Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-1,3,5-трихлорциклопент-2-ЕН-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Торосян, Седа Арамовна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ
2000 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-1,3,5-трихлорциклопент-2-ЕН-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов»
 
Автореферат диссертации на тему "Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-1,3,5-трихлорциклопент-2-ЕН-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов"

российская академия наук

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ химии

На правах рукописи р р g q ^

- о MAP Г:,Т

ТОРОСЯН СЕДА АРАМОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 5-АЛЛИЛ(АЛЛЕНИЛ)-4,4-ДИМЕТОКСИ-1,3,5-ТРИХЛОРЦИКЛОПЕНТ-2-ЕН-1-ОНОВ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

У

й,

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2000

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Мифтахов М.С.

кандидат химических наук Акбутина Ф.А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Краснов В.П.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Харисов Р.Я.

Ведущая организация:

Институт нефтехимии и катализа АН Республики Башкортостан и УНЦ РАН

Защита диссертации состоится 24 марта 2000 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Уфа, пр. Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан февраля 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноновые фрагменты многочисленны и охватывают разные классы природных объектов (простагландины А и I, дикраненоны, преклавулон А, саркомицин, квадрон, форбол и др.). При этом, определяющей профиль биологической активности (антибиотические, антивирусные и противоопухолевые свойства) сигнатурой в структурах упомянутых соединений, является группировка а,Р-ненасыщенного кетона, способная к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с БН- или ЫН2-функциями биологических систем. В этой связи особый интерес представляют природные соединения ал-килиденциклопентенонового типа, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы (хлорвулоны, пунагландины). Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи последних, безусловно, усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что в свою очередь, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения. Поэтому представляется актуальным проведение целенаправленных изысканий по конструированию структур новых разнотипно-функционализированных хлорциклопентенонОв.

Диссертационная работа выполнена в рамках программы научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов» (№ государственной регистрации 01.9.40 003077).

Цель работы: Изучение химических превращений базисных активированных двумя атомами хлора енонов - 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов в «русле» выхода к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализированным циклопентенонам.

Научная новизна: Обнаружена аномальная реакция образования иодгид-ринов в ходе катализируемого 11иС1з периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1 -она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона. Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов с помощью Ме38П. Продемонстрированы возможности селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолшюпроизводных. В случае 5-аплил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов выделены соответствующие относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.

Практическая значимость работы. Соединения 4,4-диметокси-57-карбоксиметилиден-3-ЫК'К2-2-хлорциклопе11тенонового ряда представляют

интерес в качестве потенциальных антивирусных агентов для защиты сельскохозяйственных растений.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на IV Международной конференции «Наукоемкие технологии» (Волгоград, 1996), на Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения", (г. Бирск, 1998).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 статей, тезисы 2 докладов. Получен 1 патент на изобретение.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 108 страницах, содержит 1 рисунок, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Глава 1 посвящена анализу описанных в литературе методов получения хлорированных циклопентенонов и использования их в синтезе биологически активных циклопентаноидов. Обсуждению результатов собственных исследований посвящена вторая глава. В 3-ей главе представлена экспериментальная часть исследования. Список литературы включает 108 наименований. В приложении приведены 2 таблицы с расчетными данными рентгеноструктурного анализа.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Целью исследования является дальнейшее изучение химии и возможностей приложения полученных ранее из легкодоступного 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена 1 циклопентенонов 2 и 3 в синтезе. В частности, на базе этих трихлорциклопентенонов планировали синтезировать аналоги "морских" простаноидов общей формулы 4 (схема 1). Отметим, что в формировании третично-спиртового центра 4 возможно использование реакции 1,2-присоединения металлорганических соединений по С=0 группе соединений 2 и 3, а для введения N-функции у атома С3 подходит метод ке-товинилирования аминов. Введение экзоциклической двойной связи структуры 4 можно осуществить поэтапным окислительным расщеплением ал-лильной или алленовой двойных связей в 2 или 3 или их ЗМ-производных с последующим отщеплением HCl. Поэтому в первую очередь представлялось необходимым целенаправленное изучение химических свойств трихлорциклопентенонов в отмеченных направлениях.

Схема 1

2. Взаимодействие 5-алленил-4,4-диметоксн-2,3,5-трнхлорцнкло-пент-2-ен-1-она с некоторыми 1Ч-нуклеофнлами

Намеченные превращения мультицентрового субстрата 2 с Ы-нуклеофилами были направлены как на выяснение аспектов хемоселектив-ности взаимодействия этого соединения с нуклеофилами выбранного типа, так и возможности одновременного выхода к представляющим интерес синтоизм для циклопентаноидов.

Взаимодействие соединения 2 с моноэтаноламином в МеОН протекало гладко, приводя к смеси соединений 5-8 (схема 2). Для отнесения изомерных по экзоциклической двойной связи соединений 5, 6 и 7, 8 использовали характеристические сигналы олефинового протона бокового заместителя.

о Схема 2

В спектрах ЯМР *Н этих соединений из-за влияния кольцевой карбонильной группы упомянутый протон транс-изомеров 6 и 8 резонирует в более слабом поле. Очевидно, соединения 5, 6 образуются через промежуточные енамины 9а, которые гидролитически лабильны и при водной обработке генерируют оксофункцию с одновременным отщеплением HCl. Образование аномальных бициклических 1,4-оксазинов 7 и 8, связано с протеканием конкурентной реакции присоединения растворителя (МеОН) по центральному электрофильному атому аллена с последующими стадиями элиминирования HCl из (9Ь) и внутримолекулярной циклизации.

Аналогичная реакция N-метилпиперазина с трихлорциклопентеноном 2 наряду с ожидаемым енаминохлорвинилкетоном 10 дала также продукт восстановительного дехлорирования 11 с выходами 80 и 10% соответственно. Взаимодействие 2 с диэтиламином протекало без осложнений с получением единственного енамина 12 с хорошим выходом.

Схема 3

или HNEtj

МеОН, 20° Г"ОМе

ОМе

10

12Я=-ЫЕ12

Изучение реакций соединения 2 с аминами позволило выявить наличие нескольких потенциально реакционноспособных центров субстрата (С3-С1,

центральный атом алленового фрагмента, диметилкетальная функция) и обнаружить ряд необычных переходов (генерация сопряженной енол-эфирной системы в 1,4-оксазинах 7 и 8, инициируемое органическим основанием восстановительное С5-дехлорирование с образованием соединения 11 идр).

3. Окислительное расщепление аллилыюй и аллеповой связей в 5-аллил(алле1шл)-4,4-диметоксн-2,3,5-трихлорцнклопент-2-е11-1-онах

В запланированном нами проекте по созданию на основе гексахлор-циклопентадиена структур морских простаноидов общей формулы 4 одним из ключевых является этап построения фрагмента экзо-карбоксиметилиденовой функции этих соединений. Поэтому в работе мы уделили особое внимание изучению реакций селективного окислительного

расщепления боковых двойных связей трихлорциклопентенонов 2 и 3 и их ЗМ-производных.

