Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-1,3,5-трихлорциклопент-2-ЕН-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Торосян, Седа Арамовна
АВТОР
|
||||
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
российская академия наук
УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ химии
На правах рукописи р р g q ^
- о MAP Г:,Т
ТОРОСЯН СЕДА АРАМОВНА
ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ВОЗМОЖНОСТЕЙ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 5-АЛЛИЛ(АЛЛЕНИЛ)-4,4-ДИМЕТОКСИ-1,3,5-ТРИХЛОРЦИКЛОПЕНТ-2-ЕН-1-ОНОВ В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ
02.00.03 - Органическая химия
У
й,
автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа - 2000
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии наук.
Научные руководители:
доктор химических наук, профессор Мифтахов М.С.
кандидат химических наук Акбутина Ф.А.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, старший научный сотрудник Краснов В.П.
кандидат химических наук, старший научный сотрудник Харисов Р.Я.
Ведущая организация:
Институт нефтехимии и катализа АН Республики Башкортостан и УНЦ РАН
Защита диссертации состоится 24 марта 2000 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Уфа, пр. Октября, 71.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан февраля 2000 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук
Ф.А. Валеев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноновые фрагменты многочисленны и охватывают разные классы природных объектов (простагландины А и I, дикраненоны, преклавулон А, саркомицин, квадрон, форбол и др.). При этом, определяющей профиль биологической активности (антибиотические, антивирусные и противоопухолевые свойства) сигнатурой в структурах упомянутых соединений, является группировка а,Р-ненасыщенного кетона, способная к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с БН- или ЫН2-функциями биологических систем. В этой связи особый интерес представляют природные соединения ал-килиденциклопентенонового типа, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы (хлорвулоны, пунагландины). Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи последних, безусловно, усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что в свою очередь, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения. Поэтому представляется актуальным проведение целенаправленных изысканий по конструированию структур новых разнотипно-функционализированных хлорциклопентенонОв.
Диссертационная работа выполнена в рамках программы научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов» (№ государственной регистрации 01.9.40 003077).
Цель работы: Изучение химических превращений базисных активированных двумя атомами хлора енонов - 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов в «русле» выхода к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализированным циклопентенонам.
Научная новизна: Обнаружена аномальная реакция образования иодгид-ринов в ходе катализируемого 11иС1з периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1 -она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона. Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов с помощью Ме38П. Продемонстрированы возможности селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолшюпроизводных. В случае 5-аплил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов выделены соответствующие относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.
Практическая значимость работы. Соединения 4,4-диметокси-57-карбоксиметилиден-3-ЫК'К2-2-хлорциклопе11тенонового ряда представляют
интерес в качестве потенциальных антивирусных агентов для защиты сельскохозяйственных растений.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на IV Международной конференции «Наукоемкие технологии» (Волгоград, 1996), на Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения", (г. Бирск, 1998).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 9 статей, тезисы 2 докладов. Получен 1 патент на изобретение.
Структура и объем диссертации: Диссертационная работа изложена на 108 страницах, содержит 1 рисунок, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Глава 1 посвящена анализу описанных в литературе методов получения хлорированных циклопентенонов и использования их в синтезе биологически активных циклопентаноидов. Обсуждению результатов собственных исследований посвящена вторая глава. В 3-ей главе представлена экспериментальная часть исследования. Список литературы включает 108 наименований. В приложении приведены 2 таблицы с расчетными данными рентгеноструктурного анализа.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Целью исследования является дальнейшее изучение химии и возможностей приложения полученных ранее из легкодоступного 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена 1 циклопентенонов 2 и 3 в синтезе. В частности, на базе этих трихлорциклопентенонов планировали синтезировать аналоги "морских" простаноидов общей формулы 4 (схема 1). Отметим, что в формировании третично-спиртового центра 4 возможно использование реакции 1,2-присоединения металлорганических соединений по С=0 группе соединений 2 и 3, а для введения N-функции у атома С3 подходит метод ке-товинилирования аминов. Введение экзоциклической двойной связи структуры 4 можно осуществить поэтапным окислительным расщеплением ал-лильной или алленовой двойных связей в 2 или 3 или их ЗМ-производных с последующим отщеплением HCl. Поэтому в первую очередь представлялось необходимым целенаправленное изучение химических свойств трихлорциклопентенонов в отмеченных направлениях.
Схема 1
2. Взаимодействие 5-алленил-4,4-диметоксн-2,3,5-трнхлорцнкло-пент-2-ен-1-она с некоторыми 1Ч-нуклеофнлами
Намеченные превращения мультицентрового субстрата 2 с Ы-нуклеофилами были направлены как на выяснение аспектов хемоселектив-ности взаимодействия этого соединения с нуклеофилами выбранного типа, так и возможности одновременного выхода к представляющим интерес синтоизм для циклопентаноидов.
Взаимодействие соединения 2 с моноэтаноламином в МеОН протекало гладко, приводя к смеси соединений 5-8 (схема 2). Для отнесения изомерных по экзоциклической двойной связи соединений 5, 6 и 7, 8 использовали характеристические сигналы олефинового протона бокового заместителя.
о Схема 2
В спектрах ЯМР *Н этих соединений из-за влияния кольцевой карбонильной группы упомянутый протон транс-изомеров 6 и 8 резонирует в более слабом поле. Очевидно, соединения 5, 6 образуются через промежуточные енамины 9а, которые гидролитически лабильны и при водной обработке генерируют оксофункцию с одновременным отщеплением HCl. Образование аномальных бициклических 1,4-оксазинов 7 и 8, связано с протеканием конкурентной реакции присоединения растворителя (МеОН) по центральному электрофильному атому аллена с последующими стадиями элиминирования HCl из (9Ь) и внутримолекулярной циклизации.
Аналогичная реакция N-метилпиперазина с трихлорциклопентеноном 2 наряду с ожидаемым енаминохлорвинилкетоном 10 дала также продукт восстановительного дехлорирования 11 с выходами 80 и 10% соответственно. Взаимодействие 2 с диэтиламином протекало без осложнений с получением единственного енамина 12 с хорошим выходом.
Схема 3
или HNEtj
МеОН, 20° Г"ОМе
ОМе
10
12Я=-ЫЕ12
Изучение реакций соединения 2 с аминами позволило выявить наличие нескольких потенциально реакционноспособных центров субстрата (С3-С1,
центральный атом алленового фрагмента, диметилкетальная функция) и обнаружить ряд необычных переходов (генерация сопряженной енол-эфирной системы в 1,4-оксазинах 7 и 8, инициируемое органическим основанием восстановительное С5-дехлорирование с образованием соединения 11 идр).
3. Окислительное расщепление аллилыюй и аллеповой связей в 5-аллил(алле1шл)-4,4-диметоксн-2,3,5-трихлорцнклопент-2-е11-1-онах
В запланированном нами проекте по созданию на основе гексахлор-циклопентадиена структур морских простаноидов общей формулы 4 одним из ключевых является этап построения фрагмента экзо-карбоксиметилиденовой функции этих соединений. Поэтому в работе мы уделили особое внимание изучению реакций селективного окислительного
расщепления боковых двойных связей трихлорциклопентенонов 2 и 3 и их ЗМ-производных.
