Исследование механизма тритил-цианоалкилиденовой конденсации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РТБ .0

1 \ ИЛР ^'РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

на прапах рукописи УДК 541.127.1:547.458.2

КИТОВ Павел Игоревич

ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ТРИТИЛ-ЦИАНОАЛКИЛИДЕНОВОЙ КОНДЕНСАЦИИ

(Специальность 02.00.03 — органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА 1994

Работа выполнена в лаборатории химии углеводов Института органической химии имени Н. Д. Зелинского Российской академии наук.

Научнме РУКОВОДИТЕЛИ'-д.х.н. профессор Бакиновский Леон Владимирович к.х.н., ct.ii.с. Цветков Юрий Евгеньевич

Редущая организация: Институт блоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН

в". го ученого совета

РАН (Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии имени II. Д. Зелинского РАН

Официальные оппоненты: д.х.н., профессор Э.П. Серебряков д.х.н., профессор М.П. Корогеев

К.002.62.02 в Институте органической химии имени Н. Д. Зелинского

Автореферат разослан

ТС^ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета К.002.62.02

доктор химических наук

Н. Я. Григорьеча

Актуальность проблемы. Тритил-цианоалкилиденовая конденсация является в настоящее время единственным универсальным методом химического синтеза регулярных полисахаридов, содержащих 1,2-транс-гликозидную связь между повторяющимися звеньями. С сс помощью были впервые получены синтетические гомо- и гетеро полисахариды, в поликонленсацию вводили мономера, содержащие производные Сахаров в пиранозной и фуранозной форме, гексоз и пентоз, аминосахаров и уронопых кислот. Получены полисахариды, содержащие на восстанавливающем конце агликон-спейсер в форме, удобной для коньюгаиии с полимерным носителем, полисахариды блочного и кластерного строения. В то же время, сферу применения этого метода ограничивает отсутствия в некоторых случаях полной стереоспецифнчности и невысокая степень поликонденсацин. Решение этих проблем :атруднено отсутствием точных данных о механизме этого метола гликозилирования, представления о котором достаточно противоречивы.

Цель работы. Настоящее исследование предпринято с целью выяснения механизма тритил-цнаноалкнлиденовой конденсации, определения основных факторов, влияющих на стереоселективность процесса гликозилирования О-трнтиловых эфиров 1,2-О-цианоалкилиденовыми производными Сахаров.

Научная новизна. I) Изучена кинетика тритил-цианоалкилиденоиой конденсации, определены порядок реакции по каждому реагенту и лимитирующая стадия процесса. 2) Измерена относительная реакционная способность ряда цианоалкилиденоомх производных и О-тритиловых эфиров Сахаров, показано, что в противоположность гидроксилсодержащим гликозил-лкцепторам вторичные тритиловые эфиры проявляют более высокую реакционную способность, чем первичные. 3) Исследована зависимость стереохимии гликозилирования тритиловых эфиров от концентрации нуклеофилыюго противоиона (СЮ4- и СРзЗОз-). 4) Разработан метод региосслективного гликозилирования вторичного гликозил-акцептора в присутствии первичного.

Практическая ценность. Развитые в работе представления о механизме реакции позволяют в каждом конкретном случае предложить необходимый

набор средств, позволяющих повысить стереоселективность гликозилирования данным методом. Выяснение факторов, влияющих на стереохимию тритил-цианоалкилиденовой конденсации, имеет значение для выработки рекомендаций по эффективному применению данного метода в синтезе регулярных полисахаридов. Разработанный метод регноселектииного гликозилирования первично-вторичных дитритиловых эфиров Сахаров иредостапляет возможность выбора альтернативной стратегии синтеза разветвленных олигосахаридов.

Публикации н апробация полученных результатов. Материалы диссертации опубликованы в 3 статьях, представлены на VII Европейском симпозиуме по углеводам (Краков, 1993 г.) в виде 2 тезисов и устного доклада.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора ("Современные представления о механизме гомогенного нуклеофильного глпкозидироиания"), обсуждения результатов,

экспериментальной части, выводов и сииска цитированной литературы. Общий объем диссертации £5£ страниц, она содержит 2 рисунков, таблиц, библиография т ссылок.

Содержание работы

Тритпл-цианоалкнлиденовая конденсация представляет собой взаимодс-йствие 1,2-0-(1-циино)алкилпдсиовых производных (ЦП) (обычно циапоэтилпденовых производных, ЦЭП) Сахаров е О-тритнловымп зфпрами в присутствии соли трифенилметилия и качестве пппцнашра и катализатора по схеме:

Схема 1

\ + TrOSug + (Tr+) ___^

"l°\ CN "|

o-V' -осоп

oOSug

+ TrCN + (Tr+)

О

В настоящей работе выводы о механизме процесса сделаны как на основе кинетики, так и стереохимии гликозилирования, причем внимание при рассмотрении факторов, влияющих па стереохимический результат, главным образом, сосредоточено на природе гликозил-акцептора в этой реакции — О-тритшюпого эфира.

