 42-49.

31. Bratt J., Suschitz H. Photochemical cyclisation of substituted polyhalogeno-pyridines // Chem. Comm. 1972. - P. 949-950.

32. Clark M. V., Cox A., Herbert E. J'. The photocyciisation of anilino-pyridines to carboiines // J. Chem. Soc. 1968. - P. 831-833.

33. Загоревский В. А., Новикова H. H., Кучерова.Н. Ф., Силенко И. Д., Арте-менко Г. Н., Розенберг С. Г. Синтез и трансформации 2,2-диметил-4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина // ХГС. 1980. - № 10. - С. 1387-1390:

34. Новикова Н. Н., Силенко И. Д., Кучерова Н. Ф., Загоревский В. А., Циклизация 2(-аминоизобутил)индолов с глутаровым ангидридом и опиановой кислотой // ХГС. 1975. - № 12. - С. 1630-1632.

35. Molina P., Fresneda P. M. Iminophosphorane-mediated annelation of a pyridine or pyrimidine ring into an indole ring: synthesis of p-,y-carbolines and pyrimido4,5-6.indole derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1988. - P. 1819-1822.

36. Molina P., Almendros P., Fresneda P. M. Iminophosphorane-mediated synthesis of the genotoxic heterocyclic amine Trp-P-2 // Tetrahedron Lett. 1993. -Vol. 34. - № 29. - P. 4701-4704.

37. Dalton L. K., Demerac S., Teitei T. Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumour studies // Aust. J. Chem. 1969. - Vol. 22. - P. 185-195.

38. Sako К., Aoyama H., Sato S., Hashimoto Y., Baba M. y-Carboline derivatives with anti-bovine viral diarrhea virus (BVDV) activity // Bioorg. Med. Chem. -2008. Vol. 16. - P. 3780-3790.

39. Singh S. K., Dekhane M., le Hyaric M., Potier P., Dodd R. H. Ethyl a-amino-p,p-diethoxypropionate, a useful synthon for the preparation of 3,4-fused pyri-dine-6-carboxylates from aromatic aldehydes // Heterocycles. 1997. - Vol. 44.-P. 379-391.

40. Wynne J. H., Stalick W. H. Syntheses of functionalized 1,4-disubstituted y-carbolines // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - № 12. - P. 4845-4849.

41. Abou-Gharbia M., Patel U. R., Webb M. В., Moyer J. A., Andree Т. H., Muth E. A. Antipsychotic activity of substituted y-carbolines // J. Med. Chem. -1987.-Vol. 30. № 10.-P. 1818-1823.

42. Papamicael C., Dupas G., Queguiner G., Bourguignon J. Regioselective metala-tion of y-carbolines // Heterocycles. 1998. - Vol. 49. - P. 361-373.

43. Dupas G., Duflos J., Queguiner G. Syntheses d'heterocycles indoliques a partir de derives carbonyles de l'indole et du pyrrole // J. Heterocycl. Chem. 1983. -Vol. 20.-P. 967-970.

44. Akimoto Н., Kawai A., Nomura Н., Nagao М., Kawachi Т., Sugimura Т. Syntheses of potent mutagens in tryptophan pyrolysates // Chem. Lett. 1977. - P. 1061-1064.

45. Кричевский Е. С., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов. 73. Синтез и некоторые свойства производных 6-нитро-у-карболина // ХГС. — 1992. № 4. - С. 502-505.

46. Takeda К., Shudo К., Okamoto Т., Kosuge Т. Synthesis of mutagens from tryptophan pyrolysate and of some analogues, 3-amino-5//-pyrido4,3-Z?.indoles // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29. - № 5. - P. 1280-1285.

47. Takeda K., Ohta Т., Shudo K., Okamoto Т., Tsuji K., Kosuge T. Synthesis of mutagens principle isolate from tryptophan pyrolysate // Chem. Pharm. Bull. -1977. Vol. 25.-№ 8. - P. 2145-2146.

48. Кричевский E. С., Алексеева JI. M., Граник В. Г. Ацетали лактамов и амидов. 73. Новый путь синтеза у-карболинов // ХГС. 1990. - № И. - С. 1483-1486.

49. Bennasar М. L., Zulaica Е., Alonso S. Preparation of RCM substrates for azepinoindole synthesis: reductive animation versus tetrahydro-y-carboline formation // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46.- - P. 7881-7884.

50. Hibino S., Sugino E., Kuwada Т., Ogura N., Sato K., Choshi T. Synthesis of genotoxic heterocyclic amines Trp-P-1 and Trp-P-2 // J. Org. Chem. 1992 -Vol. 57. - № 22. - P. 5917-5921.

