Использование 1,2-о-цианобензилиденовых производных D-галактопиранозы в гликозидном синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКДДШет ГАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ вмени Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукотшон УДК 547.455.057:542.953.3 КРЯКЕВСКИХ Крива Анатольевна

КЯЮЛЬЗОВДЯИВ 1,2-О-ЦИАВОБИШЛВДКНОВиХ ПРОИЗВОДИЛ

В-ГАЛАКТОПКРДНОЗН в глжозщш шгтак

(Специальность 02.00.03 - органическая хгмия)

Автореферат диосертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москве 1992

Работе выполнена в лвборвтории химия углеводов ордена Трудового Краевого Знамени Института органической химии вмени Н.Д.Зелинского Российской академии наук.

Научные руководители: академик, Кочетков Николай Константинович, кандидат химических наук, Бе тоне ли Виталий Иванович.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профеооор Э.П.Оарабряков. доктор химических наук, профеооор и.Н.Преобракансквя.

Ведущая организация: Российский Государственный Педагогический УВывераитет имени В.И.Ленина.

Защита соотоитоя " кС-шк>1( ■ 1992 г. в " II/' - " чвоов на заседании специализированного совета К.002.62.02 в Институте органической тишти имени Н.Д.Зелинского РАН (117913, Москва, Ленинский проспект, 47, ковференц-

8ВЛ).

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Инатитутв органической химии имени Н.Д.Зелинского РАН Автореферат рааослан (ДО^З^ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета К.002,62.02, доктор химических наук / Н.Я.Г^орьева

АКТУАЛЬНОСТЬ ЗАДАЧИ. Регулярные олиго- я полисахарида имэет вазшоэ биологическое значение и широко распространены в природе. Синтез соединений такого рода представляет сооой актуальную проблему синтетической химии углеводов. Вавюйлия структурным элементом рассматриваемого класса природных соединений являются углеводные фрагменты, связаннне 0-гликозид-ной связью строго определенной пространственной конфигурации.

Одним из перспективных подходов к отервоспецшТичеокому построенш) О-гликозидной связи является разработанный в лаборатории химии углеводов КОХ РАН метод гликозилирэвания 1,2-0-(а-циано )атилиденовыми производными тритиловых ефиров Сахаров. Тритил-циановтилиденовая конденсация является эффективным методом 1,2-трано-гликозилирования. В ряде случаев, однако, отмечается низкая стереосэлективность этого метода, приводящая к смеси изомерных продуктов.

Разработка методов гликозшгароввняя, отличпщихся повы-иенной сторэоселектпвностьп, является актуальной задачей современной химии углеводов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования явилось повышение еффективности и стереоселективности общего метода сивтоза 1,2-транс-гликозидной овязи - тритил-цивновтилиденовой конденсации посредством ее модификации, состоящее в применении в качестве гликозил-доноров вместо цианоатилиденовых производных их 1,2-0-цианобензилиденоных аналогов. Решение этой задачи предусматривало разработку метода синтеза неизвестных ранее 1 ,?.-0-цианоб9нзиледоновшс производных, оодержзпцгх различные заместители в фенильпом ядре (ча примере Б-галактозы) п детального изучения поведения этих производных в реакции гли-козилирования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На прдаарэ производных В-гвлактозы рвв-рвботан общий метод синтеза 1,2-0-цивнобвнзилиденовых проиа-водных н получен ряд их представителей, содержащих, влектроно-донорные и влвктроноакцепторные аамастители в фенильном ядре.

Изучена гликозиларунцая способность втгх производных на примере взаимодействия о 3- и 6-тритиловнми вфирами р-Б-га-лактопиранозида и показано, что наиболее высокая стереоселек-тивнооть достигается при использовании 3,4,6-три-0-ацетил-1,2-0-[ (а-циано)-4-метоксибензилидвн]-а-В-галактопиранозы.

. Обнаружено, что каталиаатором тритил-цианобензилидановой конденсации, дающим наилучшую отереоселективнооть, является трифлат тритилия; применение его одновременно о наиболее аффективным гликоаил-донором позволяет достичь практически полной отереоизбирательноста при образовании гликоаидной связи. Полученные данные были использованы для синтеза полностью отереорегулярного 1,3-р-В-гвлактопирвнана.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Практическая ценность состоит в еоадании выооковффективного варианта 1,2-транс-гликозилирова-иия - цианобензилиденовой конденсации - основанного на использовании различных 1,2-0-цианобензилидвновых производных для синтеаа регулярных олиго- и полисахаридов. Оинтааирован-ные соединения охарактеризованы различными физико-химичеокими методами. Эти параметры могут олушть походными данными при установлении отруктуры природных полисахаридов.

