Исследование реакций 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро(4.4)нон-6ен-8-онов с N-, O-, S- и C-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ШАВАЛЕЕВА ГУЛЬНАЗ АБДУЛХАЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ 6,7-ДИ- И 6,7,9-ТРИХЛОР-1,4-ДИОКСАСПИРО[4.4]НОН-6-ЕН-8-ОНОВ С 14-, 0-,8-ИС- НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия

I

I Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Уфа-2003

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель: Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Ахметвалеев Р.Р. доктор химических наук, профессор Мифтахов М.С.

доктор химических наук, профессор Ишмуратов Г.Ю.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Хафизова Л. О.

Ведущая организация: Уфимский государственный нефтяной технический университет.

Защита состоится " 19 "

2003 г. в 1422 часов на заседании

диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан " 1 В" гяЗгуета.2№Ъ г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Ф.А.Валеев

Q.O py-ft з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На пути создания библиотек биоактивных соединений определяющее значение имеет выбор методологически вариабельных с высоким синтетическим потенциалом базисных исходных. Приложение для этих целей практичных реакций гетеронуклеофилов с ранее предложенными в лаборатории моноэтиленкеталями три- и дихлорциклопентендионов, представляется хеморациональным подходом в "экспресс-конструировании" фармакологически перспективных структур полигетерофункционализированных циклопенте-нонов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов" (№ гос. регистрации 01.9.04 003077) и поддержана грантами (РФФИ №99-03-32915а и №02-03-32594а).

Цель работы. Изучение реакций 6,7,9-три- и б,7-дихлор-1,4-диокса-спиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с рядом N-, О-, S-, С-нуклеофилов с получением соответствующих полигетерофункционализированных циклопентенонов, представляющих интерес в качестве как новых биоактивных веществ, так и синто-нов в осуществлении последующих проектов направленного синтеза.

Научная новизна. Обнаружена реакция диметиламинирования производных трихлорциклопентенонов М,Н-диметилформамидом.

Предложены методы хемоселективного восстановительного дехлорирования производных дихлорциклопентенонов системой Zn-NHUCl-MeOH.

Показано, что в ходе реакций алкилирования хлорциклопентенонов фур-фурилатом натрия "первичные" А(ЗмЕ-типа продукты замещения С6-С1 циклопентенонов претерпевают 1,3-сигматропную перегруппировку с одновременным раскрытием диоксаланового цикла, давая 2-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-фу-рилметил)-5-хлор- и 2-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-фурилметил)-3,5-дихлорцикло-пент-2-ен-1,4-дионы.

Обнаружена инициируемая аллилмеркаптид-анионом нетривиальная реакция расщепления три- и дихлорциклопентенонов с образованием ациклических производных пент-4-ин(ен)овых кислот.

Практическая значимость работы. Из числа синтезированных N-замещен-ных хлорциклопентенонов выявлены соединения с фунгицидной активностью, в частности, 1,4-диокса-6-тиоцианат-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-он, 6-ме-тилпиперазино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]но н -6-ен-8-он, 6-пиперидино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-он показали высокую активность по отношению к фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana; 6-метилпипера-зино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-он, 6-морфолино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-он, б-фурфурил-1,4-диокса-7-хлорспиро[4.4] нон-б-ен-8-он по отношению к Septoria nodorum Berk*

* А втор выражает благодарность зав. лаборатории Д""»""" и"иуччт»та рятрнш'

УНЦ РАН, к.б.н. Максимову И.В. за проведение биологичесрйОйлй^АИЮНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА

оэ w$\Jo!fi I

ИБГ

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Молодежной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (г. Новосибирск, 2001 г), научно-практической конференции молодых ученых "Молодые Ученые - Юбилею УТИС" (г. Уфа, 2001 г), V молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2002 г), IX Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (г. Йошкар-Ола, 2002 г).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 5 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему "Получение, реакции хлорированных цик-лопентенонов и их' производных", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения (приведены акты и заключения биологических испытаний). Диссертация изложена на 113 страницах; список цитируемой литературы включает 114 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Ранее в лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов ИОХ УНЦ РАН был разработан практичный и эффективный метод получения из гек-сациклопентадиена три- и дихлорциклопентенонов 1 и 2, которые были использованы в направленных синтезах аналогов хлорвулонов и др. В данной работе мы исследовали реакции базовых соединений 1 и 2 с рядом И-, О-, Б-, С-нуклеофилов в русле расширения их синтетического потенциала и создания библиотек новых потенциально биоактивных полигетерофункционализирован-ных циклопентенонов.

Схема 1

1. А<1мЕ-Типа реакции три- и дихлорциклопентенонов

1.1. Реакции три- и дихлорциклопентенонов с 1У-нуклеофилами

Объекты исследования - хлорсодержащие циклопентеноны 1 и 2 гладко реагировали с первичными и вторичными аминами, приводя с хорошим выхо-

дом к соединениям 3-24 - продуктам замещения наиболее подвижного яр2-атома хлора при С6 (табл. 1).

Схема 2

ян

с6н6>д

1 х=с1 2 х=н

\\

О.

3-24

X О

Таблица 1

№ п/п Кетон Я Продукт Выход, %

1 2 1 2 с/ 3 4 68 86

3 4 1 2 Н3С-|/ 5 6 92 36

5 6 1 . 2 ны/ V-- 7 8 62 50

7 8 1 2 о 9 10 56 90

9 10 1 2 1 N— 11 12 90 90

И 12 1 2 РЬИН- 13 14 40 46

13 14 1 2 15 16 40 56

15 16 1 2 о 17 18 90 89

17 18 1 2 1-ВиШ- 19 20 93 93

19 20 1 2 ВпКН- 21 22 90 90

21 22 1 2 ш2- 23 1 24 40 62

Реакции проводили в растворе бензола обычно при комнатной температуре, в случае ароматических аминов необходимо кипячение реакционных масс. Замечено влияние стерических и электронных факторов на ход реакции: в случае с трет-бутиламином реакции замедлены, не удалось вовлечь в реакцию перфторанилин, ортофенилендиамин, дициклогексиламин и 2-аминонафталин.

• Хлорциклопентеноны 1 и 2 были испытаны в реакциях с оптически активными (+)-фенилэтиламином и цитизином. Взаимодействие трихлорциклопенте-нона 1 с (+)-фенилэтиламином протекало гладко с образованием целевого продукта 25, представляющего собой неразделяемую на Si02 смесь диастереоме-ров. Аналогично реагируют хлорциклопентеноны 1 и 2 с цитизином, приводя к соединениям 28 (смесь диастереомеров) и 29 соответственно.

Спектральные данные (ЯМР 13С) соединения 25 свидетельствует о наличии небольших диастереомерных эффектов по С9 атому в пределах Д5 0,2 м.д., при анализе спектра смеси соединений 28 также наблюдается удвоенный набор сигналов. Интересно отметить, что в соединении 28, хотя хиральный центр заместителя находится в значительном отдалении от такового в циклопентеноне, тем не менее, диастереомерные отличия достигают Д5 0,3 м.д.