3.1. Система RuCI3-NaI04

Изучены реакции окислительного расщепления ЗМ-замещенных 5-алленилдихлорциклопентенонов 10, 12, 13, 14 действием системы RuCl3x3H20 (кат.)-ЫаЮ4/СС14-МеСКт-Н20. Данная окисляющая система была предложена в 1981 г. Шарплессом и позволяет с высокими выходами и в мягких условиях окислять спирты, альдегиды, простые эфиры, ароматические соединения и олефины до соответствующих кислот, сложных эфиров и кетонов. Принято, что RuCl3X'nH20 реагирует с NaI04, генерируя in situ мощный окисляющий агент Ru04, ответственный за процесс окисления в целом. Образующиеся после окисления органической молекулы низковалентные соединения рутения подвергаются реокислению NaI04 до Ru04 и, таким образом, осуществляется возврат Ru04 в каталитический цикл. Мы предположили, что более электрофильная и реакционноспособная, чем аллильная в кетоне 3 (см. стр.10), алленовая тс-система соединений 10, 12,13,14, очевидно, будет легче подвергаться атаке Ru04, причем по стерическим соображениям предпочтительно по концевой алленовой связи. При экспериментальной проверке эти предпосылки подтвердились. Катализируемое R11CI3 пе-риодатное окисление 10, 12, 13, 14 протекало хемо-, регио- и стереоселек-тивно, приводя с хорошими выходами к 5Z-карбоксиметилиденциклопентенонам 15a-d (схема 4).

Схема 4

С

ОМе

4

2

СС14-1

10,12,13,14

RuCI3-NaI04/ CCl4-MeCN-H20

13,15а, Ы о 10,15b, f/ V—Me

/—Ч

:02Н

12,15с, NEt2 14,15d, NMe2

15d

15a-d

Обращает на себя внимание исключительно стереоселективное образование SZ-изомерных кислот 15a-d, соответствующие им 5£-изомеры не обнаружены. Представляют интерес механистические аспекты данной реакции. Мы полагаем, что возможные маршруты (а и б) окислительной деградации алленового фрагмента соединений 10, 12, 13, 14 (схема 5) системой RuCl3-NaI04 должны включать образование промежуточной ß-хлоркислоты 16, которая в момент генерации "втягивается" электронообогащенной группой СО енаминохлоркетонного фрагмента молекулы в хелатный цикл, тем самым и обеспечивается как легкость, так и стереоспецифичность на стадии элиминирования HCl.

Схема 5

16

Для того, чтобы сделать однозначный выбор в пользу одного из возможных геометрических изомеров 15с1 или 17 для кислоты, полученной из М-диметилпроизводного 14, (К1=К2=СНз) был проведен рентгеноструктур-ный эксперимент.

Схема 6

Пространственная структура молекулы 15с1 показана на рис.1. Из данных рентгеноструктурного анализа (РСА) следует, что в результате окислительного расщепления 14 образуется исключительно 52-карбоксиметиленциклопентенон 15(1.

0(2)

Рис.1. Пространственное строение молекулы 15с1.

Сближенность протона карбоксильной группы с атомом О1 и короткое

1 1 0 расстояние О " О , равное 2.527 (4) А свидетельствуют о реализации сильной, несимметричной и линейной внутримолекулярной Н-связи. Водородная связь образуется в почти планарном семичленном цикле (отклонение в пре-

0 . , о

делах 0.04 А), в котором расстояние О ' Н составляет 1.69 (4) А с валентным углом при Н равным 168°(4). Кольцевая система циклопентенона практически планарна, максимальное смещение в плоскости С'-С2-С3-С5 не пре-

0 . о

вышает 0.004 А, С атом выступает из этой плоскости на 0.098 Л. Атомы N. С1 и О1 расположены в плоскости циклопентенона.

Значения длин связей и планарность Ы-С3-С2-С'-0' фрагмента свидетельствуют об интенсивной делокализации л-электронов. Другой особенностью структуры 15(1 является хорошее соответствие длин связей С'-С5

0 5 6 0

(1.472 А) и С -С {1.328(4) А) со стандартными величинами длин одинарной

о о

(1.478 А) и двойной (1.323 А) связей. Наличие в структуре 15(1 фрагмента транс-цис-диенона способствует образованию всеохватывающей линейной сопряженной системы, включающей также С5-Сб-связь. Отсутствие в ИК спектрах полосы поглощения группы СООН в области 3000-3600 см'1, аномально слабопольные (15-16 м.д.) и независящие от разбавления сдвиги кислотного протона и диастереотопность Ы-диметильных 15(1 и а,а'-СН2групп 15а-с также указывают на стабилизированную Н-связью хелатную стереоструктуру полученных кислот.

Мы также апробировали систему Шарплесса с целью окислительного расщепления терминальной двойной связи винилогичного енаминохлорке-тона 18, полученного кислотным гидролизом З-Ы-морфолинпроизводного 19 аллилкетона 3.

На удивление, после обработки реакционной массы и очистки основного продукта колоночной хроматографией на БЮг с выходом 62% выделили бициклический иодгидрин 20, содержащий незначительное количество (5-10%) трудноразделяемого За-эпимера 21 (схема 7). Далее для доказательства наличия свободной ОН-группы и сравнения спектральных данных смесь эпимерных кеталей 20 и 21 превратили (Ас20-Ру) в ацилали 22 и 23. Из ди-метилацеталя 19 в аналогичных условиях также образуется смесь иодгидри-нов 24 и 25 в соотношении 8:1 (ЯМР 'Н). В то же время, катализируемое 0б04 периодатное расщепление 19 в ранее обсуждаемых для подобных соединений условиях протекало без осложнений и привело с суммарным выходом 70% к ДЕ-изомерной смеси ожидаемых экзоциклических еналей 26 и 27 в соотношении 3:2 (ЯМР *Н).

Схема 7

I +

26

О Ьк

21 13=Н

23 1Ч=Ас

27

а: ЯиС!зх ЗНгО (са^-ЫаЮ^МеСЫ-НгО-ССЦ; б: АсгО, Ру; с: 0э04 (сад-№Ю4/ТНР-Н20

Отнесения структур иодгидринов 20 и 21 сделаны на основании спектральных данных. Так, в спектре ЯМР 'Н диастереотопные С4 протоны основного изомера 20 представлены сигналами, имеющими вид дублета дублетов с 1гсм 13.6 Гц и вицинальными КССВ равными 5.4 и 10.4 Гц. Из них более сильнопольный сигнал, вследствие направленного стерического и электронного влияния атома С1 при С5 принадлежит Ир при С4 (цис-взаиморасположение Н и С1) с 10.4 Гц, что указывает также на Р-ориентацию С4 иодметильной группы.

Примечательно то, что и в случае окисления 19 имеет место преимущественное образование одной пары диастереомеров. Приведенная на схеме ^-конфигурация пригидроксилыюго С2 хирального центра основного диа-стереомера 24 принята с учетом схожести характера сигналов и КССВ С2-диастереотопных протонов 25 с протонами соседних с атомом хлора СН2-групп родственных соединений 20, 22 при допущении отсутствия вращения вокруг боковой С5-С' связи из-за стерических факторов и образования внутримолекулярной водородной связи. Относительно механистических аспектов образования аномальных продуктов 20 и 24 необходимо отметить следующее. Если катализируемое 0б04 периодатное окисление 19 сопровождалось выделением нерастворимого ЫаЮз и осветлением реакционной массы, то при окислении системой КиС1з-№104 реакционная масса остается гомогенной, но приобретает характерный для растворов 12 темно-красный цвет. Появление окраски очевидно, связано с тем, что как изначальный ЯиОз, так и образующиеся после Ии04-окисления двойной связи низковалентные соединения Ли способны поэтапно восстанавливать №104 до Ь и, возможно, далее до I". Присутствием последних в реакционных смесях можно и объяснить происхождение аномальных иодгидринов. Мы полагаем, что окислительное присоединение Яи04 к терминальной двойной связи соединений 19 и 20 дает промежуточные рутенат эфиры А, которые региоселективно раскрываются Г или 12 (сх.8). Тем более, контроль за ходом реакции методом ТСХ позволяет зафиксировать первоначальное образование нескольких малополярных промежуточных соединений, постепенно переходящих в 20 и 24. Мы допускаем также параллельное протекание альтернативной, инициируемой реакции образования иодгидринов. Отдельные опыты показали гладкое осуществление перехода 19—>24 в отсутствии ЯиСЬ в системе 12/СС14-МеСМ-Н20 через иодоний катион Б. Однако, очевидно и то, что применяемые в опытах каталитические количества ЯиС13 явно недостаточны для генерации 12 в количествах, необходимых для стехиометрической реакции по пути Б. Поэтому, иодгидрины 20 и 24, видимо, образуются по обоим направлениям через интермедиа™ и А и Б.