СТРУКТУРА И РВЕМ ДИООЕРТАШИ. Диссертация ооотоит ив литературного обзора, обсуждения полученных результатов, вксперимантальной чаоти, выводов и описка цитированной литературы.Общий объем диссертации 'НО страниц. В работе содержатся 1 рисунок, таблиц.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ ПОЛУЧИВШИ РЕЗУЛЬТАТОВ. Материалы диссертации опубликованы в б статьях. Отдэлышэ части работа докладывались на V Братиславснш симпозиума по поса-хвридвм . (Братислава, ЧО©Р, 1990).

Тритил - цианоатапиденовая конденсация является удобным и эффективным методом синтеза о лито- и полисахаридов, содержащих 1,2-трано-гликозидиуп связь. Однако, в некоторых случаях сторосспецифачпооть рзвкцяя нарушается я наблюдается образование производных о 1,2-цис-гликозидной связью. Наиболое вероятный механизм образования продуктов реакции может быть описан следущей схемой:

^ ПГ

-или I г

о и ^ О-ЬОНТг

-ТтСИ

- Не, Р1г, РЬ-Г производное сахара

"—Той.

Н(0)С(}

7

Под действием катализатора 1,2-0-цианоэтилиденовое производное 1 превращается в катион 2 или 5 о закрепленной конфигурацией гликозидного центра, атака которых тритиловнн эфиром 3 ствреоспецифически приводит к 1,2-транс-гликозиду А. Образование 1,2-цис-связшпшх гликозадов 7, вероятно, происходит вследствие реакции тритилового эфира 3 о гликозил-

квтионои б, находящейся в равновесии с Б. Исходя из этой схема козлю предположить, что повысить стереоселективность мов-ео подавив или свэдя к минимуму образование катиона 6.

Очевидно, что одним из факторов, шшянцих на равновесие 5^6 и, следоаатольпо, па ход реакции, является природа заместителя Е при 0-2' диоксолвлового цикла. Так, известно, при переходе от 1,2-0-циановтшшданового производного 1 (й=0Н3) к 1,2-0-цианобензшшдоновому 1 (!КРЬ) происходит некоторое улучшение 1,2-транс-стереоселективности, очевидно, вследствие большей возмонности для делокализацаи звряда в катионе Б. Введение заместителя X в фанильноо кольцо цаанобензапиденово-го производного долено оща больше кодифицировать свойства промежуточных ионов. При эхом електронодонорные заместители должны способствовать стабилизации катиона Б, повышая 1,2-транс-селвктивность, в то время как елоктроноакцепторные, дестабилизируя бициклический катион 5, обусловят меньшую сте-реоселоктивнооть взаимодействия. Настоящая работа посвящена исследований данной идеи и разработке нового варианта тритил-цианоалкилиденовой. конденсации. Исследование проведено на примере синтеза дисахвридов галактозного ряда и завершено синтезом 1.3-юпактопиранана.

1. Синтез 1,2-0-(а-циано )бензилидвновнх производных Р-га-лактопираноаы. содержащих различнав заместители в фенильном ЯД!»,»

Для изучения реакции гликозилироввния необходимо было правде всего разработать метод синтеза новых гликозил-доноров - 1,2-0-цианоСензшшденових производных галактозы 13, содер-гшщих елактронодонорше (Ше2, (Же, (0Ме)3) и електроноакцеп-торные (К02, (Ж, Вг) заместители в фенильном ядре. Общая

аон

а ОАс

.—ОАс

О 1_™_0

ОАо

У7Г\ яхсда Ае?С~Л

-/ о

л»0

Г«

стратегия получения этих соединенна шзззт быть описана сладу щэа схемой:

г—ОАс ОАо

:Су-—О» г/л„ ЛсО/1-г

М—/вг

сч

>Кэ ЕЮ

\1 /

ч,— '"ч ОАо

10

Нбс

/¿Аа

¡^"ОЛО

¿со;—а

(оаЛ

ЫаСИ

¡«-ОАо Д00/——0.

11Я-Я

30(0)05НД-Х

а Х=4-К0г-

5 Х«3,4,5-(КеО;з-з Х-4-ЫегН-

С.:/-, с/» 12а-гг ¿0(0)06Пя-Х

д Х=4-ИеО-

б Х-4-СЯ-в Х=4-Вг-г Х=Н

Исходную ацвтобромг&яактозу 3, паутсввкув обработкой пантаацэтата Ц-галактозы- бромистым водородом, превращали в ортоэфир 9, который далее гидролизовала в тотра-0-зцетильпсэ производное 10. Производное 10, содерзащзо едипственнув свободную гидроксильнуи группу, обрабатывали соответствующим броилхлорядом а газ си вцетснитрила и пиридина, что приводам к 2-0-ароильным производным 11а-н. Замещение ацетсксильной группы при 0-1 на бром приводило к 2-0-5зпзоашшй производным а-В-гвлвктопиранозплбромядв 12а-я, которнэ при обработке цианистым натрием в ацетонитриле в присутствий тетрабутилам-монийброкида давали 1,2-0-цианобепзклядвпозыэ производные 130-я.