I. Кинетика тритил-циапоалкнлидснопой коидепсацин.

Исследование кинетики гликозилирования проводили па примере конденсации 1,2-0-[1-(зл.'зо-циаио)этилидсиового] производного О-маппозы 1 с тритпловымн эфирамп 2 и 3 и з/сзо-ЦЭП Э-галактозы 4 с трптпловым эфиром 5 п дпхлорметапс в присутствии каталитического количества перхлората трифеннлмстшшл при 25°С.

АсО

ОМо

I

2 МО МО

ЛсО-"^2-|0

ЛсоД»—«ч\

з оме

ЛсО ^ОЛс ЛсО

1

мо1' сн

4

Ход реакции контролировали методом ГЖХ по образованию ТгСК — одного из продуктов реакции. Поскольку можно ожидать, что в результате атаки катиона трифснилмстнлия по атому азота цианогруппы первоначально, по-видимому, образуется тритплизоиианид (Т^С), который впоследствии изомсризуется в тритшшианил (ТгСМ), специальным экспериментом было показано, что ТгГч'С под действием Тг+ быстро и количественно превращается в TrCN и в реакционной смеси не накапливается.

Экспериментально определенные кинетические зависимости в полулогарифмических координатах первого порядка приведены на рис. 1. В опытах /—.7 исследовали кинетику гликозидирования ЦЭП 1, в опытах 4—7 — кинетику гликозидирования ЦЭП 4. Как видно, кинетические зависимости линейны в координатах первого пррядка, скорость реакции хорошо описывается следующим кинетическим уравнением:

с1(ЦЭП]/<И - -¿„аблШЭЩ - -*(Тг+)|ЦЭП1

Наблюдаемые константы скорости для данной серии экспериментов также приведены на рис. I. -1п(1-(Т^]/(ЦЭПЦ

время, ч

Рис. I. Кимс-тика гликолширования ЦЭП 1 и 4 (|ЦЭП)0 = 0.05 моль/л).

Начальные соотношения:

I) 11|:12|.|ТгСЮ4| = 1:2:0.1 (*набл=1-58 с~1);

2Л1М2|:|ТгСЮ4| = 1:4:0.1 (*„абл=1-86 с"');

ДЛ1|:|31:|ТгСЮ4| = 1:2:0.1 (*набл=1.57 с"');

4) |4|:|5]:|ТгСЮ4] - 1:2:0.1 <*|1обл=4.7 с"«);

5) |4):|5):|ТгСЮ4) « 1:4:0.1 (Лнабл=4.4 с"1);

6) |4|:|5):|ТгСЮ4| = 1:2:0.2 <*набл=10.5 с"1);

7) |4|:|5|:|7гСЮ4) - 1:2:0.3 (Аиа6л=17.0 с"').

Полученные данные позволяют сделать выводы о порядке реакции по каждому (п реагентов. Как видно, при увеличении исходной кониыщшши

тритилового эфира 2 в два раза (опыты / и 2, 4 и 5) и при замене одного трптилового эфира на другой (опыты 1 и 3), различие в реакционной способности между которыми составляет не менее 2 порядков (см. ниже), скорость реакции остается практически неизменной. Следовательно, порядок реакции по тритиловому эфиру блилок к нулю. Как и следовало ожидать, скорость реакции линейно зависит от концентрации катализатора Тг+, и поскольку концентрация катализатора остается практически постоянной в ходе реакции, наблюдаемый порядок совпадает с порядком реакции по ЦП п ранен единице.

Таким образом, установлено, что данная реакция имеет близкий к единице порядок по циапоалкилидепопому производному и катиону трнфенилметилил и близкий к нулю порядок по тритиловому эфиру.

2. Реакционная способность 1,2-0-(1-циано)ллкнлиденопых производных Сахаров

Для определения реакционной способности цианоалкилиденовых производных Сахаров мы воспользовались методом конкурентных реакций.

В реакцию с одним трнтиловым эфиром 2 вводили два цианоалкилиденовых производных — соединение сравнения, э/сю-ЦЭП О-маниозы 1, и исследуемое ЦП (схема 2), реакцию проводили до малых степеней превращения (10—20%). Смесь анализировали методом ГЖХ, при ' этом определяемыми величинами служили концентрация ТгСЬ' и концентрация дпеахарида 6 или отношение концентраций образующихся дисахаридов.