Как видно, традиционная окислительно-расщепляющая система для алкенов ИиС1з-КгаЮ4 в случае 18 и 19 привела к аномальным продуктам. На

возможности реализации обсужденного побочного направления реакции следует обратить внимание при планировании и работе с этим реагентом.

Схема 8

18,19 —

ч/у-О или г УТ4'

^ 1 _/ п

О-Ии.щ

А

гк -

Н,0 20, 24

3.2. Система КМп04-Е13ВпМ+СГ

Перманганат-ион как дешевый и доступный классический окислитель находит широкое применение в синтезе для одностадийного трансформирования непредельных соединений в соответствующие кислородсодержащие производные (спирты, диолы, альдегиды, кетоны, кислоты и др.). Вариант межфазного катализа "МпОЛокисления" позволяет проводить реакции в органических средах. Мы апробировали этот метод для окисления 5-алленилциклопентенонов 12 и 13. Так, при перемешивании реакционной массы, содержащей 1 экв. соединения 12 или 13, 1.5 экв. КМпОд и 1.5 экв. Е13ВпЬГ+СГ в СНгСЬ, происходило гладкое образование дикетонов 28 и 29, выходы которых после очистки на БЮг составил 70 и 60% соответственно. Родственное 12 и 13 трихлорпроизводное 2 в аналогичных условиях перман-ганатного окисления не претерпевал изменений. В целом, формальный итог этой необычной реакции можно классифицировать как окислительное де-хлородеалленирование при С5 кетонов 12 и 13 (схема 9).

Схема 9

/ ОМе ОМе

12,13,2

1\1-морфолино (13, 28), N£12 (12, 29), С1 (2)

Я' / ЪМе ОМе

28,29

Из спектральных данных представляют интерес пути фрагментации в масс-спектре разнотипно функционализированных производных циклопен-тендионов 28 и 29. Основное направление фрагментации молекулярного иона соединения 28 обусловлено наличием в его структуре фрагмента a,ß-дикетона и цис-двойной связи, что делает выгодным выброс несопряженной с двойной связью группы СО и образование устойчивого иона циклобутено-на с m/z 247. Согласно литературным данным, потеря молекулярным ионом монооксида углерода характерный процесс распада циклических дикетонов при электронном ударе. Отметим также удивительную устойчивость ß-хлоренаминкетонной части 28 в процессе распада М+, поскольку практически все наиболее распространенные пики ионов содержат в своем составе морфолиновый остаток. Масс-спектр соединения 29 аналогичен вышеобсуж-денному.

3.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил (алле1111л)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорцнклопент-2-ен-1-онов и их З-морфолииопроизводных

Нами исследованы также возможности селективного озонолитического расщепления двойных связей 5-алленилыюго и 5-аллильного заместителей циклопентенонов 2,3,13,19. Использованные нами ранее для целей окислительного расщепления системы RuCI3 (KaT.)-NaI04 и 0s04 (кат.)-№104 позволили гладко превратить 3-морфолинопроизводные 13 и 19 в кислоту 15а и смесь еналей 26+27 соответственно. Однако применение этих реагентов для подобной трансформации дихлорциклопентенонов 2 и 3 приводит в обоих случаях к сложным смесям продуктов. Изучение реакции указанных циклопентенонов с озоном несмотря на высокую реакционную способность озона как окислителя и на наличие в субстратах нескольких потенциально активных по отношению к озону фрагментов привлекательно с нескольких позиций. Во-первых, это разработка селективных процессов и создание препаративно удобных и дешевых методов окислительного расщепления соединений 2, 3, 13, 19 и, во-вторых, безусловный интерес представляет просматриваемые в запланированных реакциях возможности протекания аномальных превращений, поскольку стерические факторы и характер функционализации в объектах озонирования могут оказывать существенное влияние на «химическое поведение» промежуточных пероксиинтермедиатов.

Реакции озонолиза 2, 3, 13, 19 проводили в стандартных условиях в растворе CH2CI2 при -78°С с последующим восстановлением промежуточных озонидов с помощью Me2S. Так, в результате реакции 5-алленилциклопентенона 2 с избытком Оз (реакционную массу насыщали озоно-кислородной смесью до появления устойчивой слабо-синей окраски) с

выходом 85% был получен трихлорциклопентенон 30*. Образование 30 мы объясняем легким декарбонилированием т ¿¡1и промежуточного кетоальде-гида 31. Напротив, озонолитическое расщепление 3-морфолинопро-изводного 13 привело с высоким выходом к стабильному альдегиду 32 (схема 10).

Интересные результаты получены нами в ходе изучения озонолиза 5-аллилциклопентенона 3. При этом имело место образование двух соединений: а,р-непредельного альдегида 33 (в виде смеси ДЕ-изомеров) и 1,2,4-триоксолана 34, которые были разделены хроматографированием на колонке с БЮ*

встречный синтез 30 описан на стр. 21

Схема 11

35 5Я*,2'/Г-34 5Н*,2'5*-34

Суммарный выход 33 и 34, образующихся в соотношении 2:7, составляет более 90%. Согласно спектральным данным, соединение 34 представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 1:2 (данные ЯМР !Н). Выдерживание 34 в смеси НС1-МеОН дает тетраметоксипронзводное 35.

Изомерные Z- и 2Г-енали 33 не удалось разделить на БЮг- В отнесении изомерных еналей 33 характеристичным в спектре ЯМР 'Н является более слабопольный сдвиг сигнала винильного протона £-33 в сравнении с таковым 2-ЪЪ из-за сдвигающего влияния карбонильной группы, соотношение Е-33 : 2-33 = 3:2. Несомненно, в изученной реакции особый интерес представляет факт образования достаточно устойчивого по отношению к МегБ озонида 34 (в среде МегЗ-СНгСЬ при 20°С наблюдается медленное превращение 34 в 33, время полной конверсии 34 более 3 суток). Хотя в литературе описан ряд замещенных озонидов типа 34, тем не менее известны лишь единичные примеры резистентных к Ме2Б 1,2,4-триоксоланов. В повторных опытах было замечено, что соединения 33 и 34 детектируются (ТСХ) непосредственно в ходе озонолиза, состав продуктов реакции остается неизменным до и после добавления Ме28. Отдельными опытами показали гладкое образование 33 и 34 без использования Ме28 - эти соединения генерируются непосредственно в ходе реакции при -78°С. Рациональное объяснение наблюдаемого факта следует из рассмотрения вероятного механизма озонолиза 3. В соответствии с литературными данными фрагментация генерируемого из 3 молозонида Криге 36 селективно дает карбонилоксид 37 и формальде-

гид. Рекомбинация 37 + СН20 приводит к 34, одновременно протекает конкурентная реакция димеризации 37 и образование неустойчивого ациклического цвиттер-иона 38, который с выбросом 02 превращается в альдегид 39. Последний гладко элиминирует HCl, давая a.ß-непредельный альдегид 33 (схема 12).