Общий выход щанобензилиденовых производных 13 достигает 28%, исходя из 8. Предложенный мэтод является достаточно общим и, как видно из схемы, мояет быть использован при синтезе

9

производных, содеравщих различные заместители X в фенильном ядре. Исключение, как било поквзано, составляют сильные влек-троноакцепторные аамостители, такие, например, как нитро-группа; производное 12а нв циклиауется в 13а. Соединение 126

0 менее акцепторной нитрильной группой да е.1 соответствущие 1,2-0-цианс,5внзилиденовоа производное 136 о выходом всего 7Ж.

Все синтезированные 1,2-О-цианобеваилидвноше производные получены в виде смеси диастереомеров по 0-2* диоксолано-вого цикла с вкзо- и андо- расположением ОЫ-грушш. Для всех синтезированных соединений характерно преимущественное образование вкзо-ОН-изомера.

Соотношение андо- и вкзо-СШ-изоморов колеблетоя в широких пределах. Например, для 1,2-0-цивнобензилиденового производного 13г оно составляет 3,2:1 (оушарный выход 70%), тогда как для 13в - 10:1 (суммарный выход 66%). Экзо- и вндо-ON-изомвры соединений 13б-х могут быть легко разделены хромато-графичаски. Однако, при использовании 1,2-0-цианобензилвдено-вых производных в качестве г.ликозил-доноров не было необходимости в разделении в тих изомеров, так как известно, что они мало различаются по реакционной способности.

Отроение синтезированных соединений подтверждено данными

1 13

Н- и О-ЯМР-спвктров. 1,2-Цио-сочленение диоксолвнового и

пиранозного циклов подтверждается величинами констант спину-" '

спинового взаимодействия, составляющих 4,6-5,0 Гц.

В спектрах 130-ЯМР для соединений 13б-а наблццали присутствие характеристичного сигнала а-01-атома в области 99,099,6 м.д.; оигнала С-2'-атома диоксолвнового цикла в области 98,2-99,8 м.д.; сигналов углеродных атомов нитрильной группы вкзо- (116,1-116,7м.д.) и вндо—(117,0—117,2м.д.)—CN— изомеров.

2. Синтез тритиловых э&пюв - мвтил-2,3,4-три-0-ацатил-в-О-тритил-Р-Р-гвлектопирвнозида я метил-2,4,в-три-0-вцотил-З-О-тритил-Р-Р-галактопиранозида.

Кзвэстно, что стереоспецифичность гликознларованяя первичных и вторичных тритиловых вфиров моносахаридов 1,2-0-циа-Еоолкилиденовнми производными мояет существенно различаться, поэтому мы использовали оба типа гликозчл-ацепторов - известный мвтил-2,3,4-тр11-0-ацег^-Б-0-т^Т1Ьй-р-2-ГЕЛш:тогпранспцд 14 и м9Тил-2,4,6-три-0-пцетил-3-0-'фитил-р-2-галактопиранозид 15.

Вторичный ТрИТКЛОВЫЙ ВфИр 15, был получен С 785&-НЫМ выходом по следующей схеме:

О/С^АОМе л п О/С^аОЫе ,п„ но/—-а оме

16 • 17

Адвишфовйпио 1гзтая-3,4-0-:кепрояш!гдэн-р-В- гвлактотта-рйнозвда 16 уксусным ангидридом в пиридине приводит к дпацэ-тату 17, последующее взаимодействие которого с трицторуксус-ной кислотой дает 3,4-диол 18. Обработка диола 10 перхлоратом тритилпя в хлористом метилене в присутствии 2,4,6-коллидинв приводит к 3-тритиловому ефиру 19, вцатилироБанаок которого уксусным ангидридом в пиридине в птисутстаии ¿-(диметилами-но)пиридина получают триацетат 15. Наряду с 3-тритиловым эфиром 15 при тритилировании диола 18 образовалась примесь не-

значительного количества (2Х) его изомера - 4-тритилового еффа,который легко удаляетоя при перекристаллизации. Положение тритилокси-группы при 0-3 в соединении 1Б подтверздаетоя слабовольным сдвигом сигнала Н-4-иротона при переходе от гид-роксипроиаводного 19 (2,61м.д.) к его в цетату 16 (4,40 м.д.).