Нами было проведено сравнение реакционной способности ЦП рада распространенных моносахаридов: О-маннозы 1, Э-глюкозы 7 и О-галактозы (сюда вошли экзо- и эисЬ-ЦЭП 4 и 8, экзо-цианобензилиденовое производное 9 и э/сзо-ЦЭП О-галактофуранозы 10), Ь-рамнозы 11 и О-кснлозы 12.

АсО а м» АсО;

1>

М«сн

Рассчитанные на основе полученных результатов соотношения констант скоростей (£/Агма„, где Лмап — константа скорости гликозидирования ЦЭП О-маннозы 1) приведены в скобках после номера соответствующего производного.

7(0.0)

оас 1-°Ас Ме 10 (3.2)

Мв1 4 (3.3)

АСОХ^ГГ

Мо

11 (2.25)

Как видно, значения констант скоростей гликозидирования варьируются в пределах одного порядка и практически не зависят от того, к какому классу моносахаридов относится ЦП. Так, з/оо-ЦЭП гадактопирапоты 4 практически не отличается от жт-ЦЭП-галактофураноты 10 п ннаноОензилидсновок»

производного 9. В то же время, ЦЭП О-галактопиранозы 4 с экзо-цнано- ■ конфигурацией, реагирует заметно медленнее, чем э//е)о-циано-изомер 8, что • согласуется с известными данными.

3. Реакционная способности О-трнловых эфмров Сахаров.

Следующим этапом нашей работы было исследование реакционной способности второго компонента тритнл-цианоалкилидеиовой конденсации — тритиловых эфиров Сахаров как гликозил-акцептороп.

На примере реакции с цианоэтнлиденовыми производными О-маннозы 1 и Э-галактозы 8 изучена реакционная способность ряда первичных (3, 13—15) и вторичных (2, 5, 16—20) тритиловых эфиров Сахаров.

омо

ТгО—у

—\ АсО

ОАс 1

ОМо

о отг о °мо i

ОАс| ¿Лс ¿Тг

14 0Мо 15 . 16

13

ОМо ?м° АсО^ АС,° -ОЛс

Т,° ^¿Лс АС 10 ^ 19С0 20ТГО

Выбор объектов исследования обусловлен следующими причинами. Производное маинозы 1 является типичным представителем глпкозил-доморов, имеющих 1<?,2л-конфигурацню, гликозидирование которых с высокой стереоселективностыо даст 1,2-т/;я//с-{а)-гликозиды. Напротив, ЦЭП галактозы 8 — один из 1 я,2е-гликозил-доноров, гликозидирование которых часто протекает с низкой 1,2-т/>я//с-(р)-стереоселективностыо. Исследование тритиловых эфиров Ь-рамнозы 16, 17 и 18, содержащих тритильную группу при 0-2, 0-3 и 0-4 соответственно, позволило бы проследить влияние

положения тритильной группы в остатке сахара на реакционную способность. Представляло интерес сравнение первичных тритиловых эфиров типа 3, 13—15 со вторичными, содержащими экваториальную или аксиальную тритилокси-функцию в различных положениях пиранозного цикла, поскольку для первичных тритиловых эфиров на основании высокой стсреоселективности их гликозилирования различными цианоалкилидсновымп производными и по аналогии с соответствующими гидроксильпыми производными ранее предполагалась высокая реакционная способность. С другой стороны, на основании низкой стереоселективностп реакции гликозилирования вторичных тритиловых эфиров типа 5 и 19 им приписывалась пониженная реакционная способность.

Как было показано нами, тритиловый эфир не участвует в лимитирующей стадии процесса и скорость реакции не зависит от его концентрации. Поэтому единственной возможностью оценки реакционной способности тритиловых эфиров в данной реакции является конкурентное гликозилирование.

В реакцию конкурентного гликозилирования с цианоэтилиденовыми производными 1 и 8 вводились исследуемый тритиловый эфир (ТЮБие) и первичный тритиловый эфир 3, производное мстил-маннозида, выбранный в качестве стандарта (схема 3), в присутствии ТГСЮ4 как катализатора. Смесь анализировали методом ГЖХ, при этом определяемыми величинами также служили концентрация ТгСЫ и концентрация дисахарида сравнения или отношение концентраций образующихся лисахаридов.

Результаты определения реакционной способности (А'Дм;ш, где Амап — скорость гликозилирования производного маннозы 3) тритиловых эфиров 2, 3, 5, 13—20 прицелены в таблице 1.

Реакционная способность тритиловых эфиров рамнозы 16—18 изменяется в ряду 3-ОТг*4-ОТг>2-ОТг, что в целом соответствует известному ряду активности соответствующих гидроксильпых групп при глпкозплироваиии манл-сс-Ь-рамнопиранозида ацетобромглюкозой.