3.1. Система RuCI3-NaI04
Изучены реакции окислительного расщепления ЗМ-замещенных 5-алленилдихлорциклопентенонов 10, 12, 13, 14 действием системы RuCl3x3H20 (кат.)-ЫаЮ4/СС14-МеСКт-Н20. Данная окисляющая система была предложена в 1981 г. Шарплессом и позволяет с высокими выходами и в мягких условиях окислять спирты, альдегиды, простые эфиры, ароматические соединения и олефины до соответствующих кислот, сложных эфиров и кетонов. Принято, что RuCl3X'nH20 реагирует с NaI04, генерируя in situ мощный окисляющий агент Ru04, ответственный за процесс окисления в целом. Образующиеся после окисления органической молекулы низковалентные соединения рутения подвергаются реокислению NaI04 до Ru04 и, таким образом, осуществляется возврат Ru04 в каталитический цикл. Мы предположили, что более электрофильная и реакционноспособная, чем аллильная в кетоне 3 (см. стр.10), алленовая тс-система соединений 10, 12,13,14, очевидно, будет легче подвергаться атаке Ru04, причем по стерическим соображениям предпочтительно по концевой алленовой связи. При экспериментальной проверке эти предпосылки подтвердились. Катализируемое R11CI3 пе-риодатное окисление 10, 12, 13, 14 протекало хемо-, регио- и стереоселек-тивно, приводя с хорошими выходами к 5Z-карбоксиметилиденциклопентенонам 15a-d (схема 4).
Схема 4
С
ОМе
4
2
СС14-1
10,12,13,14
RuCI3-NaI04/ CCl4-MeCN-H20
13,15а, Ы о 10,15b, f/ V—Me
/—Ч
:02Н
12,15с, NEt2 14,15d, NMe2
15d
15a-d
Обращает на себя внимание исключительно стереоселективное образование SZ-изомерных кислот 15a-d, соответствующие им 5£-изомеры не обнаружены. Представляют интерес механистические аспекты данной реакции. Мы полагаем, что возможные маршруты (а и б) окислительной деградации алленового фрагмента соединений 10, 12, 13, 14 (схема 5) системой RuCl3-NaI04 должны включать образование промежуточной ß-хлоркислоты 16, которая в момент генерации "втягивается" электронообогащенной группой СО енаминохлоркетонного фрагмента молекулы в хелатный цикл, тем самым и обеспечивается как легкость, так и стереоспецифичность на стадии элиминирования HCl.
Схема 5
16
Для того, чтобы сделать однозначный выбор в пользу одного из возможных геометрических изомеров 15с1 или 17 для кислоты, полученной из М-диметилпроизводного 14, (К1=К2=СНз) был проведен рентгеноструктур-ный эксперимент.
Схема 6
Пространственная структура молекулы 15с1 показана на рис.1. Из данных рентгеноструктурного анализа (РСА) следует, что в результате окислительного расщепления 14 образуется исключительно 52-карбоксиметиленциклопентенон 15(1.
0(2)
Рис.1. Пространственное строение молекулы 15с1.
Сближенность протона карбоксильной группы с атомом О1 и короткое
1 1 0 расстояние О " О , равное 2.527 (4) А свидетельствуют о реализации сильной, несимметричной и линейной внутримолекулярной Н-связи. Водородная связь образуется в почти планарном семичленном цикле (отклонение в пре-
0 . , о
делах 0.04 А), в котором расстояние О ' Н составляет 1.69 (4) А с валентным углом при Н равным 168°(4). Кольцевая система циклопентенона практически планарна, максимальное смещение в плоскости С'-С2-С3-С5 не пре-
0 . о
вышает 0.004 А, С атом выступает из этой плоскости на 0.098 Л. Атомы N. С1 и О1 расположены в плоскости циклопентенона.
Значения длин связей и планарность Ы-С3-С2-С'-0' фрагмента свидетельствуют об интенсивной делокализации л-электронов. Другой особенностью структуры 15(1 является хорошее соответствие длин связей С'-С5
0 5 6 0
(1.472 А) и С -С {1.328(4) А) со стандартными величинами длин одинарной
о о
(1.478 А) и двойной (1.323 А) связей. Наличие в структуре 15(1 фрагмента транс-цис-диенона способствует образованию всеохватывающей линейной сопряженной системы, включающей также С5-Сб-связь. Отсутствие в ИК спектрах полосы поглощения группы СООН в области 3000-3600 см'1, аномально слабопольные (15-16 м.д.) и независящие от разбавления сдвиги кислотного протона и диастереотопность Ы-диметильных 15(1 и а,а'-СН2групп 15а-с также указывают на стабилизированную Н-связью хелатную стереоструктуру полученных кислот.
Мы также апробировали систему Шарплесса с целью окислительного расщепления терминальной двойной связи винилогичного енаминохлорке-тона 18, полученного кислотным гидролизом З-Ы-морфолинпроизводного 19 аллилкетона 3.
На удивление, после обработки реакционной массы и очистки основного продукта колоночной хроматографией на БЮг с выходом 62% выделили бициклический иодгидрин 20, содержащий незначительное количество (5-10%) трудноразделяемого За-эпимера 21 (схема 7). Далее для доказательства наличия свободной ОН-группы и сравнения спектральных данных смесь эпимерных кеталей 20 и 21 превратили (Ас20-Ру) в ацилали 22 и 23. Из ди-метилацеталя 19 в аналогичных условиях также образуется смесь иодгидри-нов 24 и 25 в соотношении 8:1 (ЯМР 'Н). В то же время, катализируемое 0б04 периодатное расщепление 19 в ранее обсуждаемых для подобных соединений условиях протекало без осложнений и привело с суммарным выходом 70% к ДЕ-изомерной смеси ожидаемых экзоциклических еналей 26 и 27 в соотношении 3:2 (ЯМР *Н).
Схема 7
I +
26
О Ьк
21 13=Н
23 1Ч=Ас
27
а: ЯиС!зх ЗНгО (са^-ЫаЮ^МеСЫ-НгО-ССЦ; б: АсгО, Ру; с: 0э04 (сад-№Ю4/ТНР-Н20
Отнесения структур иодгидринов 20 и 21 сделаны на основании спектральных данных. Так, в спектре ЯМР 'Н диастереотопные С4 протоны основного изомера 20 представлены сигналами, имеющими вид дублета дублетов с 1гсм 13.6 Гц и вицинальными КССВ равными 5.4 и 10.4 Гц. Из них более сильнопольный сигнал, вследствие направленного стерического и электронного влияния атома С1 при С5 принадлежит Ир при С4 (цис-взаиморасположение Н и С1) с 10.4 Гц, что указывает также на Р-ориентацию С4 иодметильной группы.
Примечательно то, что и в случае окисления 19 имеет место преимущественное образование одной пары диастереомеров. Приведенная на схеме ^-конфигурация пригидроксилыюго С2 хирального центра основного диа-стереомера 24 принята с учетом схожести характера сигналов и КССВ С2-диастереотопных протонов 25 с протонами соседних с атомом хлора СН2-групп родственных соединений 20, 22 при допущении отсутствия вращения вокруг боковой С5-С' связи из-за стерических факторов и образования внутримолекулярной водородной связи. Относительно механистических аспектов образования аномальных продуктов 20 и 24 необходимо отметить следующее. Если катализируемое 0б04 периодатное окисление 19 сопровождалось выделением нерастворимого ЫаЮз и осветлением реакционной массы, то при окислении системой КиС1з-№104 реакционная масса остается гомогенной, но приобретает характерный для растворов 12 темно-красный цвет. Появление окраски очевидно, связано с тем, что как изначальный ЯиОз, так и образующиеся после Ии04-окисления двойной связи низковалентные соединения Ли способны поэтапно восстанавливать №104 до Ь и, возможно, далее до I". Присутствием последних в реакционных смесях можно и объяснить происхождение аномальных иодгидринов. Мы полагаем, что окислительное присоединение Яи04 к терминальной двойной связи соединений 19 и 20 дает промежуточные рутенат эфиры А, которые региоселективно раскрываются Г или 12 (сх.8). Тем более, контроль за ходом реакции методом ТСХ позволяет зафиксировать первоначальное образование нескольких малополярных промежуточных соединений, постепенно переходящих в 20 и 24. Мы допускаем также параллельное протекание альтернативной, инициируемой реакции образования иодгидринов. Отдельные опыты показали гладкое осуществление перехода 19—>24 в отсутствии ЯиСЬ в системе 12/СС14-МеСМ-Н20 через иодоний катион Б. Однако, очевидно и то, что применяемые в опытах каталитические количества ЯиС13 явно недостаточны для генерации 12 в количествах, необходимых для стехиометрической реакции по пути Б. Поэтому, иодгидрины 20 и 24, видимо, образуются по обоим направлениям через интермедиа™ и А и Б.