Попытки деблокирования диоксалановой защитной группы 25 в кислых условиях оказались безуспешны ввиду его высокой гидролитической устойчивости. В то же время в аддукте 26 гидролиз защитной группы осуществляется достаточно гладко с образованием соединения 27.

Схема 3

1 или 2

Ptr^-:

nh2

сбнб,д

HN / \

Ч <0

25 х=с1 (70%)

26 х=н (80%)

28 х=с1 (75%)

29 х=н (64%)

27 (52%)

При проведении реакций соединений 1, 2 и 32 с урацилом в кипящем ДМФА мы обнаружили, что протекало взаимодействие этих соединений непо-

средственно с растворителем, давая с хорошими выходами соответствующие продукты замещения винильного атома С1 при С6 на группу >1Ме2.

Схема 4

О

п

1 или 2

ДМФА

Д

ОМе

ДМФА

МегМ ОМе 33 (75%)

С1,

30 Х=С1 (70%) 32

31 Х=Н (50%)

В интерпретации результатов и обосновании возможных механистических аспектов обнаруженной реакции следует принять во внимание наиболее близкие к обсуждаемым случаям реакции К-деалкилирования третичных аминов (Яз*!) с помощью Я'-ОСОа (СН2=СН-0-С0С1, РЮСОС1, С13ССН2ОСОС1), протекающие через уретаны К.2]ЧС0211', и реакции замещения атома галоида на диметиламинную группу ДМФА в п-нитрогалогенбензолах. В нашем случае, рассматривая винилоговые хлорангидриды 1, 2, 32 и ДМФА как "эквиваленты" хлорформиатов и третичных аминов соответственно, можно допустить аналогичный для И-деалкилирования ход превращений: при взаимодействии хлор-циклопентенонов с ДМФА "рвется" наиболее слабая амидная связь последнего и образуются продукты аминометилирования и хлорформиат.

1.2. Реакции три- и дихлорциклопентенонов с в- и О-нуклеофилами

Соединения 1 и 2 как активные акцепторы Михаэля легко вступали в реакции с Э- и О-нуклеофилами.

Схема 5

О

2

МеОН, Н+ Е18Н, 80%

Н202 Ме2СО 58%, г

О

О

Е1Э

35

36

Так, в присутствии щелочей взаимодействие с меркаптанами протекает по схеме формального замещения винильного атома хлора с образованием сульфида 34, а выдерживание реактантов в кислой среде (рН 5-6), приводит к продукту перекетализации 35. Окислением сульфида 34 перекисью водорода получен сульфоксид 36.

Аномальный ход превращений наблюдается в случае реакции 1 и 2 с .ал-лилмеркаптаном. Реакции натрийпроизводного аллилмеркаптана с 1 и 2 приводили к продуктам раскрытия циклопентенонового кольца - ациклическим кислотам 37-40, причем наблюдалось преимущественное образование кислот, содержащих дихлорвинильную группу.

Изучены реакции хлорциклопентенонов 1 и 2 с натрийпроизводными фурфурилового, бензилового спиртов, фенола и фурфурилмеркаптана в растворе ТГФ. Реакции натрийпроизводного фурфурилового спирта с хлорциклопен-тенонами 1 и 2 (ТГФ, 20°С) протекали гладко и с умеренными выходами привели к производным циклопентендиона 41 и 42 соответственно.

Предположительный механизм процесса включает 1,3-перегруппировку образующихся промежуточных Ас1хЕ - аддуктов А, сопровождающейся раскрытием диоксаланового цикла.

Схема 6

37 х=с1 39 х=н

38 х=с1 40 х=н

Схема 7

О

о

1 или 2

ТГФ, 20°С

А

41 Х=С1 (40%)

42 Х=Н (42%)

В отличие от фурфурилата натрия реакции 1 и 2 с натрийпроизводными фурфурилмеркаптана, бензилового спирта и фенола останавливались на стадии замещения С1-С6, давая с хорошими выходами соединения 43-46. Даже дли-

тельное кипячение последних в толуоле или ундекане не инициировало протекания ожидаемых дальнейших [1.3]- или [2.3]-сигматропных перегруппировок.

Схема 9

1 или 2

^Х/БНа ТГФ, 20°С

43 Х=С1 (82%)

44 Х=Н (84%)

Таким образом, реакции хлорциклопентенонов с указанными гетеронукле-офилами, имея заметную общность (первичное С1-С6 - замещение), тем не менее, в значительной степени "непредсказуемы".

1.3. Взаимодействие три- и дихлорциклопентенонов с KSCN и

Взаимодействие хлорциклопентенонов 1, 2 с КЗСИ в ТГФ в зависимости от концентрации реагента и субстратов протекало в двух направлениях: использование эквивалентных количеств трихлорциклопентенона 1 и КБСИ в относительно разбавленных растворах субстратов приводило к преимущественному образованию ожидаемого тиоцианата 47 наряду с небольшим количеством сульфида 48; избыток КБСИ давал исключительно соединение 48. Реакция же дихлорциклопентенона 2 с КБСЫ дала с хорошим выходом единственный продукт - изотиоцианат 49.

Согласно данным ЯМР 13С сульфид 48 представляет собой смесь рацемических и мезо-соединений с характерным набором удвоенных сигналов при атомах углерода, близко расположенных к атому серы. Структура сульфида 48 также подтверждена встречным синтезом - получением его реакцией трихлор-кетона 1 с сульфидом натрия.

Таким образом, наличие дополнительного атома хлора в соединении 1 в сравнении с 2 обуславливает существенные изменения в направлении реакций.

Реакции хлорциклопентенонов 1 и 2 с азидом натрия протекали при комнатной температуре, приводя к винилазидам 50, 51. Причем в случае соединения 2 выход продукта 51 был значительно ниже из-за осмоления реакционной смеси. Соединения 50, 51 оказались достаточно устойчивыми при хранении в холодильнике (-20°С), однако в растворе хлороформа при комнатной температуре или УФ-облучении легко претерпевали распад с образованием смеси соединений неустановленной структуры.

Схема 10

КБСЫ (1экв.) 48%

КЗ СИ (изб.), 50% или №25, 62%

N=0-5

с1 с1_а>,с1

48

1 или 2

КаК3, ТГФ,

50 Х=С1 (82%)

51 Х=Н (50%)

2. Реакции восстановительного дехлорирования производных три- и ди-хлорциклопентенонов системой гп^ВЦС1-МеОН

Ряд синтезированных гетеропроизводных хлорциклопентенонов 5, 7, 9, 11, 17, 34, 54, 56, 58 были исследованы в реакциях с мягкой восстанавливающей системой гп-МеОН-МЙЦС!. Несмотря на схожесть химической природы в этой реакции указанные соединения вели себя совершенно по-разному.

Так енаминохлорвинилкетоны 5, 7, 9, 11, 17 при комнатной температуре гладко трансформировались в соответствующие монохлоркетоны, которые не претерпевали дальнейших изменений даже при длительном нагревании (60°С, 10 час). В то время как метоксипроизводные 54, 56 в аналогичных условиях достаточно быстро (1ч) преобразовывались в один и тот же циклопентенон 55. Для винилпроизводного 58 была продемонстрирована возможность селек-

тивного дехлорирования с получением монохлоркетона 59. В случае тиоэфира 34 реакция протекает с раскрытием диоксаланового кольца.