___о

./Ч

Мо ^СМ

Дсб ЛсО

Ас О,

Мо

--+ Тг05ид

-ОЗид

Лей

Таблица 1. Относительная реакционная способность тритнлопых эфпров 2, 3, 5, 13—20 в реакциях с цианоэтилиденопыми производными 1 и 8. Стереоселективность глнкозилнрования тритиловых эфиров •

цианоэтилиденовьш производным 8.

ТгОБив Относительная реакционная способность ТЮБ^, к/кмяп (о) Соотношение Р:а-аномеров в реакции с 8

в реакции с 1 о реакции с С

2 >100 >100 только 3

3 1 1 12:1

13 0.65 (0.1) 0.69 (0.06) только (]

14 0.42 (0.06) 0.44 (0.03) ТОЛЬКО Р

15 0.79 (0.2) _ ТОЛЬКО р

16 5.9 (0.4) 0.43 (0.2) 2.7:1

17 24.4 (1.6) 8.3 (0.5) 1.4:1

18 25.0 (0.5) 5.1 (1.1) 4.7: "1

19 36.9 (0.7) 3.2 (1.2) 1:1.4

5 5.? (0.2) . 1.4 (0.8) ' 2.7:1

20 7.1 (0.4) 4.2 (0.9) 6.7:1

Активности первичных тритиловых эфиров 3, 13—15 различаются незначительно и практически не зависят от природы гликозилирующего агента. Однако наиболее интересным представляется тот факт, что в отличие от соответствующих спиртов вторичные тритиловые эфиры проявляют более высокую реакционную способность в реакции гликозилирования, нежели первичные (единственное обнаруженное исключение — трнтиловый эфир 16 в реакции с 8). Кроме того, обращает на себя внимание изменение последовательности тритиловых эфиров в ряду активности в зависимости от природы гликозилирующего агента, а также то, что в случае гликозилирования производным маннозы 1 диапазон значений активности заметно шире.

С целью обнаружения связи между реакционной способностью тритилового эфира и стереоселективностью гликозилирования нами была изучена стереоселеклтшность реакции гликозилирования тритиловых эфиров 2, 3, 5, 13—20 цианоэтилиденовым производным галактозы 8. Результаты также приведены п таблице 1. В случае первичных тритиловых эфиров 13—15 реакция протекает практически стереоспецифично, и образуются только соответствующие 1,2-/нря«с-связанные дисахариды; для остальных тритиловых эфиров, в том числе, для первичного тритилового эфира 3, наблюдалось образование аномерных смесей дпеахарндов. Соотношение р:а, приведенное в таблице, определялось методом ГЖХ реакционной смеси. Соответствующие индивидуальные 1,2-трапе- и 1,2-/<мс-связанные дисахариды были выделены, и их строение, прежде всего конфигурация галактозидной связи, было надежно подтверждено методом ЯМР.

Максимальная стсреоселективность наблюдается прежде всего для наименее активных первичных тритиловых эфиров 3, 13—15, тогда как для более реакцнонноспособпых вторичных тритиловых эфиров 5, 17—20 стереоселектннность существенно снижается, исключение составляет высокоактивный тритиловый эфир 2. В ряду вторичных тритиловых эфиров 2, 5, 16—20 также не- удается выявить прямой зависимости активность — стерсоселективпость.

4. Механизм трнтмл-цианоалкилидеиовой конденсации. Зависимость стереоселективности трнтил-цнаноалкилнденовоП реакции от конце1гграции

Полученные кинетические и стсреохимические результаты позволяют сделать некоторые выводы относительно механизма тритил-цианоалкилнденовой конденсации. Данная реакция имеет лимитирующую стадию, в которой принимают участие цнапоалкилиденовое производное и катион трифенилметилия. Наблюдаемой кинетике может отвечать следующая схема:

На первой стадии образуется нитрилиевый комплекс 21, который либо непосредственно вступает в быструю реакцию с тритилоиьш эфиром (путь А, согласованный несинхронный механизм), либо распадается с образованием ряда вторичных гликозилнрующих агентов 22 и 23 (путь В, постадийный механизм).

Схема 4 предусматривает возникновение на первой стадии интермедиата 21, однако в рамках постаднйного механизма вполне возможен также пучь реакции, на котором ион диоксоления 22 образуется непосредственно из ЦГТ и Тг+, минуя интермедиат 21. Полученные нами данные по относительной

нуклеофилыгого противоиоиа

Схема 4

—о

—о

реакционной способности ЦП позволяют сделать выбор между этими вариантами.

