Некоторые аспекты приложения 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и 5-оксо-трицикло(2,2,1,02,6)гептан-3-карбоновой кислоты в направленном синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВАСИКОВ ВЕНЕР ЗАКИЕВИЧ

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПРИЛОЖЕНИЯ 10-МЕТИЛЕНКАМФОРЫ, 5-АЛЛИЛ-4,4-ДИМЕТОКСИ-2,3,5-ТРИХЛОРЦИКЛОПЕНТ-2-ЕН-1-ОНА И 5-ОКСО-ТРИЦИКЛО[2,2,1,02'6]ГЕПТАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В НАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа 2005

К

ч

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской АКадемии Наук.

Научный руководитель: кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Востриков Н.С.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Ишмуратов Г.Ю.

доктор химических наук, профессор Ибрагимов А.Г.

Ведущая организация: Башкирский государственный

университет

Защита диссертации состоится «18» марта 2005 г. в 14™ часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «18» февраля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Полные синтезы сложного строения природных и неприродных объектов были и остаются одним из актуальных направлений синтетической органической химии. Изучение химических превращений известных, хорошо зарекомендовавших себя на практике блок-синтонов и получение на их основе трансформированных с иным синтетическим потенциалом соединений представляет интерес открывающимися новыми возможностями в планировании и осуществлении проектов полных синтезов. В работе с этих позиций исследованы указанные в заглавии соединения.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов" (№ государственной регистрации 01.9.04.003077) и при финансовой поддержке РФФИ (проекты № 02-04-32594а, 01-03-32638).

Пель работы. Синтез новых производных 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она - потенциальных блоков для таксоидов и циклопентаноидов, а также изучение превращений 5-оксотрицикло[2,2,1,02,б]гептан-3-карбоновой кислоты в направлении к изо- и нейропростанам, енпростилу и сульпростону.

Научная новизна и практическая значимость. Полученные из (15,4Я)-1-винил-7,7-диметш1бицикло[2.2.1]-гептан-2-она оксим и дибромид (аддукт по двойной связи) при выдерживании в системах (СР3С0)20-СР3С00И и МеОН-КОН приводят к нетривиальным продуктам фрагментации - (4Я) -5, 5 -диметил-1- [ (1£) -трифторацетоксиэтилиден] -4-цианометилциклопентану и (4Я)-5,5-диметил-4-карбоксиметил-1-[2-метокси-(12Л£)-этилиден]циклопентану соответственно. При этом продукт Бекмановской перегруппировки претерпевает необычную перегруппировку с образованием равновесной смеси двух изомеров с эндо- и экзо-положением двойной связи.

Впервые продемонстрирован "ациклический прототип" реакций внутримолекулярной иодциклизации: 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-

трихлорциклопент-2-ен-1-он взаимодействует с 12 с образованием 2-(3-иодо-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-диона.

Обнаружена "двойная а-кетольная перегруппировка" (-)-(1Б,2Я,4Я)-2-ацетил-1-винил-2-гадрокси-7,7-диметилбицикло [2.2.1] гептана в соответствующие бицикло[ 3.2.1] октаны, протекающая при содействии кислот Льюиса и оснований.

Предложены новые хиральные блоки: (+)-(18,4Я)-7,7-диметил-1-(1-хлорэтилен)бицикло[2.2.1] гептан-2-он, (1Л,45)-1-винил-3-этоксиоксалил-2-борнен и -дизамещенные гем-диметилциклопентаны.

На основе 5-оксотрицикло[2,2,1,02,б]гептан-3-карбоновой кислоты разработана методология выхода к синтонам для изо- и нейропростанов,

синтезирован рацемический сульпростон и найдены условия его кристаллизации.

Апробация работы. Часть работы докладывалась в научно-практической конференции, посвященной 95-летию БГУ "Университетская наука - Республике Башкортостан" (г. Уфа. 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 9 статей и тезисы 1 доклада на конференции.

Структура и обьем диссертации. Диссертационная работа изложена на 103 страницах комьютерного набора (формат А4), содержит 1 рисунок и включает введение, литературный обзор на тему "Практически важные простаноиды", обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (120 наименований).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Химические свойства 10-метиленкамфоры

1.1. Синтез (+)-(15,4R)-7,7-Диметил-1-(1-хлорвинил)-бицикло [2.2.1] гептан-2-она

Легкодоступная 10-метиленкамфора 1 активно используется в синтезе таксоидов и их предшественников. Пытаясь осуществить реакцию Михаэля енолята, генерированного из кетона 1 действием литийдиизопропиламида (LDA), с метилпропиолатом, мы обнаружили протекание нетривиального превращения - после обработки реакционной массы водным NH4CI и очистки продукта на SiO2 с умеренным выходом была выделена 10-хлорметиленкамфора 2. При этом было очевидно, что метилпропиолат не участвует в данной реакции. Поэтому мы исключили его из реакционного цикла и провели «холостой» опыт в аналогичных вышеотмеченному условиях. И в этом случае, выдерживанием кетона 1 с 3 экв. LDA (ТГФ, -78°С —»20°С 1 ч, затем при 20°С 12 ч) и последующей обработкой реакционной массы водным N^0 с хорошим выходом получили С1-содержащий борнановый кетоолефин 2. Строение 2 подтверждено спектральными данными, а также химическими превращениями, в частности, трансформацией 2 в эфир 3 и кетопиновую кислоту 4. Соединение 2 прежде всего представляет интерес как новое хиральное исходное в направленном синтезе, а возможные механистические аспекты образования мы увязываем генерированием в ходе обработки реакционных масс хлорирующих интермедиатов гипохлоритной природы.

1.2. Новый «камфорный» акцептор Михаэля

Производные камфоры находят широкое применение в органическом синтезе в качестве «хиральных вспомогательных веществ» (сЫга1 аихШагйу) для приготовления оптически активных соединений из ахиральных субстратов. Для подобных целей мы предлагаем новое производное камфоры 5, по типу относящееся к акцепторам Михаэля и предназначенное для оптического расщепления рацемических спиртов, меркаптанов и аминов общей формулы 6. После разделения индивидуальных диастереомеров 7 обработкой основанием могут быть выделены энантиомерно чистые соединения 6. При этом, главные, вытекающие из строения и характера функционализации, преимущества енона 5 как потенциального хирального вспомогательного вещества - это ожидаемая высокая реакционная способность (содержит мощную электронооттягивающую группу и активную двойную связь борненового типа) и хороший стереоконтроль в переходном состоянии «аддирования», вследствие эффективного влияния камфорного остова и боковых заместителей на направление атаки нуклеофила (см. 7).

Соединение 5 синтезировали боргидридным восстановлением норборнанового кетоэфира 8 с последующим кислотным гидролизом енолэфира 9. Отметим, что в результате боргидридного восстановления 8 наблюдается преимущественное образование Р-спирта 9 (,9-2$ : 9-2а = 7:1). Кетоэфир 8 получен щелочной конденсацией 1 с диэтилоксалатом с последующим метилированием СИ2К2.

1.3. Хиральные гем-диметилциклопентаны

Учитывая склонность камфоры к перегруппировкам, казалось перспективным исследование процессов фрагментации базисного соединения 1. В качестве субстратов были выбраны легкодоступные производные 1 -оксим 10 и дибромид 11, представляющий собой смесь (~ 2:1) (1 Я^)-диастереомеров. Как и ожидалось, оксим 10 в условиях перегруппировки Бекмана II рода и дибромид 11 при обработке щелочами гладко превращались в моноциклические соединения 12 и 13, из которых получены спирт 14 и метиловый эфир 15 соответственно. В то время как фрагментация индивидуального оксима 10 является стереоселективным процессом, в случае Е,/-изомерной смеси дибромида 11 образуется смесь кислот 13 (ЕЯ ~ 6:4) с несколько измененным изомерным составом. Их конфигурация установлена с помощью спектров ЯМР 13С, в которых наибольшие различия наблюдаются в значении сигналов аллильной группы СН2 циклопентанового кольца.

г-1з Е-13

При хранении очищенных образцов соединения 12 наблюдается медленное образование нового вещества 16, при этом устанавливается равновесное состояние с соотношением ~ 1:1. Эта интересная перегруппировка, видимо, протекает через ионные пары А и В. Соединение 16 также представляет собой диастереомерную смесь с преобладающим содержанием одного диастереомера.

Обе изученные реакции представляют синтетический интерес. При фрагментации оксима 10 промежуточный катион С стабилизируется путем 8Я2 захвата внешнего нуклеофила (CF3COOH). Переход (11 —> 13) формально можно классифицировать как окислительную фрагментацию, осуществляемую без участия окислителя. Результат реакции интерпретируется нами как фрагментация по Гробу иона D, генерируемого из дибромида 11 в результате атаки его кетогруппы гидроксиланионом.

1.4. Новые 2,10-функционализированные производные камфоры

Арилсодержащий диметилацеталь 18, полученный в две стадии из кетона 1, предназначен для изучения возможностей внутримолекулярной электрофильной циклизации по Мукаяма и выхода к тетрациклической системе 19.

1.5. Особенности О-кегельной перегруппировки (-)-(1S,2R,4R)-2-ацетил-1-винил-2-гидрокси-7,7-диметилбицикло [2.2.1 ] гептана

Интересный, возможно, первый пример "двойной кетольной перегруппировки" мы наблюдали в ходе изучения реакции полученного из кетоолефина 1 кетона 21 с винилмагнийбромидом в ТГФ. Данная реакция по истечении 3 ч привела к смеси соединений 22, 23 и 24 в соотношений 14:3:10 (ЯМР 'Н, по интегральным интенсивностям сигналов СНз). В то же время, при увеличении продолжительности реакции до 12 часов кардинально менялось соотношение региоизомерных соединений 23 и 24 в пользу первого 22:23:24 = 14:12:4. Также необходимо отметить и исключительную стереоселективность присоединения реагента Нормана - в обоих опытах не было обнаружено другого возможного стереоизомера соединения 22. Диол 22 не дает циклического карбоната при нагревании с карбонилдиимидазолом, что также указывает на транс-диаксиальное расположение его гидроксильных групп.

