Исследование синтеза и свойств полимерметаллокомплексов на основе сополимеров N-виниллактамов с акриловой кислотой и ионов металлов 3-альфа переходного ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ И ФИЗИКИ ПОЛИМЕРОВ

На правах рукописи ТОШЕВ Мардон Шодиевич

ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗА II СВОЙСТВ ПО Л ИМЕРМЕТ А ЛЛОКОМ П Л ЕКСОВ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРОВ Л-ВШ1ИЛЛАКТА-МОВ С АКРИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ И ИОНОВ МЕТАЛЛОВ 3-е! ПЕРЕХОДНОГО РЯДА

02. 00. 06. -Химия высокомолекулярных соединений

А ВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент 1992

Работа выполнена в Институте химии и физики полимеров АН Республики Узбекистан.

Научный руководитель: кандидат химических наук,

старший научный сотрудник ХОДЖАЕВ С. Г.

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор ГАФУРОВ Б. Л.

Доктор химических наук, профессор КАРИМОВ А. К.

Ведущая организация: Институт химических наук АН Республики Казахстан (г. Алма-Ата)

Защита состоится „ „ марта 1992 г. п 10 часов

на заседании специализированного совета К 015.24.01 при Институте химии и физики полимеров АН Республики Узбекистан (700128, Ташкент, ул. А. Кадыри, 76).

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Академии наук Республики Узбекистан по адресу: ул. Муминова, 13.

Автореферат разослан „

„ февраля 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

ЛИ В. А.

Актуальность проблемы. Химия координационных полимеров явлпетоп одним из новых направлений, развивавшаяся на стыке химии полимеров и хш.г,:и координационных соединений. Одним из интересных ответвлений этого направления momio считать химию металлосодержащих полимеров. Интерес к ним прежде всего связан тем, что они могут быть в определенной степени синтетическими модельными апологами природных металлосоцеряаздх ферментов и физиологически активных биополимеров организма.

Несмотря на большие успехи химии металлосодержащих полимеров, в настоящее время остается малоизученными вопросы влияния природы, состава и микроструктура полиьг \люго лиганда на реакционную способность функциональных групп, тип и структуру образующихся полимерных металлокомплексов (ГМЮ. Почти не изучены физиологически активные свойства ÍIMK на основе синтетических полиэлектролитов.

Использование синтетических полиэлектролитов в качестве полимерных лигандоп позволяет исследовать влияние различных факторов на реакционную способность функциональных групп п реакциях комплексообразования с координационно ненасыщенными металлами, моделировать некоторые особенности металлсодержащих биополимеров к открывает хорошие перспективы в синтезе нового класса физиологически активных полимеров полифункционального действия.

Цель» т)8ботн является исследование особенностей комплексообразования сополимеров // -виниллактамов (ВЮ кок //-винил-пирролидон (ВИД). 'V -шнилкапролактом (ÜÜD и акриловой кислоты САЮ с некоторыми нонами 3- cLряда как Oo(il'i, и Cu(iJ! (бг.ометаялыЧ тип, состав и структуру образ.увдгасл iB-'K, о та-.:-::а выявление корреляционных связс-й между физико-химическими и медико-биологическими свойств».« П'Ж.

3 связи с этим ь данной работе поставлены и решены сдедук-кцш основные допросы:

- синтез исходных СОЯОДГС'еТЮВ с нуяшяш фИЗИКО-ХШИЧ«?СК.л-мн м медмко-биологичоскнмп свойствами;

- исследование влияния природы, состава и микроструктур;-сополимеров FJI с Ж и природы иоиоо металлов на кислотьо-осно.н-ныз а нсмплексообрззуздке свойства карбоксильных групп, yeto;1-

чивость, тип, состав и структуру образующихся li.lií;

- изучение корреляционных связей мезду физико-химическими и кедико-биологическими свойствами il/UÍ и разработка на их основе физиологически активных полимеров шлифункционального де. jtbkh.