а) Ъп, N»(01, МеОН

Вышеприведенные примеры - это своеобразная химическая корреляции степени "инертности" фрагмента вицинально гетерозамещенного а,Р-непре-дельного кетона, обусловленная различиями в возможностях реализации вторичных орбитальных взаимодействий п-ё-р-электронов гетероатомов в планар-ном участке С'(0)-С2(С1)-С3(Х) циклопентенонов. Результаты опытов свидетельствуют о том, что наилучшая стабилизация сопряженной системы в С6-1М-, 0-, С1-, Б-производных хлорциклопентенонов 1, 2 достигается в случае енамин-хлоркетонов 5,7, 9,11,17; меньшая, когда Х=0, Б (соединения 54,56 и 34).

3. Реакции восстановления кетогруппы хлорциклопентенонов

Известно, что гидроксициклопентенон 62 и его производные широко ис-

пользуются в синтезе простаноидов по схеме тройного конвергентного сочета-

ния.

Схема 12

66 67

Исходя из хлорциклопентенона 2 синтезированы новые 4-гидрок-сициклопентеноны 61, 64 и 67, которые представляют интерес как потенциальные исходные в разработке методологически иных, чем подход тройного конвергентного сочетания, вариантов 2,3-вицинального диалкилирования цикло-пентенонов.

Осуществленные нами превращения соединения 2, направленные на выход к целевым объектам, приведены на схеме 12. Вначале обработкой хлорцик-лопентенопа 2 1лА1Н4 получили спирт 60, который последующим выдерживанием в среде Ме2СО-15%-ная НС1 превратили в целевой 4-гидрокси-2,3-ди-хлорциклопентенон 61. Исчерпывающее восстановление продукта Б-кето-винилирования 34 с помощью 1лА1Н4 приводит к спирту 63, кислотный гидролиз которого дает спирт 64 и побочный эфир 65 с выходами 52% и 26% соответственно. Восстановление же этилтиокетона 34 ЫаВН4 в отличие от ЦАШЦ протекает с сохранением винильного атома С1 и образованием спирта 66. Эти-ленкеталь 66 в условиях мягкого кислотного гидролиза гладко трансформируется в 2,3-дизамещенный гидроксициклопентенон 67. Отметим исключительно легкое осуществление стадии гидролиза диоксалановой защитной группы в спиртах 60, 63, 66, обусловленное внутримолекулярным содействием ОН-групп этих соединений.

В подходах к хиралъным гидроксициклопентенонам исследована реакция хемоселективного восстановления дикетона 27 при помощи боргидрида натрия и Ь-селектрида. Показано, что если восстановление КаВЕЦ (ЕЮН, 0°С) приводит к эквимолярной смеси диастереомерных спиртов 68 а, Ь, то восстановление Ь-селектридом (ТГФ, -78°С) протекает стереоспецифично с образованием единственного диастереомера 68 Ь, о чем свидетельствуют данные ЯМР 'Н, 13С.

Схема 13

68Ь

4. Реакции хлорциклопентенонов с бифункциональными N-9 в-, О-нуклеофилами

Трихлорциклопентенон 1 реагирует с гидроксиламином, давая с умеренным выходом оксим 69. Реакцией 1 с 2-гидрокси-З-феноксипропиламином, меркаптоэтиламином и этилендиамином получены ожидаемые продукты замещения 70-73.

Схема 14

Схема 15

сцдч <Н^он 2 Н^ОРЬ 74 ^ он н

75

Аналогично реакции дихлорциклопентенона 2 с меркагооэтанолом и 2-гидрокси-З-феноксипропиламином привели к соответствующим продуктам 14- и Б-алкилирования 74 и 75.

5. Реакции хлорциклопентенонов с С-нуклеофилами

Реакции хлорциклопентенонов с реактивами Гриньяра изучены в малой степени, в связи с чем мы изучили взаимодействие дихлорциклопентенона 2 с различными реагентами Гриньяра ЯМ§Х (Я=Ме, Е1:, винил, РЬ, циклогексил; Х=1, Вг).

Схема 16

Метил-, этил- и винилмагнийбромиды реагируют с дихлорциклопентено-ном 2, приводя с хорошими выходами к 1,2-адцуктам 76, 78 и 80. Последние обработкой водными кислотами трансформированы в третичные спирты 77, 79,

58. Для кетоспирта 58 показана возможность 1Ч-алкилирования, приводящая к енамину 81.

Схема 17

42% С!"1—|~°ч СХУ

82

РЬМ§Вг С|

но РИ

63%

С1'

о

84

Ме2СО, Н* С1. 50%

Ме2СО, Н 52%

+ С1

85

Реакции дихлорциклопентенона 2 с объемными реагентами Гриньяра (фенил- и пиклогексилмагнийбромиды) с удовлетворительными выходами привели к продуктам 1,2-присоединения 82, 84, которые также легко гидролизова-ны в циклопентеноны 83, 85.

Схема 18

ША- Ср^СНО, ТГФ,-78°С С1

65%

1Л5А, РИСНО, ТГФ,-78°С СЦ ^у^ ^П

58%

ЬРА+Ме2СО, ТГФ, -78°С С|.

65%

В ходе изучения реакций альдольной конденсации енолята дихлорциклопентенона 2 с фурфуролом и бензальдегидом с хорошими выходами получены

кросс-сопряженные циклопентеноны с экзоциклической двойной связью - соединения 86 и 87. Реакция исходного дихлорциклопентенона 2 с литийпроиз-водным ацетона дает 1,2-аддукг 88.

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Ряд синтезированных хлорциклопентенонов исследованы в лаборатории биохимии иммунитета растений ИБГ УНЦ РАН на фунгицидную активность по отношению к фитопатогенным грибам in vitro Septoria nodorum, Bipolaris so-rokiniana, Berk Fussarium culmorum, Tilletia caries.

Обнаружена высокая фунгицидная активность в концентрации 10"2 мг/мл для 1,4-диокса-6-тиоцианат-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она (49), 6-метил-пиперазино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она (5), 6-пиперидино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она (4) по отношению к фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana и б-метилпиперазино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она (5), 6-морфолино-1,4-диокса-7,9-дихлорспиро [4.4]нон-6-ен-8-она (3), 6-фурфурил-1,4-диокса-7-хлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она (43) по отношению к Septoria nodorum Berk.

При проведении опытов по влиянию хлорциклопентенонов на урожайные характеристики пшеницы и пораженности грибом Tilletia caries (20 мл 0,001% раствора на 100 г семян) обнаружено снижение пораженности растений твердой головней соединениями 5, 7, 18. Для соединения 18 выявлены наиболее высокие показатели по урожайности и удельной массе зерен.

ВЫВОДЫ

1. Выполнено целенаправленное исследование по изучению химических превращений 1,4-диокса-6,7,9-трихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она и его производных с участием ряда нуклеофильного характера реагентов.