Как видно, традиционная окислительно-расщепляющая система для алкенов ИиС1з-КгаЮ4 в случае 18 и 19 привела к аномальным продуктам. На
возможности реализации обсужденного побочного направления реакции следует обратить внимание при планировании и работе с этим реагентом.
Схема 8
18,19 —
ч/у-О или г УТ4'
^ 1 _/ п
О-Ии.щ
А
гк -
Н,0 20, 24
3.2. Система КМп04-Е13ВпМ+СГ
Перманганат-ион как дешевый и доступный классический окислитель находит широкое применение в синтезе для одностадийного трансформирования непредельных соединений в соответствующие кислородсодержащие производные (спирты, диолы, альдегиды, кетоны, кислоты и др.). Вариант межфазного катализа "МпОЛокисления" позволяет проводить реакции в органических средах. Мы апробировали этот метод для окисления 5-алленилциклопентенонов 12 и 13. Так, при перемешивании реакционной массы, содержащей 1 экв. соединения 12 или 13, 1.5 экв. КМпОд и 1.5 экв. Е13ВпЬГ+СГ в СНгСЬ, происходило гладкое образование дикетонов 28 и 29, выходы которых после очистки на БЮг составил 70 и 60% соответственно. Родственное 12 и 13 трихлорпроизводное 2 в аналогичных условиях перман-ганатного окисления не претерпевал изменений. В целом, формальный итог этой необычной реакции можно классифицировать как окислительное де-хлородеалленирование при С5 кетонов 12 и 13 (схема 9).
Схема 9
/ ОМе ОМе
12,13,2
1\1-морфолино (13, 28), N£12 (12, 29), С1 (2)
Я' / ЪМе ОМе
28,29
Из спектральных данных представляют интерес пути фрагментации в масс-спектре разнотипно функционализированных производных циклопен-тендионов 28 и 29. Основное направление фрагментации молекулярного иона соединения 28 обусловлено наличием в его структуре фрагмента a,ß-дикетона и цис-двойной связи, что делает выгодным выброс несопряженной с двойной связью группы СО и образование устойчивого иона циклобутено-на с m/z 247. Согласно литературным данным, потеря молекулярным ионом монооксида углерода характерный процесс распада циклических дикетонов при электронном ударе. Отметим также удивительную устойчивость ß-хлоренаминкетонной части 28 в процессе распада М+, поскольку практически все наиболее распространенные пики ионов содержат в своем составе морфолиновый остаток. Масс-спектр соединения 29 аналогичен вышеобсуж-денному.
3.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил (алле1111л)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорцнклопент-2-ен-1-онов и их З-морфолииопроизводных
Нами исследованы также возможности селективного озонолитического расщепления двойных связей 5-алленилыюго и 5-аллильного заместителей циклопентенонов 2,3,13,19. Использованные нами ранее для целей окислительного расщепления системы RuCI3 (KaT.)-NaI04 и 0s04 (кат.)-№104 позволили гладко превратить 3-морфолинопроизводные 13 и 19 в кислоту 15а и смесь еналей 26+27 соответственно. Однако применение этих реагентов для подобной трансформации дихлорциклопентенонов 2 и 3 приводит в обоих случаях к сложным смесям продуктов. Изучение реакции указанных циклопентенонов с озоном несмотря на высокую реакционную способность озона как окислителя и на наличие в субстратах нескольких потенциально активных по отношению к озону фрагментов привлекательно с нескольких позиций. Во-первых, это разработка селективных процессов и создание препаративно удобных и дешевых методов окислительного расщепления соединений 2, 3, 13, 19 и, во-вторых, безусловный интерес представляет просматриваемые в запланированных реакциях возможности протекания аномальных превращений, поскольку стерические факторы и характер функционализации в объектах озонирования могут оказывать существенное влияние на «химическое поведение» промежуточных пероксиинтермедиатов.
Реакции озонолиза 2, 3, 13, 19 проводили в стандартных условиях в растворе CH2CI2 при -78°С с последующим восстановлением промежуточных озонидов с помощью Me2S. Так, в результате реакции 5-алленилциклопентенона 2 с избытком Оз (реакционную массу насыщали озоно-кислородной смесью до появления устойчивой слабо-синей окраски) с
выходом 85% был получен трихлорциклопентенон 30*. Образование 30 мы объясняем легким декарбонилированием т ¿¡1и промежуточного кетоальде-гида 31. Напротив, озонолитическое расщепление 3-морфолинопро-изводного 13 привело с высоким выходом к стабильному альдегиду 32 (схема 10).
Интересные результаты получены нами в ходе изучения озонолиза 5-аллилциклопентенона 3. При этом имело место образование двух соединений: а,р-непредельного альдегида 33 (в виде смеси ДЕ-изомеров) и 1,2,4-триоксолана 34, которые были разделены хроматографированием на колонке с БЮ*
встречный синтез 30 описан на стр. 21
Схема 11
35 5Я*,2'/Г-34 5Н*,2'5*-34
Суммарный выход 33 и 34, образующихся в соотношении 2:7, составляет более 90%. Согласно спектральным данным, соединение 34 представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 1:2 (данные ЯМР !Н). Выдерживание 34 в смеси НС1-МеОН дает тетраметоксипронзводное 35.
Изомерные Z- и 2Г-енали 33 не удалось разделить на БЮг- В отнесении изомерных еналей 33 характеристичным в спектре ЯМР 'Н является более слабопольный сдвиг сигнала винильного протона £-33 в сравнении с таковым 2-ЪЪ из-за сдвигающего влияния карбонильной группы, соотношение Е-33 : 2-33 = 3:2. Несомненно, в изученной реакции особый интерес представляет факт образования достаточно устойчивого по отношению к МегБ озонида 34 (в среде МегЗ-СНгСЬ при 20°С наблюдается медленное превращение 34 в 33, время полной конверсии 34 более 3 суток). Хотя в литературе описан ряд замещенных озонидов типа 34, тем не менее известны лишь единичные примеры резистентных к Ме2Б 1,2,4-триоксоланов. В повторных опытах было замечено, что соединения 33 и 34 детектируются (ТСХ) непосредственно в ходе озонолиза, состав продуктов реакции остается неизменным до и после добавления Ме28. Отдельными опытами показали гладкое образование 33 и 34 без использования Ме28 - эти соединения генерируются непосредственно в ходе реакции при -78°С. Рациональное объяснение наблюдаемого факта следует из рассмотрения вероятного механизма озонолиза 3. В соответствии с литературными данными фрагментация генерируемого из 3 молозонида Криге 36 селективно дает карбонилоксид 37 и формальде-
гид. Рекомбинация 37 + СН20 приводит к 34, одновременно протекает конкурентная реакция димеризации 37 и образование неустойчивого ациклического цвиттер-иона 38, который с выбросом 02 превращается в альдегид 39. Последний гладко элиминирует HCl, давая a.ß-непредельный альдегид 33 (схема 12).