Научная новизна работы заключается в том, что в ней впервые:

- изучено влияние состава и микроструктуры сополимеров ВЛ-АК на кислотно-основные и комплексообразуюдае свойства карбоксильных групп, а также устойчивость образушшхся комплексов;

- выпилены эффекты потенциоыетрической и вискоз ^метрической необратимости титрования сополимеров Ш с АК, связанные как гидрофобными, так и К-взаимодействиями функциональных групп макромолекул;

- количественно изучено влияние условий коыплексообразо-вани.т, состава и микроструктуры сополшерного лиганда на тип и структуру образуются i£.!K;

- показано, что IS-ltC обладают свойствами одновременной стимуляции иммуногенеза и гемопоэза к получены на их основе препараты бифункционального действия.

Практическая ценность работы. Разработаны методы получения fii.íií на основе сополимеров Ш1 с М и ионов металлов. 3-c¿» рада, tía основе ШК разработаны препарата с бифункциональной активностью, которые могут быть использованы как лечебное,так и профилактическое средство при лечении инфекционных и паразитарных заболеваний сельхозживотнкх.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на конференциях молодых ученых ЮШ РУз (Ташкент, 1965-1990), на Х1У Менделеевском съезде (Ташкент, 1969), на яаучно-теоре-тической конференции "Экология окружающей среды" (Ташкент, ■ 1990) и на ШШ Международном Симпозиуме на ыакроыолекулярной химии (Канада, Монреаль, 1990>.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на ISO страницах, включая 26 таблиц, 24 рисунков и состоит из введения, четырех глаз, заключения, выводов,приложения и списка литературы.

КРАТКЦК излишек оснишьк РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

. I. РЛШиВ£СНО£ КиШШКСООБРАЗОВАШЕ СШЮЛШЬРОВ ^/-ШШЛАКТ^иВ И ЛКРИЛиВОИ КИСЛОТЫ С ИОНАШ .

МЕТАЛЛОВ 3-е*. РЯДА

1.1. Синтез исходных сополимером й исследование их кислотно-основных свойств

Синтез статистических сополимеров БД с АК проводил« методом свободнорадикалыгай сополимеризяцин мономеров в ДК£?А под действием низкотемпературного инициатора циклогексил пероксиди карбоната (ЦПЮ в среде инертного газа (аргон, гелий) при 40°С, Варьирование состава, микроструктуры и молекулярной кассы сополимеров достигались изменением исходного соотношения мономеров и концентрации Ц1Н в растворе.

Блоксодолимер типа ДВА (А-ПАК, В-ПВ1Щ) синтезировали по • методу Дкилбалга путем полимеризации АН в присутствии ШДД под действием в воде при 20°-С. Фракционирование сополимеров по молекулярной массе (Ш1 проводили системой ДКФА-ацетон в условиях подавления полиэлектролитного оффзкта. Полученные со-полимерк охарактеризованы по составу, модскулярно-ма ссзвым и ~ конформационным характеристикам, а тагхе найдены для некоторых кз них уравнения типа Мярка-Куна-Хаувинка.

, Известно, что кислотно-основные свойства функциональных групп в цепи макромолекул сополимеров изменяется в зависимости от'их природы, состава и микроструктуры. Так, иссльдованио кислотко-основных свойств карбоксильных групп сополимеров Е1-АК методом прямого и обратного потекциометркческого титрования показывает, что кривые титровамия во всем диапазона не могут быть описаны в рамках электростртической теории поли-олектролитов. Кснфорлационный переход, наблюдаемый, в сополимерах с содержанием ВЦЦ Зо мол./5 при малых степенях ионизации, и также эффект потенциометрнческой необратимости сильно ссу-:;-лат область применимости уравнения Гакдерсона-Хоссельбаха. Результаты анализа кривых потенцкш.'.етрического титрования сополимере" обобщены в табл.1.

Как видно из табл.1 увеличение содержания ЕЙ в сопо..иие-рах а ионной аипг раствора позызаит кислоТ1ше сюЯства СООН

Таблица I.

Потенцвдкетричоское титрование сополимеров виниллактамов с акриловой киелстой

в воде при 2о°С

Сополимер ? i /* [ ; ¡ a** î 1 Рлс leí =0,5 ! pnü ! -• !Л0СТР' ! , SP хар !кал./ } Oí-e-0¡ ÍMOjIb. Îкал./ ! кал./ ! кал./ h-юли. !к:оль. 1 vû ль Чкал./' ! моль. ¡кал./ !'/оль.