В том случае, если образование иона диоксоления 22 являлось бы стадией, определяющей скорость реакции, то возрастание стабильности иона 22 в соответствии с постулатом Хэммонда должно было приводить к увеличению общей скорости глнкозпдирования ЦП. В то же время, мы показали, что цианобензилнденовое производное галактозы 9 не превосходит по своей активности соответствующие цианоэтилиденоввые производные 4 и 8, тогда как получающийся из 9 феннлзамещснпый катион 24, несомненно, должен обладать более высокой стабильностью, чем метилзамещенный катион 25. Поэтому можно сделать вывод, что стадия образования катиона 22 не является лимитирующей, и реакция идет через интермедиат 21.

24 25

Выбор между согласованным и постадийиш/ механизмами в пользу последнего может быть сделан на основе отсутствия прямой зависимости между относительной реакционной способности тритнловых эфнров Сахаров и стереоселектпвностыо их глшсозшшровапня. В том случае, если бы направления А и В реализовались одновременно, стереохнмнческнй результат процесса должен был бы зависеть от актпшюсти гликозпл-акцептора. Однако этого не наблюдается, более того, высокоактивные вторичные трптиловые эфиры существенно уступают первичным в оереоселективности.

Тот факт, что стереоселектнвность гликознпнрованпя явным образом не связана с реакционной способностью тритнлового эфира, свидетельствует о том, что первичный гликозил-донор 21 непосредственно гликозиднрованию не подвергается, а практически полностью распадается с образозанием ряда вторичных гликозилирующих агентов. Стереохимический результат- тритил-

цианоалкилидсновой конденсации обусловлен, по-видимому, конкуренцией между различными формами вторичных гликозил-доноров, находящихся в динамическом равновесии (под изображенным на схеме 4 гликозил-катноном 23 следует понимать совокупность всех моноциклических форм гликозил-доноров, которые в зависимости от своей аномерной формы могут давать 1,2-цис- и 1,2-т/ю//с-глнкознды).

. Итак, механизм гликозилирования О-тритиловых эфиров цианоалкилиденовыми производными Сахаров состоит из следующих основных частей: первая лимитирующая стадия — это взаимодействие ЦП с катионом трифенилметилня с образованием тритил-нитрнлпевого катиона, затем достаточно быстрый распад этого нона с образованием ряда вторичных гликознлнрующнх агентов, которые находятся в равновесии друг с другом и, наконец, последняя стадия — гликозилирование тритилового эфира, на которой образуется гликозпд п регенерируется катион трифенилметилня .

Вторичные гликозил-доноры образуются при обратимом взаимодействии с нуклеофильными частицами в реакционной смеси. Ранее было показано, что одной из таких частиц служит нуклеофильный противоион, обычно перхлорат-анион, природа других вероятных нуклеофилов будет рассмотрена ниже.

Для упрощения описания процесса в первом приближении были сделаны также следующие допущения:

1) 1,2-ш/;я//с-связанпые гликозиды образуются только из бицпклического попа 1,3-дноксолепня;

п

2) 1,2-/<</с-связанпые гликозиды образуются из 1,2-/пранг-форм моноциклических гликозил-доноров;

3) влиянием глнкозил-катиоиа и 1,2-1<мс-форм моноциклпчеекпх доноров па

стереохнмический результат можно пренебречь.

%

С учетом сказанного, предполагаемый механизм реакции изображен на схеме 5, где представлены находящиеся в равновесии друг с другом возможные вторичные гликозил-доноры, гликозилирование которых приводит к а- и р-дисахаридам.

—о —о

О—Тг 21 \

ТгОБид —О

—Л

ОБи ОСОН

вид

ЭГ

—о^ча ""^соп

ТгОбид

со

Эйд П

Б том случае, если сделанные ограничения выполняются, стереохнмический результат реакции должен быть связан с концентрацией протнвоиона СЮ4"" следующим уравнением:

(сг/Р) = = а[СЮ4_]+ь

где Ыи — незаряженный нуклеофил.

Для проверки этих предположений нами был исследован характер зависимости соотношения а- и р-связанных дисахаридов от концентрации аниона на примере гликозшшрования ряда вторичных трптиловых эфиров 5, 16, 18, 19, 28—31 и первичного тритилового эфира 3 действием ЦЭГ1 галактозы 8 при различных концентрациях катализатора ТГСЮ4. Реакции проводили в стандартных условиях, реакционные смеси анализировали методом ГЖХ (в случае тритиловых эфиров 29 и 30 — после снятия защитных групп и ацетилирования), при этом образовавшиеся дисахариды были надежно идентифицированы сравнением с индивидуальными соединениями.

о

Результаты проведенных серий экспериментов приведены на рисунке 2.