а) 15 ес. СН2-СН^Вг, ЮТ, 20°С, ЗЬ, 79%; Ь) 1.5 ес СН2=СНМёВг, ЮТ, 20°С, 12Ь, 81%.

Полагая, что образованию 22 предшествует инициируемый основанием (винилмагнийбромид) или кислотой Льюиса (соли Mg++) процесс циклорасширения 21 по схеме -кетольной перегруппировки, мы более подробно исследовали превращения последнего в условиях кислотного и основного катализа.

Так, выдерживание 21 в среде безводного СН2С12 с 1 экв. ВР3Е120 при -20°С сопровождалось достаточно быстрым образованием третичного спирта 23. В системе №Н-ТГФ спирт 21 также претерпевал изменения, наблюдалось медленное накопление смеси соединений 23 и 24 в примерно соизмеримых количествах. Аналогично, при проведении перегруппировки 21 в растворе СН2С12, содержащем ^-ТзОН, имело место образование соединений 23 и 24.

Однако, в отличие от BF3 - инициируемой реакции, при использовании р-TsOH и NaH превращения 21 значительно замедлялись и по мере увеличения продолжительности реакции наблюдалось постепенное увеличение доли 23 при адекватном уменьшении содержания 24. Примечателен результат и отдельного опыта - выдерживание смеси 23 + 24 с BF3 Et2O приводит исключительно к 23. Эти данные однозначно указывают на протекание в условиях реакции последующей (вторичной для 21) перегруппировки 24 в 23.

а) 1 еч. ЫаН, ЮТ, 20°С, 12Ь. 80%,

21 23

a) 1 с^ В^Еф, СН2С12, -20°С , 0.5 h, 86%;

b) 1 eq. p-TsOH, 20°C, 24h, 78%.

Рациональное объяснение наблюдаемых фактов сводится к следующему. Очевидно, соединение 21 непосредственно не вступает в реакцию конденсации с винилмагнийбромидом (периодатное расщепление сырой смеси продуктов реакции не приводит к обнаружению ожидаемой 10-метиленкамфоры!), а претерпевает а-кетольную перегруппировку с образованием продукта циклорасширения 24, который взаимодействует с реагентом Нормана и одновременно трансформируется в «инертный» в данной реакции стерически заслоненный кетон 23. Перегруппировка 21 нерегиоселективна в системах ТГФ - NaH и СН2С12 - ^-TsOH. В этих опытах имеет место образование изомерных соединений 23 и 24 в соизмеримых количествах. Превращение 24 в 23 с миграцией метальной группы также можно отнести к кетольным перегруппировкам. Это супраповерхностный сдвиг Me и в конечном продукте метильная группа находится в а-области. Альтернативный и кажущийся более предпочтительным вариант с миграцией винилсодержащего углерода, приводящий к стерически напряженному кетону 21, не реализуется.

Интерес представляют также возможные механистические аспекты перегруппировки 21. Как видно, гидроксикетон 21 легко вступает в а-кетольную перегруппировку при содействии как кислот Льюиса, так и

оснований. В образовании 22, инициируемая Mg-реагентом перегруппировка 21 (см. Е), как и в большинстве подобных нуклеофильных сдвигов, осуществляется миграцией более замещенного углеродного фрагмента, давая 24. Отметим, что стереохимия вновь образующегося хирального центра 24 определяется пространственной ориентацией ОН-группы в 21. При этом, в промежуточном комплексе Е вследствие комплексообразования 1,2-сдвиг мигрирующей группы стереоселективно приводит к Р-спирту 24. Кетогруппа бициклического кетона 24 в менее заслоненной конформации "8Сз" циклогексановой части открыт для экваториальной атаки реагента, что и обуславливает региоселективное образование 22.

Относительно других изученных реакций кетона 21 отметим следующее. Очевидно, инициируемая NaH анионотропная перегруппировка 21 должна протекать через интермедиат F, в котором О" и С=О вследствие взаимного отталкивания стремятся занимать антиперипланарное расположение.

Рв Н

Однако, антиперипланарное взаиморасположение С=О и О- в F из-за стерических отталкиваний С=О и эндо-атомов Н при С-5 и С-6 недостижимо. Согласно моделям для F менее затруднены ротамеры, в которых связи С=О имеют близкую к антиперипланарной ориентацию относительно связей С-1 -С-2 и С-2 - С-3 (гош- или син-клинальные конформации). При этом, когда мигрирующая С-С - связь и разрывающаяся С-0 связь в карбониле транс-антиперипланарны, процесс облегчен и перегруппировка происходит, приводя к спиртам только Р-ориентации (например, миграция связи i в F дает 23 и и - 24).

Далее, катализируемая ^-TsOR перегруппировка 21, очевидно также протекает по схожей для NaH - катализируемой реакции схеме. Роль p-TsOH заключается в протонировании карбонила (см. G). В отличие от BF3 (см. Н) p-TsOH не образует комплексносвязанных интермедиатов, поэтому

возможно образование смеси изомеров. Напротив, в Н (как и в Е) 5-членный диоксолановый цикл из-за стерических препятствий, создаваемых винилом, ориентирован во внешнюю сторону, при этом достигается хорошее антиперипланарное взаимное расположение связей С=О и С-1 - С-2. В итоге для ВБ3 - катализируемой реакции мы наблюдаем исключительное образование спирта 23.

В отнесении региоизомерных кетонов 23 и 24 характеристичны сигналы С-1 и С-4 в спектрах ЯМР 13С. Из-за сдвигающего в слабое поле влияния карбонильной группы на а-углеродный атом более слабопольны сигналы С-1 в 23 и С-4 в 24.

Кроме того, проведены квантовохимические расчеты* низкоэнергетических конформеров соединений 23 и 24 (рис. 1).

Данные квантовохимических расчетов подтверждают возможность неравновесной катализируемой перегруппировки 24 в 23, движущая сила перехода - выигрыш в энтальпии образования 23 (ДН=4.2 ккал/моль). Напротив, селективность на стадии превращения 21 в 23 или 24 не зависит от термодинамических факторов, а определяется особенностями строения исходного соединения и природой катализа.

23 24

Рис. 1. Строение изомеров 23 и 24, рассчитанное методом АМ1. Энтальпии образования изомеров - -82.6 ккал/моль для 23 и -78.4 ккал/моль для 24.

В заключение отметим, что в изученной перегруппировке вне зависимости от природы катализатора изначальная ориентация гидроксильной группы сохраняется и в трансформированных кетолах, а превращения 24 в 23 при катализе винилмагнийбромидом, №И и ^-Т80И и в целом переход 21 —> 24 —> 23 можно классифицировать как редкий пример "двойной а-кетольной перегруппировки".

* Расчеты выполнены в лаб. д.х.н., проф. С.Л. Хурсана (БашГУ, г. Уфа).

2. Превращения 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопет'-2-ен-1-

она

В плане поиска новых аспектов приложения были исследованы реакции ранее синтезированного в лаборатории трихлорциклопентенона 25 с ^ и литийпроизводным этилацета.

2.1. Необычное «внутримолекулярное содействие» декетализации с одновременной функционализацией боковой двойной связи 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она в реакции с !2

Взаимодействием трихлорциклопентенона 25 с 2.5 экв. ^ в MeCN, содержащем Na2CO3, мы с выходом 65 % получили иодметоксипроизводное 26. Итог реакции можно рассматривать как необычный пример внутримолекулярной миграции одной из метокси-групп кетона 25 в терминальную двойную связь с одновременным «встраиванием» атома иода и деблокированием кетальной функции.

Согласно данным ЯМР 13С циклопентендион 26 содержит различающиеся сигналы карбонильных групп (184.74 и 186.33 м.д.) и углеродов двойной связи (147.34 и 150.51 м.д.) примерно равной интенсивности, другие атомы углерода 26 также представлены одиночными сигналами сильной интенсивности. Наблюдаемая диастереотопность в «прохиральном циклическом фрагменте» 26 очевидно имеет ротамерную природу и связана со стерическими взаимодействиями, затрудняющими вращение по связям С-2 - С-1' и С-1' - С-2'. Видимо, в результате такой фиксации структуры становится возможным проявление диастереотопности с участием единственного ОМе-содержащего хирального центра. В результате отмеченной заторможенности вращения в 26 должны наблюдаться значительные отличия в сдвигах углеродов карбонильных групп и двойных связей (сопряженная система ендиона). Предположительный постадийный маршрут описанной реакции включает внутримолекулярный «отрыв» первичным иодоний-катионом в I группы ОМе и выброс метил-катиона из J.

Полученное соединение 26 рассматривается нами как потенциально полезный блок в синтезе хлорвулонов и аналогов, а также в конструировании функционализированных 8-членных циклов для таксоидов по схеме "внутримолекулярная циклизация - фрагментация".

2.2.1,2-Адцукгы 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с литийенолятом этилацетата и их реакции с !2

С целью превращения трихлоркетона 25 в вицинально дизамещенные субстраты для внутримолекулярных циклизационных трансформации, изучена его реакция с BrZnCH2CO2Et. Хотя реакция Реформатского этого соединения с этилбромацетатом не протекала, тем не менее использование для этих целей более нуклеофильного литиевого енолята этилацетата позволило получить изомерные хлоргидрины 27 и 28 (1:2) с хорошими выходами. Последние были выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии на SiO2. Диастереоселективность реакции, несмотря на условия кинетического контроля, вопреки ожиданиям, оказалась невысокой. Щелочной гидролиз эфиров 27 и 28 привел к соответствующим оксикислотам 29 и 30.