3. Гликозилирование 1 .г-О-цивнобензилиденовыми производными о различными заместителями в фенильном ядре тритиловых ефиров 14 и 16. Синтез 1.3- и 1.6-гвлвктопирвноаил-гвлактопи-ранозидов.

Следующим этапом данной работы было изучение поведения новых гликозил-доноров 13 в гликозидном оинтеае на примере получения 1,6- и 1,3-галактопиранозил-галактопиранозидов. Наибольший интерес при атом представляло исследование стерео-селективности образования гликозидной связи.

Рассматриваемые нихе реакции проводились в стандартных уоловиях, что позволяло проводить сравнение результатов и, таким образом, выявлять влияние тех или иичт из исследуемых факторов (природы гликозил-донора, гликозил-акцептора, раотворителя и аниона катализатора). Гликозилирование проводили взаимодейотвием 0,8 ммоля гликозил-донора 136-* с 0,9 «молем гликозил-акцептора 14 или 16 в присутствии 0,08 ммоля соли тритилия в 2 мл раотворителя, при полном исключении влаги, о использованием вакуумной техники. Через 17 часов при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 2*-ного водного пиридина. Продукты реакции гликозили-рования выделяли колоночной хроматографией на силикагеле и исследовали методвми ТОХ, 1Н- и 130-ЯЫР. Соотношение 1,2-

транс- и 1,2-цно- связанных дасахаридов спродэляли па оспоза-шш данных ПЧР-шзятров ой?,ей жвахарядеой «¿Яракцкп.

" Взапкодэаствге тгарсппсго трпттухжого сфф» 14 с 1,2-0-цианобвкзшидеиовш®: щхятвадтгт 130-п цротгк;;«т э^Соктнвко я стереоспецвфячно а приводит х образовали» только состветст-зущих 1,2-трЕнс-связапшх ,5)-гала1'.хс0яозад!!ш: щхзизвод-зтнх 206-а. (см. табл. 1).

г—ОАО г-ОТг (-ОА АоО^-0, АсО/-ЦОНо Ф^тл АвО/-

V ОАо \ + Ч -ИГ^-^СДс

\]_Д мПУ сн201г \С_/ 136-п ^ к-п^тсб

х~пл06 ' 14 Отвреохимическая частота 20б-а подтверждалась даншсги спектров 130-ЯМР, в которых присутствовали только сигналы 0-1- атомов 3 области 1(50,8-101 .3 ¡1.Л-, к отсутствовали сзг-налы в области Онх-отош*} 32,9-93,7 ¡.«.д.. Сказалось, что стз-реохимичоский результат гликозалироввлия нэ закалят от аряро-да заместителя X а фвнильнон ядре сседенонпЛ 106-е. Вероятно это связано с тем, что реакция гдикозюировазия высока реакционно способного первичного тратплового ефтра осуществляется только бицпкдичвскими интераэдивтама типа 2 илл 5, тогда как катион тяпч б но упггавват образоваться. Возмогло гликози-лироввние в втом случае протэкаэ? как согласованна" проивсс: синхронная атака тритил-каткона на он-груготу и кислорода три-тильной группы акцептора о акаяиIпревашзи ТгС!1. При попытке глякпзплирозанкя пс.ргитаогс крпуу^огг! и. г'.;гкозял-

донором обрасоал^:« £.;>.'•'•- *?.•••/Г . "к.^гло,

ий-ач П9ой;<аг^,-".>го о;.---'1 -л. :■•. .' .. "

гругагаЯ донора.

Тебляца 1

Результаты взш&юдэйотвлл гликозил-доноров 136-в и 21 с тришловым афирон 14 в 0Н2012 в присутствии Тг0104-

Гликозил- Заместитель Диоахарид

донор X Шифр Выход, %

136 4-о:1- 200 57

13в 4-Вг- 20а 98

13Г Н 20г 87

13д Ф-КеО- год 9Т

13о 3,4,5-(МеО)3- 20а 98

132 4-Ие„К- а 202 0

21 22 73

Для сравнительной оцешси реакционной способности 1,2-0-цивнобеизилидвновых производных 13 наш проведено глякозили-рованиэ тритилового вфира 14 циановтапиденовым производным 21, в результате чего получен диоахарид 22 о выходом 73%, что свидетельствует о более высокой вффэктивнооти новых гликозил-доноров.