Схема 12
"ОМе ОМе
36
er I ОМе ОМе
37
+ сн2о-
34
CI CI
-02
С1
С1
С1
сно
ОМе ОМе
39
-HCl
33
Сходный с вышеобсужденным озонидом 34 диастереомерная смесь 1,2,4-триоксоланов 40 выделен нами и в опытах озонолитического расщепления циклопентенона 19, минорным продуктом является альдегид 27. Суммарный выход 40 и 27 - 80%, соотношение 40 : 27=3:1 (ЯМР 'Н) (схема 13).
19-
O-Q
80%
ОМе ОМе
Схема 13
+ % / I
ОМе ОМе
27
В изученной реакции в отличие от 33 обращает на себя внимание сте-реоселективное образование исключительно 27, хотя как было показано ранее, соединение 19 при действии системы ОбС^ (кат.)-ЫаЮ4 в среде ТНР-Н20 превращается в смесь енапей 26+27 (Е:2=Ъ:2). Стереоселективное гене-
рирование 27, предположительно, мы связываем с наличием Н-связи между альдегидным атомом Н и электронообогащенным атомом кислорода енами-нохлоркетонного фрагмента в промежуточном альдегиде 40, что обеспечивает стереоспецифичность на стадии элиминирования НС1 (схема 14). Отсутствие же подобной стереоселективности в ходе ОзО^МаЮ-гОкисления 19, очевидно, связано с присутствием воды в реакционной среде, которая препятствует осуществлению подобного взаимодействия.
Схема 14
Таким образом, в результате исследования реакций 2, 3, 13, 19 с Оз мы показали возможность осуществления селективного озонолиза боковых двойных связей этих циклопентенонов, причем были выявлены отличительные особенности в реакциях озонолиза 2,3-дихлорциклопентенонов 2, 3 и их 3-морфолинопроизводных 13 и 19, обусловленные различиями электронной плотности в их С'-карбонильной группе, что оказывает существенное влияние как на направление реакций (ср., напр., переходы 2->30 и 13—>32), так и на стереоспецифичность некоторых превращений (3-»33 и 19—>27).
4. Восстановительное С2-дехлорирование некоторых замещснных 5-аллил(алленнл)-4,4-д1шетокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-она с помощью МезБП
Приложение МезБП в органическом синтезе затрагивает самые разные его аспекты. Среди них - реакции расщепления связей С-0 (гидролиз сложных и простых эфиров, ацеталей и кеталей) и С-Ы (получение аминов из ал-килкарбаматов, Ы-деблокирование урацилов), реакции фрагментации, протекающие с разрывом С-С связей, и образования их (межмолекулярная циклизация 2,2-диенонов и со-кетоакрилатов по типу Назарова и Михаэля). При действии МезБИ спирты превращаются в иодиды, кетоны в ТМБ-енолэфиры, сульфоксиды в сульфиды, известны примеры использования Ме35П для восстановительного дебромирования а-бромкетонов и др. Мы испытали Ме38П в реакциях с циклопентановыми енаминохлорвинилкетонами 19, 42 и 43 Результаты экспериментов показали гладкое протекание селективной реакции
образования С2-дехлорированных циклопентенонов 44-46 с хорошими выходами (схема 15). 5-Алленилциклопентенон 13 в аналогичных условиях также дал продукт восстановительного дехлорирования 47.
Схема 15
Отметим, что енаминохлоркетонный фрагмент соединений 13, 19, 42, 43 и родственных циклопентенонов вследствие возможной реализации дополнительно к я-сопряжению "п-с1-р"-взаимодействия электронов в гетероа-томной цепи планарных С3(К)-С2(С1)-С'(0) и "енамин-кетимин" таутомери-зации отличается от соответствующих не содержащих С1 систем явно выраженной химической "инертностью". Среди изученных нами многочисленных превращений соединений данного класса, превращение 19—>44 и др. -первый пример реакций циклопентановых енаминохлоркетонов типа 13, 19, 42 и 43 протекающих с участием атома С1 "гиперконъюгированной" системы. Кроме того, описанная реакция представляет интерес с точки зрения расширения синтетического потенциала МезБИ как реагента.
5. Взаимодействие 5-аллил(алленил)-4,4-диметокс11-2,3,5-трихлор -цикло11Снт-2-ен-1-онов с маглийорганическими реагентами
Аспекты хемо- и диастереоселективности присоединения Ме1у^1 к ке-тонам 3 и 43 освещены в ранних работах сотрудников нашей лаборатории. В данной работе мы исследовали аналогичные реакции конденсации 2 и 3 с магнийпроизводным фенилацетилена, а также некоторые последующие пре-
вращения одного из аддуктов в направлении к ранее объявленным аналогам "морских" простаноидов 4.
5.1 Реакции с ацетиленовыми магшшорганическими соединениями
Реакция алленилкетона 2 с фенилацетиленидом магния не дает однозначного результата - происходит осмоление циклопентенона. В тоже время кетон 3 гладко реагировал с фенилацетиленидом магния в THF, давая с выходом 70% ожидаемый третичный спирт 48 (схема 16). Диастереоселектив-ность процесса высокая, атака ацетиленида Mg контролируется объемистым атомом Cl при С5 и протекает с противоположной стороны. В результате имеет место преимущественное образование цис-хлоргидрина 48. Соответствующий 48 транс-хлоргидрин образуется в небольших количествах (~3%, ЯМР'Н).
Схема 16
Ph-C-S-CMgBr
О Me ОМе
THF, 0-5°С
"ОМе ОМе
48
С целью синтеза запланированных аналогов 4 изучены некоторые реакции адцукта 48. Так, попытки кислотного гидролиза его диметоксикеталь-ной функции не увенчались успехом. Даже в жестких условиях кислотного гидролиза (10% Н28С>4 - МеОН, 50°С) диметоксигруппа 48 оставалась неизменной. Удалось провести селективное озонолитическое расщепление боковой аллильной двойной связи 48. Альдегид 49 при обработке реагентом Джонса привел с суммарным выходом 73% к соединениям 50 и 51 примерно в соизмеримых пропорциях. Образование продукта окисления ацетиленовой связи дикетона 51 мы связываем внутримолекулярным содействием третичной гидроксильной группы.
1. О3,СН2С12,-60оС
2. МегБ 60%
Схема 17
С1 Н2СгР4
С1 ' | ОМе Ме2СО, 0°С ОМе
49
50 (42%)
С02Н
ск о'Н'Г^рь
51 (31%)
Несмотря на наличие в структурах 50 и 51 двух, активирующих стадию кислотного гидролиза функций (ОН и СООН), осуществить однозначное деблокирование их кетальных групп не удается. Хотя возможности селективного генерирования еноновой системы в 50 и 51 остаются проблематичными, тем не менее, последние рассматриваются нами как фармакологически перспективные биоизостеры ранее запланированных соединений общей формулы 4.
5.2. Бицикличсский модельный л а кто л для 11 -ГЧ-модифицированных хлорвулонов
Ранее мы показали, что катализируемое 0б04 периодатное расщепление терминальной двойной связи соединения 19 приводит с хорошим выходом к изомерной смеси £,2-еналей 26+27 (схема 9). В запланированном на их основе синтетическом подходе к аналогам хлорвулонов 53 в ходе олефшш-рования альдегидов 26+27 соответствующим со-карбоксифосфониевым или-дом происходило интенсивное осмоление оксо-компоненты Виттига, видимо, из-за её лабильности в щелочной среде данной реакции. Поэтому стала очевидной необходимость замены лабильных еналей 26+27 на их химически более стабильные производные.