Схема 12

"ОМе ОМе

36

er I ОМе ОМе

37

+ сн2о-

34

CI CI

-02

С1

С1

С1

сно

ОМе ОМе

39

-HCl

33

Сходный с вышеобсужденным озонидом 34 диастереомерная смесь 1,2,4-триоксоланов 40 выделен нами и в опытах озонолитического расщепления циклопентенона 19, минорным продуктом является альдегид 27. Суммарный выход 40 и 27 - 80%, соотношение 40 : 27=3:1 (ЯМР 'Н) (схема 13).

19-

O-Q

80%

ОМе ОМе

Схема 13

+ % / I

ОМе ОМе

27

В изученной реакции в отличие от 33 обращает на себя внимание сте-реоселективное образование исключительно 27, хотя как было показано ранее, соединение 19 при действии системы ОбС^ (кат.)-ЫаЮ4 в среде ТНР-Н20 превращается в смесь енапей 26+27 (Е:2=Ъ:2). Стереоселективное гене-

рирование 27, предположительно, мы связываем с наличием Н-связи между альдегидным атомом Н и электронообогащенным атомом кислорода енами-нохлоркетонного фрагмента в промежуточном альдегиде 40, что обеспечивает стереоспецифичность на стадии элиминирования НС1 (схема 14). Отсутствие же подобной стереоселективности в ходе ОзО^МаЮ-гОкисления 19, очевидно, связано с присутствием воды в реакционной среде, которая препятствует осуществлению подобного взаимодействия.

Схема 14

Таким образом, в результате исследования реакций 2, 3, 13, 19 с Оз мы показали возможность осуществления селективного озонолиза боковых двойных связей этих циклопентенонов, причем были выявлены отличительные особенности в реакциях озонолиза 2,3-дихлорциклопентенонов 2, 3 и их 3-морфолинопроизводных 13 и 19, обусловленные различиями электронной плотности в их С'-карбонильной группе, что оказывает существенное влияние как на направление реакций (ср., напр., переходы 2->30 и 13—>32), так и на стереоспецифичность некоторых превращений (3-»33 и 19—>27).

4. Восстановительное С2-дехлорирование некоторых замещснных 5-аллил(алленнл)-4,4-д1шетокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-она с помощью МезБП

Приложение МезБП в органическом синтезе затрагивает самые разные его аспекты. Среди них - реакции расщепления связей С-0 (гидролиз сложных и простых эфиров, ацеталей и кеталей) и С-Ы (получение аминов из ал-килкарбаматов, Ы-деблокирование урацилов), реакции фрагментации, протекающие с разрывом С-С связей, и образования их (межмолекулярная циклизация 2,2-диенонов и со-кетоакрилатов по типу Назарова и Михаэля). При действии МезБИ спирты превращаются в иодиды, кетоны в ТМБ-енолэфиры, сульфоксиды в сульфиды, известны примеры использования Ме35П для восстановительного дебромирования а-бромкетонов и др. Мы испытали Ме38П в реакциях с циклопентановыми енаминохлорвинилкетонами 19, 42 и 43 Результаты экспериментов показали гладкое протекание селективной реакции

образования С2-дехлорированных циклопентенонов 44-46 с хорошими выходами (схема 15). 5-Алленилциклопентенон 13 в аналогичных условиях также дал продукт восстановительного дехлорирования 47.

Схема 15

Отметим, что енаминохлоркетонный фрагмент соединений 13, 19, 42, 43 и родственных циклопентенонов вследствие возможной реализации дополнительно к я-сопряжению "п-с1-р"-взаимодействия электронов в гетероа-томной цепи планарных С3(К)-С2(С1)-С'(0) и "енамин-кетимин" таутомери-зации отличается от соответствующих не содержащих С1 систем явно выраженной химической "инертностью". Среди изученных нами многочисленных превращений соединений данного класса, превращение 19—>44 и др. -первый пример реакций циклопентановых енаминохлоркетонов типа 13, 19, 42 и 43 протекающих с участием атома С1 "гиперконъюгированной" системы. Кроме того, описанная реакция представляет интерес с точки зрения расширения синтетического потенциала МезБИ как реагента.

5. Взаимодействие 5-аллил(алленил)-4,4-диметокс11-2,3,5-трихлор -цикло11Снт-2-ен-1-онов с маглийорганическими реагентами

Аспекты хемо- и диастереоселективности присоединения Ме1у^1 к ке-тонам 3 и 43 освещены в ранних работах сотрудников нашей лаборатории. В данной работе мы исследовали аналогичные реакции конденсации 2 и 3 с магнийпроизводным фенилацетилена, а также некоторые последующие пре-

вращения одного из аддуктов в направлении к ранее объявленным аналогам "морских" простаноидов 4.

5.1 Реакции с ацетиленовыми магшшорганическими соединениями

Реакция алленилкетона 2 с фенилацетиленидом магния не дает однозначного результата - происходит осмоление циклопентенона. В тоже время кетон 3 гладко реагировал с фенилацетиленидом магния в THF, давая с выходом 70% ожидаемый третичный спирт 48 (схема 16). Диастереоселектив-ность процесса высокая, атака ацетиленида Mg контролируется объемистым атомом Cl при С5 и протекает с противоположной стороны. В результате имеет место преимущественное образование цис-хлоргидрина 48. Соответствующий 48 транс-хлоргидрин образуется в небольших количествах (~3%, ЯМР'Н).

Схема 16

Ph-C-S-CMgBr

О Me ОМе

THF, 0-5°С

"ОМе ОМе

48

С целью синтеза запланированных аналогов 4 изучены некоторые реакции адцукта 48. Так, попытки кислотного гидролиза его диметоксикеталь-ной функции не увенчались успехом. Даже в жестких условиях кислотного гидролиза (10% Н28С>4 - МеОН, 50°С) диметоксигруппа 48 оставалась неизменной. Удалось провести селективное озонолитическое расщепление боковой аллильной двойной связи 48. Альдегид 49 при обработке реагентом Джонса привел с суммарным выходом 73% к соединениям 50 и 51 примерно в соизмеримых пропорциях. Образование продукта окисления ацетиленовой связи дикетона 51 мы связываем внутримолекулярным содействием третичной гидроксильной группы.

1. О3,СН2С12,-60оС

2. МегБ 60%

Схема 17

С1 Н2СгР4

С1 ' | ОМе Ме2СО, 0°С ОМе

49

50 (42%)

С02Н

ск о'Н'Г^рь

51 (31%)

Несмотря на наличие в структурах 50 и 51 двух, активирующих стадию кислотного гидролиза функций (ОН и СООН), осуществить однозначное деблокирование их кетальных групп не удается. Хотя возможности селективного генерирования еноновой системы в 50 и 51 остаются проблематичными, тем не менее, последние рассматриваются нами как фармакологически перспективные биоизостеры ранее запланированных соединений общей формулы 4.

5.2. Бицикличсский модельный л а кто л для 11 -ГЧ-модифицированных хлорвулонов

Ранее мы показали, что катализируемое 0б04 периодатное расщепление терминальной двойной связи соединения 19 приводит с хорошим выходом к изомерной смеси £,2-еналей 26+27 (схема 9). В запланированном на их основе синтетическом подходе к аналогам хлорвулонов 53 в ходе олефшш-рования альдегидов 26+27 соответствующим со-карбоксифосфониевым или-дом происходило интенсивное осмоление оксо-компоненты Виттига, видимо, из-за её лабильности в щелочной среде данной реакции. Поэтому стала очевидной необходимость замены лабильных еналей 26+27 на их химически более стабильные производные.