(СКХСЦмоль/л)

[0<ЭД(моль/л)

Рис. 2. Концентрационная зависимость стереохимии гликошлироаании тртиловыч э'|>иров 3, 5, 16, 18. 19, 28—31 (кривая 28* соогвсчсгнует реакции в нриелтешпи С1"з80з" в качестве противоиона) ннаноалкмлилемош.ш прои шолнмм 8.

Полученные результаты свидетельствуют о линейной зависимости , соотношения а/р от концентрации иона СЮ4", что вполне согласуется с механизмом, изображенным на схеме 5. Рассчитанные значения коэффициентов линейной регрессии (а и Ь) для всех серий приведены в таблице 2.

Таблица 2. Коэффициенты а и Ь линейной зависимости стереохимии гликозилировання тритиловых эфиров от концентрации ТГСЮ4.

Тригиловый эфир я(л/моль) Ь

3 0.34 0.103

5 9.2 0.18

16 5.7 ' 0.2

18 4.8 0.068

28 9.6 0.14

28* 1.3 0.087

19 15.8 1.32

29 16.5 0.42

30 0 • 0

31 14.7 0.13

* — /^ОЗОгСРз в качестве промотора.

Эти коэффициенты представляют собой отношения констант равновесий и констант скоростей и могут служить количественной характеристикой системы глнкозил-донор — пшкозил-акцептор.

а_ Кка _ К'к'а[Ыи]

Величина (а) отражает чувствительность соотношения а/р к изменению концентрации аниона. Значение величины (6) представляет собой максимально возможную стереосслективность в реакции между данными гликозил-донором и гликозил-акцептором.

Значение величины (а) существенно зависит от природы тритилового эфира. В частности, первичный тритиловый эфир 3, имеющий низкую реакционную способность, более селективен в выборе глнкоэил-доноров 22 и 26 в пользу донора 22, и стереохимический результат реакции (в отличие от реакций с большинством вторичных тритиловых эфиров) практически не зависит от концентрации аннона.

Сравнение опытов с тритиловым эфиром 28 в присутствии перхлорат- или трифлат-анпона показывает, что при замене противопона С104~" на менее нуклеофильный СГ^БС^", как и следовало ожидать, значение (а) резко уменьшилось.

Результаты, представленные на рис. 2, позволяют проследить влияние защитных групп и конформацни глнкознл-акцептора на стереохимию гликоэнлировання. Так, зависимость стереохнмического результата реакции от природы защитных групп (СР- тритиловые эфнры 19, 29 и 30) не может быть объяснена только полярными или стерическими эффектами защитных групп. Доля 1,2-ш/>я//с-связапного дисахарида возрастает (величина Ь уменьшается) как при увеличении электроноакцепторных свойств защитных групп (при замене ацетатов на м-нптробензоаты, 19—>29), так и при уменьшении акцепторных свойств (при замене ацнльных групп на бепзильные, 19 и 29->30).

Объяснение полученным результатам может быть дано, если допустить, что ацильные |руппы в окружении гликозил-акцепторного центра мо|уг трать роль нейтральных иуклеофилов Nu (схема 5), способных образовывать мононпкличеекпе 1,2-м/мнс-формы вторичных гдпкозил-допоров. Тогда образующийся межмолекулярный 1,3-лпоксакарбенпсвый катион 32 может подвергаться внутримолекулярному гликозилированию с образованием 1,2-«несвязанных продуктов (схема 6).

Количественной характеристикой этого процесса может служить величина свободного члена линейной регрессии (б)п полученных нами концентрационных зависимостях. Чем меньше величина тем меньше вероятность подобною процесса. Так, поскольку склонность н-нитробспзоатной группы к соучастию

и............Т

-------Л —оо""®^? —О

^ =

\д исоо 'Р/ псоо

22 Тг I----

32

значительно ниже, чем у ацетата, вероятность образования межмолскулярпого иона 32 также ниже, в результате коэффпциент(/;)для тритилового эфира 29 в 3 раза меньше, чем у 19. При переходе к бепзилированному производному 30 отсутствие соседних групп, склонных к соучастию, приводит к уменьшению коэффициента(/¡)ао нуля.

Аксиальное расположение заместителей в 1,6-ангидро-произволном 31 сильно затрудняет внутримолекулярное гликозидировапие катиона 32. В результате коэффициент (/;) для тритилового эфира 31 примерно и 10 раз ниже по сравнению с конформацнонпо свободным ацетилированным трптиловым эфиром 19.