ВД-АК (53) 4 0,0 2,21 ) ¿Í'J о, 4o o,ö0 4,2o 4,00 4,2o .i - • •t üjlíi' 75u2 190 231 746 70b 17иэ 57 ¿7

0,2 1,90 i ,99 5, JO 5,35 4,35 4,40 - 7914 7311 230 231 373 372 1514 -

В.1Д-АЛ "(63 0,0 1,75 2,0o 5 ДО ó,УО 4,о5 4,60 4,25 4,60 7641 147 Ï4I I6C2 IÖOd 1503 6136

- 0,2 1,94 1,96 5,15 6,üQ 4,25 4,7a - 9717 В123 120 134 1469 I4ö5 1990 -

&1Д-А1{ (cQ) 0,0 2,06 2,72 ö,00 7.00 4,70 5,3ü 4,70 D,30 1014c 6769 - . 1373 2358 64II •

0,2 2,u3 2,4o 4,70 6,o0 2,70 4 ,bo - 11660 6295 - . 3365 1834 -

Блок - .ВЦЦ-.АК (бР 0,0 2,50 2,60 6,70 6 ,60 5,25 o,2ü o « 2 ÍJ 6,20 9293 - 535 1597 7161

0,2 l |7I 1,37 6,35 6,30 D,65 - ÍI7I4 c67ö • 3036 1517 -

¿Lvii—Ali (oô^ .0,0 1,66 2,40 5,70 7,45 ö,I0 b,3ü 6,10 6,30 ÏI204 763o 275 3044 3319 8320

0,2 2,3ô 3 ,o3 6,30 7,3o 4,10 b,Io - 12779 8441 327 3ö3 4011 3940 121

4 - содержание акрклоьой' кислоты в y,oz:%.

п знаменателе укапаны значения, полученные в условиях прямого титрования.

групп (рКа, plivap.) из-за возрастания доли чередующихся диад с

разбавлением блоков АК. Общая онергия диссоциации (онергия

с тр

Гиббса) СУШ групп (Д& ) возрастает симбатно содержанию Alt в сополимера :: ионной силе раствора. Энергия конформяционного перехода (дСК0,№) зависит от природы и содержания Вл в сополимере. По тенденции изменения •термодинамических характеристик данного перехода с температурой модно утверждать, что именно гидрофобные взаимодействия ответственны а стабилизацию плотно свернутой конформации макромолекул сополимера. При атом, энтропийный фактор является определяющим фактором в проявлении конформационного перехода (отрицательное значение AS кон'1'-Данный фактор также оказался доминирующим в проявлении потен • циометркческой необратимости (ixQ ,,сзя- ), хотя трудно однозначно интерпретировать природу ег.л, ответственных за данный эффект. Лолученлыо результаты исследования кислотно-основных свойств сополимеров необходимы в правильной интерпретации их комплексообразования с ионами металлов.

1.2. Исследование комплексооброзования по модели, когда ионы металла рассматриваются как центры координации

ЛотенциометрическиП метод является одним из основных методов исследования комплексообразованкя поликислот с ионами металлов. Рассматривается следующая схема реакции комплексо-обрзпования: п fi.^)

П-Hfi''.- М + ivM4'

Комплексообразование сополимеров ВЯ-ЛК с конами металлов изучалось потенцпомгсрическим методом в условиях прямого и обратного титрования л различи!« средах. .щенка устойчивости ШК проводили по графическому метод;/ Мсвделя. Полученные результаты представлены на рис Л я табл.

Как видно из рис.1 кривее комплексосбрззоаания тлеют экстремальный ход в слабокислой среде, что связан с изменением типа комплекса от "халатного" типа к "ацетатному" и эффективного коор; национного число ri?<p. от с до I в процессе конфирмационного' улирения клубка макромолекул. Повторны;! подъем кривой образования в щелочной области (рН d-IG5, по видимому,свя-

П. ЭФ

г

£и. 2

Л • $■■

* \\\

Рис Л. Кривые комплексооб-разовгии.я сополимера ЕЩ-АК (60) с ЩП) в условиях прямого титрования б смеси вода+г.:етанол (йи об , II = 0,2, I « 2о°.