На схеме 19 показан модельный синтез одного из представителей латентных эквивалентов альдегидов 26+27. Идея синтеза состоит в конструировании из аллилкетона 19 нового производного с "пассивированной" еналь-ной частью. Для этого вначале хемоселективной конденсацией дикетона 18 с МеМ§1 синтезировали третичный спирт 53. Стереохимический результат опыта аналогичен описанному ранее для реакции МеМ§1 с 3-Ы-диэтиламинопроизводным 43. Соответствующий 53 цис-хлоргидрин образуется в количествах, не превышающих 5-10% (ЯМР 'Н). Транс-хлоргидрин 53 в индивидуальном виде был выделен хроматографированием смеси на колонке с БЮг- Далее, обработкой соединения 53 системой ОвС^-МаЮ» в условиях перехода 19-»26 + 27 с хорошим выходом получили лактол 54.

Схема 19

Как известно, подобные соединению 54 у-лактолы являются циклическими таутомерами соответствующих ациклических гидроксиальдегидов и легко вступают в реакции олефинирования по Виттигу. В нашем же случае, после олефинирования (или в ходе реакции) возможно элиминирование НС1 и генерирование необходимого экзоциклического диенового фрагмента 52.

Синтез (±)-4,4-днметоксн-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она*

Мы обнаружили, что натриевый алкоголят рацемического изоборнео-ла в ДМСО гладко реагирует с 1, давая виниловый эфир 55, который при

* выполнен в целях идентификации описанного в разделе 3.3 соединения 30

выдерживании при 20°С в течение месяца нацело расщепляется с образованием трихлорциклопентенона 30 и камфена 56. Предполагаемый механизм самопроизвольного расщепления 55 включает внутримолекулярный [1,6]-сигматропный перенос протона метильной группы при С-2 изоборнилокси-фрагмента в диеновую часть молекулы и реорганизацию связей в переходном состоянии 57.

Схема 25

Биологическая активность синтезированных соединений

Соединения 15а-с были исследованы на антибактериальную активность, однако они не обладали такой активностью. 4,4-Диметокси-3-Ы-диметиламино-52-карбоксиметилен-2-хлорциклопент-2-ен-1-он (15с1) проявил антивирусную активность при испытаниях в качестве ингибитора вируса табачной мозаики. Соединение 15й эффективнее (ЕВ30 10"9 М, 50% снижение зараженности листьев табака) известного ингибитора фитопато-генных вирусов 2,4-диоксогексагидро-1,3,5-триазина (ДГТ) (ЕО30 Ю"3 М, 45% снижение зараженности) в концентрациях в 106 раз меньших и также обладал активностью на уровне природного ингибитора кинетина (ЕО50 10"6 М, 55% снижение зараженности) в меньших на три порядка концентрациях. При этом соединение 15(1 малотоксично (1Л}5о 220 мг\кг) по сравнению с ДГТ (1Л}50 5.0 мг\кг) и кинетином (ЬОл) 4.7 мг\кг), не оказывает раздражающего и аллергенного действия на кожу животных.

ВЫВОДЫ

1. Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентено-нов.

2. Разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных ЗК-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорцикло-пентенонов на основе катализируемой RuCl3 реакции периодатного окисления соответствующих аминопроизводных алленилтрихлорциклопенте-нона.

3. Обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов в ходе катализируемого RuCb периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-К-морфолиноциклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона.

4. Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов с помощью Me3SiI.

5. Продемонстрированы возможности селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных. В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-она выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.

6. Окислением 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтиламино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов системой KMn04-Et3BnN+Cl" в СН2С12 получены 3,3-диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионы.

7. Найдена нетривиальная реакция образования 4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она при взаимодействии 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с натрийпроизводным изоборнеола

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Кузнецов О.М., Торосян С.А., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Изв. АН. Сер. Хим. 1997.-№ 11.-С. 2799.

2. Мифтахов М.С., Иванова H.A., Юмагулова С.А., Торосян С.А., Востриков Н.С. Простаноиды LXIII. О взаимодействии (-)-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенилциклопент-2.-ен-1-она с некоторыми N- и С- нук-леофилами // Ж. Орг. химии. - 1995. - Т. 31. - Вып. И.-С. 1639-1641.

3. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Некоторые особенности реакции катализируемого 11иС1з периодатного окисления ЗГч1-замещенных 5-алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1 -онов // Изв. РАН. Сер. Хим. - 1997. - С. 1646-1648.

4. Чертанова Л.Ф., Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Халилов Л.М., Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-хлор—ЗЫ,И-диметиламино-4,4-диметокси-5г-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1 -она // Изв. АН. Сер. Хим. - 1997.-N11.-С. 1979-1981.

5. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Востриков Н.С., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных ал-кенов при окислении системой КиС13-Ыа104. Синтез (+)-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-она // Изв. АН. Сер. Хим. - 1996. - N 12. - С. 2961-2963.

6. Востриков Н.С., Торосян С.А., Акбутина Ф.А., Вырыпаев Е.М., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-енонов и их 3-морфолинопроизводных // Изв. АН. Сер. Хим. - 1999. - N 2. - С. 343-346.

7. Н.С. Востриков, С.А. Торосян, Ф.А. Акбутина, Е.М. Вырыпаев, М.С. Мифтахов. «Стабильный» озонид (1,2,4-триоксолан) из 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Ж. Орг. химии. - 1999. - Т. 35.-Вып. 4.-С. 651-652.

8. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Реакция 5-аллил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлорциклопент-2-енона с Ме38И // Изв. АН. Сер. Хим. - 1998. - № 8. - С. 1660.

9. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Новые полигетеро-функционализированные экзокарбоксиметилиденциклопентеноны // В сб. "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения". Бирск, 1998. С.

10. Мифтахов М.С, Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Иванова H.A., Н.С.Востриков. Гексахлорциклопентадиен в синтезе биоактивных циклопен-таноидов // Тезисы IV Международной конф. "Наукоемкие химические технологии". Волгоград, 1996. С.123-124

11. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Вырыпаев Е.М., Фурлей И.И., Мифтахов М.С. Синтез и особенности фрагментации под действием электронного удара 3,3-диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлор-4-циклопентен-1,2-дионов // Ж. Орг. химии. - 1999. - Т. 35. - Вып. 9. - С. 1414-1415.

12. Патент № 2144767 (Россия) «Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака» / Гилязетдинов Ш.Я., Юсупова З.Ф., Саитова М.Ю., Зару-дий Ф.С., Ахметвалеев P.P., Мифтахов М.С., Акбутина Ф.А., Торосян С.А.. Per. 27.01.2000.

62.

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Торосян, Седа Арамовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Природные хлорсодержащие циклопентеноны.

1.2. Функционализированные хлорциклопентеноны из гекса- 10 хлорциклопентадиена.

1.3. Прочие методы синтеза хлорциклопентенонов.

1.4. Химические свойства трихлорциклопентенонов.

1.5. Использование трихлорциклопентенонов в синтезе биоло- 31 гически активных циклопентаноидов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Взаимодействие 5-алленил-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси- 41 циклопент-2-ен-1-она с некоторыми И-нуклеофилами.

2.2. Окислительное расщепление аллильной и алленовой свя- 44 зей в 5-аллил(алленил)-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-циклопент-2-ен-1-онах.

2.2.1. Система КиС13-МаЮ4.

2.2.2. Система КМпО^зВпГ^СГ.

2.2.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил(алле- 54 нил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных.