В плане «химического» подтверждения правильности принятого отнесения диастереомеры 27 и 28 были испытаны в реакциях иодциклизации. Как видно из структур, лишь транс-хлоргидрин 27 способен вступать в реакцию внутримолекулярной циклизации. Действительно, введение в реакцию иодциклизации транс-изомера 27 привело к образованию ожидаемого бициклического соединения 31 с выходом 67%. На ориентацию иодметильной группы 31 указывает характеристичная величина КССВ 10.3 Гц в спектреЯМР II.

В случае цис-хлоргидрина 28 в аналогичных условиях иодциклизации был выделен лишь продукт декетализации - циклопентенон 32. Согласно спектральным данным, соединение 32 представляет собой индивидуальный диастереомер, относительная конфигурация его хирального центра С-2' не уточнена.

В целом получение и доказательство структуры продукта иодциклизации 31 свидетельствует о правильности принятых для диастереомеров 27 и 28 структур.

3. Синтетические подходы к простаноидам и блокам на основе производных норборнана

В развитых подходах к енпростилу и сульпростону, а также в синтезе блоков для изо- и нейропростанов нами были использованы полученные из норборнадиена трициклическая кислота 33 и лактондиолы 34 и 35.

3.1. Подходы к енпростилу

В синтезах используемого в качестве высокоэффективного противоязвенного препарата енпростила 36 (рацемат, -1:1 смесь диастереомеров по алленовому центру) - аналога простагландина PGE2, наиболее трудной является стадия генерирования алленовой функции в предшественниках, содержащих фрагмент пропаргилового ацетата или

галоида. Эти затруднения были встречены нами на переходе 38 —> 39 в ходе синтеза 36 по известной схеме из ТГП - блокированного производного лактондиола 37. Несмотря на предпринятые усилия, нам не удалось до приемлимых оптимизировать выход на этой стадии.

енпростил

а) 1.5 ея. Б1БЛЬ, СН,С12, -78°С, 95%; Ь) 10 ея. СН=С(СН2)2СО2Н, Еф, 0°С, 72 Ь, 56 %; с) СН2К2, Еф, 85%; ф Лс20-Ру, 90%; е) Ме2СиД 20-25%.

В этой связи наше внимание привлекло сообщение Мейерса (1ЛС8, 1996, 118, 4492) о способности о-нитробензолсульфанилгидразидов ацетиленовых спиртов при комнатной температуре претерпевать легкую фрагментацию с образованием алленов.

Данный метод казался практичным и мы решили опробовать его на ключевых стадиях формирования алленовой связи енпростила в развиваемом из бис-силанового эфира 40 подходе. С целью получения предшественника 36, содержащего в а-цепи фрагмент пропаргилового спирта, диастереомерно чистый лактон 40 конденсировали с литийпроизводным тритилового эфира 4-пентин-1-ола 41. Эта реакция протекала гладко и привела с выходом 70% к ожидаемому ацетиленовому енону 42. На удивление, в тех же условиях лактол 43, несмотря на введение в реакцию избыточных количеств литийпроизводного 41 (>3 экв), лишь с умеренным выходом дал диол 44. Этот феномен мы увязали возможным переметаллированием кислого протона лактольного гидроксила ацетилинидом 41 и переводом 43 в «инертное» состояние.

а) ПС= С(СН2)3СН20Тг (41), ТНБ, 0°С, 70%; Я=81Ме2Би.

а) БТБЛЬ, СН£12, -78°С, 98%; Ъ) 3ея.(41), ТИР, 0°С, 40%; Я=81Ме2Би'

Для получения дифференцированно блокированных производных диола 44 казалось удобным использование кетоспирта 42, поскольку при этом необходима лишь постановка подходящей защитной группы в С-9 - ОН и последующее восстановление С-6 - кетофункции. В претворение вышесказанного вначале ацетилированием 42 с выходом 82% получили ацетат 45. Однако, восстановление енона 45 №БИ4 в метаноле при -20°С сопровождалось одновременным омылением С-9 - ацетатной группы и привело к диолу 44. Приложение для восстановления 45 системы №БИ4/СеС13*7И2О в МеОН оказалось удачным и необходимые для дальнейшей работы эпимерные (—1:1) ацетоксиспирты 46 были получены с выходом 85%. Возможность трансформирования фрагмента СН2ОТг в СО2Ме в верхней цепи субстратов продемонстрирована превращением простого эфира 45 в сложный эфир 48 по общепринятой последовательности. При этом значительные трудности были встречены на стадии селективного деблокирования тритильной защитной группы 45. Ряд рекомендуемых для этой цели методик в случае 45 не «срабатывал» - наблюдалось частичное отщепление 8ьзащитных групп. Нами было найдено, что при использовании эквимолярных количеств /пС12 в СНС13 удается с хорошей селективностью осуществить гидролиз Тг-защитной группы в 45 и получить с выходом 70% спирт 47.

ОАс ОАс

а) Ас2О-Ру, еаг. БМЛР, 82%; Ь) КаБИ4/СеС137И2О, МеОН, 0°С, 85%; с) 1ея. /иС12, СНС13, 70%; ё) СгО3-2Ру, СН2С12, 85%; е) КаС102, 1-ВиОН-Н2О, 20 ея. 18оргепе, 0°С, 88%; $ СИ2К2, Еф, 40%; К=81Ме2Би1.

После получения ацетиленового спирта 46 мы приступили к апробации метода Мейерса. При этом, наряду со спиртом 46, интересно было ввести в реакцию алленообразования и диол 44, поскольку для него возможна значительная хемоселективность из-за большей по сравнению с С-9 активности пропаргильной ОН-группы. Однако, при экспериментальной проверке спирт 46 в условиях замещения по Мицунобу с о-нитрофенилсульфонилгидразином оставался практически неизмененным (аллен 49 не образуется!), в то же время в аналогичном опыте с диол ом 44 удалось выделить с умеренным выходом продукт внутримолекулярной циклизации 50. В соответствии с данными ЯМР 13С бицикл 50 представляет собой индивидуальное соединение, стереохимия его С-6 - хирального центра не устанавливалась. Ужесточение условий реакции, в частности, при выдерживании спирта 46 с реагентом Мицунобу при 50°С в течение 6 ч имело место лишь образование продукта С-9 - С-6 - миграции ацетата 51.

Резюмируя, можно сказать следующее. Тот факт, что ацетиленовый спирт 46 не вступает в реакцию, видимо, в первую очередь связан со стерическими затруднениями. Кажущееся противоречие - образование из диола 44 менее полярного продукта циклизации 50 - может быть объяснено протеканием в условиях реакции Мицунобу лишь довольно вялой реакции внутримолекулярной дегидратации. В случае спирта 46, очевидно, объемистый промежуточный интермедиат Мицунобу 52 не может успешно атаковать его стерически загруженный С-6 - ОН центр. Мы полагаем, что введение в данную реакцию стерически менее затрудненных эквивалентов

46, как например 53, возможно позволит добиться более значимых результатов. Тем более, ключевой в синтезе 53 ацетиленовый блок 54 доступен по реакции лактола 43 с (Ме0)2Р(0)СНК2.

3.2. Синтез сульпростона

Метаболически более устойчивый аналог простагландина Е2 -сульпростон 55 - широко используется в биомедицинских исследованиях и известен в гинекологической практике как эффективное средство (в сочетании с Яи-486 или без него) для раннего прерывания беременности.

В литературе в разных источниках для сульпростона приводятся различающиеся значения Тпл.: 78.5-79.5°С, 76°С, 84-86°С, причем из-за отсутствия значения [а]д также непонятно, рацемическое или хиральное данное соединение. Для выяснения этого вопроса и сравнительного изучения биологических свойств мы синтезировали рацемический сульпростон.

Полученный по известной последовательности 33 —> 34 —> 35 лактондиол 35 дополнительно очищали превращением его в легкокристаллизующийся бис-триметилсилиловый эфир 56. Далее стандартными процедурами диастереомерно чистый бис-триметилсилиловый эфир 56 через лактондиол 35 превратили в бис-этоксиэтиловый эфир 57, который с помощью ДИБАГ восстановили до соответствующего лактола и олефинировали по Виттигу илидом, генерированным из трифенилфосфониевой соли 58. Завершающие стадии синтеза соединения 55 включали окисление С-9 гидроксильной группы 59 реагентом Коллинза и удаление защитных групп кислотным гидролизом.

сульпростон

а) 3% HC1-THF, 95%; b) CH2=CHOEt, CHA, cat. PPTS, 93%; c) DIBAL, CH2C12, -78°C, 95%; d) Br P+Ph3(CH2)4CONHSO2CH3 (58), t-BuOK, THF, 0°C, lh, 80%; e) Cr03-2Py, 85%;

R= SiMe3 (56), H (35), (57,59).

Синтезированный по данной схеме сульпростон предварительно очищали хроматографированием на колонке с SiO2, затем с помощью ЖХВД и, наконец, кристаллизовали из смеси EtOAc - Et2O. Для полученного кристаллического вещества с Тпл. 123-125°С, данные спектров ЯМР 1Н и 13С, а также элементного анализа однозначно указывали на химическую однородность и соответствие структуре 55. Видимо, описанные в литературе и коммерческие образцы сульпростона различаются по оптической (и возможно химической) чистоте и более низкоплавки, чем рацемический сульпростон. С другой стороны то, что рацемат более высокоплавок, чем энантиомеры свидетельствует о кристаллизации рацемического сульпростона в виде молекулярного (±)-соединения. Как известно, если энантиомеры рацемического соединения не способны давать молекулярные соединения, то образующиеся кристаллы представляют собой простые механические смеси равных количеств кристаллов энантиомеров (конгломерат), которые плавятся ниже, чем отдельные энантиомеры или их смеси любого состава.