На схеме 19 показан модельный синтез одного из представителей латентных эквивалентов альдегидов 26+27. Идея синтеза состоит в конструировании из аллилкетона 19 нового производного с "пассивированной" еналь-ной частью. Для этого вначале хемоселективной конденсацией дикетона 18 с МеМ§1 синтезировали третичный спирт 53. Стереохимический результат опыта аналогичен описанному ранее для реакции МеМ§1 с 3-Ы-диэтиламинопроизводным 43. Соответствующий 53 цис-хлоргидрин образуется в количествах, не превышающих 5-10% (ЯМР 'Н). Транс-хлоргидрин 53 в индивидуальном виде был выделен хроматографированием смеси на колонке с БЮг- Далее, обработкой соединения 53 системой ОвС^-МаЮ» в условиях перехода 19-»26 + 27 с хорошим выходом получили лактол 54.
Схема 19
Как известно, подобные соединению 54 у-лактолы являются циклическими таутомерами соответствующих ациклических гидроксиальдегидов и легко вступают в реакции олефинирования по Виттигу. В нашем же случае, после олефинирования (или в ходе реакции) возможно элиминирование НС1 и генерирование необходимого экзоциклического диенового фрагмента 52.
Синтез (±)-4,4-днметоксн-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она*
Мы обнаружили, что натриевый алкоголят рацемического изоборнео-ла в ДМСО гладко реагирует с 1, давая виниловый эфир 55, который при
* выполнен в целях идентификации описанного в разделе 3.3 соединения 30
выдерживании при 20°С в течение месяца нацело расщепляется с образованием трихлорциклопентенона 30 и камфена 56. Предполагаемый механизм самопроизвольного расщепления 55 включает внутримолекулярный [1,6]-сигматропный перенос протона метильной группы при С-2 изоборнилокси-фрагмента в диеновую часть молекулы и реорганизацию связей в переходном состоянии 57.
Схема 25
Биологическая активность синтезированных соединений
Соединения 15а-с были исследованы на антибактериальную активность, однако они не обладали такой активностью. 4,4-Диметокси-3-Ы-диметиламино-52-карбоксиметилен-2-хлорциклопент-2-ен-1-он (15с1) проявил антивирусную активность при испытаниях в качестве ингибитора вируса табачной мозаики. Соединение 15й эффективнее (ЕВ30 10"9 М, 50% снижение зараженности листьев табака) известного ингибитора фитопато-генных вирусов 2,4-диоксогексагидро-1,3,5-триазина (ДГТ) (ЕО30 Ю"3 М, 45% снижение зараженности) в концентрациях в 106 раз меньших и также обладал активностью на уровне природного ингибитора кинетина (ЕО50 10"6 М, 55% снижение зараженности) в меньших на три порядка концентрациях. При этом соединение 15(1 малотоксично (1Л}5о 220 мг\кг) по сравнению с ДГТ (1Л}50 5.0 мг\кг) и кинетином (ЬОл) 4.7 мг\кг), не оказывает раздражающего и аллергенного действия на кожу животных.
ВЫВОДЫ
1. Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентено-нов.
2. Разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных ЗК-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорцикло-пентенонов на основе катализируемой RuCl3 реакции периодатного окисления соответствующих аминопроизводных алленилтрихлорциклопенте-нона.
3. Обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов в ходе катализируемого RuCb периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-К-морфолиноциклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона.
4. Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов с помощью Me3SiI.
5. Продемонстрированы возможности селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных. В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-она выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.
6. Окислением 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтиламино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов системой KMn04-Et3BnN+Cl" в СН2С12 получены 3,3-диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионы.
7. Найдена нетривиальная реакция образования 4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она при взаимодействии 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с натрийпроизводным изоборнеола
Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:
1. Кузнецов О.М., Торосян С.А., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Изв. АН. Сер. Хим. 1997.-№ 11.-С. 2799.
2. Мифтахов М.С., Иванова H.A., Юмагулова С.А., Торосян С.А., Востриков Н.С. Простаноиды LXIII. О взаимодействии (-)-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенилциклопент-2.-ен-1-она с некоторыми N- и С- нук-леофилами // Ж. Орг. химии. - 1995. - Т. 31. - Вып. И.-С. 1639-1641.
3. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Некоторые особенности реакции катализируемого 11иС1з периодатного окисления ЗГч1-замещенных 5-алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1 -онов // Изв. РАН. Сер. Хим. - 1997. - С. 1646-1648.
4. Чертанова Л.Ф., Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Халилов Л.М., Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-хлор—ЗЫ,И-диметиламино-4,4-диметокси-5г-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1 -она // Изв. АН. Сер. Хим. - 1997.-N11.-С. 1979-1981.
5. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Востриков Н.С., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных ал-кенов при окислении системой КиС13-Ыа104. Синтез (+)-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-она // Изв. АН. Сер. Хим. - 1996. - N 12. - С. 2961-2963.
6. Востриков Н.С., Торосян С.А., Акбутина Ф.А., Вырыпаев Е.М., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-енонов и их 3-морфолинопроизводных // Изв. АН. Сер. Хим. - 1999. - N 2. - С. 343-346.
7. Н.С. Востриков, С.А. Торосян, Ф.А. Акбутина, Е.М. Вырыпаев, М.С. Мифтахов. «Стабильный» озонид (1,2,4-триоксолан) из 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Ж. Орг. химии. - 1999. - Т. 35.-Вып. 4.-С. 651-652.
8. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Реакция 5-аллил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлорциклопент-2-енона с Ме38И // Изв. АН. Сер. Хим. - 1998. - № 8. - С. 1660.
9. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Новые полигетеро-функционализированные экзокарбоксиметилиденциклопентеноны // В сб. "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения". Бирск, 1998. С.
10. Мифтахов М.С, Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Иванова H.A., Н.С.Востриков. Гексахлорциклопентадиен в синтезе биоактивных циклопен-таноидов // Тезисы IV Международной конф. "Наукоемкие химические технологии". Волгоград, 1996. С.123-124
11. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Вырыпаев Е.М., Фурлей И.И., Мифтахов М.С. Синтез и особенности фрагментации под действием электронного удара 3,3-диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлор-4-циклопентен-1,2-дионов // Ж. Орг. химии. - 1999. - Т. 35. - Вып. 9. - С. 1414-1415.
12. Патент № 2144767 (Россия) «Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака» / Гилязетдинов Ш.Я., Юсупова З.Ф., Саитова М.Ю., Зару-дий Ф.С., Ахметвалеев P.P., Мифтахов М.С., Акбутина Ф.А., Торосян С.А.. Per. 27.01.2000.
62.
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Природные хлорсодержащие циклопентеноны.
1.2. Функционализированные хлорциклопентеноны из гекса- 10 хлорциклопентадиена.
1.3. Прочие методы синтеза хлорциклопентенонов.
1.4. Химические свойства трихлорциклопентенонов.
1.5. Использование трихлорциклопентенонов в синтезе биоло- 31 гически активных циклопентаноидов.
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Взаимодействие 5-алленил-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси- 41 циклопент-2-ен-1-она с некоторыми И-нуклеофилами.
2.2. Окислительное расщепление аллильной и алленовой свя- 44 зей в 5-аллил(алленил)-2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-циклопент-2-ен-1-онах.
2.2.1. Система КиС13-МаЮ4.
2.2.2. Система КМпО^зВпГ^СГ.
2.2.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил(алле- 54 нил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных.
2.3. Восстановительное С -дехлорирование некоторых З-Ы- 63 замещенных 5-аллил(алленил)-2,5-дихлор-4,4-диметокси-циклопент-2-ен-1-она с помощью Ме38П.