51. Hibino S., Sugino E., Ogura N., Shintani Y., Sato K. The first synthesis of mutagenic Trp-P-1 via the electrocyclic reaction of l-azahexa-l,3,5-triene system // Heterocycles. 1990. - Vol. 30. - № 1. - P. 271-273.

52. Hibino S. A new route to the pyridine nucleus fused to some heterocycles // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - № 25. - P. 5006-5008.

53. Приходько Т. А., Василевский С. Ф., Шварцберг М. С. Циклизация 3-формил-2-ацетилениндолил оксимов // Известия академии наук СССР. Серия химическая. 1984. - № 11. - С. 2602-2604.

54. Sakamoto Т., Numata A., Saitoh Н., Kondo Y. Synthesis of (3- and y-carbolines and their TV-oxides from 2(or 3)-ethynylindole-3(or 2)-carbaldehydes // Chem. Pharm. Bull. 1999. - Vol. 47. - № 12. - P. 1740-1743.

55. Zhang H., Larock R. C. Synthesis of /?- and y-carbolines by the palladium/copper-catalyzed coupling and cyclization of terminal acetylenes // J. Org. Chem. 2002 - Vol. 67. - № 20. - P. 7048-7056.

56. Zhang H., Larock R. C. Synthesis of /?- and y-carbolines by the palladium/copper-catalyzed coupling and cyclization. of terminal acetylenes // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 1359-1362.

57. Zhang H., Larock R. C. Synthesis of /?- and y-carbolines by the palladium-catalyzed iminoannulation of internal alkynes // Org. Lett. 2001. — Vol. 3. -№20.-P. 3083-3086.

58. Zhang H., Larock R. C. Synthesis of /?- and y-carbolines by the palladium-catalyzed iminoannulation of internal alkynes // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67.-№26.-P. 9318-9330.

59. Chiba S., Xu Y., Wang Y. A Pd(II)-catalyzed ring-expansion reaction of cyclic 2-azidoalcohol derivatives: synthesis of azaheterocycles // J. Am. Chem. Soc. -2009.-Vol. 131.-P. 12886-12887.

60. Benson S. C., Gross J. L., Snyder J. K. Indole as a dienophile in inverse electron demand Diels-Alder reactions: reactions with 1,2,4-triazines and 1,2-diazines // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - № 10. - P. 3257-3269.

61. Mohanakrishnan A. K., Srinivasan P C. Synthesis of 3-aryl-5#-pyrido4,3-6.indoles // Synth. Comm. 1995. - Vol. 25 - № 16. - P. 2415-2424.

62. Fresneda P. M., Jones R. A., Voro T. N. Pyrrole studies 42. The synthesis of pyrrolo3,2-&.indoles and of 5#-pyrido[4,3-Z>]indoles // Synth. Comm. 1990. - Vol. 20 - № 13. - P. 2011-2017.

63. Kermack W. О, Smith J. F. CCLIX. Synthesis in the indole series . Part IV. Derivatives of 2:3-benz-y-carboline // J. Chem. Soc. 1930. - P. 1999-2010.

64. Kermack W. O, Storey N. E. Attempts to find new antimalarials. Part XXIX . The synthesis of various derivatives of 2:3-benz-y-carboline // J. Chem. Soc. -1950.-P. 607-612:

65. Molina A, Vaquero J. J, Garcia-Navio J. L, Alvarez-Builla J, de Pascual-Teresa В, Gago F, Rodrigo M. М. Novel DNA intercalators based on the pyri-dazinor,6':l,2.pyrido[4,3-¿]indol-5-inium system // J. Org. Chem. 1999. -Vol. 64. - № 11. - P. 3907-3915.

66. Дубовитский С. В, Радченко О. С, Новиков В. JI. Синтез изокриптолепи-на, алкалоида выделенного из Cryptolepis sanguinolenta II Известия академии наук. Серия химическая. 1996. - № 11. - С. 2797-2798.

67. Roussel О, Buu-Hoi N. Р, Jacquignon P. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XLVII. y-Carbolines and 2,10-diaxa-anthracenes isosteric with benzocar-bazoles and benzacridines // J. Chem. Soc. 1965. - P. 5458-5464.

68. Mann F. G., Smith B. B. The structure and properties of certain polycyclic in-dolo- and quinolino-derivatives. Part II. Derivatives of 1-ketojulolidine // J. Chem. Soc. 1951. - P. 1898-1905.

69. Cookson R. C., Mann F. G. The cyanoethylation of amines and arsines // J. Chem. Soc. 1949. - P. 67-72.

70. Kumar D., Kumar M., Rao V. S. A facile and expeditious synthesis of Crypto-sanguinolentines // Chem. Lett. 2009. - Vol. 38. - № 2. - P. 156-157.