3.3. Блоки для изо- и нейропростанов, 15-дезокси

Изо- и нейропростаны, образующиеся in vivo путем радикал-иницируемых неэнзиматических окислительных превращений арахидоновой (С20:4, ю-5) и докозогексаеновой (С22:6, ш-3) кислот - родственные простагландинам эпимерные смеси соединений. Главные структурные отличия изо- и нейропростанов от простагландинов - это цис-взаиморасположение боковых цепей. Изопростаны известны как медиаторы в патофизиологии окислительных повреждений и стрессов, а нейропростаны, в

особенности Е4/Д4 - типа, играют исключительную роль в этиологии и патогенезе болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Ниже даны структурные формулы некоторых из этих соединений Б-

типа:

В синтезе предшественников изо- и нейропростанов трициклическую кислоту 33 регионаправленным раскрытием циклопропанового кольца действием АсОН превратили в лактон 60, представляющий исключительный интерес в конструировании циклопентанов с цис-заместителями. Так, рассматривая его правый циклопентановый фрагмент как кольцевую часть простаноидов и манипулируя в левом лактонсодержащем участке (раскрытие лактонного цикла, окисление вторично-спиртового углерода до кетона и затем по Байеру-Виллигеру до карбоксильной) можно получить соединение 61.

а) 70 % НСЮ4 , 100°С, 6 И, 70%.

В развитом подходе стадии защиты кетогруппы 60 в виде этиленкеталя и восстановление лактонной функции 62 ДИБАГ протекали гладко и с хорошим выходом привели к оксиальдегиду 63. Олефинирование 63 фосфонатом 64, как модели в апробации фосфонатной технологии построения алкильной цепи целевых соединений привело однако, исключительно к трансформированному трициклу 65 - продукту внутримолекулярной циклизации образующегося вначале гидроксиенона. Поэтому на стадии олефинирования по Эммонсу-Хорнеру использовали

полученный в две стадии из 62 кетоальдегид 67. Последний легко вступал в хемоселективную реакцию с фосфонатом 64, давая енон 68, рассматриваемый нами как ключевой прекурсор для регио- и хемоселективного окисления по Байеру-Виллигеру и выхода к 69 - синтетическому эквиваленту 61.

a) (CH2OH)2 BF3-Et2, 200С, 3 h, 80%; b) DIBAL, CH2CL2, -78°C, 2 h, 96%;

c) (Мe0)2Р(0)CH2C(0)(СН2)4CHз(64), Et4NBr, NaOH, CH2CL2 , 20°C, 3h, 80%;

d) LiAlH4, THF, 20°C, l,5h, 94%; e) СЮ3-2Ру, CH2CL2, 20°С, 2 h, 80%; f) m-CPBA

15-Дезокси- Д12,14-простагландин J2 70, основной in vivo метаболит PGJ2, обладает высокой антипролиферативной активностью. Он селективно связывается и активирует PPARy (peroxisome proliferator - activated receptor -gamma) - рецепторы ядра, которые индуцируют апоптозис, регулируют транскрипцию ряда вирусных генов, ингибируют энзимы "запуска" воспалительных процессор и др.

Нами на основе диола 34 разработана схема получения ключевого в синтезе 70 соединения 71. Схема синтеза исходит из лактондиола 34 и включает стадии получения его блокированного по первичной спиртовой группе производного 72 и окисление до нестабильного кетона 73. Последний при выдерживании в растворе СН2С12, содержащем следовые количества SiO2, претерпевает частичный ретро-Михаэлевский распад с образованием

74. Эта равновесная смесь при обработке СИ2К2 необратимо превращается в эфир 71.

^SiPhUuj

a)'Bu2PhSiCl, imidazole, CH2Cl, 90%; b) CiO3-2Py, CH2Cl2, 85%; c) CH2N2 Et2O, 80%.

ВЫВОДЫ

1. В результате исследования реакций (15,4К)-1-винил-7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептан-2-она предложены новые синтетические блоки:

- 10-хлорметиленкамфора, образующаяся в ходе обработки Li-енолята базисного енона водным NH4CI;

- высокоактивный акцептор Михаэля - (1К^)-1-винил-3-этоксиоксалил-2-борнен, предназначенный для оптического расщепления рацемических спиртов, меркаптанов и аминов.

2. Обнаружен ряд нетривиальных превращений производных (1S,4Я)-1-винил-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она: его оксим и дибромид (аддукт по двойной связи) при выдерживании в системах (CF3CO)2O-CF3COOH и МеОН-КОН вовлекаются в реакции фрагментации с образованием соответствующих экзо-алкилиденциклопентановых производных. При этом продукт Бекмановской перегруппировки с аллилтрифторацетатным фрагментом во времени претерпевает необычную перегруппировку, приводя к равновесной смеси двух изомеров с эндо- и экзо-положением двойной связи.

3. Выявлен редкий пример "двойной ar-кетольной перегруппировки" (-)-(^,2К,4К)-2-ацетил-1-винил-2-гадрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1]-гептана, протекающий при содействии кислот Льюиса и оснований.

4. В реакции 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с I2 обнаружен факт легкой миграции одной из метоксигрупп в терминальную двойную связь с образованием 2-(3-иодо-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-диона.

5. Конденсацией 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с генерируемым in situ при -78°С литийпроизводным этилацетата в ТГФ получены 1,2 - аддукты по карбонильной группе - соответствующие цис- и транс-хлоргидрины. В целях уточнения стереохимии последние испытаны в реакциях иодциклизации. Из транс-хлоргидрина получено ожидаемое бициклическое соединение, а цис-хлоргидрин в результате аномальной декетализации превращается в иодметоксициклопентенон.

6. В подходах к енпростилу конденсацией 7а- -диметилтретбутилсилил-6(3-[3а-диметилтретбутилсилил-4(фенокси)бут- 1Е-енил]-2-оксабицикло-[3.3.0]-

октан-3-оном с литийпроизводным тритилового эфира 4-пентин-1-ола и последующими превращениями получены ключевые прекурсоры алленпростаноидов, содержащие в а-цепи фрагменты ацетиленового спирта. Последние испытаны в реакциях алленообразования по Мейерсу (фрагментация ацетиленовых о-нитрофенилсульфанилгидразидов).

7. Исходя из лактондиола Кори синтезирован рацемический сульпростон, установлена температура плавления 123-125°С.

8. На основе 4-оксатрицикло[4.3.0.03,7]нонан-5,9-диона предложена методология выхода к блокам для изо- и нейропростанов.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Востриков Н.С., Васиков В.З., Мифтахов М.С. Необычное «внутримолекулярное содействие» функционализации боковой двойной связи 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она в реакции с 12 // ЖОрХ. - 2001. - Т. 37. - Вып. 9. - С. 1403-1404.

2. Востриков Н.С., Васиков В.З., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. 1,2-Дпдукгы 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с литийенолятом этилацетата и их реакции с 12 // ЖОрХ. - 2002. - Т. 38. - Вып. 5. - С. 688-691.

3. Востриков Н.С., Дбутков Д.В., Васиков В.З., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Вицинальные дибромиды и гидрокси(метокси)бромиды из (Ш, 4Д)-1-винил-7,7-диметилнорборнан-2-она. Дспекты регио- и стереоселективности // ЖОрХ. -2002. - Т. 38. - Вып. 5. - С. 695-698.

4. Востриков Н.С., Дбутков Д.В., Васиков В.З.; Мифтахов М.С. Би- и трициклические блок-синтоны для таксоидов из камфоры // Сборник обзорных статей «Панорама современной химии России. Современный органический синтез». - Москва. «Химия». - 2003. - С. 383-418.

5. Востриков Н.С., Дбутков Д.В., Васиков В.З., Мифтахов М.С. Хиральные экзо-алкилиденциклопентаны из (18,4К)-1-винил-7,7-диметилбицикло-[2.2.1]гептан-2-она// ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - Вып. 5. - С. 695-698.

6. Востриков Н.С., Дбутков Д.В., Васиков В.З., Мифтахов М.С. Новые 2,10-функционализированные производные камфоры // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. -Вып. 9.-С. 1315-1317.

7. Востриков Н.С., Васиков В.З., Мифтахов М.С. Синтез (+)-(18,4К)-7,7-диметил-1-(1-хлорвинил)бицикло[2.2.1]гептан-2-она // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 9. -С. 1418-1419.

8. Востриков Н.С., Васиков В.З., Мифтахов М.С. Новый «камфорный» акцептор Михаэля // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 9. - С. 1420-1421.

9. Востриков Н.С., Васиков В.З., Мифтахов М.С. Рацемический сульпростон // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40. - Вып. 10. - С. 1587.

10. Васиков В.З., Востриков Н.С. Синтез предшественников енпростила // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 95-летию БГУ "Университетская наука - Республике Башкортостан". - Уфа, 2004. - С. 77-79.

02,00

Васиков Венер Закиевич

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПРИЛОЖЕНИЯ Ю-МЕГИЛЕНКАМФОРЫ, 5-АШ1ИЛл,4-ДИМЕТОКСИ-2,3,5-ТРИХЛОРЦИКЛОПЕНТ-2-ЕН-1-ОНА И 5-ОКСО-ТРИЦИКЛО[2,2,1,02'6]ГЕПТАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В НАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Отпечатано в типографии БИРО. Лиц. ПД№7-0183 от 12.07.01. Подписано в печать 15.02.05. Тираж ПО экз. Заказ 013. 450005, Уфа, ул. Мингажева, 120.