2. Обнаружена новая реакция диметиламинирования 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов М,М-диметилформамидом.

3. Показана возможность хемоселективного восстановительного дехлорирования гетеропроизводных дихлорциклопентенонов системой Zn-NKUCl-MeOH.

4. Осуществлена нетривиальная тандемная последовательность "AdNE-замещение - 1,3-сигматропная перегруппировка - циклораскрытие" в реакции 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с фурфури-латом натрия, приводящая к 2-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-фурилметил)-5-хлор-и 3,5-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионам.

5. Установлено, что в зависимости от субстрата (6,7,9-трихлор- или 6,7-ди-хлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она) взаимодействие с KSCN приводит к соответствующим роданиду и сульфиду или изотиоцианату.

6. Обнаружена необычная реакция циклораскрытия 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с образованием 3,3-этилендиоксипент-4-ен(ин)овых кислот, осуществляемая при содействии натрийпроизводного аллилмеркаптана.

7. В ряду синтезированных производных азотсодержащих хлорциклопентено-нов выявлены соединения, обладающие высокой фунгицидной активностью.

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1. Ахметвалеев Р.Р., Каримова Г.М., Шавалеева Г.А., Мифтахов М.С. Про-станоиды. LXXVI. Синтез и особенности реакции восстановительного дехлорирования системой Zn-NH4Cl-MeOH некоторых 3 N-, 0-, S-, С1- и алкилзамещенных 2-хлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-онов II Ж. орг. химии. - 2001. - Т. 37. - Вып. 2. - С. 256-258.

2. Ахметвалеев Р.Р., Шавалеева Г.А., Нуриев И.Ф., Мифтахов М.С. Проста-ноиды. LXXVTII. Новые зр2-функционализированные 4-гидроксицикло-пент-2-ен-1-оны из 1,4-диокса-б,7-дихлорспиро[4.4]нон-6-ен-8-она // Ж. орг. химии. - 2001. - Т. 37. - Вып. 3. - С. 386-388.

3. Хакимова Т.В., Пухлякова O.A., Шавалеева Г.А., Фатыхов A.A., Васильева Е.В., Спирихин JI.B. Синтез и стереохимия новых N-замещенных производных цитизина // Химия природных соединений. - 2001. - N 4. - С. 301305.

4. Ахметвалеев P.P., Шавалеева Г.А., Байбулатова Г.М., Мифтахов М.С. Реакции НИ-диметилформамида с функционализированными ди- и три-хлорциклопентенонами // Ж. орг. химии. - 2001. - Т. 37. - Вып. 9. - С. 1407-1408.

5. Ахметвалеев Р.Р., Шавалеева Г.А., Байбулатова Г.М., Мифтахов М.С. Реакции NjN-диметилформамида с функционализированными ди- и три-хлорциклопентенонами // Тезисы докл. Молодежной научной школы-конф. "Актуальные проблемы органической химии". - Новосибирск. -2001.-С. 57.

6. Каримова A.M., Байбулатова Г.М., Шавалеева Г.А., Ахметвалеев P.P. Хе-моселективное дехлорирование 2,3-дихлор-4-гидрокси-4-11-циклопентен-2-ен-1-онов системой Zn-WLtCl-MeOH // Материалы Республиканской научно-практической конференции молодых ученых. - Уфа. - 2001. - С. 107.

7. Шавалеева Г.А. Взаимодействие 1,4-диокса-б,7-дихлор- и 6,7,9-трихлор-спиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с некоторыми азотсодержащими солями // Тезисы докладов V молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург. - 2002. - С. 479.

8. Шавалеева Г.А. Реакции 1,4-диокса-б,7-дихлор- и 6,7,9-трихлор-спиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с S-, N-, О-нуклеофилами // Тезисы докладов V молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Екатеринбург. - 2002. - С.480.

9. Каримова A.M., Галкин Е.Г., Вырыпаев Е.М., Шавалеева Г.А., Шайнуро-ва А.М., Ахметвалеев P.P., Фурлей И.И., Мифтахов М.С. Масс-спектры 6-замещенных 7-хлор- и 7,9-дихлор-1,4-диоксаспиробицикло[4.4]нон-6-ен-8-онов // Сборник тезисов IX Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем". - Йошкар-Ола. - 2002. - С. 80.

Соискатель Шавалеева Г. А.

ШАВАЛЕЕВА ГУЛЬНАЗ АБДУЛХАЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ 6,7-ДИ- И 6,7,9-ТРИХЛОР-1,4-ДИОКСАСПИРО[4.4]НОН-6-ЕН-8-ОНОВ С О-, в-, И С- НУКЛЕОФИЛАМИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Отпечатано в типографии БИРО. Подписано в печать 14.08.03. Бумага ксероксная, Формат 60x84 1/16. Отпечатано на ризографе. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,2. УЧ.-ИЗД. л. 1,2. Тираж 100. Заказ 068. Цена договорная.

450005, Уфа, ул. Мингажева, 120.

Э15 40 О

2

15^00

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. ПОЛУЧЕНИЕ, РЕАКЦИИ ХЛОРИРОВАННЫХ ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1.1. Получение хлорированных циклопентенонов

1.2. Реакции хлорциклопентенонов

1.2.1. Реакции галоидирования

1.2.2. Реакция N-алкилирования

1.2.3. Алкоголиз хлорциклопентенонов

1.2.4. Сольволиз хлорциклопентенонов

1.2.5. Взаимодействие хлорциклопентенонов с металлоорганическими соединениями

1.2.6. Взаимодействие алленилциклопентенонов с Sml

1.3. Превращения хлорированных циклопентендионов 25 1.3.1. Алкоголиз дионов 26 1.3.3. Сольволиз дионов 1.4. Химические свойства 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-Дионов

1.4.1. Реакции с S-, N- и О-нуклеофилами

1.4.2. 2-Ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионы в реакциях термического [4+2]-циклоприсоединения

1.4.3. Реакции циклопентеновых Д/?'-трикетонов с диазометаном

1.4.4. Кислотное расщепление циклопентеновых Д/?'-трикетонов 39 1.5. Биологические свойства производных циклопентенонов

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 44 2.1. Ас1мЕ-типа реакции три- и дихлорциклопентенонов

2.1.1. Реакции три- и дихлорциклопентенонов с N-нуклеофилами

2.1.2. Реакции три- и дихлорциклопентенонов с S-, О-нуклеофилами 48 2.1.3. Взаимодействие три-и дихлорциклопентенонов с KSCN и NaN

2.2. Реакции восстановительного дехлорирования производных три-и дихлорциклопентенонов системой Zn-NH4Cl-MeOH

2.3. Реакции восстановления кетогруппы хлорциклопентенонов

2.4. Реакции хлорциклопентенонов с бифункциональными N-, S- и О-нуклеофилами

2.5. Реакции хлорциклопентенонов с С-нуклеофилами

2.6. Биологическая активность синтезированных соединений

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

• 3.1. К разделу 2.1. AdNE-™na реакции три- и дихлорциклопентенонов

3.1.1. К разделу 2.1.1. Реакции три- и дихлорциклопентенонов с N-нук-леофилами

3.1.2. К разделу 2.1. Реакции три- и дихлорциклопентенонов с

S- и О-нуклеофилами

3.1.3. К разделу 2.1.3. Взаимодействие три- и дихлорциклопентенонов с KSCN и NaN

3.2. К разделу 2.2. Реакции восстановительного дехлорирования производных три- и дихлорциклопентенонов системой Zn-NH4Cl-MeOH