71. Marquez V. E., Cranston J. W., Ruddon R. W., Kier L. B., Burckhalter J. H. Mechanism of action of amodiaquine. Synthesis of its indoloquinoline analog // J. Med: Chem. 1996. - Vol. 15. - № 1. - P. 36-39.

72. Go M. L., Koh Hi L., Ngiam T. L., Phillipson J. D., Kirby G. C., O'Neill M. J., Warhurst D. C. Synthesis and in vitro antimalarial activity of some indolo3,2-c.quinolines // Eur. J. Med. Chem. 1992. - Vol. 27. - № 2. - P. 391-394.

73. Helissey P., Parrot-Lopez H., Renault J., Cros S. Synthesis and cytotoxic activity of 7-methoxy-l#-pyirolo3,2-c.quinoline-6,9-dione and 3-methoxy-l \H-indolo[3,2-c]quinoline-1,4-diones // Eur. J. Med. Chem. 1987. - Vol. 22. - P. 366-368.

74. Trecourt F., Mongin F., Mallet M., Queguiner G. Substituted 8-methoxy-quinolines: regioselective bromination, coupling reactions and cyclization to an 1 li/-indolo3,2-c.quinoline // Synth. Comm. 1990. - Vol. 25. - № 24. - P. 4011-4024.

75. Timari G.} Soos T., Hajos G. A convennient synthesis of two new indoloquinoline alkaloids // Synlett. 1997. - P. 1067-1068.

76. Hajos G., Riedl Zs., Timari G., Matyu P., Maes B. U. W., Lemiere G. L. F. Synthesis of new polyfused heterocycles of biological importance by means of Pd(0) catalysis // Molecules. 2003. - Vol. 8. - P. 480-487.

77. Fresneda P. M., Molina P., Delgado S. A devergent approach to cryptotackieine and cryptosanguinolentine alkaloids // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 40. - P. 7275-7278.

78. Fresneda P. M., Molina P., Delgado S. A novel approach to the indoloquinoline alkaloids cryptotackieine and cryptosanguinolentine by application of cycliza-tion of o-vinylsubstituted arylheterocumulenes // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57.-P. 6197-6202.

79. Stadlbauer W., Karem A. S., Kappe T. Eine einfache synthese von 11H-indolo3,2-c.chinolin-6-onen // Monatsh. Chem. 1987. - Vol: 118. - P. 8189.

80. Jonckers T. H. M., Maes B. U. W., Lemiere G. L. F., Rombouts G., Pieters L.,

81. Haemers A., Dommisse R. A. Synthesis of Isocryptolepine via a Pd-catalyzed 'amination-arylation' approach // Synlett. 2003. - № 5. - P. 615-618'.

82. Dhanabal T., Sangeetha R., Mohan P. S. Heteroatom directed photoannulation:synthesis of indoloquinoline alkaloids: cryptolepine, cryptotackieine, cryptosanguinolentine, and their methyl derivatives // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62.-P. 6258-6263.

83. Pitchai P., Mohan P. S., Gengan R. M. Photo induce synthesis of methyl derivative of cryptosanguinolentine // Indian J. Chem. — 2009. P. 692-696.

84. Agarwal P. K., Sawant D., Sharma S., Kundu B. New route to the synthesis ofthe Isocryptolepine alkaloid and its related skeletons using a modified Pictet-Spengler reaction // Eur. J. Org. Chem. 2009. - P. 292-303.

85. Kiang A. K., Mann F. G., Prior A. F., Topham A. The action of acyl cyanideson 2- and 1:2-substituted indoles. Part II. Derivatives of 2-o-aminophenylin-dole // J. Chem. Soc. 1956. - P. 1319-1331.

86. Murray P. E., Mills K., Joule J. A. A synthesis of Isocryptolepine // J. Chem. Research.- 1998.-P. 377.

87. Kobayashi K., Izumi Y., Hayashi K., Morikawa O., Konishi H. Synthesis of1 liWndolo3,2-c.quinoline derivatives carrying a substituent at the 6-position // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2005. - Vol. 78. - P. 2171-2174.

88. Molina P., Alajarin M., Vidal A. ori/w-Pyrrolylphenyl heterocumulenes: preparation and cyclization to fused pyrroles // Tetrahedron Lett. 1989. -Vol. 30. - № 21. - P. 2847-2850.

89. MacPhillamy H. B., Dziemain R. L., Lucas R. A., Kuehne M. E. The alkaloidsof Tabernanthe iboga. Part VI. The synthesis of the selenium dehydrogenation products from Ibogamine // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - P. 2172-2178.