Особый интерес прл изучении гликовшшровання 1,2-0-циа-нобенашшДеновыыи производными 136-е представляло их взаимодействие со вторачшш тритилоныи вфиром 15, так как ранее именно при 'гликозилировании вторичных триловых вфиров наибо-

лее чаото наблвдалаоь низкая старооизбнрательность образования гликозидаой связи. Гликозалироввнлэ квтил-2,4»б-тря-0-8Цэтил-3-0-грятш!-р-В-галвктопярано5вда 1Б под действием циа-нобензилиденовых производных 12б-а протекает о хорошими вюсо-даии, однако, как и во всех иззестшх ранее случаях, образуется производные обоих изомерных (1,3)-свявэнша дисахарядов 23 и 24 (ом. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты взаимодействия производных 136-о и 21 о тритиловым эфиром 15 в 0Н2012 в присутствии Тг010д

Дисахарида

Шифр Суммарный вы- Соотношение

Глико Замести- ход 1,2-трано+ 1,2-транс-/

зил- тель 1,2-цгс-диса- 1,2-цис-ди:-

донор харадов сахаридов

(23+24) (23+24)

(£5+26) (2&+26)

136 236 53 3,5:1

246

13в 4-Вг- гзв 71 2,5:1

24в

13г Н гзг 79 3,9:1

24г

13Д 4-МеО- 23Д 95 8,2:1

24Д

13о 3,4,5-(МеО)3- гзе 90 8,3:1

где

21 - 25 ',"2 2,5:1

26

Ас<

133-е О Х-4-0Н-

В Х»4-Вг-

г х-н

л Х-4-МеО-

246-0

е Х«=3,4,5-(МеО)а-

Как вадно ив таблица 2, ооотношеше 1,2-трвнс-/1,2-цио-связацных голактозил-галактозидов изменяется от 2,6:1 до 8,3:1, причем, как и ожидалось, стереохиыичеокий результат зависит от природа звмеотителя в ароматическом ядре.

Так, отереоселективность гликозилирования донорами о влектроноакцепторныш заместителями в фенильном ядре при 0-2* диоксоланового цикла (Х=4-Ш-,4-Вг-), а танке для незамещенного ядра (Х=Н) мало отличается от таковой, полученной при использовании 1,2-0-цивноетилиденового производного 21 (1,2-трано-/1,2-цио»2,Б:1) и находится в интервале 2,2-3,9:1. Доля образования 1,2-трано-связанных производных значительно увеличивается при переходе к 1,2-0-цианобензилиденовым производным, о влектронодонорными заместителями в ароматическом ядре.Так, соотношение 23д/24д ооотавило 8,2:1 для метокои-праизводного; при втам интересно отметить, что введение трех метакои-1рупп в фенильное ядро гликозил-донора 13а не приводит к дальнейшему увеличению стереоселактивнооти. Полученный результат подтвердил правильность наших предположений р влиянии ваместителя в фенильном ядре нв ход реакции, основвнных

на рассмотрении ее механизма (см.стр.3).

В результате проведенного исследования удалось значительно повысить старесселективнссть гликозилирования вторичных гидроксильных групп методом 1,2-О-цивноалкклзденоЕой конденсации.

Таким образом, обнаружено, что нвиболев перспективным гликозилирупцим агентом из изученного ряда производных является 3,4,В-три-0-ацэтил-1,2-0-(а-циано)-4-мвтоксибанзилиден-а-В-галвктопираноза 13д. Этот доступный гликоаил-донор может быть рекомендован как эффективный реагент для высоко стерео-селективного гликоаилирования тритилавых вфиров по вторичной гидроксильной груше.

4. Изучение влияния аниона катализатора и растворителя

на эффективность и стереохимический результат гликозилирования.

В подавляющем болышшотвэ случаев в качестве катализатора реакции гликозилирования методом тритил-циановтилиденовой конденсации использовался перхлорат тритшмя. Представлялось целесообразным изучить влияние на вту реакцию других солей

13д <—ОАо >—ОАо

лсо/Д—а АсоА—(\счв

1^0Ао \ {¡/О N

ИеО-Н .0, (0)00 ОАо

4 6 24д

тритилия, таких как тетрвфторборат и трифторметансульфонат

(трифлат) трйтилия. Оказалось, что взаимодействие метоксиль-ного производного 13д с тритиловым эфиром 15 в присутствии тетрвфггорборвта тритилия приводит к смеси вномерных дисвхари-дов всего о бХ-ным выходом. Ооотношение дисахвридов 23д/24д составляет 1:1.

Аналогично, взаимодействие 1,2-0-циановтилиденового производного 21 о тем «в тритиловым эфиром 15 в присутствии тет-рафторбората тритилия приводит к смеси диоахаридов 25 и 26 о суммарным выходом 37: и соотношением 25/26 равным 2,4:1.