114

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ПРОСТАГЛАНДИНЫ

1.1. Простагландины: строение, номенклатура, биосинтез, химическая неустойчивость и метаболизм

1.2. Практически важные синтетические аналоги простагландинов

1.2.1. Противоязвенного действия PG препараты

1.2.2. Препараты для гинекологии

1.2.3. Ветеринарные препараты

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Химические свойства 10-метиленкамфоры

2.1.1. Синтез (+)-(1£,4/г)-7,7-диметил-1 -(1 -хлорвинил)-бицикло-[2.2.1]гептан-2-она

2.1.2. Новый «камфорный» акцептор Михаэля

2.1.3. Хиральные гем-диметилциклопентаны

2.1.4. Новые 2,10-функционализированные производные камфоры

2.1.5. Особенности а-кетольной перегруппировки (-)-(!S,2R,4R)-2-ацетил-1 -винил-2-гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1 ] гептана

2.2. Превращения 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она 51 2.2.1. Необычное «внутримолекулярное содействие» декетализации с одновременной функционализацией боковой двойной связи 5-аллил-4,4-диметокси

2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она в реакции с 12 51 2.2.2.1,2-Аддукты 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциююпент-2ен-1 -она с литийенолятом этилацетата и их реакции с 12 52 2.3. Синтетические подходы к простаноидам и блокам на основе производных норборнана

2.3.1. Подходы к енпростилу

2.3.2. Синтез сульпростона

2.3.3. Блоки для изо- и нейропростанов, 15-дезокси A12,14-PGJ

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Схема 5 HAI(i-Bu)2 или ВН Cul 10а СзНуСгССи Си 9 OR С и С 3 Н 7 Li+ 10b SnBu, RO r 14 еО,СН, 2 3 d,e CO2CH3 8-11 12 13 a) R=SiMe3 R=THP R= SiEta I2; b) n-BuLi; c) HSnBUg; d) 10; e) AcOH мизопростол Схема 6 COjH CH. "yMy-NsyV"" CO2CH3 Ir 20 16 G02CH3 a) «BuOK, (СООСНз)2; b) 1N HCI; c) NaBH; d) CH3OH, H*. 2,2-диметоксипропан; e) HCI/EtjO; f) МаН2А1(ОСН2СН20СНз)2/НзО* Образующийся [ф винилстаннан Использованные (15%) в при в гидростаннилировании указанных условиях циклопентеноны соответствующий не и 12 13 Z- металлируется. получены работе многостадийным синтезом (схема 6). Хотя единственным биоактивным компонентом мизопростола из 4-х, образующихся в ходе синтеза, является изомер с природной (11/2,165)конфигурацией хиральных центров, в качестве лекарственного препарата применяется их смесь. Это объясняется, с одной стороны, отсутствием значительных побочных эффектов других изомеров и практическими трудностями получения единственного изомера. Энизопрост Попытки уменьшить метаболическую деградацию а-цепи мизопростола привели к созданию его А*-2-аналога энизопроста (enisoprost) 21 [39]. Новый препарат оказался более эффективным, чем мизопростол. Энизопрост 21 является противоязвенным и цитопротекторным агентом. Вдобавок к хорошо известным свойствам простагландинов Е серии ингибировать секрецию НС1 и пепсина в желудке, эти агенты заживляют язвы, стимулируя образование защитного слоя желудка. Хорошо известное язвообразующее его действие этому нестероидных эффекту. противовоспалительных образом, полезные препаратов, таких как аспирин, может быть разумно объяснен вовлечением противоположным Таким противоязвенные свойства могут быть достигнуты в очень низких дозах определенных простагландинов, что и подтверждено клинически. Побочные эффекты простагландинов, такие как диарея и спазмы, могут быть минимизированы. В молекуле энизопроста это может быть выполнено введением С-16 гидроксила вместо С-15 в обычных простаглайдинах. Кроме того, добавление метильной группы при С-16 предотвращает окислительную инактивацию молекулы с образованием кетона. Присутствие цис-двойной связи при С-4 также ингибирует р-окисление а-цепи. 17 Энизопрост 21 (смесь 4-х стереоизомеров), как и мизопростол, получен путем 1,4-сопряженного присоединения литийкупратного реагента к соответствующему циююпентенону 26, синтезированному исходя из iZ,Z)1,5-циклооктадиена 22 (схема 7) [39]. Одновременно две группы исследователей, Сил [40] и Липшиц [41] сообщили о дальнейшем усовершенствовании купратного синтеза Схема 7 мизопростола, энизопроста и подобных им соединений. СО2СН3 COjCHg- 21 ОН энизопрост а) Оз, ЫаНСОз; Ь) AcjO. EtgN; с) furanyl MgCI; d) ZnClj; e) Chloral. Е1зМ; f) DHP, H*; g) 10; h)AcOH. CuLL 3OTMS a) Cp2Zr(H)CI; b) I2; c) BuLi; d) LiMeCuCN Одно из них касается получения изомерно чистого Е-винилиодида 9 путем реакции спирта 8 гидроцирконирования-иодирования гомопропаргилового метода [40]. Другое преимущество усовершенствованного IS заключалось в использовании в реакции сопряженного присоединения более реакционноспособного цианкупратного реагента 27, получаемого in situ переметаллированием винилцирконата (BuLi или MeLi, -30-4-7ОС) и последующего присоединения CuCN и MeLi (схема 8). Тримопростил Тримопростил (trimoprostil) 28 является аналогом 16,16-диметил-РОЕ2, в котором 11-гидроксигруппа замещена метильной группой (схема 9). Эта модификация устраняет нестабильность, присущую PG Е-типа, но, как оказалось, понижает активность и селективность, из-за чего прекращены его клинические испытания. Первоначально тримопростил 28 был получен по схеме Кори [42] исходя из оптически активного нитросоединения и к последующее ьслючевому гидролиза 29 (схема 9). Восстановление последнего бораном дает спирт, обработка которого комплексом иод-трифенилфосфин натрия 31, после восстановление 11-метильному следует Схема 9 цианборгидридом диметилацеталь приводит кислотного производному 30. Превращение нитрогруппы в альдегидную по Нефу дает которого последовательное введение со- и а-цепей стандартными методами. а,Ь,с HOjC CHjNOj О Me ГЛ CHjNOj Me Me CH(OMe)2 /-со,а 32 OTHP Х=Лсо,н он тримопростил а) ВНз MejS; b) PhjPI\2, с) NaBHsCN; d) CHjONa 19 Ключевой стадией альтернативного подхода [43], разработанного для крупномасштабного цепи. Интермедиат методами. Риопростил Структурно, риопростил (rioprostil) 33 является 1-гидроксианалогом мизопростола. Однако, из-за использования в синтезе оптически чистого енона, он состоит из 2-х изомеров, вместо 4-х в мизопростоле. Риопростил 33 также является антисекреторном и цитопротекторным простаноидом. Он, вероятно, действует как пролекарство, окисляясь in vivo в кислоту. Синтез его включает 1,4-присоединение медьорганического реагента 10 к защищенному ненасыщенному кетону 34 (схема 10) [44]. Схема 10 а,Ь синтеза, является сопряженное присоединение винилциркониевого реагента к циклопентенону, имеющему заготовку для а32 превращается в тримопростил 28 стандартными он 33 ришфосгил таю 34 а)10;Ь)АсОН Ноклопрост Ноклопрост (nocloprost) 35 представляет собой 9Р-хлораналог 16,16диметил-PGEb химически стабилен и вследствии высокой цитопротекторной активности и низкого побочного действия выбран (3-я стадия клинических испытаний) для разработки в качестве противоязвенного препарата. Его синтез осуществлен исходя из защищенного 16,16-диметил-РОЕ2а 36 (схема 11) [45]. 20 Схема 11 ОН 01 \=АЛ. СО2СН3 ТНРО 36 ОТНР а) ССЦ/РЬзР; Ь) АсОН; с) КОН а,Ь,с /=Лсо,н 35 он ноклопрост Димоксапрост Димоксапрост (dimoxaprost) 37 рацемический 18-оксааналог 16,16диметил-РОЕг. Хотя такая модификация понижает гастроантисекреторную активность относительно стандарта, но значительно улучшает селективность действия, особенно, в отношении диаррогенного действия [46]. Димоксапрост получен модифицированным подходом Кори (схема 12) [47], исходя из трициклической кетокислоты 38. Схема 12 HOjC. HO2CS НО2С ТНРО ОТНР 37 ОН димоксапрост а) HCI; Ь) СН3СО3Н; с) SOCI2; d) Hj/Pd; е) (МеО)2Р(0)СН2С(0)С(СНз)2СН20СН2СНз, NaH; f) p-TSA, HjO; g) 01ВА1+2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; h) DHP, H*; i) DIBAL; j) ВгР*РЬзСН2(СН2)зС02Ме; к) СЮ3; I) H3O* 21 Орнопростол Разработанный фармацевтической фирмой ONO и выпускаемый в Индии в качестве противоязвенного препарата "Орнопростол" (omoprostol) 45 является единственным изомером и отличается от PGE наличием 6-кето и 17(5)-метильного заместителя и, кроме того, удлиненной на один атом углерода со-цепью. Детальное описание синтеза этого аналога в литературе отсутствует, сводные данные [48] позволяют предположить, что синтез протекает через образование промежуточного производного простациклина 46, полученного с применением соответствующего фосфоната 47 (схема 13). Схема 13 ОАс МеО-Р, МеО ТНРО СНО 48 47 ТНРО —V COjMe ОАс ==/VCOe- ОН b.c ТНРО ЛЛ ТНРО 0-Y X ТНРО а) NaH; b) (S)-BINAL-n; с) К2СО3; d) Ij, NaHCOj; e) DHP, H*; 0 DBU.g) 1N HCI;h) СЮ3, H2SO4. H2O он орнопростол Мексипростил С целью определения влияния электронного эффекта заместителя при С-16 на изменение профиля побочного действия 16,16-диметил-РОЕ1, был осуществлен синтез его 16-метоксианалога мексипростила (mexiprostil) 51, который при достаточно хорошем антисекреторном и цитопротекторном действиях проявил более лучшую переносимость [49]. Введение и метоксигруппы повысило стереохимическую сложность молекулы усложнило ее синтез. 22 Типростанид Типростанид (tiprostanide) 60 15-метил-13-тиааналог PGEi в виде пбензамидофенильного стабильности), эфира (для повышения кристалличности и синтезированный с целью получения гипотензивного средства, не проявил искомую активность, и в настоящее время исследуются его противоязвенные свойства, Синтез типростанида [52] (схема 16) в качестве ключевой стадии включает сопряженное присоединение по Михаэлю тиола 62 к соответствующему енону 61 (оба рацемические). Схема 16 62 но 1 «о н о снз типростанид Ремипростол Ремипростол (remiprostol) 63, со-циклопентенильный аналог энизопроста, в экспериментах на животных показал крайне высокие пролонгированные гастроантисекреторные и цитопротекторные свойства при слабом побочном диаррогенном действии. Кроме того, этот аналог показал замечательное сродство и селективность для рецепторов паритальных клеток, отвечающих за рН желудка. Ремипростол синтезирован с применением купратного подхода, развитого Силом [53], и используется в виде смеси двух С-16 диастереомеров 63 и 64, так как в кислых условиях (рН желудка) биоактивный изомер 63 быстро изомеризуется в смесь (схема 17). Для получения предшественника 24 купрата 66 соответствующего Е-винилиодида 69, наиболее эффективным оказался метод гидроцирконирования-иодирования [54] сопряженного Схема 17 о СООСНз Me ОЗМез 66 диенацетилена 67 (схема 17). ьГ СООСНз СООСНз н" o™s 67 HSnB, 68 PEl 69 Бипростил Енпростил (enprostil) 70 рацемический 4,5-дегидро-РОЕ аналог, разработанный фирмой Syntex и продается в нескольких странах в качестве противоязвенного понижающий относительно препарата. В нем имеется алленовый рацемат Алленовая из и фрагмент, четырех оо-цепь с растворимость. алленового Енпростил [55]. стереоизомеров, состоит из пары диастереоизомеров, которые эпимерны фрагмента феноксигруппой были введены в молекулу для уменьшения метаболизма соединения [56]. Интересно, что любая модификация с одним из фрагментов имеет малый антисекреторный эффект PGE2, в то время как енпростил в 600 раз активнее по желудочной антисекреторности, чем его предшественник [56]. 25 Енпростил был синтезирован [57] из рацемического лактона Кори 71 (схема 18). После введения фенокси ю-цепи по Хорнеру Вадсворту Эммонсу,