2.3. Восстановительное С -дехлорирование некоторых З-Ы- 63 замещенных 5-аллил(алленил)-2,5-дихлор-4,4-диметокси-циклопент-2-ен-1-она с помощью Ме38П.

2.4. Взаимодействие 5-аллил(алленил)-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-онов с магнийорганическими реагентами.

2.4.1. Взаимодействие с ацетиленовыми магнийорганическими 65 соединениями.

2.4.2. Бициклический модельный лактол для 11-Ы-модифициро- 67 ванных хлорвулонов.

2.5. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1- 68 она.

2.6. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. К разделу 2.1. Взаимодействие 5-алленил-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-она с некоторыми ТМ-нук-леофилами.

3.2. К разделу 2.2.1. Система КиС13-КаЮ4.

3.3. К разделу 2.2.2.Система КМп04-Е13ВпЫ+СГ.

3.4. К разделу 2.2.3. Некоторые аспекты селективного озоно- 79 лиза 5-аллил (алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-циклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных

3.5. К разделу 2.3. Восстановительное С2-дехлорирование не- 83 которых 3- К-замещенных 5-аллил(алленил)-2,5-дихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-она с помощью Ме38П

3.6. К разделу 2.4.1. Взаимодействие с ацетиленовыми магний- 85 органическими соединениями.

3.7. К разделу 2.4.2. Бициклический модельный лактол для 11- 87 ^модифицированных хлорвулонов.

3.8. к разделу 2.5. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она.

ВЫВОДЫ.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-1,3,5-трихлорциклопент-2-ЕН-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов"

Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноно-вые фрагменты, в частности, алкилиденциклопентенонового типов, многочисленны и охватывают разные классы природных объектов (простагландины А и I, дикраненоны, преклавулон А, саркомицин, квадрон, форбол и др.). При этом, определяющей профиль биологической активности (антибиотические, антивирусные и противоопухолевые свойства) сигнатурой в структурах упомянутых соединений является наличие группировки а,(3-ненасыщенного кетона, способной к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с 8Н- или ЫН2-функциями биологических систем. В этой связи особый интерес представляют аналогичные вышеотмеченным биологически активные природные соединения, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы. Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи последних, безусловно усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что в свою очередь, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения, имеющиеся в литературе данные биоиспытаний сравнительного изучения представителей «морских простаноидов», по крайней мере свидетельствуют об этом. Вышесказанное представляется достаточно убедительной мотивацией проведения целенаправленных изысканий по конструированию структур разнотипно функционализированных циклопентенонов с модифицированной еноновой частью.

Целью нашей работы является изучение химических превращений базисных активированных двумя атомами хлора енонов - 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов в «русле» выхода к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализированным цик-лопентенонам.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Природные хлорсодержащие циклопентеноны.

Биологически активные природные соединения циклопентенонового типа, содержащие атомы хлора в циклической еноновой части немногочисленны. Хлорсодержащие циклопентеноны (1) и (2) интересной структуры выделены Боммом и Роузом [1] из ферментов культуры Зрогогтга а/АтБ. Соединения 1 и 2 обладали антифунгицидными свойствами, причем енон 1 оказался более активным. Последний обнаружен Бриттом и сотрудниками [2] в коре желтой березы (ВеШ1а alleghaniensis).

Позже Стиллвеллу [2] удалось выделить из фильтрата культуры Criptosporiopsis индивидуальный метаболит 1 в виде бесцветных кристаллов (т.пл. 133-137°С), названный криптоспориопсином. Соединение 1 замедляет in vitro рост широкого ряда микроорганизмов. В работе [2] также описан химический синтез рацемического криптоспориопсина 1.

В 1985 году японскими учеными из кораллов Clavularia viridis были выделены 10-галогенированные простаноиды (3-6), получившие тривиальные названия хлорвулоны I-IV [3-6] (схема 1). Они привлекли внимание необычностью структур и присущими им мощными антивирусными и антинеопластичными свойствами.

Me

Me 1 2 С

С02Ме

С1

02Ме

ОН

ОН

3,хлорвулон I

4, хлорвулон II

С1

С1

ОН он

5, хлорвулон III

6, хлорвулон IV

Кроме хлорвулонов в кораллах Clavularia viridis, были найдены родственные соединения (7) и (8), содержащие атомы Вг и I [7,8].

Несколько позднее из октокораллов вида Telesto riisei были выделены хлорсодержащие простаноиды более сложного строения, названные пунагландинами (схема 2, соединения 9-12) [9-11]. Пунагландины III и IV (11,12) получили специфическое внимание из-за их мощного подавляющего эффекта на лейкозные клетки. Они в 10 и 15 раз более активны в сравнении с

ОН

7, Х=Вг, бромвулон I

8, Х=1, иодвулон I соответствующими нехлорированными простаноидами типа клавулонов, А ПГА1Идр. [12].

Схема 2

Ас ОАс

02Ме

ОН

9, пунагландин-1

02Ме

ОН

10, пунагландин-И

02Ме

ОН

11, пунагландин-Ш

02Ме

ОН

12, пунагландин-1У

С02Ме

Относительные конфигурации хиральных центров пунагландинов доказаны на основе спектральных данных и химических превращений [11].

10

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентенонов.

2. Разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных 31М-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов на основе катализируемой ЯиОз реакции периодатного окисления соответствующих аминопроизводных 5-алленилтрихлорциклопентенона.

3. Обнаружена аномальная реакция образования йодгидринов в ходе катализируемого ЯиС13 периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-]Ч-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона.

4. Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования 314-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов с помощью Ме38П.

5. Продемонстрированы возможности селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных. В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-она выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.

6. Окислением 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтиламино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов системой КМп04-Е1зВп1М+СГ в СН2С12 получены 3,3-Диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионы.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Торосян, Седа Арамовна, Уфа

1. Strunz G.M., Court A.S., Komlossi J. and Stillwell M.A. Structure of cryptosporiopsin: a new antibiotic substance produced by a species of Criptosporiopsis // Canad. J. Chem. 1969. - V. 47. - P. 2087.

2. Strunz G.M., Court A S. Total synthesis of racemic criptosporiopsin // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V.95. - N 9. - P. 3000-3002.

3. Nagaoka H,. Iguchi K, Miyakoshi Т., Yamada N., Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantioselective synthesis of (-)-chlorovulone II // Tetrahedron Lett. 1986. -V. 27. - N 2 - P. 223-226.

4. Iguchi K., Kaneta S., Mori K, Yamada Y., Honda A., Mori Y. Chlorovulones, new halogenated marine prostanoids with an antitumor activity from stolonifer Clavularia viridis quoy and gaimard // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. N 47 - P. 5787-5790.

5. Faulkner D.J. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 1987. V.4. P. 539.

6. Baker B.J., Okuda R.K., Yu P.T.K., Scheuer P.I. Punaglandins: halogenated antitumor eicosanoids from the octocoral Telesto riisei II J. Am. Chem. Soc. -1985. V.107. - N 10 - P. 2976-2977.

7. Nagaoka H., Miyaoka H., Miyakoshi Т., Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structure // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - N 16 -P. 5019-5021.

8. Suzuki M., Morita Y., Yanagisawa A., Noyori R., Baker, B.J. Scheuer P.J. Prostaglandin synthesis. 12. Synthesis of (7E)- and (7Z)-punaglandin IV. Structural revision // J. Org. Chem. 1988. - V.53. - N 2. - P.286-295.

9. Мифтахов M.C., Акбутина Ф.А., Адлер М.Э., Толстиков Г.А. Морские простаноиды // Усп. хим. 1994. - Т.63. - Вып. 6. - С. 543-555.