3.3. К разделу 2.3. Реакции восстановления кетогруппы хлорциклопентенонов

3.4. К разделу 2.4. Реакции хлорциклопентенонов с бифункциональными

N-, S-, О-нуклеофилами

Биологически активные соединение, содержащие в своей структуре цик-лопентеноновые фрагменты многочисленны. В этом ряду соединений особый интерес представляет природные хлорсодержащие циклопентеноны, проявляющие антираковые, антивирусные, фунгицидные, гербицидные и др. виды активности. Синтетические же хлорциклопентеноны, в частности, легкодоступные из гексахлорциклопентадиена и родственных материалов производные 2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,3-дионов привлекательны как ценные исходные в направленном конструировании биоактивных и уникального строения неприродных структур.

Как известно, проявление биологической активности в хлорированных циклопентенонах обеспечивается группировкой а, (3-ненасыщенного кетона, способного к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с SH- или NH2-функциями биологических систем. Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи усиливает свойства молекулы как акцептора Михаэля, что приводит к усилению биологической активности.

В связи с этим основной целью нашей работы явилось более широкое изучение реакции 6,7-ди- и 6, 7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с С-, N-, S-, О- нуклеофилами и конструирование разнотипно функционализи-рованных структур хлорциклопентенонов.

В литературном обзоре рассмотрены методы получения хлорированных циклопентенонов и их реакции с разнотипными реагентами. Если в ранних работах интерес исследователей к хлорированным циклопентенонам был вызван затребованностью их в качестве гербицидов, последние достижения охватывают использование этих соединений как строительных блоков в синтезе сложных с разнообразной биологической активностью молекул.

В изученных реакциях 6,7-ди и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с различными гетеронуклеофилами следует выделить следующие основные синтетические достижения, представляющие научный и практичный интерес: обнаружена новая реакция Ы,Ы-диметиламинирования производных три-хлорциклопентенонов с ДМФА; показана возможность хемоселективного восстановительного дехлорирования производных хлорциклопентенонов системой Zn-NH4Cl-MeOH; осуществлена нетривиальная тандемная последовательность "AdNE-замещение - 1,3-сигматропная перегруппировка - циклораскрытие" в реакции 6,7-ди и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с фурфурилатом натрия, приводящая к 2-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-фурилметил)-5-хлор- и 3,5-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионам; установлено, что в зависимости от субстрата (6,7,9-три- или 6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она) взаимодействие с KSCN приводит к соответствующим роданиду и сульфиду или изотиоцианату; выявлена высокая фунгицидная активность для 6-тиоцианато-7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она, 6-метилпиперазино-7,9-дихлор-1,4-диокса-спиро[4.4]нон-6-ен-8-она, 6-пиперидино-7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она по отношению к фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana; 6-метилпиперазино-7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она, 6-морфоли-но-7,9-дихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она, 6-фурфурил-7-хлор-1,4-ди-оксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-он по отношению к Septoria nodorum Berk.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Синтез и исследование модифицированных простаноидов и родственных низкомолекулярных биорегуляторов".

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на V молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2002 г), Молодежной школе- конференции "Актуальные проблемы органической химии" (г. Новосибирск, 2001 г), научно-практической конференции молодых ученых "Молодые Ученые-Юбилею УТИС" (г. Уфа, 2001 г), IX Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем" (г.Йошкар-Ола, 2002 г)

ВЫВОДЫ

1. Выполнено целенаправленное исследование по изучению химических превращений 6,7,9-трихлор 1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она и его производных с участием ряда нуклеофильного характера реагентов.

2. Обнаружена новая реакция диметиламинирования 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор

1.4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов ]Ч,]М-диметилформамидом.

3. Показана возможность хемоселективного восстановительного дехлорирования гетеропроизводных дихлорциклопентенонов системой Zn-NH4Cl-MeOH.

4. Осуществлена нетривиальная тандемная последовательность "AdNE-замещение-1,3-сигматропная перегруппировка-циклораскрытие" в реакции 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с фурфурила-том натрия, приводящая к 2-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-фурилметил)-5-хлор- и

3.5-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионам.

5. Установлено, что в зависимости от субстрата (6,7,9-трихлор- или 6,7-ди-хлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-она) взаимодействие с KSCN приводит к соответствующим роданиду и сульфиду или изотиоцианату.

6. Обнаружена необычная реакция циклораскрытия 6,7-ди- и 6,7,9-трихлор-1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ен-8-онов с образованием 3,3-этилендиоксипент-4-ен(ин)овых кислот, осуществляемая при содействии натрийпроизводного аллилмеркаптана.

7. В ряду синтезированных производных азотсодержащих хлорциклопентенонов выявлены соединения, обладающие высокой фунгицидной активностью.

1. Strunz G.M., Court A.S. Total synthesis of racemic criptosponopsin // J. Am. Chem. Soc. - 1973. - V. 95. - N. 9. - P. 3000-3002.

2. Nagaoka H., Iguchi K, Miyakoshi Т., Yamada N., Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantioselec-tive synthesis of (-)-chlorovulone II // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 223226.

3. Nagaoka H., Miyaoka H., Miyakoshi Т., Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structure // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108. - N. 5,- P. 5019-5021.

4. Levin M., Kaszynski P., Michl J. Bicyclol .l.l.pentanes, [n]staffanes, [l.l.ljpropellanes and tricyclo[2.1.0.0(2,5)]pentanes // Chem. Rev. 2000. - V. 100.-P. 169-234.

5. Khan F.A., Dash J. Synthesis of a novel symmetric bisoxa-bridged compound // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 2424-2425.

6. Ахметвалеев P.P., Акбутина Ф.А., Иванова H.A., Мифтахов M.C. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена: получение, химические свойства и использование в синтезе // Изв. АН. Сер. хим. 2001. -№9. - С. 1417-1435.

7. Strauss F., Kollek L., Heyn W. Uber den Ersatz pozitiven Wasserstoffs durch Halogen // Ber. 1930. - V. 63B. - P. 1868-1885.

8. Коган Jl.M. Глубокое хлорирование углеводородов С4 и С5 и некоторые свойства продуктов реакции // Дис. . докт. хим. наук. Москва. 1965.

9. Krynitsky J.A., Bost R.W. The preparation of hexachlorocyclopentadiene and certain derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1947. - V.69. - N. 8. - P. 1918-1920.

10. Newcomer J. S., McBee E. T. The chemical behaviour of hexachlorocyclopentadiene. I. Transformation to octachloro-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7methanoindenezl ,8-deine // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V. 71. - N. 3. - P. 946951.