2.4. Взаимодействие 5-аллил(алленил)-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-онов с магнийорганическими реагентами.
2.4.1. Взаимодействие с ацетиленовыми магнийорганическими 65 соединениями.
2.4.2. Бициклический модельный лактол для 11-Ы-модифициро- 67 ванных хлорвулонов.
2.5. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1- 68 она.
2.6. Биологическая активность синтезированных соединений
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. К разделу 2.1. Взаимодействие 5-алленил-2,3,5-трихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-она с некоторыми ТМ-нук-леофилами.
3.2. К разделу 2.2.1. Система КиС13-КаЮ4.
3.3. К разделу 2.2.2.Система КМп04-Е13ВпЫ+СГ.
3.4. К разделу 2.2.3. Некоторые аспекты селективного озоно- 79 лиза 5-аллил (алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-циклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных
3.5. К разделу 2.3. Восстановительное С2-дехлорирование не- 83 которых 3- К-замещенных 5-аллил(алленил)-2,5-дихлор-4,4-диметоксициклопент-2-ен-1-она с помощью Ме38П
3.6. К разделу 2.4.1. Взаимодействие с ацетиленовыми магний- 85 органическими соединениями.
3.7. К разделу 2.4.2. Бициклический модельный лактол для 11- 87 ^модифицированных хлорвулонов.
3.8. к разделу 2.5. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она.
ВЫВОДЫ.
Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноно-вые фрагменты, в частности, алкилиденциклопентенонового типов, многочисленны и охватывают разные классы природных объектов (простагландины А и I, дикраненоны, преклавулон А, саркомицин, квадрон, форбол и др.). При этом, определяющей профиль биологической активности (антибиотические, антивирусные и противоопухолевые свойства) сигнатурой в структурах упомянутых соединений является наличие группировки а,(3-ненасыщенного кетона, способной к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с 8Н- или ЫН2-функциями биологических систем. В этой связи особый интерес представляют аналогичные вышеотмеченным биологически активные природные соединения, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы. Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи последних, безусловно усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что в свою очередь, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения, имеющиеся в литературе данные биоиспытаний сравнительного изучения представителей «морских простаноидов», по крайней мере свидетельствуют об этом. Вышесказанное представляется достаточно убедительной мотивацией проведения целенаправленных изысканий по конструированию структур разнотипно функционализированных циклопентенонов с модифицированной еноновой частью.
Целью нашей работы является изучение химических превращений базисных активированных двумя атомами хлора енонов - 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов в «русле» выхода к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализированным цик-лопентенонам.
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Природные хлорсодержащие циклопентеноны.
Биологически активные природные соединения циклопентенонового типа, содержащие атомы хлора в циклической еноновой части немногочисленны. Хлорсодержащие циклопентеноны (1) и (2) интересной структуры выделены Боммом и Роузом [1] из ферментов культуры Зрогогтга а/АтБ. Соединения 1 и 2 обладали антифунгицидными свойствами, причем енон 1 оказался более активным. Последний обнаружен Бриттом и сотрудниками [2] в коре желтой березы (ВеШ1а alleghaniensis).
Позже Стиллвеллу [2] удалось выделить из фильтрата культуры Criptosporiopsis индивидуальный метаболит 1 в виде бесцветных кристаллов (т.пл. 133-137°С), названный криптоспориопсином. Соединение 1 замедляет in vitro рост широкого ряда микроорганизмов. В работе [2] также описан химический синтез рацемического криптоспориопсина 1.
В 1985 году японскими учеными из кораллов Clavularia viridis были выделены 10-галогенированные простаноиды (3-6), получившие тривиальные названия хлорвулоны I-IV [3-6] (схема 1). Они привлекли внимание необычностью структур и присущими им мощными антивирусными и антинеопластичными свойствами.
Me
Me 1 2 С
С02Ме
С1
02Ме
ОН
ОН
3,хлорвулон I
4, хлорвулон II
С1
С1
ОН он
5, хлорвулон III
6, хлорвулон IV
Кроме хлорвулонов в кораллах Clavularia viridis, были найдены родственные соединения (7) и (8), содержащие атомы Вг и I [7,8].
Несколько позднее из октокораллов вида Telesto riisei были выделены хлорсодержащие простаноиды более сложного строения, названные пунагландинами (схема 2, соединения 9-12) [9-11]. Пунагландины III и IV (11,12) получили специфическое внимание из-за их мощного подавляющего эффекта на лейкозные клетки. Они в 10 и 15 раз более активны в сравнении с
ОН
7, Х=Вг, бромвулон I
8, Х=1, иодвулон I соответствующими нехлорированными простаноидами типа клавулонов, А ПГА1Идр. [12].
Схема 2
Ас ОАс
02Ме
ОН
9, пунагландин-1
02Ме
ОН
10, пунагландин-И
02Ме
ОН
11, пунагландин-Ш
02Ме
ОН
12, пунагландин-1У
С02Ме
Относительные конфигурации хиральных центров пунагландинов доказаны на основе спектральных данных и химических превращений [11].
10
ВЫВОДЫ
1. Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентенонов.
2. Разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных 31М-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов на основе катализируемой ЯиОз реакции периодатного окисления соответствующих аминопроизводных 5-алленилтрихлорциклопентенона.
3. Обнаружена аномальная реакция образования йодгидринов в ходе катализируемого ЯиС13 периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-]Ч-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона.
4. Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования 314-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов с помощью Ме38П.
5. Продемонстрированы возможности селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных. В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-она выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.
6. Окислением 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтиламино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов системой КМп04-Е1зВп1М+СГ в СН2С12 получены 3,3-Диметокси-4-морфолино- и 3,3-диметокси-4-диэтиламино-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионы.
1. Strunz G.M., Court A.S., Komlossi J. and Stillwell M.A. Structure of cryptosporiopsin: a new antibiotic substance produced by a species of Criptosporiopsis // Canad. J. Chem. 1969. - V. 47. - P. 2087.
2. Strunz G.M., Court A S. Total synthesis of racemic criptosporiopsin // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V.95. - N 9. - P. 3000-3002.
3. Nagaoka H,. Iguchi K, Miyakoshi Т., Yamada N., Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantioselective synthesis of (-)-chlorovulone II // Tetrahedron Lett. 1986. -V. 27. - N 2 - P. 223-226.
4. Iguchi K., Kaneta S., Mori K, Yamada Y., Honda A., Mori Y. Chlorovulones, new halogenated marine prostanoids with an antitumor activity from stolonifer Clavularia viridis quoy and gaimard // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. N 47 - P. 5787-5790.
5. Faulkner D.J. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 1987. V.4. P. 539.
6. Baker B.J., Okuda R.K., Yu P.T.K., Scheuer P.I. Punaglandins: halogenated antitumor eicosanoids from the octocoral Telesto riisei II J. Am. Chem. Soc. -1985. V.107. - N 10 - P. 2976-2977.
7. Nagaoka H., Miyaoka H., Miyakoshi Т., Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structure // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - N 16 -P. 5019-5021.
8. Suzuki M., Morita Y., Yanagisawa A., Noyori R., Baker, B.J. Scheuer P.J. Prostaglandin synthesis. 12. Synthesis of (7E)- and (7Z)-punaglandin IV. Structural revision // J. Org. Chem. 1988. - V.53. - N 2. - P.286-295.
9. Мифтахов M.C., Акбутина Ф.А., Адлер М.Э., Толстиков Г.А. Морские простаноиды // Усп. хим. 1994. - Т.63. - Вып. 6. - С. 543-555.