10. Ugnade Н.Е., Мс Bee Е.Т. The chemistry of perchlorocyclopentenes and cyclopentadienes // Chem. Rev. 1958. - V.58. - N 2. - P. 249-320.

11. Зефиров H.C., Шестакова Г.Т., Кирпиченок M.A. Химия гексахлорциклопентадиена и родственных соединений. М.: Изд-во МГУ, -1985.-212 с.

12. Грин Б.М., Хартли Г.С., Вест Т.Ф. Пестициды и защита растений. М., Колос. 1979. 384 с.

13. Krynitsky J.A., Bost R.W. The preparation of hexachlorocyclopentadiene and certain derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1947. - V.69. - N 8. - P. 1918-1920.

14. Newcomer J.S., McBee E.T. The chemical behaviour of hexachlorocyclopentadiene. I. Transformation to octachloro-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoindene-l,8-dione // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V.71. -N3.-P. 946-951.

15. McBee E.T., Grain D.L., Grain R.D., Belohlav L.R., Braendlin H.P. Nucleophilic displacement reactions of polyhalogenated cyclopentadienes and cyclopentenes // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V.34. - N 18. - P. 3557-3561.

16. Исмаилов С.А. Новый одностадийный путь к синтезу полизамещенных циклопент-2-ен-1-онов при взаимодействии 5,5-диметокситетрахлор-циклопентадиена с анионами аллилатного типа // Ж. Орг. химии. 1989. -Т.25. - Вып. 10. - С. 2238-2240.

17. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А, Мифтахов М.С. Синтоны для алленпростаноидов // Ж. Орг. химии. 1989. - Т.25. - Вып. 7. - С. 15661567.

18. Ахметвалеев Р.Р, Кузнецов О.М, Мифтахов М.С, Востриков Н.С. Реакция 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с алкоголятом (Z)-6yreH-1,4-диола // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - N 4. - С. 1027-1028.

19. Толстиков Г.А, Исмаилов С.А, Халиков P.M., Мифтахов М.С. Производные 5-фурил-2-циклопентен-1,3-дионов на основе 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена и фурфурилового спирта // Изв. АН. Сер. хим. 1991. - № 10. - С. 2405-2406.

20. Miftakhov M.S., Tolstikov G.A, Valeev F.A, Khalikhov R.M. Efficient Synthesis of 2,3-dihydro-5-mefhoxyfiirans // Abstracts Y-th International symposium on furan chemistry. Riga, 1988. - P. 25.

21. Исмаилов С.А. Неожиданный результат взаимодействия 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена с бензилат-анионом // Ж. Орг. химии. 1989. - Т. 25. - Вып. 10. - С. 2238-2240.

22. Кузнецов О.М, Торосян С.А, Востриков Н.С, Мифтахов М.С. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - № 11. - С. 2799-2800.

23. La Forge F.B, Soloway S.B. Constituents of pyretrumhrum Flowers. XXI. Revision of the structure of Digydrocinerolon // J. Am. Chem. Soc. 1947 -V.69. - N 12. - P.2932-2935.

24. Hesse G, Krehbiel G, Rämisch F. A new synthesis of reductic acid and of dihydrogallol // Ann. 1955. - B. 592. - S. 137.

25. Wanzlick H.W., Sucrow W. Chlorierung des 3-chlorocyclopentandions-(l,2) // Angew. Chem. 1955. - B. 67. - S. 786.

26. Wanzlick W., Sucrow W. The rearrangement of 3,3-dichlorocyclopentane-l,2-dione // Chem. Ber. 1958. - B. 91. - S. 2727.

27. Markl G., Roedig A., Schaal V. RingsschluPreactionen mit tetrachlor-l-phenilpentadiene-(l,3)-saure-(5)-chlorid // Chem. Ber. 1962. - B. 95. - S. 2852.

28. Пат. США 2 996 548. Hexachlorcyclopentenones. Weil E.D, Newcomer J.S. // реф. в С.A. 1962. - V. 56. - P1364g.

29. Prins H.J. The preparation of the two hexachlorcyclopentenones // Rec. Trav. chim. 1949. - V.68. - P. 384-386.

30. Zincke Т., Weishaupt E. 3,3,5,6-Tetrachloro- and tetrabromo-1,2,4-triketotetrahydrobenzene // Ann. 1924. - B.437. - S. 86.

31. McBee E.T., Stoffer J.O., Braendlin H.P. Nucleophilic Displacement Reactions of Hexachlorocyclopentadiene. II. Reactions with Secondary Amines // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - N 23 - P. 4540-4543.

32. Martin G.J., Rabiller CI., Guidon R. Synthesis of cyclopentenols. Preparation of halocyclopentenols // Bull. Soc. Chem. Fr. 1971. - V. 12. - P. 4554-4557.

33. Martin G.J., Rabiller CI., Mabon G. Friedel-Crafts acylation of acetylenes. I. New synthesis of alkylidenecyclopentenones and chlorocyclopentenones by carbocation rearrangement // Tetrahedron. 1972. - V. 28. - N 14 - P. 40274037.

34. Rizzo J.C., Dunlap K.N., Smith A.B. A Convenient Preparation of 4- and 5-Substituted Cyclopentenones: A Short Synthesis of Methylenomycin В // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 5280-5283.

35. Moye C.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenol // Tetrahedron Lett. 1964. - N 35. - P. 2411 -2417.

36. Моуе С.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenols // Austral. J. Chem. 1966. - V. 19. - N 11. - P. 21072118.

37. Effenberger R., Rickards R.W. Spin saturation transfer in an exchanging system: 4-hydroxycyclopent-2-en-l-ones // Austral. J. Chem. 1975. - V. 28. -N 12.-P. 2731-2735.

38. Gill M., Rickard R.W. Cyclopentanoids from phenol. VI. Chiral prostanoid intermediates // Austral. J. Chem. 1981. - V. 34. - P. 1063-1071.

39. Толстяков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова E.B., Мифтахов М.С. Простаноиды XLVII. Реакции Р-кетовинилирования с участием 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона // Ж. Орг. химии. -1991. Т. 27. - Вып. 11. - С. 2334-2340.

40. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Необычное N-деалкилирование в ходе реакции 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор~2-циклопентенона со вторичными аминами. // Ж. Орг. химии. 1991. - Т. 27. - Вып. 9. - С. 2015-2016.

41. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Простаноиды L. Простаноидные синтоны на основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенил-2-циклопентенона // Ж. Орг. химии. 1991. - Т. 27.-Вып. 12.-С. 2539-2546.

42. Толстиков Г.А., Халиков P.M., Исмаилов С.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P. Простаноиды LX. Новые симметрично функционализированные синтоны для циклопентаноидов // Ж. Орг. химии. 1993. - Т. 29. - Вып. 2. - С. 342-346.

43. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXVIII. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена // Ж. Орг. химии. 1997. - Т. 33. - Вып. 9. - С. 1342-1344.

44. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Дихлорид хрома (II) как высокоселективный С(5)-дехлорирующий реагент для функционализированных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1699-1701.

45. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXIII. О взаимодействии функционализированных 2,3-ди-и 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с реагентами Реформатского // Ж. Орг. химии. 1999. -Т. 35. - Вып. 2. - С. 260-263.

46. Ахметвалеев P.P., Имаева JT.P., Мифтахов М.С. Инициируемая диметилдилитийцианокупратом необычная фрагментация (±)-2,3,5-трихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-она// Ж. Орг. химии. 1996. -Т. 32.-Вып. 10.-С. 1598.