11. Шестакова С.И., Володкович С.Д., Мельников Н.Н. О взаимодействии гексахлорциклопентадиена с различными фенолами // Ж. орг. химии. 1970. --г с г>ИГ! О - С 1 1

12. U — 1J £>111. J V^,. 1 / v'z.-i / .

13. Croxall W.J. Hydroxypentachlorodimethoxy-methanotetrahydroindane // Пат. 2613229(США). Реф. в С.А.: 1953. - V. 47. - 1328а.

14. Dawson J.W., Croxall W.J. Hexachloro(endomethylene)(dialkoxy) tetrahydroin-dans // Пат. 2562893 (США). Реф. в С. A.: 1952. - V. 46. - 1587е.

15. Zincke Т., Meyer К.Н. Uber Tetrachlor-o-kresol und seine umwandlung in Per-chlorindon // Ann. 1909. - V. 367. - P. 1 -9.

16. McBee E.T., Grain D.L., Grain R.D., Belohlav L.R., Braendlin H.P. Nucleophilic Displacement Reactions of Polyhalogenated cyclopentadienes and cyclopentenes // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84 - P. 3557-3561.

17. Billot P.C., Barker R.G., Machenzie K., Young P.R. The reaction of tetrachloro-cyclopenadienone acetals with alkoxide ions: An Anomaly // Tetrahedron Lett. -1973. -V. 32.-P. 3059-3062.

18. Chang W.-H.J. Reaction of hexaclorcyclopentadiene. Part III. 2',3',4',5'-tetra-chloro-l,3-dioxolan-2-spirocyclopenta-2',4'-dienes and their adducts // Chem. and Ind.- 1964. N 34. - P. 709-710.

19. Chang W.-H.J. Reaction of hexaclorcyclopentadiene with alcohols and potassium hydroxide // Chem. and Ind.- 1964. N 34. - P. 709-710.

20. Chang W.-H. J. Hexachlorocyclopentadiene. Part IV. Diels-Alder adducts of 5,5-di(hydroxyalkoxy)-l,2,3,4-tetrachlorocyclopenta-l,3-dienes and related compounds // J. Chem. Soc. 1965. - P.4605-4608.

21. Chang W-H.J. 6,9-Dioxa-l-spiro4.4.nones in the killing of insects // Пат.l/l/ltono n DM/"Yu4 • 1 Q7PI 1 ?uA8(2

22. JttU070 (I I I-ГА J. l еф. В i yitAriM. ly/'J. - ! JHOOO.

23. Machenzie K. 7-Norbornadienone ketals // J. Chem. Soc. 1964. - P. 5710.

24. Chang W.-H.J. Hexaclorocyclopentadiene. Part IV. Reaction with 1,2-diols and a base at high temperatures // J. Chem. Soc. 1965. - P. 4745-4750.p 25. Scribner R.M. Reactions of Nitrogen Dioxide with Organic Halogen compounds

25. I. Oxidation of some cyclic chloroolefins to cyclic chloroketones // J. Org. Chem.- 1965. V. 30.- P. 3657-3661.

26. Weil E.D. Production of hexachlorocyclopentenones // Пат. 2996548 (США). Реф. в РЖХим.: 1962. - 24Л505.

27. МсВее Е.Т., Smith D.K., Ungnade Н.Е. The synthesis and reactions of 5,5-di-fluorotetrachlorocyclopentadiene // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 387389.

28. Elliot M. Preparation of 2-acetylcyclopent-4-ene-l ,3-diones from rnaleic anhydrides and isopropenyl acetate // J. Chem. Soc. 1956. - P. 2231 -2241.

29. Markl G., Roedig A., Schaal V., Ringsschlu B. A reactionen mit tetrachlor-1-phe-nilpentadiene-1,3-saure-5-chlorid // Ber.- 1962. V. 95. - P. 2852.

30. Nilsson M. The preparation of cyclopentenones from the Products of Condensation with Aliphatic Ketones // Acta Chem. Scand. 1964. - V. 18. - P. 441-446.

31. Шестак О.П., Новиков В.JI., Стехова С.И., Горшкова И.А. Синтез и биологическая активность некоторых 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов // Хим. -фарм. Журн,- 1999.-Т. 33.-№ 1.-С. 18-21.

32. Shestak О.P., Novikov V.L., Elyakov G.B. Synthesis of cyclopentenoid triacyl-methanes // In: Proceed. VI Intern. Conf. Org. Synthesis, Moscow, USSR. -1986.-P. 51.

33. Schamp N., Verzele M. Halogen-substituted 1,3-cyclohexanediones. I. Reaction of 2,2-dichlorodimedon with bases // Bull. Soc. Chim. Belg. 1964. - V. 73. - P. 81-91.

34. Моуе C.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenol // Tetrahedron Lett. 1964. - N. 35. - P. 2411 -2417.

35. Effenberger R., Rickards R.W. Spin saturation transfer in an exchanging system: 4-hydroxycyclopent-2-en-l-ones // Austral. J. Chem. 1975. - V. 28. - N 12. - P. 2731-2735.

36. Dane E., Schmitt J., Rautenstrauch C. Syntheses in the hydroaromatic series. I. Condensation of methylcyclopentendion with butadiene // Ann. 1937. - V. 532. -P. 29-38.

37. Mousseron M., Jacquier R., Winternitz F. Several oxidation reactions in the ali-cyclic series // Сотр. Rend. 1947. - T. 224. - P. 1230-1232.

38. Wanzlick W., Sucrow W. The rearrangement of 3,3-dichlorocyclopentane-l,2-di-one // Chem. Ber. 1958. - B. 91. - P. 2727-2729.

39. Чернова JT.H., Симонов В.Д. Взаимодействие перхлор-2-циклопентен-1-она и перхлор-4-циклопентен-1,3-диона с аммиаком и алифатическими аминами // Ж. орг. химии. 1980. - Т. 16. - В. 8. - С. 1653-1659.

40. Симонов В.Д., Чернова JI.H., Ахмерова С.Г., Ясман Я.Б. Реакции перхлор-2-циклопептен-1 -она и перхлор-4-циклопентен-! ,3-диона с производными пиридина и хинолина // Ж. орг. химии. 1980. - Т. 16. - В. 11. - С. 23 132318.

41. Wei! E.D., Linder J. The reactions of alcohols with chlorinated cyclopentenones //J. Org. Chem. 1963.-V. 28. - P. 2218-2225.

42. Масленников Е.И., Талзи В.П., Гунбин В.И., Ясман Я.Б., Гудошников С.К. Неизвестные реакции полихлорированных циклопентенонов с диметил-сульфоксидом // Ж. орг. химии. 1982. - Т. 18. - В. 12. - С. 2558-2561.

43. Sonogashira K., Toda Y., Hagihara N. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxy-late with hydroalkynyl complexes of palladium (II) and platinum (II) // J.Organomet. Chem. 1976. - P. 53-56.

44. Caddick S., Delisser V.M. Stereoselective Synthesis of a functionalised bicyclic Core of Neocarzinostatin and Kedarcidin Chromophores // Tetrahedron Lett. -1997.-V. 38. P. 2355-2357.