Гораздо более успешным оказалось использование в качестве катализатора трифлата тритилия. Даже при взаимодействии циановтиледенового производного 21 и тритилового эфира 15 в присутствии этого катализатора была получена с 65%-ным выходом смесь дисахаридов 25 и 26 о соотношением 25/26 - 8,3:1, что в 4 раза превышает соотношение дисахаридов, получающихся при использовании перхлората тритилия. Еде более впечатляющий результат был получен при использовании в качестве гликозил-донора цианобензилиденового производного, содержащего ме-токсигруппу в фенильном ядре, 13д. Применение трифлата тритилия при взаимодействии 13д с 15 привело к дисахаридам 23д и

2Лд с енхсдон 85% и соотнсжопйом 23д/2Ад - 28:1, т.е. реакция оказалась практически стереосшпзгфичной.

Отоль высока,-! вффективность этого катализатора, в рамках принятого механизма реакции, вероятно, мокат быть связана о тем, что тргфлат-анион образует более то сну а ионную перу о катионом промежуточного диоксоланового иона 5, что приводит к ого большей стабилизации и препятствует ого изомеризации в моноциклический гликозил-квтион 6. Отрогов доказательство »того 1Тр-1илодох*ний, однако, требует проведения дополнительных исследований.

Таким образом, гликозилироввние вторичных тритиловых вфиров Сахаров о помощью 1,2-0-цианобензилиденовых производных о влектронодонорными заместителями в пара-полонэнии фе-нильного ядра, о одновременным использованием трифлата трити-лил в качестве катализатору., дает наилучшую отореоизбиратэль-нооть и прадставляет интерес для использования в синтезе сте-рворегулярных полисахаридов, содеряащнх 1,2-транс-глш:озидныэ связи со вторичными гидроксилами.

Среди прочих факторов, влияющих на отереоселективность гликозилирования, необходимо было исследовать и влияние природы растворителя. В реакции тритил-циановтилиденовой конденсации обычно применяется хлористый метилон. Нами была предпринята попытка проведения реакции в среде более полярного ацвтонитрилв, об использовании которого тлелись противоречивые данные. Оказалось, что взаимодействие 1,2-0-цианобензйли-деновых производных <3п,д а гликазил-акцвпторрц 14 в присутствии перхлората тритилия в ацетонитриле так за, как и в хлористом метилене проходит стереоспецифично: соответствупциа дисахариды 20 получены с выходом'93?.

Аналогичный результат в в тих условиях дает и 1,2-0-циа-

но-втилиденовое производное £1.

ловым ефиром 15 в присутствии перхлората тритшшя в вцетонит-риле (в отличии от реакции в хлористом метилене) уменьшаются выходы диоахаридов 23 и 24 до 40-46%, а также снижается сте-рвоселективность реакции; соотношение дисахаридов 23/24 в атом случае составляет 2,2-2,6:1. Еще более неудовлетворительные результаты получены в этом растворителе при реакции цивновтилиденового производного 21 о акцептором 16: суммарный выход дисахаридов 25 и 26 составил около 36% при соотношении 25/26 равном 1,6:1.

Причину изменения хода реакции в вцетонитриле скорее всего надо искать в том, что наряду с большей полярностью, этот растворитель способен давать аддукты о интермедиатами, образующимися из гликозил-доноров.

Данные дисахаридных синтезов с использованием указанных выше катализаторов к ацетонитрила в качестве растворителя сводоны в таблицу 3.

Таблица 3

Результат взаимодействия тритшгавых вбирав 14 и 15 а гликозал-донорвми 13в,д;е и 21

Глико- Замес- 4 Трити- Катали- Дисахарида

зил- титель ловый затор Шифр Выход Соотно-

донор эфир Раство- дисаха- шение

ритель ридов 1,2-транс-/

20, 23+24 1,2-цио-ди-

или 25+26, сахаридов

% 23/24

25/26

13д 4-МеО- 15 ТгНРд 23Д 6 1:1

0Н2012 24Д

21 - 15 _н_ 25 ЗТ 1 2,4:1

26

13д . МеО- 15 ТгОТГ 23д 85 26:1

0Н2012 24д

21 15 25 55 8,3:1

26

13д 4 МеО- 14 ТгОЮ. 4 ЙОД 93 —

ОН3ОИ.

13в 4-Вг- 14 — . 20В 93 -

21 - 14 22 93 -

1ЭВ 4-Вг- 15 Тг010д 23в 46 2,2:1

0Н30Н 24в

13е 3 ,4,5-(МеО) з 15 23е 40 - 2,5:1

24е , -

21 - 15 25 36 1,6:1

26 V-

Из изложенного следует что использование ацетонитрила в качестве растворителя при проведении реакции образования 1,2-трано-гликозидной связи методом тритил-цианобензилиденовой конденсации, по-видимому, не является перспективным.