47. Wanzlick Н. W., Peiler Е. Chlorination products of cyclopentanone (II) reductic acid synthesis // Chem. Ber. 1956. - B. 89. - S. 1046.

48. Nagaoka H., Miyakoshi Т., Kasuga J., Yamada Y. Synthesis of a halogen clavulone analogs // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - N 41. -P.5053-5056.

49. Sasai H., Shibasaki M. Total synthesis of punaglandin 4 // Tetrahedron Lett. -1987.-V. 28.-N3.-P. 333-336.

50. Hungerbuehler E., Seebach D. Chiral electrophilic synthesis units with four different functional groups from tartaric acid, 2,3- and 3,4-epoxybutanediol derivatives in all four stereoisomeric forms. // Helv. Chim. Acta. 1981. - V. 64.-P. 687.

51. Несмеянов A.H., Рыбинская М.И., Кочетков H.K. Р-Кетовинилирование // Успехи химии. 1969. - Т. 38. - Вып. 6. - С. 961-1008.

52. Wenrli F.W., Nishida Т. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Wien, New York: Springier Verlag 1979. - V. 36. - P. 4.

53. Акбутина Ф.А., Торосян C.A., Мифтахов M.C. Некоторые особенности реакции катализируемого RuCb периодатного окисления З^замещенных5.алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1646-1648.

54. Carlsen P.H.J, Katsuki T, Martin V.S, Sharpless K.B. A greatly improved procedure for ruthenium tetroxide catalyzed oxidations of organic compounds // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - N 2 - P. 393-397.

55. Толстиков Г.А, Исмаилов C.A, Мифтахов M.C. Простаноиды LI. Периодатное расщепление боковой аллильной и алленовой связей в полигетерофункциональных циклопентенах // Ж. Орг. химии. 1991. - Т. 27.-Вып. 12.-С. 2547-2552.

56. Чертанова Л.Ф, Акбутина Ф.А, Торосян С.А, Халилов Л.М, Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-xnop-3N,N-диметиламино-4,4-диметокси-52-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1-она. // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - N 11. - С. 1979-1981.

57. Кирби Е.А. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. // Москва: Мир, 1985. - 478 с.

58. Allen F.H, Kennard О, Watson D.G, Orpen A.G, Tailov R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part.l. Bond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc, Perkin Trans. II. 1987. - P. 1.

59. Акбутина Ф.А, Торосян C.A, Востриков H.C, Спирихин Л.В, Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой RuCl3-NaI04. // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - N 12. - С. 2961-2963.

60. Boyer J.H. Increasing the index of covalent oxygen bonding at nitrogen attached to carbon // Chem.Rev. 1980. - V. 80. - P. 495.

61. Хейнц А. Методы окисления органических соединений. // Москва: Мир, -1988.-С. 95.

62. Fatiadi A.J. The classical permanganate ion: still a novel oxidant in organic chemistry // Synthesis. 1987. - N 2. - P. 85-127.

63. Вульфсон H.C, Заикин В.Г, Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. // М.: Химия, 1986. - С. 167.

64. Martin G.J., Martin M.L. Stereochemistry of double bonds. // Prog. Nucl. Mag. Reson. Spect. 1972. - V. 8. - P. 163-174.

65. Hoffmann R.W., Weidmann U. Threo/erythro-assignment of 1,3-diol derivatives based on carbon"13 NMR spectra // Chem. Ber. 1985. - B. 118. - S. 3980-3992.

66. Criegee R. Mechanismus der ozonolyse // Angew. Chem. 1975. - B. 87. - N 21.-P. 765-771.

67. Bunelle W.H. Preparation, properties and reactions of carbonil oxides // Chem. Rev. 1991. - V. 91. - N 3. - P. 335-362.

68. Bunelle W.H., Meier LA., Shlemper E.O. Ozonolysis of Cyclic Vinyl Ethers. Formation of Anomalous Alkoxy Ozonides // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111.-N19.-P. 7612-7613.

69. Keul H., Kuczkowski R.L. Ozonolysis of Methyl Vinyl Ether: Synthesis of 3-Methoxy-l,2-dioxolane and 3-alkoxy-1,2,4-trioxolanes // J. Am. Chem. Soc. -1984. V. 106. -N 18 - P. 5370-5373.

70. Fliszar S., Granger M. A Quantitative Investigation of the Ozonolysis Reaction. VIII. On the Direction of Cleavage of Primary Ozonides of Selected Unsymmetrical Olefins // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - N 12 - P. 33303337.

71. Ho T.-L., Olah G.A. Synthetic methods and reactions. 29. Splitting of esters and ethers with Me3SiI // Angew. Chem. 1976. - B. 88. - N. 24. - S. 847.

72. Jung M.E.; Blumenkopf T.A. Mild methods for the situ generation of Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1978. - N. 39. - P. 3657-3660.

73. Ho T.-L., Olah G.A. Silane/iodine-based cleavage of esters and ethers under neutral conditions // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1978. - V. 75. - N. 1. - P. 46.

74. Jung M.E, Lyster M.A. Quantitative dealkylation of alkyl esters via treatment with trimethylsilyliodide. A new method for ester hydrolysis // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - N. 3. - P. 968-969.

75. Jung M.E., Andrus W.A., Ornstein V.L. Nona aqueous conversion of ketals to ketones via treatment with Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1977. - N. 48. - P. 4175-4178.

76. Jung M.E., Lyster M.A. Conversion of alkyl carbamates into amines with treatment with Me3SiI // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1978. - N. 7. - P. 315316.

77. Kundu N.G. Blocking-deblocking of the NH-functionality of uracil and its derivatives // Synth. Commun. 1981. - V. 11. - N. 10 - P. 787-794.

78. Marino J.P., Linderman R.J. Chemistry of substituted (a-carbethoxyvinyl)cuprates. 2. Stereospecific olefin synthesis. // J. Org. Chem. -1981. V. 46.-N. 18. - P. 3969-3702.

79. Wender P.A., Manly C.J. Discovery of a new fragmentation reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - N. 23. - P. 8579-8581.

80. Jung M.E., Ornstein V.L. A new method for the efficient conversion of alcohols into iodides via treatment with Me3SiI. // Tetrahedron Lett. 1977. -N. 31.-P. 2659-2662.

81. Miller R.D., Mckean D.R. The facile silylation of aldehydes and ketones using Me3SiI // Synthesis. 1979. - N. 9. - P. 730-732.

82. Olah G.A., Gupta B.G. В., Narang S.C. Synthetic methods and reactions. 42. Deoxygenation of sulfoxides with alkylhalosilane reagents // Synthesis. -1977.-N. 8.-P. 583-584.

83. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халилов JI.M., М.С. Мифтахов. Диастереотопность N-диметильных групп в спектрах ЯМР Д2-3-амино104

84. D-циклопентенонов с 5-экзоциклической двойной связью // Ж. Орг. химии. 1992. - Т. 28. - Вып. 2. - С. 438-446.

85. Ismailov S.A., Miftakhov M.S., and Tolstikov G.A. Unusual reactions of 2,3,5-trichloro-4,4-dimethoxy-5-allylcyclopent-2-en-1 -one // Mendeleev Commun. 1991. - N. 4. - P. 149-151.

86. Groutas W.C., Felker D. Synthetic applications of cyanotrimethylsilane, iodotrimethylsilane, azidotrimethylsilane and methilthiotrimethylsilane // Synthesis. 1980. - N. 11. - P. 861-868.

87. Corey E.J., Weinshenker N.M., Schaaf Т.К., Huber W. Stereo-controlled synthesis of prostaglandins F2a and E2 // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. -N21.-P. 5675-5677.