90. Werbel L. M., Kesten S. J., Turner W. R. Structure-activity relationships of antimalarial indolo3,2-c.quinolines[l,2] // Eur. J. Med. Chem. 1993. - Vol. 28.-P. 837-852.

91. Mouaddib A., Joseph B., Hasnaoui A., Meroura J. Y. Synthesis of indolo3,2cjquinoline and pyrido3',2':4,5.[3,2-c]quinoline derivatives // Synthesis. -2000.-№4.-P. 549-556.

92. Miki Y., Kuromatsu M., Miyatake H., Hamamoto H. Synthesis of benzo-y-carboline alkaloid cryptosanginolentine by reaction of indole-2,3-dicarboxylic anhydrides with anilines // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. -P. 9093-9095.

93. Kumar R. N., Suresh T., Mohan P. S. A photochemical route to synthesize cryptosanguinolentine // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 3327-3328.

94. Becker A., Kohfeld S., Pies T., Wieking K., Preu L., Kunick C. Synthesis of1 l//-indolo3,2-c.quinoline-6-carboxylic acids by cascade autoxidation-ring contractions // Synthesis. 2009. - № 7. - P. 1185-1189.

95. Cacchi S., Fabrizi G., Pace P., Marinellib F. 6-Aiyl-ll#-indolo3,2-cjquinolines through the palladium-catalyzed carbonylative cyclization of o-(o-aminophenyl)trifluoroacetanilide with aryl iodides // Synlett. 1999. - P. 620-622.

96. Ducrocq C., Rivalle C., Lhoste J. M. Synthesis of 10-substituted 511-pyrido3 ',4' :4,5.pyrrolo[2,3-g]isoquinolines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979: - P. 142-145.

97. Settimoto A. D., Primofiore G., Biagi G., Santerini V. Synthesis of some 3-methyl-1 li/-indolo2,3-c.[l ,8]naphthyridines. A new heterocyclic ring system // J. Chem. Soc. 1976. - P. 97-100.

98. Schmitt P., Nguyen C. H., Sun J. S., Grierson D. S., Bisagni E., Garestier T., Helene C. 13//-benzo6-7.indolo[3,2-c]quinolines (B[6,7]IQ): optimization of their DNA triplex-specific stabilization properties // Chem. Comm. 2000. -P. 763-764.

99. Praly-Deprez I., Rivalle C., Belehradek J., Huel C., Bisagni E. Synthesis of11 -amino-substituted-5,6-dimethyl-5i/-pyrido3 ',4' :4,5.pyrrolo[2,3-g]isoqui-nolines as new ellipticine analogues // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1991. -P. 3173-3175.

100. Nguyen C. H., Bisagni E., Lhoste J. M: Synthese de derives N-5 substitues des5i/-pyrido4,3-6.benzo[/]indoles, isomeres des 6//-pyrido[4,3-6]carbazoles (ellipticines) // Canadian J. Chem. 1986. - Vol. 64. - P. 545-551.

101. Ihmels H., Faulhaber K., Wissel K., Bringmann G., Messer K., Viola G., Vedaldi D. Synthesis and investigation of the DNA-binding and DNA-photodamaging properties of indolo2,3-6.quinolizinium bromide // Eur. J. Org. Chem.-2001.-P. 1157-1161.

102. Gilchrist T. L., Kemmitt P. D. 1-Azatriene cyclisation as a route to annelated pyrido4,3-6Jindoles // Tetrahedron. 1993. - Vol. 53. - № 12. - P. 44474456:

103. Germain A. L., Gilchrist T. L., Kemmitt P. D. Electrocyclic ring closure of 1azatrienes as a route to the indolo3,2,l-zy.[l,6]naphthyridine ring system // Heterocycles. 1994. - Vol. 37. - № 2. - P. 697-700.

104. Janosik T, Bergman J. Reactions of 2,3'-biindolyl: Synthesis of indolo3,2-a.carbazoles // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P. 2371-2380.

105. Zhang H, Larock R. C. Synthesis of annulated y-carbolines by palladium-catalyzed intramolecular iminoannulation // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 18.-P. 3035-3038.

106. Zhang H, Larock R. C. Synthesis of annulated y-carbolines and heteropolycycles by the palladium-catalyzed intramolecular annulation of alkynes // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - № 13. - P. 5132-5138.

107. Shimoji Y, Hashimoto T, Furukawa Y, Yanagisaw H. Intramolecular Diels-Alder reaction of 3-formimidoylindoles: synthesis of fused pyridoindole compounds // Heterocycles. — 1993. Vol. 36. - № 1. - P. 123-132.

108. Markgraf J. H, Snyder S. A, Vosburg D. A. A consice route to isocanthin-6one // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 1111-1112.