Таким образом, на примере дисахаридного синтеза нами показано, что использование цианобензилиденовых производных, содержащих пвра-метоксигруппу в фенильном ядра в сочетании о таким катализатором, как трифлат тритилия позволяет цроводить реакцию гликовилирования в хлористом метилене практически отереосп8цифично и с высоким выходом. Найденные аффективные условия гликовилирования целесообразно было проверить и на примере синтеза полиоахарида, что и было сделано на заключительном втапе данной работы.

Б. Синтез стереоспецифического производного (1.3)-б-Р-гвлактопиранвна.

Разработанная нами аффективная модификация цианоалкили-деновой конденсации была использована для получения регулярных полиоахвридов на примере синтеза (1,3)-р-галактопиранана. Мономер для поликонденсации должен содержать как О-тритильную группу (гликозил-акцепторная группа), так и 1,2-0-(а-циано)-пвра-метоксибензилиденовую группировку (гликозил-донорная функция).

Синтез необходимого для нашей цели мономера - 4,6-ди-0-ацетил-3-0-тритил-1,2-0- [а- (екзо-циано )-4-метокси-бензилиден] а-Б-галактопиранозы 34 был осуществлен по схеме, представленной ниже. 1,2-0- (а-Экзо-циано )-4-мвтоксибензилиден-а-Б-галак-топираноза 36, полученная дезацетилированием триацетата 35 действием мвтилата натрия в растворе метанола в присутствии пиридина, превращалась в ортовфир 37, который без выделения

вцетилпровали, получая 30 в вида смеси вкзо- и ендо-этокси-изомаров по ортоэфирному циклу в соотношений 2:1. Обработка 38 90%-ной уксусной кислотой привала преимущественно к 4,6-да-0-ацетильному производному 39, наряду о небольшой примесью 3,6-ди-0-ацотильного изомера 40. Трятилирование смеси 39 и 40 дало соответствующие О-тритильные производные 34 и 41. Целевой мономер 34 выделен хромотографкчески. Суммарный выход мономера 34 исходя из 35 составил 6%. г—ОАс

АсО

Не 5 О ^ О

МеО-Н.С, йеО-Н4Об

СН

39 И^в Н; АО

40 Н е Ас; 11,= Н

.—ОАс ¡—ОАс АсО А-0. ТгО/1-

+ "(г)

то

^он

НвО-Н.О. ИвО-Н.О,

ДО 4 6

34 41

Отроение мономере 34 было подтверадено совокупностью спектральных характеристик. Так, наличие цианобензилиденовой

функции годтвергдалось присутствием в спектре 1Э0-ЯМР характеристичных сигналов четвертичного атома углерода 1,2-даоксо-ланового цикла (98,9 м.д.), нитрильной группы (116,9 м.д.). Положение тритильной группы подтверадалооь олабопольным сдвигом сигнала Н-4 (4,19 м.д.).

Поликонденсация мономера 34 проводилась о применением вакуумной техники в стандартных для тритил-цианоэтшшденовой поликонденсации: условиях в хлористом метилене в присутствии 10 мольн.Ж квтализатора. Через 17 .часов фиксировали исчезновение мономера из реакционной смеси (ТОХ-контроль), продукт реакции имел 0,0-0,2 (3% метонола в хлороформе). Последовательным дейотвием трифторуксусной кислоты и пиридина и обычной обработке продукт поликонденсации был выделен с выходом 91%. Он оказался ограничено растворим в хлороформе, что привело к трудностям при препаративном его выделений. Необходимо отметить, что плохая растворимость вообще характерна для отереорегулярных 1,3-гликанов.

Конфигурацию образовавшихся гликозидных связей определяли сравнением со спектрами модельных дисахаридов, полученных в (003)г50. Так, 130-ЯМР-спектр полимера в (СБ^БО (рис.1) содержит в аномерной области сигналы при 99,7-101,2 м.д., отвечающие р-конфигурации гвлактозидных связей. В области 91,5-93,0 м.д., соответствующей а-галактозидным связям, сиг-

НеО-НлОб 34

42

палы отсутствуют. Зтн двзнна показывают, что полученный поли-мвр Д2 представляет собой пройзйоднрз стераорэгудярного (3-1 .з-гапактопиранвна к, следовательно, поле'.опдвнсацня мономера 34 драила стэрзоспецафачно.

i ■ ■ ■—........ • ■ ■ ■ i ■ ■ ■ • i ■ ■—■ ■ i ■. • • ■ i—■—'—•—i—■—■—■—■ i ■—-

юа за за в« ва к га б* &а

И.».

Рко.1. 13а-яш> спектр защищенного 1,3-галвктстшранвна.