Таким образом, стереохимия тритил-цианоалкилпденовои конденсации определяется соотношением констант равновесий между бицикличсской и моноцнклпчсскимп формами вторичных гликозил-доноров и констант скоростей гликознлпровання этих интермедиатов. Анализ концентрационной зависимости стереохимии реакции от концентрации нуклеофилыюго аниона позволяет в какоГ|-то степени' разделить эффекты от различных процессов, приводящих к образованию 1,2-трапе- и 1,2-/<цс-связанных продуктов.

5. Региоселектнвное гликознлнрованне вторичных трнтиловых эфиров в

При изучении реакционной способности тритиловых эфиров в тритил-цианоалкилиденовой конденсации (см. гл. 3) нами было обнаружено, что в отличие от соответствующих спиртов вторичные тритиловые эфиры являются заметно более активными гликозил-акцепторами по сравнению с первичными.

Обращение реакционной способности первичных и вторичных тритиловых эфиров по сравнению с соответствующими гидроксильными производными может быть объяснено образованием при гликозилироваиии тритиловых эфиров более раннего переходного состояния, чем при гликозилироваиии спиртов.

Результатом взаимодействия гликозил-доноров с гидроксилсодержащим соединением является нротонированная форма гликозпда (Л), обладающая высокой свободной энергией и нуждающаяся н акцепторе .протона дли своей стабилизации в гликошд (С). В соответствии с постулатом Хэммонла, к интермедиагу ведет позднее переходное состояние с достаточно малым расстоянием между аномерним ¡помом углерода Iликозил-донора и ¡помом

присутствии первичных

Схема 7

н -]•

н

кислорода спирта, при этом стсрическис препятствия в гликозил-акцемторе существенно влияют на энергию переходных состояний и служат дифференцирующим фактором при сравнении реакционной способности первичных и вторичных спиртов в реакциях гликозилирования.

С другой стороны, при гликозилировапин тритпловых эфиров непосредственно из переходного состояния (С) образуется незаряженный гликозид (В) и достаточно стабильный катион трнфеннлмстилия. Свободная энергия конечных соединений близка, а, возможно, даже и ниже энергии исходных частиц. В результате, процесс протекает через раннее переходное состояние, в котором расстояние С(1)—0(эфирн.) существенно больше, чем С—0(сппрт.). Стсрическпй фактор перестает быть дифференцирующим, и различия между гликозил-акцепторами в большей степени определяются полярными эффектами, благодаря которым, в частности, атом кислорода вторичных простых эфиров имеет большее сродство к прогону и более низкий потенциал ионизации, чем атом кислорода первичных простых эфиров.

С практической точки зрения представляло интерес сравнение реакционной способности первичных и вторичных тритиловых эфиром, расположенных в одной молекуле сахара, то есть исследование рспюселективности гликозилирования дитритнловых эфиров Сахаров.

Дитритиловые производные 33—36 получены ацстилироваппем или бензилированием известных 2,6- и 4,6-дитрптиловых эфиров мстнл-ct-D-глюкопиранозида. Производные 37 и 38 получены бне-тритилированнем соответствующих 4,6-диолов перхлоратом трифенилмстплия в присутствии 2,4,6-коллнднна.

Гликозилирование дитритнловых эфиров эквнмолярным количеством цианоэтилиденовых производных 1 и 8 проводили в дихлормстане в присутствии 10 мол. % Т1СЮ4. Результаты приведены в табл. 3.

В результате гликозилирования первично-вторичных дитритнловых эфиров. были получены 6-О-тритилированные (1-2)- и (1-4)-связанныс дисахариды 39—44 с хорошими выходами.

Таблица 3. Региоселективное гликоэилирование дитритиловых эфиров

Опыт Донор Акцептор Продукт реакции Выход (%)

1 АоО 1 33 Мапа( 1 -2)С1саОМе 39 72

2 А тго-Т-^^-о. ч* 34 Мапа( 1 -4)01саОМе 40 53

3 Ш Ма 8 35 Оа1р(1-2)С1саОМе 41 69

4 8 -к 36 Оа1р(1-4)С1саОМе 42 66

5 ОА«] •г 47 36 42 58

6 АсО.^— Око 36 42 Л 48

7 8 •""А^-т-Л оеп| ом* 37 Са1р(1-4)Са1аОМе 43 54

8 8 Т-О-^^--°ч ИРМ 38 0а!р(1-4)01сНа0Ме 44 84

Для сравнении было проведено гликозилирование диолов 45 и 46, соответствующих дитритиловым эфирам 35 и 36, гликозилбромидом 47 в условиях реакции Гельфсриха (\1eCN, Hg(CN)2, Ь^Вгз). Как и ожидалось, при этом были получены (1-6)-связанные дисахариды 48 н 49 с выходом 68% в обоих случаях.

Таким образом, замена ОН -групп в молекуле сахара на трптпловыс эфиры приводит к обращению последовательности реакционной способности первичного и вторичного положения в гликозил-акцспгорс.