10. Ugnade Н.Е., Мс Bee Е.Т. The chemistry of perchlorocyclopentenes and cyclopentadienes // Chem. Rev. 1958. - V.58. - N 2. - P. 249-320.
11. Зефиров H.C., Шестакова Г.Т., Кирпиченок M.A. Химия гексахлорциклопентадиена и родственных соединений. М.: Изд-во МГУ, -1985.-212 с.
12. Грин Б.М., Хартли Г.С., Вест Т.Ф. Пестициды и защита растений. М., Колос. 1979. 384 с.
13. Krynitsky J.A., Bost R.W. The preparation of hexachlorocyclopentadiene and certain derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1947. - V.69. - N 8. - P. 1918-1920.
14. Newcomer J.S., McBee E.T. The chemical behaviour of hexachlorocyclopentadiene. I. Transformation to octachloro-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoindene-l,8-dione // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V.71. -N3.-P. 946-951.
15. McBee E.T., Grain D.L., Grain R.D., Belohlav L.R., Braendlin H.P. Nucleophilic displacement reactions of polyhalogenated cyclopentadienes and cyclopentenes // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V.34. - N 18. - P. 3557-3561.
16. Исмаилов С.А. Новый одностадийный путь к синтезу полизамещенных циклопент-2-ен-1-онов при взаимодействии 5,5-диметокситетрахлор-циклопентадиена с анионами аллилатного типа // Ж. Орг. химии. 1989. -Т.25. - Вып. 10. - С. 2238-2240.
17. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А, Мифтахов М.С. Синтоны для алленпростаноидов // Ж. Орг. химии. 1989. - Т.25. - Вып. 7. - С. 15661567.
18. Ахметвалеев Р.Р, Кузнецов О.М, Мифтахов М.С, Востриков Н.С. Реакция 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с алкоголятом (Z)-6yreH-1,4-диола // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - N 4. - С. 1027-1028.
19. Толстиков Г.А, Исмаилов С.А, Халиков P.M., Мифтахов М.С. Производные 5-фурил-2-циклопентен-1,3-дионов на основе 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена и фурфурилового спирта // Изв. АН. Сер. хим. 1991. - № 10. - С. 2405-2406.
20. Miftakhov M.S., Tolstikov G.A, Valeev F.A, Khalikhov R.M. Efficient Synthesis of 2,3-dihydro-5-mefhoxyfiirans // Abstracts Y-th International symposium on furan chemistry. Riga, 1988. - P. 25.
21. Исмаилов С.А. Неожиданный результат взаимодействия 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена с бензилат-анионом // Ж. Орг. химии. 1989. - Т. 25. - Вып. 10. - С. 2238-2240.
22. Кузнецов О.М, Торосян С.А, Востриков Н.С, Мифтахов М.С. Синтез (±)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - № 11. - С. 2799-2800.
23. La Forge F.B, Soloway S.B. Constituents of pyretrumhrum Flowers. XXI. Revision of the structure of Digydrocinerolon // J. Am. Chem. Soc. 1947 -V.69. - N 12. - P.2932-2935.
24. Hesse G, Krehbiel G, Rämisch F. A new synthesis of reductic acid and of dihydrogallol // Ann. 1955. - B. 592. - S. 137.
25. Wanzlick H.W., Sucrow W. Chlorierung des 3-chlorocyclopentandions-(l,2) // Angew. Chem. 1955. - B. 67. - S. 786.
26. Wanzlick W., Sucrow W. The rearrangement of 3,3-dichlorocyclopentane-l,2-dione // Chem. Ber. 1958. - B. 91. - S. 2727.
27. Markl G., Roedig A., Schaal V. RingsschluPreactionen mit tetrachlor-l-phenilpentadiene-(l,3)-saure-(5)-chlorid // Chem. Ber. 1962. - B. 95. - S. 2852.
28. Пат. США 2 996 548. Hexachlorcyclopentenones. Weil E.D, Newcomer J.S. // реф. в С.A. 1962. - V. 56. - P1364g.
29. Prins H.J. The preparation of the two hexachlorcyclopentenones // Rec. Trav. chim. 1949. - V.68. - P. 384-386.
30. Zincke Т., Weishaupt E. 3,3,5,6-Tetrachloro- and tetrabromo-1,2,4-triketotetrahydrobenzene // Ann. 1924. - B.437. - S. 86.
31. McBee E.T., Stoffer J.O., Braendlin H.P. Nucleophilic Displacement Reactions of Hexachlorocyclopentadiene. II. Reactions with Secondary Amines // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - N 23 - P. 4540-4543.
32. Martin G.J., Rabiller CI., Guidon R. Synthesis of cyclopentenols. Preparation of halocyclopentenols // Bull. Soc. Chem. Fr. 1971. - V. 12. - P. 4554-4557.
33. Martin G.J., Rabiller CI., Mabon G. Friedel-Crafts acylation of acetylenes. I. New synthesis of alkylidenecyclopentenones and chlorocyclopentenones by carbocation rearrangement // Tetrahedron. 1972. - V. 28. - N 14 - P. 40274037.
34. Rizzo J.C., Dunlap K.N., Smith A.B. A Convenient Preparation of 4- and 5-Substituted Cyclopentenones: A Short Synthesis of Methylenomycin В // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 5280-5283.
35. Moye C.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenol // Tetrahedron Lett. 1964. - N 35. - P. 2411 -2417.
36. Моуе С.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenols // Austral. J. Chem. 1966. - V. 19. - N 11. - P. 21072118.
37. Effenberger R., Rickards R.W. Spin saturation transfer in an exchanging system: 4-hydroxycyclopent-2-en-l-ones // Austral. J. Chem. 1975. - V. 28. -N 12.-P. 2731-2735.
38. Gill M., Rickard R.W. Cyclopentanoids from phenol. VI. Chiral prostanoid intermediates // Austral. J. Chem. 1981. - V. 34. - P. 1063-1071.
39. Толстяков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова E.B., Мифтахов М.С. Простаноиды XLVII. Реакции Р-кетовинилирования с участием 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона // Ж. Орг. химии. -1991. Т. 27. - Вып. 11. - С. 2334-2340.
40. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Необычное N-деалкилирование в ходе реакции 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор~2-циклопентенона со вторичными аминами. // Ж. Орг. химии. 1991. - Т. 27. - Вып. 9. - С. 2015-2016.
41. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Простаноиды L. Простаноидные синтоны на основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенил-2-циклопентенона // Ж. Орг. химии. 1991. - Т. 27.-Вып. 12.-С. 2539-2546.
42. Толстиков Г.А., Халиков P.M., Исмаилов С.А., Мифтахов М.С., Ахметвалеев P.P. Простаноиды LX. Новые симметрично функционализированные синтоны для циклопентаноидов // Ж. Орг. химии. 1993. - Т. 29. - Вып. 2. - С. 342-346.
43. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Мифтахов М.С. Простаноиды. LXVIII. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена // Ж. Орг. химии. 1997. - Т. 33. - Вып. 9. - С. 1342-1344.
44. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Дихлорид хрома (II) как высокоселективный С(5)-дехлорирующий реагент для функционализированных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1699-1701.
45. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXIII. О взаимодействии функционализированных 2,3-ди-и 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с реагентами Реформатского // Ж. Орг. химии. 1999. -Т. 35. - Вып. 2. - С. 260-263.
46. Ахметвалеев P.P., Имаева JT.P., Мифтахов М.С. Инициируемая диметилдилитийцианокупратом необычная фрагментация (±)-2,3,5-трихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-она// Ж. Орг. химии. 1996. -Т. 32.-Вып. 10.-С. 1598.