109. Biswas G. K, Nath A. C, Mukherjee B, Patra A, Chakrabarty M. On attempted Diels-Alder reaction of l-ethoxycarbonylindole-3-carboxaldehyde N,N-dimethylhydrazone // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - № 1. - P. 117-118.

110. Chakrabarty M, Sarkar S, Khasnobis S, Harigaya Y, Sato N, Arima S. Study of the reactions of four indolic 1-azadienes with a few enoic, ynoic, and azo dienophiles // Synth. Comm. 2002. - Vol. 32. - № 15. - P. 22952306.

111. Black D. StC, Ivory A. J., Kumar N. Reactivity of 3-substituted indolin-2-ones in Vilsmeier-type reactions of 4,6-dimethoxyindoles // Tetrahedron. -1996. Vol. 52. - № 20. - P. 7003-7012.

112. Crawford L. A, McNab H, Mount A. R, Verhille J., Wharton S. I. Synthesisof azapyrrolo3,2,1 -y'A:.carbazoles, azaindolo[3,2,1 -j'&Jcarbazoles, and carba-zole-l-carbonitriles by gas-phase cyclization of aryl radicals // Synthesis. -2010.-№6.-P. 923-928.

113. Aragon P. J., Yapi A. D., Pinguet F., Chezal J. M., Teulade J. C., Chapat J. P.,

114. Blache Y. A photochemical approach to pyridopyrroloquinoline derivatives as new potential anticancer agents // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. -№62.-P. 659-663.

115. Arzel E., Rocca P., Marsais F., Godard A., Queguiner G. Synthesis of (3-substituted and a,(3-disubstituted 5-carbolines using a halogen-dance reaction // Heterocycles. 1999. - Vol. 50. - № 1. - P. 215-226.

116. Li H., Petersen J. L., Wang K. K. Cascade cyclizations via TV,4-didehydro-2-(phenylamino)pyridine biradicals/zwitterions generated from enyne-carbodiimides // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - № 14. - P. 5512-5518.

117. Abaev V. T., Gutnov A. V., Butin A. V., Zavodnik V. E. Furyl(aryl)methanesand their derivatives. Part 21: Cinnoline derivatives from 2-aminophenylbisfurylmethanes // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 89338937.

118. Gutnov A. V., Abaev V. T., Butin A. V., Dmitriev A. S. Bis(5-alkyl-2-furyl)(2-carboxyphenyl)-methanes for the synthesis of tetracyclic isochro-mone derivatives // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - № 25. - P. 8685-8686.

119. Mel'chin V. V., Butin A. V. Furan ring opening-furan ring closure: cascade rearrangement of novel 4-acetoxy-9-furylnaphtho2,3-6.furans // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 4717-4720.

120. Butin A. V., Dmitriev A. S., Kostyukova O. N., Abaev V. T., Trushkov I. V.

121. Synthesis of the 4,10-dihydro-3i/-pyridazinol ,6-6.isoquinolin-10-one system by a furan recyclization reaction // Synthesis. 2007. - № 47. - P. 22082214.

122. Dmitriev A. S., Abaev V. T., Bender W., Butin A. V. Isoquinolone derivativesvia a furan recyclization reaction // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 94379447.

123. Butin A. V., Abaev V. T., Mel'chin V. V., Dmitriev A. S., Pilipenko A. S., Shashkov A. S. A furan recyclization reaction as a new approach to isochromenes // Synthesis. 2008. - № 11. - P. 1798-1804.

124. Butin A. V., Stroganova T. A., Lodina I. V., Krapivin G. D. Furan ring opening indole ring closure: a new modification of the Reissert reaction for indole synthesis // Tetrahedron Lett. - 2001. - Vol. 42. - P. 2031-2033.

125. Butin A. V., Smirnov S. K., Stroganova T. A., Bender W., Krapivin G. D. Simple route to 3-(2-indolyl)-l-propanones via a furan recyclization reaction // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 474-491.

126. Butin A. V., Smirnov S. K., Trushkov I. V. The effect of an N-substituent on the recyclization of (2-aminoaryl)bis(5-/eri-butyl-2-furyl)methanes: synthesis of 3-furylindoles and triketoindoles // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. -P. 20-24.

127. Butin A. V., Smirnov S. K., Tsiunchik F. A., Uchuskin M. G., Trushkov I. V.

128. Recyclization of (2-aminophenyl)bis(5 -tert-butyX-2-furyl)methanes into indole derivatives: unusual dependence on substituent at nitrogen atom // Synthesis. 2008. - № 18. - P. 2943-2952.