Попытка удаления защитных групп о полученного производного галактана 42 или его постановленного (1{аВН4) производного обработкой мэтилатом натрия в метаноле привела к его значительной деструкции о образованием смеси олигосахаридов. Этот факт, характерный для 1,3-гликанов, затруднил определение молекулярного веоа продукта поликонденоации. Степень полимеризации защищенного полисахарида ориентировочно оценена по хроматографической подвизности (сравнением о образцом, ранее синтезированным методом тритил-циановтилиденовой поликон-деноации в нашей лаборатории) и ооотяляет не менее 8.

Анализ методом метилирования полученных при дапротакти-ровании производного полимера незащищенных олигосахаридов о последующей идентификацией частично метилированных ацетатов полиолов методом ГЯХ приводит к 1,3,Б-три-0-вцетил-2,4,6-три-0-М8тил-В-дульциту и 1,5-ди-0-ацетил-2,3,4,6-тетра-0-матил-0 -

дульциту, что дополнительно подтверждает наличие в продукте поликонденоации исключительно 1,3-галактозидных овяаей и, следовательно, о полной региорегулярности полисахарида и прохождении реакции бее каких-либо отклонений.

Приведенные результаты показывают, что в отличие от по-ликондвнсации соотвэтотвущих 1,2-0-цианоетилиденошх производных, голиконденсацня 1,2-0-бензилиденовых производных открывает реальный путь к стереоспециническому синтезу регулярных полисахаридов, содержащих гликозидные связи по вторичным гидрокоильным группам. Разработанная модифпсация метода расширяет возможности полиоахаридного синтеза, хотя предстоит еще ее дальнейшая оптимизация и'определение границ применимости.

ВЫВОДЫ

1 Разработана новая модификация тритил-циановтилидено-вого метода создания глиноаидной связи, основанного на использовании ввмещенных в фенильном ядре 1,2-0-цивнобензилиде-новых производных углеводов.

2. Разработан общий метод синтеза производных 1,2-0-(а-циано) бензилиден-а-В-гвлактопиранозы, содержащих влектронодо-норные и электроноакцепторные заместители в фенильном ядре.

3. Изучено поведение полученных цианобензилиденовых производных в гликозидном синтезе на примере синтеза 1,3- и 1,6-гвлактопиранозил-гвлактопиранозидов. Установлено, что наибольшая стереоселективность образования 1,2-транс-связанных дисахвридов достигается при использовании гликозил-доноров о электронодонорными заместителями в фенильном ядре.

4. Исследовано влияние природы растворителя и аниона катализаторе на стереоселективность реакции гликозилирования и

показано, что наилучший результат достигается при проведении реакции в хлористом метилене в присутствии трифторметвн-оульфоната тритилия.

5. Осуществлен синтез 4,6-ди-0-вцетил-3-0-тратил-1,2-0-[ (а-вкзо-цкшо) -пара-?летоксибенаиладен ] -a-D-галактошранозы, а результате поликонденсации которой в найденных оптимальных условиях впервые получено производное регулярного (1,3)-ß-D-галвктопирвнана. v

По материалам диссертации опубликованы следующие работы;

1. Бетвнели В.И., Крякевских И.А., Отт А.Я., Кочетков Н.К. Синтез пара-замещенных 1,2-0-(1-циано)бенаилиденовых производных 3,4,6^три-0-ацетил-а-1)-галвктопирановы. // Виоор-ган. химия. Т.14 (1988). 0.664-669.

2. Бетанвли В.И., Кряневских И.А., Отт А.Я., Кочетков Н.К. Гликозилирование 1,2-0-цианоалкилиденовшш производными гллактопираноаы 3- и 6- тритиловых вфиров галактопиранозида. Синтез производных метил-(1->3)- и метил(1 ->6)-D-галактопира-нозил-р-Б-галактопиранозидов. // Биоорган, химия. Т. 16 (1989). 0.217-230.

3. Ботанели В.И., Кряжевских И.А., Кочетков Н.К. Гликозилирование 1,2-0-цианобенашшдвновыми производными Сахаров. Влияние промотора реакции и растворителя. // ДАН 000Р. Т.322 (1992). 0.540-543.

4. Бетанели В.И., Кряневских И.А., Кочетков Н.К. Глико-вшшрованиа 1,2-0-цианобензилиденовыми производными о заместителями в ароматическом ядре. //. Биоорган, химия! Т. 18 (1992). 0.951-957.

5. Кочетков Н.К., Кряжввоких И.А., Труоихина Е.Е. Три-

тил-цианобенвилидвновая конденсация. Отереоопецифнеский синтез производного ß-D-галактопиранана. // Биоорган, химия. Т.18 (1992). 0.1513-1518.