выводы

1. В результате исследования реакций (1£,4Л)-1-винил-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она предложены новые синтетические блоки:

- 10-хлорметиленкамфора, образующаяся в ходе обработки Li-енолята базисного енона водным NH4CI;

- высокоактивный акцептор Михаэля - (1 i?,4S)-1 -винил-3 -этоксиоксалил-2-борнен, предназначенный для оптического расщепления рацемических спиртов, меркаптанов и аминов.

2. Обнаружен ряд нетривиальных превращений производных (l<S,4/?)-l-винил-7,7-диметилбицикло[2.2.1 ]гептан-2-она: его оксим и дибромид (аддукт по двойной связи) при выдерживании в системах (CF3C0)20-CF3COOH и МеОН-КОН вовлекаются в реакции фрагментации с образованием соответствующих экзо-алкилиденциклопентановых производных. При этом продукт Бекмановской перегруппировки с аллилтрифторацетатным фрагментом во времени претерпевает необычную перегруппировку, приводя к равновесной смеси двух изомеров с эндо- и экзо-положением двойной связи.

3. Выявлен редкий пример "двойной а-кетольной перегруппировки" (-)-(15',2/?,4/?)-2-ацетил-1 -винил-2-гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1 ]-гептана, протекающий при содействии кислот Льюиса и оснований.

4. В реакции 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с 12 обнаружен факт легкой миграции одной из метоксигрупп в терминальную двойную связь с образованием 2-(3-иодо-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-диона.

5. Конденсацией 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1 -она с генерируемым in situ при -78°С литийпроизводным этилацетата в ТГФ получены 1,2 - аддукты по карбонильной группе -соответствующие цис- и транс-хлортдрины. В целях уточнения стереохимии последние испытаны в реакциях иодциклизации. Из транс-хлоргидрина получено ожидаемое бициклическое соединение, а г/ис-хлоргидрин в результате аномальной декетализации превращается в иодметоксициклопентенон.

6. В подходах к енпростилу конденсацией 7а-диметилтретбутилсилил-бр-[3 а-диметилтретбутилсилил-4(фенокси)бут- 1£-енил]-2-оксабицикло-[3.3.0]октан-3-оном с литийпроизводным тритилового эфира 4-пентин-1-ола и последующими превращениями получены ключевые прекурсоры алленпростаноидов, содержащие в а-цепи фрагменты ацетиленового спирта. Последние испытаны в реакциях алленообразования по Мейерсу (фрагментация ацетиленовых о-нитрофенилсульфанилгидразидов).

7. Исходя из лактондиола Кори синтезирован рацемический сульпростон, установлена температура плавления 123-125°С.

8. На основе 4-оксатрицикло[4.3.0.03'7]нонан-5,9-диона предложена методология выхода к блокам для изо- и нейропростанов.

1. Nelson N.A. Prostaglandin nomenclature // J.Med.Chem. - 1974. - V. 17. -№9.-P. 911-918.

2. Samuelsson В., Hamberg M. Nomenclature for tromboxanes // Prostaglandins. 1978. - V. 16. - № 6. - P. 857-860,

3. Hamberg M., Samuelsson B. On the mechanism of the biosynthesis of prostaglandins Ej and Fia // J.Biol.Chem. 1967. - V.242. - №.22. -P.5336-5343.

4. Hassid A. Regulation of prostaglandin biosinthesis in cultured cells // Amer.J.Physiol. 1982. - V. 243. - № 5. - P. 205-211.

5. Wolfe L.S. Eicosanoids: prostaglandins, tromboxanes, leukotriens and other derivatives of carbon-20 unsatured fatty acids // J.Neurochemistry. 1982. -V. 38.-№ l.-P. 1-14.

6. Samuelsson B. Von Untersuchungen biochemischer Mechanismmen zu neuen biologischen Mediatoren: Prostaglandinendoperoxide, Tromboxane und Leukotriene // Angew.Chem. 1983. -Bd.95. - S. 854-864.

7. Hemler M.E., Lands W.E.M. Evidense for a peroxide-initiated free radical mechanism of prostaglandin biosynthesis // J.Biol.Chem. 1980. - V.255. -№.13. -P.6253-6261.

8. Egan R.W., Raxton Y., Kuel F.A. Mechanism for irreversible self-deactivation of prostaglandin synthetase // J.Biol.Chem. 1976. - V.251. -№.23. -P.7329-7335.

9. Варфоломеев С.Д., Мевх A.T. Простагландины молекулярные биорегуляторы. - М.: МГУ, 1985. - С.308.

10. Hamberg М., Samuelsson В. Novel biological transformations of 8,11,14 -eicosatrionoic acid // J.Amer.Chem.Soc. 1966. - V.88. - №.10. - P.2349-2350

11. Nugtern D.H., Hazelfof E. Isolation and properties of intermediates in prostaglandin biosynthesis // Biochim.Biophys.Acta. 1973. - V.326. -P.448-461.

12. Hamberg M., Samuelsson B. Detection and isolation of an endoperoxide intermediate in prostaglandin biosynthesis // Proc.Natl. Acad.Sci.Usa. -1973. V.70. - P.899-903.

13. Samuelsson В., Hamberg M., Robinson H.J., Vane J.R. Prostaglandin Synthetase Inhibitors. New York: Raven Press, 1974 - P. 107.

14. Tuvemo Т., Stranberg K., Hamberg M., Samuelsson B. Fornmation and action of prostaglandin endoperoxides in the isolated human umbilical artery // Acta Physiol.Scand. 1976. - V.96. - №.2. - P.145-149

15. Bailey J.M. Prostacyclins, tromboxanes and cardiovascular disease // Trends Biochem.Sci. 1979. - V.4. - №.3. - P.68-71.

16. Hamberg M., Svensson J., Samuelsson B. Tromboxanes: new group of biologically active compound derived from prostaglandin endoperoxides // Proc.Natl. Acad.Sci.Usa. 1975. - V.72. - №.8. - P.2994-2998.

17. Bhagwat S.S.,Hamann P.R., Still W.C., Banting S., Fitzpatrick F.A. Synthesis and structure of the platelet aggregation factor tromboxane A2 // Nature (London). - 1985. - V.315. -P.511.

18. Svensson J., Hamberg M., Samuelsson B. Prostaglandin endoperoxides. IX. Characterization of rabbit aorta contracting substance (RCS) from gunea pig lung and human platelets // Acta Physiol.Scand. 1975. - V.94. - №.2. -P.222-228.

19. Corey E.J., Shibasaki M., Knolle J. Simple, stereocontrolled Synthesis of tromboxane B2 from D-glucose // Tetrahedron Lett. 1977. - №.19. -P.l625-1626.