129. Butin A. V., Smirnov S. K. Furan ring opening indole ring closure: pseu-dooxidative furan ring opening in the synthesis of indoles // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 8443-8445.

130. Butin A. V. Furan as a 1,3-diketone equivalent: the second type furan recyclization applied to indole synthesis // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 4113-4116.

131. Janda L, Voticky Z. // Chem. Zvesti. 1984. - Vol. 38. - P. 507-513

132. Ono A, Suzuki N, Kamimura J. Hydrogenolysis of diaryl and aryl alkyl ketones and carbinols by sodium borohydride and anhydrous aluminum // Synthesis. 1987. - P. 736-738.

133. Харченко В. Г., Маркушина И. А, Губина Т. И. Новый путь перехода отфуранов к тиофенам // Докл. АН СССР. 1980. - Т. 255. - № 5. - С. 1144-1145.

134. Харченко В. Г, Маркушина И. А, Губина Т. И. Новая реакция соединений фуранового ряда // Журн. орг. химии. 1982. - Т. 18. - № 2. - С. 394-399.

135. Bailey A. S, Vandrevala М. Н. The reactions of some tetrahydro-/?-carbolines,of hexahydroazepino3,4-6.indoles, and of tetrahydrocarbazolones with are-nesulphonyl azides // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1980. - P. 1512-1515.

136. Gazengel J. M, Lancelot J. C, Rault S, Robba M. Etude des conditions d'acces aux 6H-JH- et ll^pyrimidino4,5-a.,[4,5-6],[5,4-a],[5,4-6] et [5,4-c]carbazoles // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26. - P. 1135-1139.

137. D'Ambra Т. E, Estep K. G., Bell M. R, Eissensta M. A, Josef K. A, Ward S.

138. Franceschetti L., Garmn-Aburbeh A., Malunoud M. R., Natalini B., Pellicciari

139. R. Synthesis of a novel, conformationally restricted analog of tryptophan // Tetrahedron Lett. 1993.-Vol. 34.-P. 3185-3188.

140. Raucher S., Klein P. Synthesis of 2,3-disubstituted indoles via claisen ortho ester rearrangement: an approach for the synthesis of vindorosine // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - № 2. - P. 123-130.

141. Rosenmund P., Haase W. H., Bauer J:, Frischer R. 8-Oxodesathylibogain unddesathylisoibogain // Chem. Ber. 1973. - Vol. 106. - P. 1474-1482.

142. Takeda Y., Nishiyama H., Ishikura M., Kamata K., Terashima M. l-(2-Oxazolinyl)indoles // Heterocycles. 1992. - Vol. 33. - P. 173-177.

143. Bergman J., Norrby P. O., Tistam U., Venemalm. L. Structure elucidation ofsome products obtained by acid-catalyzed condensation of indole with acetone // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 45. - № 17. p. 5549-5564.

144. Mali R. S., Manekar-Tilve A. // Org. Prep. Proceed. Int. 1994. - Vol. 26. -P. 573-577.H

145. Avendano C., Sanchez J. D., Menendez J. C. An efficient procedure for the deprotection of iV-pivaloylindoles, carbazoles and (3-carbolines with LDA // Synlett. 2005. - № l.-P. 107-110.

146. Bailey A. S., Peach J. M., Vandrevala M. H. Trifluoroacetylation of trialkylindoles // Chem. Comm. 1978. - P. 845-846.

147. Bailey A. S., Haxby J. B., Hilton A. N., Peach J. M., Vandrevala M. H. The reactions of 1,2,3-trimethylindole and of iV-Alkyltetrahydrocarbazoles with trifluoroacetic anhydride // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. - P. 382385.

148. Cipiciani A., Clementi S.,'Giulietti G., Marino G., Savelli G.s Linda P. The mechanism of trifluoroacetylation of indoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II.- 1982.-P. 523-530.

149. Osornio Y. M., Cruz-Almanza R., Jimenez-Montano V., Miranda L. D. Efficient, intermolecular, oxidative radical alkylation of heteroaromatic systems under "tin-free" conditions // Chem. Comm. 2003. - P. 2316-2317.

150. Yamada F., Shinmyo D., Somei M. Nucleophilic substitution reactions on indole nucleus: syntheses of 2-substituted indole-3-carboxaldehydes // Hetero-cycles. 1994. - Vol: 38: - № 2. - P. 273-276. .

151. Yamada K., Yamada F., Shiraishi Т., Tomioka S., Somei M. Nucleophilic substitution reactions of l-methoxy-6-nitroindole-3-carbaldehyde // Hetero-cycles. 2002. - Vol. 58. - P. 53-56:

152. Rosenmund P., Hause W. H. Beitrage zur chemie des indols, I. Eine neuartigeindolsynthese // Chem. Ber. 1966. - P. 2504-2511.