47. Wanzlick Н. W., Peiler Е. Chlorination products of cyclopentanone (II) reductic acid synthesis // Chem. Ber. 1956. - B. 89. - S. 1046.
48. Nagaoka H., Miyakoshi Т., Kasuga J., Yamada Y. Synthesis of a halogen clavulone analogs // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - N 41. -P.5053-5056.
49. Sasai H., Shibasaki M. Total synthesis of punaglandin 4 // Tetrahedron Lett. -1987.-V. 28.-N3.-P. 333-336.
50. Hungerbuehler E., Seebach D. Chiral electrophilic synthesis units with four different functional groups from tartaric acid, 2,3- and 3,4-epoxybutanediol derivatives in all four stereoisomeric forms. // Helv. Chim. Acta. 1981. - V. 64.-P. 687.
51. Несмеянов A.H., Рыбинская М.И., Кочетков H.K. Р-Кетовинилирование // Успехи химии. 1969. - Т. 38. - Вып. 6. - С. 961-1008.
52. Wenrli F.W., Nishida Т. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Wien, New York: Springier Verlag 1979. - V. 36. - P. 4.
53. Акбутина Ф.А., Торосян C.A., Мифтахов M.C. Некоторые особенности реакции катализируемого RuCb периодатного окисления З^замещенных5.алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1646-1648.
54. Carlsen P.H.J, Katsuki T, Martin V.S, Sharpless K.B. A greatly improved procedure for ruthenium tetroxide catalyzed oxidations of organic compounds // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - N 2 - P. 393-397.
55. Толстиков Г.А, Исмаилов C.A, Мифтахов M.C. Простаноиды LI. Периодатное расщепление боковой аллильной и алленовой связей в полигетерофункциональных циклопентенах // Ж. Орг. химии. 1991. - Т. 27.-Вып. 12.-С. 2547-2552.
56. Чертанова Л.Ф, Акбутина Ф.А, Торосян С.А, Халилов Л.М, Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-xnop-3N,N-диметиламино-4,4-диметокси-52-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1-она. // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - N 11. - С. 1979-1981.
57. Кирби Е.А. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. // Москва: Мир, 1985. - 478 с.
58. Allen F.H, Kennard О, Watson D.G, Orpen A.G, Tailov R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part.l. Bond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc, Perkin Trans. II. 1987. - P. 1.
59. Акбутина Ф.А, Торосян C.A, Востриков H.C, Спирихин Л.В, Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой RuCl3-NaI04. // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - N 12. - С. 2961-2963.
60. Boyer J.H. Increasing the index of covalent oxygen bonding at nitrogen attached to carbon // Chem.Rev. 1980. - V. 80. - P. 495.
61. Хейнц А. Методы окисления органических соединений. // Москва: Мир, -1988.-С. 95.
62. Fatiadi A.J. The classical permanganate ion: still a novel oxidant in organic chemistry // Synthesis. 1987. - N 2. - P. 85-127.
63. Вульфсон H.C, Заикин В.Г, Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. // М.: Химия, 1986. - С. 167.
64. Martin G.J., Martin M.L. Stereochemistry of double bonds. // Prog. Nucl. Mag. Reson. Spect. 1972. - V. 8. - P. 163-174.
65. Hoffmann R.W., Weidmann U. Threo/erythro-assignment of 1,3-diol derivatives based on carbon"13 NMR spectra // Chem. Ber. 1985. - B. 118. - S. 3980-3992.
66. Criegee R. Mechanismus der ozonolyse // Angew. Chem. 1975. - B. 87. - N 21.-P. 765-771.
67. Bunelle W.H. Preparation, properties and reactions of carbonil oxides // Chem. Rev. 1991. - V. 91. - N 3. - P. 335-362.
68. Bunelle W.H., Meier LA., Shlemper E.O. Ozonolysis of Cyclic Vinyl Ethers. Formation of Anomalous Alkoxy Ozonides // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111.-N19.-P. 7612-7613.
69. Keul H., Kuczkowski R.L. Ozonolysis of Methyl Vinyl Ether: Synthesis of 3-Methoxy-l,2-dioxolane and 3-alkoxy-1,2,4-trioxolanes // J. Am. Chem. Soc. -1984. V. 106. -N 18 - P. 5370-5373.
70. Fliszar S., Granger M. A Quantitative Investigation of the Ozonolysis Reaction. VIII. On the Direction of Cleavage of Primary Ozonides of Selected Unsymmetrical Olefins // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - N 12 - P. 33303337.
71. Ho T.-L., Olah G.A. Synthetic methods and reactions. 29. Splitting of esters and ethers with Me3SiI // Angew. Chem. 1976. - B. 88. - N. 24. - S. 847.
72. Jung M.E.; Blumenkopf T.A. Mild methods for the situ generation of Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1978. - N. 39. - P. 3657-3660.
73. Ho T.-L., Olah G.A. Silane/iodine-based cleavage of esters and ethers under neutral conditions // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1978. - V. 75. - N. 1. - P. 46.
74. Jung M.E, Lyster M.A. Quantitative dealkylation of alkyl esters via treatment with trimethylsilyliodide. A new method for ester hydrolysis // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - N. 3. - P. 968-969.
75. Jung M.E., Andrus W.A., Ornstein V.L. Nona aqueous conversion of ketals to ketones via treatment with Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1977. - N. 48. - P. 4175-4178.
76. Jung M.E., Lyster M.A. Conversion of alkyl carbamates into amines with treatment with Me3SiI // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1978. - N. 7. - P. 315316.
77. Kundu N.G. Blocking-deblocking of the NH-functionality of uracil and its derivatives // Synth. Commun. 1981. - V. 11. - N. 10 - P. 787-794.
78. Marino J.P., Linderman R.J. Chemistry of substituted (a-carbethoxyvinyl)cuprates. 2. Stereospecific olefin synthesis. // J. Org. Chem. -1981. V. 46.-N. 18. - P. 3969-3702.
79. Wender P.A., Manly C.J. Discovery of a new fragmentation reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - N. 23. - P. 8579-8581.
80. Jung M.E., Ornstein V.L. A new method for the efficient conversion of alcohols into iodides via treatment with Me3SiI. // Tetrahedron Lett. 1977. -N. 31.-P. 2659-2662.
81. Miller R.D., Mckean D.R. The facile silylation of aldehydes and ketones using Me3SiI // Synthesis. 1979. - N. 9. - P. 730-732.
82. Olah G.A., Gupta B.G. В., Narang S.C. Synthetic methods and reactions. 42. Deoxygenation of sulfoxides with alkylhalosilane reagents // Synthesis. -1977.-N. 8.-P. 583-584.
83. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халилов JI.M., М.С. Мифтахов. Диастереотопность N-диметильных групп в спектрах ЯМР Д2-3-амино104
84. D-циклопентенонов с 5-экзоциклической двойной связью // Ж. Орг. химии. 1992. - Т. 28. - Вып. 2. - С. 438-446.
85. Ismailov S.A., Miftakhov M.S., and Tolstikov G.A. Unusual reactions of 2,3,5-trichloro-4,4-dimethoxy-5-allylcyclopent-2-en-1 -one // Mendeleev Commun. 1991. - N. 4. - P. 149-151.
86. Groutas W.C., Felker D. Synthetic applications of cyanotrimethylsilane, iodotrimethylsilane, azidotrimethylsilane and methilthiotrimethylsilane // Synthesis. 1980. - N. 11. - P. 861-868.
87. Corey E.J., Weinshenker N.M., Schaaf Т.К., Huber W. Stereo-controlled synthesis of prostaglandins F2a and E2 // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. -N21.-P. 5675-5677.