20. Svensson J., Stranberg K., Tuvemo Т., Hamberg M. Tromboxane A2: effects on airways and vascular smooth muscle // Prostaglandins. 1977. -V. 14.-№3.-P. 425-436.

21. Ferreria S.H., Moncada S., Vane J.R. Indometacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen // Nature (London). New Biol. -1971. - V.231. - № 25. - P.237-239.

22. Kloeze J. Relation between chemical structure and platelet aggregation activity of prostaglandins // Biochim.Biophys.Acta. 1969. - V. 187. - № 3. - P.285-292.

23. Jonson R.A., Morton D.R., Kinner L.H.,Gorman R.R., McGuire J.R., Sun F.F., Whittaker N., Bunting S., Solomon J.A., Moncada S., Vane J.R. The chemical structure of prostaglandin X (prostacyclin) // Prostaglandins. -1976. V. 12. - № 6. - P. 915-928.

24. Jonson R.A., Lincoln F.H., Nidy E.G., Schneider W.P., Thompson J.L., Axen U.F. Synthesis and characterization of prostacyclin, 6-keto prostaglandin Fia, prostaglandin Ib and prostaglandin I3 // J.Amer.Chem.Soc. 1978. - V.100. - №.24. - P.7690-7705.

25. Vane J.R., Bergstrom S. Prostacyclin // New York: Raven Press, 1979. -P.453.

26. Honn K.V., Cicone B.,Skoff A. Prostacyclin: A potent antimetastric agent // Science. -1981.-V.212.-P.1270-1272.

27. Samuelsson В., Grandstrom E., Green K., Hamberg M. Metabolism of prostaglandins // Prostaglandins. New York: N.Y.Acad.Sci., 1971. -P.138.

28. Hamberg M., Samuelsson B. Metabolism of prostaglandins Ef and E2 in man//J.Biol.Chem. 1971. - V.246. -№.22. -P.6713-6721.

29. Grandstrom E. Metabolism of prostaglandin F2 in guinea-pig lung // Europ.J.Bichem. 1971. - V.20. - P.451-458.

30. Grandstrom E., Kindelahi H. Circulating and urinary metabolites of PGE2 and PGF2a // Prostaglandins. 1984. - V.27. - №.27. - P.350-352.

31. Collins P.W., Djuric W.S. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs // Chem.Rev. 1993. - V.93. - № 4. - P. 15331584.

32. Yankee E.W., Axen U., Bundy G.L. Total synthesis of 15-methylprostaglandine // J.Amer.Chem.Soc. 1974. - V.96. - №.18. -P.5865.

33. Bindra J.S., Bindra R. Prostaglandin Synthesis // New York: Academic Press.-1977.-P. 187.

34. Collins R.W. Misoprostol: discovery, development and clinical applications // Med.Res.Rev. 1990. - V.10. - P. 149.

35. Collins R.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., Pappo R. Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E analogues // J.Med.Chem. 1977. - V.20. - P. 1152

36. Noyori R., Suzuki M. Prostaglandin-Syntesen durch Dreicomponenten-Kupling // Angew. Chem., Int.Ed.Engl. 1984. - V.23. - P.847

37. Collins R.W., Dajani E.Z., Pappo R., Gasiecki A.F., Bianchi R.G., Woods E.M. Synthesis and gastric antisecretory properties of 4,5-unsatured derivates of 15-deoxy-16-hydroxy-16-methylprostaglandin Ei // J.Med.Chem. 1983. - V.26. - P.786.

38. Dygos J.H., Adamek J.P., Babiak K.A., Behling J.R., Medich J.R., Ng J.S., Wieczorek J.J. An efficicient synthesis of the antisecretory prostaglandin enisoprost // J.Org.Chem. 1991. - V.56. - P.2549.

39. Lipshutz B.H., Ellsworth E.L. Hydrozirconation-transmetalation. A mild, direct route to higher order vinile cuprates from monosubstituted acetylenes // J.Amer.Chem.Soc. 1990. - V.l 12. - №.10. - P.7440.

40. Patent 4112225 (1974) U.S. Holland G.W., Jernow J.L., Rosen P. Cyclopentane derivatives; prostaglandins // C.A. 1975. - V.83: - 146500x.

41. Patent 153689 (1985) Eur.Pat.Appl.EP. Coffen D.L., Manchand P.S., Truesdale L.K. Prostaglandin intermediates // C.A. 1986. - V.l04: -186231v.

42. Burton G. Antiulcer, prostaglandin // Pharmoprojects. 1983. - P.4.

43. Drugs Furure. 1986. - P.660.

44. Drugs Furure. 1986. - P. 1101.

45. Bartmann W., Beck G., Jahne G., Lerch U., Wess G. Synthese eines biological aktiven analoons des Prostaglandins E2 (Racemated reine Enantiomere) // Liebigs Ann.Chem. 1987. - Heft 4. - S.321-326.

46. Res Disci. 1985. V.256. - P.400-401 // C.A. - 1986. - V.l04. - 224747c.

47. Petrillo M., Lazzaroni M., Fuccella L., Sassella D., Porro G.B. Effect of nifedipine on gastric acid secretion and gastrin release in man // Hepatogastroenterol. 1987. - V.34. - P.l 17.

48. Guzzi U., Ciabatti R., Padova G., Battagila F., Cellentani M., Depaoli A., Galliani G., Schiatti P., Spina G. Structure-activity studies of 16-methoxy-16-methyl prostaglandins // J.Med.Chem. 1986. - V.29. - P. 1826.

49. Kolb M., Van Hijfte L., Ireland R.E. A higly convergent synthesis of mexiprostol: 16(R)-16-methyl PGEi methyl ester // Tetrahedron Lett. -1988. V.29. - № 50. - P.6769-6772.

50. Beeley N.R.A., Peel R., Sutherland J.K. Synthesis of PGE2a and cloprostenol // Tetrahedron. 1981. - V.9. - P.411.

51. Kern J.R., Lokensgard D.M., Manes L.V., Matsuo M.,Nakamura K.J. Separation of the sterioisomers of the an allenic E-type prostaglandin // Chromatography. 1988. - V.450. - P.233.

52. Carpio H., Cooper G.F., Edvards J.A., Fried J.H., Garay G.P., Guzman A., Mendez J.A., Muchowski J.M., Rozkowski A.P., Van Horn A.R., Wren D. 16 phenoxy-omega-tetranor-prostaglandin E analogs // Prostaglandins. -1987.-V.33.-P.169.

53. Pike J.E., Morton D.R. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research // New York: Raven Press, 1985. V.14 - P.453.

54. Patterson J.W. Synthesis of prostaglandins by conjugative addition and alkilation of a directed enolate ion. 4,5-allenyl prostaglandins // J.Org.Chem. 1990. - V.55. - № 20. - P.5528-5530.

55. Patent 160495 (1985). Eur.Pat.Appl.EP. Collington E.V., Finish H., Judd D.B. Cyclopentyl ethers // C.A. 1986. - V.104: - 207035b.

56. Cholerton I.J., Collington E.V., Finish H., Williams D. Asymmetric induction in the 2+2. cycloaddition of a keteniminium salt: an approach to chiral 13-oxaprostanoids // Tetrahedron Lett. 1988. - V.29. - P.3369.

57. Mjalli A.M.M, Roberts S.M. Synthesis of some 13-oxaprostanoids // J.Chem.Soc. Perkin Trans I. 1989. - №11. - P.2105-2106.

58. Suga H., Konishi Y., Wakatsuka H., Miyake H., Kori S., Hayashi M. Synthesis of 16,16-dimethyl-trans-A2-PGEi ester // Prostaglandines. 1978. -V.15.-P.907.

59. Aristoff P.A., Johnson P.D., Harrison A.W. Synthesis of nine-substituted carbacyclin analogues // J.Org.Chem. 1983. - V.48. - P.5341.

60. Bygdeman M., Christensen N.J., Green K., Zheng S., Lundstrom V. Termination of early pregnancy // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 1983. -V.113. -P.125-129.

61. Marrs R.P., Brenner P.F., Roy S., Mishell D.R. Termination of early gestation with (15S)-15-metil prostaglandin F2a methyl ester vaginal suppositories // Contraception. 1981. - V.24. - P.617-624.

62. Kimball F.A., Bundy G.L., Robert A., Weeks J.R. Synthesis and biological properties of 9-deoxo-16,16-dimethyl-9-methelene PGE2 // Prostaglandins. -1979.-V.17.-P.657.

63. Crossely N.S. Prostaglandins // Chem.Ind. 1976. - P.334-336.

64. Hayashi M., Arai Y., Wakatsuka H., Kawamura M., Konishi Y., Tsuda Т., Matsumota K. Prostaglandin analogues prossessing antinidatory effects. 2. Modification of the a-chain // J.Med.Chem. 1980. - V.23. - P.525-535.

65. Brockwell M.A., Caldwell A.G., Whittaker N., Begley M.J. Heterocyclic prostaglandin analogues. 3. The relationship of configuration to biological activity for some hydantoin prostaglandin analogues // J.Chem.Soc. Perkin I. -1981. -P.706-711.

66. Kiefer B.L., Roser J.F., Hoffman L.S., Evans J.W. Progesterone and luteinizing hormone concentrations following prostalene treatment during prolonged corpus luteum function in mares. // Am.Soc.Anim.Sci. West.Sect.- 1979. V.32. - P.260-263.

67. Koch H. Drug for veterinary use: luprostiol // Drug Today. 1982. - V.18.- P.454-459.

68. Scuballa W., Raduchel В., Loge O., Elger W.,Vorbruggen H. 15,15-Ketals ф of natural prostaglandins and prostaglandin analogues: synthesis andbiological activities. J.Med.Chem. 1978. - V.21. - P.443-447.