153. Gudjons J., Oehl R., Rosenmund P. Beitdge zur Chemie des Indols, XI. Synthesen und eigenschaften von 2-(2-indolyl)-l,3-dicarbonylverbindungen, I (entaromatisierungseffekte in der indolreihe) // Chem. Ber. 1976. - Vol. 109.-P. 3282-3291.

154. Пилипенко А. С., Гайдаржи A. H., Бутин А. В. Рециклизация тозилами-нопроизводных 2-арил-5-бензилфурана в индолы по двум альтернативным путям // ХГС. 2009. - № 3. - С. 376-382.

155. Дуленко В. И., Комиссаров И. В., Долженко А. Т., Николюкин Ю. А. /?-Карболины. Химия и нейробиология. Киев: Наукова Думка, 1992. -216с.

156. Бутин А. В., Пилипенко А. С., Милич А. А., Финько А. В. Простой синтез производных у-карболина // ХГС. 2009. - № 5. - С. 774-776.

157. Пилипенко А. С., Финько А. В., Бутин А. В. Новый синтез производных гамма-карболина // Материалы, всероссийская конференция по органической химии Москва, 2009. - С. 425.

158. Циунчик Ф. А., Абаев В. Т., Бутин А. В. Новый метод синтеза 2-нитроарилдифурилметанов // ХГС. 2005. - № 12. - С. 1796-1799.

159. Бутин А. В., Гутнов А. В, Абаев В. Т, Крапивин Г. Д. Полифу-рил(арил)алкены и их производные. 17. Синтез производных окасазуле-на // ХГС. 1998. - № 7. - С. 883-892.

160. Moody С. J. Synthesis of carbazole alkaloids // Synlett. 1994. - P. 681-688.

161. Mohanakrishnan A. K, Srinivasan P. C. A versatile construction of the 8H-quino4,3-Z>.carbazole ring system as a potential DNA binder // J. Org. Chem. 1995.-Vol. 60. - № 7. - P. 1939-1946.

162. Wu T. S, Huang S. C, Wu P. L. Pyrano- and furocarbazole alkaloids from theroot bark of clausena excavate II Heterocycles. 1997. - Vol. 45. - P. 969973.

163. Ito C, Furukawa H. New carbazole alkaloids from murraya euchrestifolia hayata // Chem. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 38. - № 6. - P. 1548-1550.

164. Kirsch G. H. Heterocyclic analogues of carbazole alkaloids // Cur. Org. Chem.-2001.-Vol. 5.-P. 507-518.

165. Seville S, Phillips R. M, Shnyder S. D, Wright C. W. Synthesis of cryptole-pine analogues as potential bioreducible anticancer agents // Bioorg. Med. Chem.-2007.-Vol. 15.-P. 6353-6360.

166. Peczynska-Czoch W, Pognan F, Kaczmarek E, Boratyliski J. Synthesis and structure activity relationship of methyl-substituted indolo2,3-6.quinolines: novel cytotoxic, DNA topoisomerase II inhibitors // J. Med. Chem. - 1994. -Vol. 37.-P. 3503-3510.

167. Yoshino H, Koike K, Nikaido T. Synthesis and antitumor activity of javacarboline derivatives // Heterocycles. 1992. - Vol. 51 - № 2. - P. 281-293.

168. Veeraraghavan S, Popp F. D. Reissert compound studies. XLII. Synthesis andreactions of the 3,4-dihydro-/?-carboline reissert compound and observations on a, p, y-carbolines // J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18. - P. 909-915.

169. Титце Л, Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. Мир. - 1999. - 704 с.

170. Butin A. V., Tsiunchik F. A., Abaev V. Т., Zavodnik V. E. A new simple route to the thieno2,3-6.indole ring system // Synlett. 2008. - № 8. - P. 1145-1148.

171. Патент РФ № 2409564, МПК C07D 209/12. Способ получения 4-(1#-индо-лил)-бут-3-ен-2-она / Бутин А. В., Пилипенко А. С., Учускин М. Г. Заявка № 2009128358/04 от 21.07.2009. Приоритет 21.07.09; Опуб.: 20.01.11,Бюл. №2.

172. Butin А. V., Uchuskin М. G., Pilipenko A. S., Tsiunchik F. A., Cheshkov D. A., Trushkov I. V. Furan ring-opening/indole ring-closure: Pictet-Spengler-like reaction of 2-(o-aminophenyl)furans with aldehydes // Eur. J. Org. Chem. -2010.-P. 920-926.

173. Учускин M. Г., Пилипенко А. С., Бутин А. В. Новое применение фурановв синтезе индолов // Материалы 1-ой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. - С. 214-215.