45. Иванова Н.А., Шайнурова A.M., Мифтахов М.С. О некоторых особенностях системы 8т12-(Ме2Ы)3Р-ТГФ. Превращение сложных эфиров в диметила-миды // Изв. АН. Сер. Хим. 2000. № 2. - С. 327-329.

46. Markl G., Roedig A., Schaal V., Ringsschlu А. В reactionen mit tetrachlor-l-phe-nilpentadiene-1,3-saure-5-chlorid // Ber. 1962. - V. 95. - P. 2852-2854.

47. Чернова Л.Н., Симонов В.Д., Алямкин Ю.Н., Миннулин Э.М. Взаимодействие 4,5-дихлор-2-дихлорметилен-4-циклопентен-1,3-диона с аминами // Ж. орг. химии, 1979.-Т. 15.-В. 3. - С. 512-514.

48. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований // Химия. Москва. - 1964.

49. Амис Э. Влияние растворителя на скорость и механизмы химических реакций // Мир. Москва - 1968. - С. 69.

50. Талзи В.П., Гудошников С.К., Бек Н.О., Гунбин В.И. Реакции полихлорцик-лопентенонов с полярными органическими оксидами // Ж. орг. химии. -1984. -Т.20. В. 7.-С. 1145-1152.

51. Гунбин В.И., Талзи В.П., Гудошников С. К., Барышева Н.А., Масленников Е.И. Новые реакции 4,5-дихлор-2-дихлорметилен-4-циклопентен-1,3-диона //Ж. орг. химии, 1983.-Т. 19. - В. 3. - С. 531-534.

52. Новиков В.Л. Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений // Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук. Владивосток 2000.

53. Birch A.J., Hill J.S. Reactions of cyclohexenones. V. A new syntesis of 4-sub-stituted cyclohexenones // J. Chem. Soc. Org. 1966. - V. 4. - P. 419-424.

54. Lee H.H. The structure of lucidone and methyl-lucidone // Tetrahedron lett. -1968.-N. 40.-P. 4243-4246.

55. Kiang А.К., Lee H.H., Sim K.Y. The structure of lunderone and methyl-lunderone // J. Chem. Soc. 1962. - P. 4338-4345.

56. Ануфриев В. Ф., Новиков B.JI., Баланева Н.Н., Шестак О.П. Замещение атомов хлора в 2,3-Дихлоро-2-ен-1,4-дионовых фрагментах структуры органических соелынРНМ" мя мртпктигпуппм // R к"н • V Игегоюз Симп Опган. . . . .. . 1

57. Синтеза "Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе": Москва- 1988. С. 134-135.

58. Шестак О.П., Новиков В.Л. Синтез антимикробных серосодержащих 2-аце-тилциклопент-4-ен-1,3-дионов // В кн.: IX Всесоюз. Симп. Целенапр. Изыск. Лекарств. Веществ. Рига. - 1991. - С. 71.

59. Шестак О.П., Новиков В.Л. 2-Ацетилциклопент-4-ен-1,3-Дионы удобные синтоны для конструирования карбо- и гетероциклических карбонильных соединений // В кн.: VII Всесоюз. Конф. Химии дикарбонил. Соединений. -Рига, - 1991. - С. 143.

60. Шестак О.П., Новиков В.Л. Использование 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-ди-онов в синтезе аннелированных тиазинов // В кн.: V Всесоюз. Конф. Химии азотсодерж. Гетероцикл. Соед. Черноголовка. - 1991. - С. 281.

61. Шестак О.П., Новиков В.Л., Стехова С.И. Синтез и противомикробная активность гидриндановых 2-ацетил-1,3-дионов // Хим.-фарм. Журн. 1998. -Т. 32.-№ 11.-С. 21-23.

62. Allinger N.L., Trible М.Т. Conformational analysis-LXXX the hydringanone ring system // Tetrahedron. 1972. - V.28. - P. 1191-1202.

63. Кнунянц И.Л., Гамбарян Н., Рохлин Е.М. Карбены. Соединения двухвалентного углерода, промежуточно образующиеся в органических реакциях // Усп. химии. 1958. - Т. 27. - С. 1361-1436.

64. Новиков В.JI., Шестак О.П., Баланева Н.Н., Денисенко В.А., Паулиньш Я.Я. Взаимодействие циклических триацилметанов с диазометаном // В кн.: VI Всесоюз. Конф. Химии дикарбонил. Соед. Рига. - Латвия. - 1986. - С. 152.

65. Roedig A., Hornig L. Uber 1,2.3.4-Tetrachlor-cyclopentadien-(1.3) // Chem. Ber. 1955. - Bd. 88. - S. 2003-2011.

66. Кожыбски Т., Ковшик-Гиндифер 3., Курылович В. Антибиотики // Польск. Госуд. Мед. Изд. Варшава. - 1969. - Т. 1. - С. 325-327.

67. Hassa! С.Н. Naturally occurring 2-acylcyclohexane-l .3-diones // Progr. Org. Chem. 1958. - V.4.-P. 115-139.

68. Шестак О.П., Новиков В.Л., Прокофьева Н.Г., Чайкина Е.Л. Синтез и цито-токсическая активность 2-ацетилциклопентен-4-ен-1,3-дионов и их производных // Хим.-фарм. Журн. 2000. - Т. 33. - № 12. - С. 5-8.

69. Новиков В.Л., Шестак О.П., Стехова С.И., Горшков Б.А. Биологически активные 2-ацетилциклопентен-4-ен-(ан)-1,3-Дионы // В кн.: "Химия физиологически активных соединений". Черноголовка. - 1989. - С. 183.

70. Smith А.В., Branca S.J., Pilla N.N., Guaciaro М.А. Stereocontrolled total synthesis of (±)-pentenomycin. I-III, their epimers, and dehydropentenomycins I // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - P. 1855-1869.

71. Kunikazu S., Yuji O., Kaoru Y., Nobako Т., Tomoko N. Preparation of alky-lidencyclopentenone derivatives as anticancer agents // Пат. JP 62, 289, 541 (Япония). Реф. в С. А.: 1988. - V. 109.

72. Ахметвалеев P.P., Имаева Л.P., Белогаева Т.А., Мифтахов M.C. Дихлорид хрома (II) как высокоселективный С(5)-дехлорирующий реагент для функ-ционализированных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. АН. Сер. хим. 1997. -№ 9. с. 1699-1701.

73. Кузнецов О.М., Ахметвалеев P.P., Востриков Н.С., Мифтахов М.С. Реакция 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с алкоголятом (Z)-6yTeH-1,4-диола // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - № 4. - С. 1027-1028.

74. Шавалеева Г.А. Реакции 1,4-диокса-6,7-дихлор-и 6,7,9-трихлорспиро4.4. нон-б-ен-8-oiiCB с S-, N-, О-нуклеофилами // Тезисы докладов V молодежной научной школы-конференции по органической химии Екатеринбург. -2002. - С. 480.

75. Хакимова Т.В., Пухлякова О.А., Шавалеева Г.А., Фатыхов А.А., Васильева Е.В., Спирихин JI.B. Синтез и стереохимия новых N-замещенных производных цитизина // Химия природных соединений. 2001. - № 4. - С. 301305.

76. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Медицина. Москва. - 1998. -Т. 1. - С. 127.

77. Примухамедов И.А., Асланов Х.А., Садыков А.С. Синтезы на основе цитизина // Узб. Хим. Ж. 1969. - №4. - С. 57-60.

78. Шаймарданов Р.А., Искандаров С., Юнусов С.Ю. Новые N-замещенные производные цитизина// Химия природных соединений. 1971. - № 3. - С. 383-384.

79. Ахметвалеев P.P., Шавалеева Г.А., Байбулатова Г.М., Мифтахов М.С. Реакции Ы,Ы-диметилформамида с функционализированными ди- и трихлор-циклопентенонами // Ж. орг. химии. 2001. - Т. 37 - В. 9 - С. 1407-1408.

80. Olofson R.A., Roy A., Schnuur R.C., Рере J.P. Selective N-dealkylation of tertiary amines with vinyl chloroformate: an improved synthesis of naloxone // Tetrahedron Lett. 1977. - V. 87. - N. 18.-P. 1567-1570.

81. Montzka T.A., Matiskella J.D., Partyka R.A. 2,2,2-Trichloroethyl chloroformate. General reagent for demethylation of tertiary methylamines // Tetrahedron Lett. -1974. N.14. V.81. - P.1325-1327.

82. Asquith R.S., Lord W.M., Peters A.T., Wallace F. Reactions in N, N-dimet-hylformamide solution anomalous halogen replacements // J. Chem. Soc. (C). -1966. -N. 1. - P. 95-96.

83. Ахметвалеев P.P., Имаева Jl.P., Мифтахов M.C. Инициируемая диметилди-литийциаг.окупратом необычная фрагментация (+)-2,3,5-трихлор-4,4-эти-лендиоксициклопент-2-ен-1 -она // Ж. орг. химии. 1996. - Т. 32. - № 10. - С. 1598-1600.

84. Исмаилов С.А. Новый одностадийный путь к синтезу полизамещенных циклопент-2-ен-1-онов при взаимодействии 5,5-диметокситетрахлор-пентадиена с анионами аллилатного типа // Ж. орг. химии. 1989. - Т. 25. -№ 10. - С. 2238-2240.

85. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С. Производные 5-фурил-2-циклопентен-1,3-дионов на основе 5,5-диметокситетра-хлорциклопентадиена и фурфурилового спирта // Изв. АН. СССР. Сер. хим. 1991. -№ 10. - С. 2405-2406.

86. Шавалеева Г.А. Взаимодействие 1,4-диокса-6,7-дихлор- и 6,7,9-трихлор-спиро4.4.нон-6-ен-8-онов с некоторыми азотсодержащими солями // Тезисы докладов V молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2002. - С. 479.

87. Donaldson R.E., Fuchs P.L. A triply convergent total synthesis of L(-) prostaglandin E2 // J. Am. Chem. Soc. - 1981. - V. 103. - N. 8. - P. 2108-2110.

88. Donaldson R.E., Saddler J.C., Bym S.R., McKenzie A.T., Fuchs P.L., Annt T. Syntheses via vinyl sulfones. II. A triply convergent total synthesis of L-(-)-pros-taglandin E2 // J. Org. Chem. 1983. - V. 99. -N. 13. - P. 2167-2188.

89. Johnson C.R., Penning T.D. Triply convergent synthesis of (-^prostaglandin E2 methyl ester // J. A. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - N. 14. - P. 4726-4735.

90. Ахметвалеев P.P., Шавалеева Г.А., Нуриев И.Ф., Мифтахов M.C. Проста-ноиды. LXXVIII. Новые 5р2-функционализированные 4-гидрокси-циклопент-2-ен-1-окы из 1,4-диокса-6,7-дихлорспиро4.4.нон-6-ен-8-она // Ж. орг. химии. 2001. - Т. 37. - В. 3. - С. 386-388.

91. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Вельдер Я.Л., Мифтахов М.С. Простанои-ды. XXXVII. Синтоны для модифицированных простациклинов // Ж. орг. Химии, 1991.-Т. 27.-В. 1,-С. 90-95.

92. Jaehnisch К., Seeboth Н., Krause Е., Callejas D.R., Catasus N. // In Topics of Furan Chemistry // Proceeding of the 4th Symposium on Furan Chemistry. Bratislava. - 1983. - P. 86.

93. Jaehnisch K., Seeboth H., Catasus N. 1,3-Bis(3,4-dihalo-5-oxofuran-2-yl)ureas // Пат. DD216,236 Ger. (East.). Реф. в С.A.: 1985,- V. 103.

94. Wessjohann L., de Meijere A., Skatteboel L. New short syntheses of isoquino-line-4-carboxylic acid and 3,3a-dihydro-2-azaazulene-3a-carboxylic acid derivatives // J. Chem. Soc. Chem.Commun. 1990. - N. 7. - P. 574-576.

95. Holla B.S., Shridhara K., Kallurayra B. Reactions of 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles with chalcone dibromides and a-bromochalcones // Indian J. Chem. -1991. -V. 115. P. 672.

96. Osborne N.F. Bisnorpenicillanic acid derivatives, methods for their preparation and compositions containig them // J. Chem. Soc. Perkin Trans.I. 1980. - P. 150-152.

97. Толстиков Г.А, Мифтахов M.C., Данилова H.A., Вельдер Я.Л. Альтернативный подход к клавулонам // Тез. докл. V Всесоюзн. симпозиума "Новыеметоды и реагенты в тонком органическом синтезе" Москва. - 1988. - С. 144.

98. Lopp М., Gruber L., Lille U. Alkylation of a 2-alkyl-3-chlorocyclopent-2-en-l-one with Grignard reagent and with lithium and magnesium alkylcuprates // Изв. АН. ЭССР. Сер. Хим. 1982. - T 31, - № 2. - С. 91-96.

99. Pohland Е.А., Benson W. R. p-Chlorovinyl ketones // Chem. Rev. 1966. -V. 66.-P. 161-197.

100. Jones E. R., Weedon В. C. L. Acetylenic compounds. VI. Carbinols derived from methyl-(3-chlorovinyl ketones and their conversion into unsaturated aldehydes // J. Chem. Soc. 1950. - P. 633-637.

101. Corey E. J., Beams D.Y. Mixed cuprate reagents of type R)R2CuLi which allow selective group transfer // J. Am. Chem. Soc. -1972. V. 94. - P. 7210-7211.

102. Bergbreiter D.E., Killough J.M. Synthesis and utilization of organocopper (I) with the complexes from Gringnard reagents // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. -P. 2750-2753

103. Лопп M., Пале А., Лилле Ю. Алкилирование Р-йодовинильных кетонов ат-комплексами меди // Изв. АН ЭССР. Сер. Хим. 1980. - Т. 29. - № 3. - С. 191-195.

104. Clark R.D., Heathcock С.Н. New procedure for the preparation of (3-chloro-a, P-unsaturated ketones // Synthesis. 1974. - P. 47.

105. Harding K.E., Chung-Je-Tsung. Synthesis of 2-methyl-l-cyclopentene-l-carboxylate esters // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 3974-3977.