69. Glatzel P., Lahlou-Kassi A., Stolla R., Leidl W. Versuch zur Zyklussynchronisation einer Milchrinderherde in Marokko mit dem PGF2a. Analog Illiren // Tieraerztl. Umschau. 1979. - V. 34. - P. 752-758.

70. Patent 4035415 (1974) U.S. Condolfi C., Pellergata R., Caserani R., Usardi M.M. co-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandins // C.A. 1976. -V.85. - 77748n.

71. Vickery B.H., McRae G.I., Kent J.S., Tomlinson R.V. Manipulation of g duration of action of a synthetic prostaglandin analogue (TPT) assessed inthe pregnant beagle bitch // Prostaglandins Med. 1980. - V.5. - P.93-100.

72. Herschler R.C. Estrus Synchronization and conception rates in beef heifers using fenprostalene in both single- and double-injection programs // Agri.Pract. 1983. - V.4. - P.28-31.

73. Johnson D.M., Taylor W.F., Thomson G.F., Pritchard R.A. Degradation of fenprostalene in aqueous solution // J.Farm.Sci. 1983. - V.72. - P.946-948.

74. Jackon R.T., Birnbaum J.E. A comparasion of a synthetic prostaglandin and xylometazoline hydrochloride as nasal decongestants // Otolaringol.Head

75. Neck Surg. 1982. - V.90. - P.595-597.

76. Patent 3985791 (1977) U.S. Muchowski J.M., Fried J.H 16-phenoxy and 16-substituted phenoxyprostatreonoic acid derivates // C.A. 1977. - V.86. -43281k.

77. Fischer N., Opitz G. Org.Synth // Willey: New York 1973. - V.5. - P.877.

78. Paquette L.A., Zhao M. Enantiospecific total synthesis of natural (+)-taxusin. 2. Functionalization of the A-ring and arrival og the target // J.Am.Chem.Soc. 1998. - V.120. -№21. -P.5213-5226.

79. Востриков H.C., Абутков A.B., Спирихин Л.В., Фатыхов А.А., Мифтахов М.С. Синтетические подходы к гомохиральным бицикло5.2.1.деканам на основе d-камфоры // Изв.АН. Сер.хим. — 2001. № 4. - С.628.

80. Kokke W.C., Varkevisser F.A. Synthesis of (\R)-1-D. a-fenchoacamphonequinone// J.Org.Chem. - 1974. -V.39. - № 12. - P. 16531654.

81. Haslanger M.F., Heikes J. An efficient preparation of 1-ketopinic acid chloride by ozonolysis of 10-chlorocamfor-10-sulfine // Synthesis. 1981. -№ 10. - P.801-802.

82. Money T. Camphor a chiral stating material in natural product synthesis // Natural Product Reports. 1985. - V.2. - P.253.

83. Davis F.A. Chemistry of oxaziridines. 18. Synthesis and enantioselective oxidations of the (8,8-dihalocamphoryl)-sulfonyl.-oxaziridines // J.Org.Chem. 1992. - V. 57. - № 26. - P.7274-7285.

84. Kiegel K., Prokopowich P., Jurczak J. Diastereoselective addition of allyltrimethylsilane to N-glyoxyloyl-(2R)-bornane-10,2-sultam. A new synthesis of (S>l,2-pentanediol // Synth.Commun. 1999. - V.29. -P.3999-4005.

85. Halterman R.L., Tretyakov A. Synthesis of camphor-derived chiral cyclopentadienes via the Nazarov cyclization: preparation of chiral bis9cyclopentadienyl)zirconium and -titanium dichlorides // Tetrahedron. -1995. V.51. -№ 15. -P.4371.

86. Saito Т., Akiba D., Sakairi M., Kanazawa S. Preparation of a novel, camphor-derived sulfide and its evaluation as a chiral auxiliary mediator in asymmetric epoxidation via the Corey-Chaykovsky reaction // Tetr.Lett. -2001. V.42. - P.57-59.

87. Востриков Н.С., Абутков А.В., Мифтахов М.С. Новые С(3),С(10)-функционализированные производные камфоры // ЖОрХ. 2001. -Т.37. - Вып.1. - С.32.

88. Востриков Н.С., Абутков А.В., Васиков В.З., Спирихин Л.В., М.С.Мифтахов. Вицинальные ди- и окси(метокси)бромиды из (1/?, 4R)~ 1-винил-7,7-диметилнорборнан-2-она. Аспекты регио- и стереоселективности. // ЖОрХ. 2002. - Т.38(5). - С.695.

89. Grob С.А., Shiess P.W. Die heterolische fragmentierung als Reactionstypus inder organischen chemie // Angew.Chem. 1967. -Bd.79. -H.l. - S.l-14.

90. Grob C.A. Mechanismen und stereochemie der heterolytischen fragmentierung // Angew. Chem. 1969. - Bd.81. - H.15. - S.543-554.

91. Mukaiyama Т., Murakami M. Cross-coupling reactions based an acetals // Synthesis. 1987. -N.12. -P.1043-1054.

92. Исмаилов C.A. Новый одностадийный путь к синтезу полизамещенных циклопент-2-еновпривзаимодействии 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена с анионами аллилатного типа // ЖОрХ. 1989. - Т.25. - Вып.Ю. - С.2238-2240.

93. Cardillo G., Orena М. Stereocontrolled cyclofunctionalizations of double bonds through heterocyclic // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - N.10. -P.3321-3408.

94. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Востриков H.C., Спирихин JT.В., Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой RuCl3-NaI04 // Изв.АН. Сер. хим. 1996. - №12. - С.2961-2963.

95. Пат. 4178457 США (1980). Van Horn A.R., Garay G., Edwards J.A. (dl)-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-9-ketoprostatreonoic acid derivates // C.A. 1981. - V.92. - 146339 p.

96. Пат. 4689419 США (1987). Collins P.W., Weiter R.M. Preparation of intermediates useful in the process for producing 16-phenoxy- and 16substituted phenoxy-9-oxo-prostatrionoic acid derivatives I I C.A. 1988. -V.108. — 5778k

97. Pike J.E., Morton D.R. Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research // Raven Press. New York. 1985. - V. 14. - P.263.

98. Myers A.G., Zheng B. New and stereospecific synthesis of aliens in a single step from propargylic alcohols // J.Am.Chem.Soc. 1996. - V.118. № 18. - P.4492.

99. Востриков H.C., Васиков B.3., Данилов B.T., Мифтахов М.С. Рацемический сульпростон // ЖОрХ. 2004. - Т.40. - С. 1421.

100. Mitsunobu О. // Synthesis. 1981. - V. 1. - Р. 1.

101. Lin С.Н., Alexander D.L. Synthesis of 4,4,5,5-tetradehydro and cis-4,5-didehydro prostacyclin analogues // J.Org.Chem. 1982. - V.47. - №4. -P.615-620.

102. Luche J.-L. Equilibrium geometry of trimethulenmethane and the absence of an adjacent secondary minimum on the triplet potential energy surface // J.Am.Chem.Soc. 1978. - V.100. №7 - P.2227.

103. Wahlstorm I.L., Ronald R.C. Detritylation of ethers using iodine-alcohol reagents: an acid-catalyzed reaction // J.Org.Chem. 1998. - V.63.17. — P.6021-6022.

104. Vadav J.S., Subba B.V. A mild and selective cleavage of tritil esters by CBr4-MeOH // Carbohydr.Res. 2000. V.329. - P.885.

105. Kocienski Ph.J. Protecting Groups // Thieme. Stuttgart. NewYork. — 1994.-P.54.

106. Carlock J. Т., Mack M.P. A mild qantitive method for the synthesis of a variety of heterocyclic systems // Tetrahedron Lett. 1978. - V.39. — № 52.-P.5153-5156.

107. Thiery J.-Ch., Frechou C., Demailly G. Reduction du dimethyl-(diazomethyl)-phosphonate sur des glucides reducteurs: synthese de glyca-1-ynitols // Tetrahedron Lett. 2000. V.41. - P.6337.

108. Bygdeman М., Chistensen N.J. The effect of prostaglandins an the byconversion of arachidonic acid in cervical tissue in early human pregnancy // Acta Obstet.Gynecol.Scand. 1983. - V.62. P.535.

109. Corrado F., Anna R.D., Cannato M.L. Rupture of the cervix in a sulprostone induced abortion in the second trimester // Arch.Gynecol.Obstet. -2000.-V.264.-P.162.

110. Negishi M., Harazono A., Sugimoto Y., Hazato A; Kurozumi S; Ichikawa A. TEI-3356, a highly selective agonist for the prostaglandin EP3 receptor // Prostaglandins. 1994. - V.48. - P.275-283.

111. Maijon A.B., Nicolette G., Scherjon S.A., Kanhai H.H.H. Low dose sulprostone for termination of second and third trimester pregnancies // Eur.Journal Obstet.Gynecol. Repr.Biology. 2001. - V.99. - P.244-248.

112. Corey E.J., Albonico S.M., Koelliker.U., Schaaf Т.К., Varma R.K. New reagents for stereoselective carbonyl reduction. An improved synthetic route to the primary prostaglandins // J.Am.Chem.Soc. 1971. - V.93. № 6. -P.1491.

113. Пат. 4024179 США (1977). Bindra J.S., Johnson M.R. Derivatives of prostaglandin analogs // C.A. 1977. - V.81. - 49330u.

114. Collington E.W., Wallis С.J., Waterhouse I. A novel synthesis of (±) prostaglandin D2 // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24. - N. 30. - P.3125-3128.