174. Kundu В., Sawant D., Chhabra R. A novel strategy for Pictet-Spengler reaction leading to the synthesis of imidazoquinoxalines on solid-phase // J. Comb. Chem.-2005.-Vol. 7.-P. 317-321.

175. Duggineni S., Sawant D., Saha В., Kundu B. Application of modified Pictet-Spengler reaction for the synthesis of thiazolo- and pyrazolo-quinolines // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - P. 3228-3241.

176. David E., Pellet-Rostainga S., Lemaire M. Heck-like coupling and Pictet-Spengler reaction for the synthesis of benzothieno3,2-c.quinolines // Tetrahedron. 2007. - Vol. 62. - P. 8999-9006.

177. Paul S., Gupta M. A simple and efficient method for selective single aldol condensation between arylaldehydes and acetone // Synth. Comm. 2005. -Vol. 35.-P. 213-222.

178. Guo X., Hu W., Cheng S., Wang L., Chang J. Synthesis of novel murrapanineanalogues by microwave irradiation // Synth. Comm. 2006. - Vol. 36. - P. 781-788.

179. Pailer M., Schaffe E., Schliiger I. Synthese neuer Indolderivate // Monatsheftefur Chemie. 1979. - Vol. 110. - P. 589-592.

180. Gribble G. W., Conway S. C. Palladium-catalyzed coupling of 3-indolyl inflate. Syntheses of 3-vinyl and 3-alkynylindoles // Synth. Comm. 1992. -Vol. 22.-P. 2129-2141.

181. Yasuhara A., Kaneko M., Sakamoto T. Synthesis of 2-subsutituted 3-alkenylindoles by the palladium-catalyzed cyclization followed by alkenylation (Heck reaction) // Heterocycles. 1998. - Vol. 48. - P. 17931799.

182. Brown M. A., Kerr M. A. A convenient preparation of 4-iodoindoles from indoles: application to the chemical synthesis of hapalindole alkaloids // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 893-895.

183. Yasuhara A., Takeda Y., Suzuki, N., Sakamoto T. Synthesis of 2,3-disubstituted indole using palladium(II)-catalyzed cyclization with alkenylation reaction // Chem. Pharm. Bull. 2002. - Vol. 50. - № 2. - P. 235-238.

184. Nenaijenko V. G., Krasovsky A. L., Lebedev M. V., Balenkova E. S. A novel efficient synthesis of heteroaryl substituted a,|3-unsaturated trifluoromethyl ketones // Synlett. 1997. - P. 1349-1350.

185. Wang W., Ikemoto T. A practical synthesis of 3-indolyl a,p-unsaturated car-bonyl compounds // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 3875-3878.

186. Ma S., Yu S. Sc(OTf)3-catalyzed indolylation of 1,2-allenic ketones: controlled highly selective synthesis of P-indolyl-a,P-unsaturetated (E)-enones and p,p-bisindolyl ketones // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. - P: 5063-5065.

187. Reddy M. V. R., Billa V. K., Pallela V. R., Mallireddigari M: R., Boominathan

188. Butin A. V., Pilipenko A. S., Uchuskin M. G., Trushkov I. V. New route to 5^-indblo3,2-c.quinolines // XXIVth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Vienna, Austria, 2010. Book of Abstracts. - РО-ЮЗ.

189. Бутин Ал Bi, Учускин M. Г., Пилипенко А. С. От фурфурола к Isocryp-tolepine // International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry" Мисхор, Крым, 2010.- С. 37.

190. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. М.: Изд-во иностр. лит:, 1958. -518с.

191. Золотов Ю. А; Основы аналитической химии: В 2 книгах. М.: Высшая школа, 2004. Книга 2: Методы химического анализа. - 503 с.

192. Накасини К. Инфракрасные спектры и строение органических молекул.1. М.: Мир.-1965.-216 с.

193. Эмсли Д., Финей Д.,. Сатклиф JI. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М.: Мир, 1968; - Т.1<. - 326 с.

194. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. -М.: Мир, 1976. 331 с.

195. Ионин Б. И., Ершов Б. А. ЯМР-спектроскопия в органической химии. -М., 1967.-328 с.

196. Лебедев А. Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М: БИНОМ.

197. Лаборатория знаний, 2003. — 493 с.

198. Джонсон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков.-М.: Мир, 1975.-236 с.

199. Sheldrick G. М. Computational crystallography. New York: Oxford University Press, 1982.-506 p.

200. Богословский Б. M., Казакова 3. С. Скелетные катализаторы, их свойстваи применение в органической химии. М: Гос. науч.-техн. изд-во хим. лит., 1957. - 144с.