В случае глнкознлированпя дптрптнловых- эфиром 33—38 образование изомерных (1-6)-дисахаридов не зафиксировано. По-видимому, они не накапливаются в реакционной смеси из-за последующего быстрого гликозилнрованпи вторичной трнтилокси-группы с образованием трнсахарпдов. Так, например, в случае реакции 1 с 33 (опыт I) реакционная смесь была исследована более подробно и соответствующий продукт бис-гликозилирования — декаацетат мстил-2,6-дн-0-(с1-0-маннониранознл)-сх-П-глкжопиранозид был выделен с выходом 12 "о.

Следует отметить, что трисахаридныс производные имеют существенно более низкую хроматографическую подвижность при хроматографии па ЯЮз, чем тритилированные дисахариды, и, таким образом, их возможное присутствие не затрудняет выделение целевых продуктов.

49

Дисахариды, полученные в результате региоселектнвного гликозилирования вторичной трнтнлокен-фуикции, представлшот собой полезные пнтермедиаты для синтеза разветвленных олигосахарпдов. Они мо|уг быть подвергнуты дальнейшему гликозилированию по О-б непосредственно, либо после превращения их в соответствующие б-ОН-производпые. Подобная методолопш может быть полезным дополнением к существующим подходам к синтезу разветвленных олигосахарпдов.

В качестве гликозилирующих агентов могут использоваться не только цианоалкнлпденовые производные, но и глпкознлбромнды в условиях реакции Предерека (опыт 5) и тиоглпкозиды, активированные МеОТГ (опыт 6).

Возможность использования различных глпкозил-донорои, а также изменения репюселективности гликозилирования может существенно расширить область применения О-тритилоиых эфиров в синтетической практике.

Выводы

1. Исследована кинетика реакции трнтпл-цпаноалкплнденовой конденсации, показано, что реакция имеет первый порядок но цнаноалкилиденоиому производному и нулевой порядок по тритнловому эфиру.

2. Измерена относительная реакционная способность ряда цнаноалкплнпе-новых производных и тритиловых Э(|>нров Сахаров, соответственно глнкозпл-донором и гликозил-акцепторов в этой реакции. Показано, что активность цианоалкилпленовы.ч производных различаею! не значительно. С другой стороны, диапазон значении реакционном способности тритиловых эфнров значительно шире и зависит от тина взятою гликозил-донора. При этом и отличие ог соответствующих гидроксилсодержаших гликозил-акцепторов вторичные тритиловые эфиры и целом более реакционпоспособны, чем первичные.

3. Найдена линейная зависимость стереохимичгского рсчутмаы гликозилирования данным методом (соотношение и- и (Мликозидоп) щ концентрации протпгонона (СЮ4"" н ТГС)-). Продемонстрирована возможное!I.

разделения эффектов от различных процессов, приводящих к образованию 1,2-цис- и 1,2-транс-связанных продуктов.

4. На основе совокупности кинетических и стереохимических результатов доказан постадийный механизм данной реакции.

5. Разработан метод региоселективного гликоэилирования вторичных гликозил-акцепторов в присутствии первичных.

Основное содержание работы изложено ■ следующих публикациях:

1. П.И.Китов, Ю.Е.Цветков, Л.В.Бакиновский, Н.К.Кочетков, Реакционная способность 1,2-О-цианоалкилиденовых производных в тритил-цианоалкилиденовой конденсации. Изв. Акад. наук. Сер. хим., 1993, №8, 1485-1489.

2. П.И.Китов, Ю.Е.Цветков, Л.В.Бакиновский, Н.К.Кочетков, Реакционная способность тритиловых эфиров Сахаров в тритил-цианоалкилиленоаой конденсации. Изо. Акад. наук. Сер. хим., 1993, N¡11, 1992—1998.

3. Yu.E.Tsvetkov , P.I.Kitov, L.V.Backinowsky, N.K.Kochetkov, Unusual rcgiosclcctivc glycosylation of sugar secondary trityloxy function in the'presence of the primary one. Tetrahedron Lett., 1993, 34, №49, 7977—7980.

4. Yu.E.Tsvetkov, P.I.Kitov, L.V.Backinowsky, Reactivity of sugar trityl ethers in trityl-cyanoethylidene condensation. An opposite reactivity of primary and secondary trityl ethers in comparison with the corresponding alcohols. VIHh European carbohydrate symposium, Cracow, 1993, A 159.

5. P.I.Kitov, Yu.E.Tsvetkov, L.V.Backinowsky, A kinetic study of trityl-cyanoethylidene condensation. Vllth European Carbohydrate Symposium, Cracow, 1993, A 160.