заи с распадом ацетатных комплексов в ионные комплексы различного типа.

В отличие от комплек-сообразов- ния в водной или водно-ыетансльных средах, в смеси вода+Д.&А (5и сб.%> образуются, в основном, "ацетатные" и малоустойчивые комплексы с п. з<р »1 моно- или бидентантной координацией карбоксилатной группы в зависимости от природы М(хР:

л.

•ы

2 +

бидентантный тип

ыонодентантный тип

Устойчивость "хелатиых" комплексов, возрастает в раду: статистические сополнмерн<блоксопслимер <М< и Со< Хл. < Си. (табл.21.

Низкая устойчивость "ацетатных" и "хельтньг<" комплексов в среде вода+ДК'ФА (6и об, по-видимому, связана высокой соль ват ируккаей способностью как полимерного лиганда.ток и ионов металлов. Снижение устойчивости комплексов со статистическими сополимерами с понижением в них содержания ВЛ обусловлен увеличением доли изолированных звеньев АК в цепи и возрастанием стерических затруднений в образовании высококоорди-нпционных комплексов, Уднзко устойчивость ШН на 2-4 порока выше по сравнению с таковой для ниэкомолекулярного аналога

г

о

Таблица 2

Константа образования сополимеров виниллактама с акриловоЛ кислотой и их модельных аналогов в различных средах, к% -0,2, 2о°С, /СООН^ ='0,01 осн.коль/л

Сополкмер-ний лиганд

I

едКп/Лв^,.

1-2+

! Прямое ! титрование

!Обрат- ! !ное тит! 1 ,ю ванне?

Прямое тптро вание

!ибрат-!ное тит-Дропание

1 \ ! вода + 1 вода +• ! !ДыФА 1 метанол! вод« ЙГ 1 вода + 1 [метанол I ЕОда

ЕПД-АК( 63) 1 Со - 7,и0/1 -10,2/1 -7,4/2 -6,4/1 -12,0/1 -2,4/6 -1,3/1 -о,0/1 -3,7/1 -2,0/1 6,4/2 0,7/1 -5,1/1 В, с/о 0,6/т 3,6/л

рКхар=о,90 2п -5,6/1 -14,0/1 -и,2/2 -6,8/1 -1з; 9/1 -3,2/. 0,7/1 -0,5/2 -1,0/1 -3,0/1 6,6/2 0,1/1 -7,0/1 6,0/4 4,7/2 2,6/1

С и -5,2/1 -1о,0/1 -6,2/1 -6,8/1 -2,7/4-5 1,3/1 -5-, 0/2 -8,5/1 7,6/2 0,1/1 8,5/4-5 6,3/2

Со - - -3,9/4 - 6,4/4

Жп - - -3,9/3-4 --4,0/1 , - 6,4/3-4 1,2/1

РКхпр"6»15» Си- - - -3,2/2 -6,0/2 - 7,1/2 4,3/2

Блок-СПЛ ■.Л. * V Сг ,4/2 -5,6/2 - 0,2/2 9,0/2 -

Р'^ар^.ЗО - -5,2/1 - 2,1/1

Лоли-ЛК Со -5,2/2 - 6,4/2 -

Р^ор=5,30

Глутаровая кислота Со' - -6,6/2-7,6/1 ■6 - 4,6/2-6 -2,2/1 -

рКхар=5,бО 2л, - -5,6/1 0/1

Си -о,4/2- 2/г б - - 5,6/2-6 0,4/1

:г - соде ^д« ¡ние акриловой ккслоты в сополимере 1 (иол.%).

(г;:у. .ровая кисло- '>, что связано с так называемыми "полимер-кымк"эффек?ами.

С целью определения термодинамических характеристик процесса комплексообраяовзния изучена температурная зависимость константы образования (устойчивости'*. Полученные значения термодинамических величин (положительные значения йб , йС- и дН для реакции вытеснения протона из поликислоты коном М(Й1 и отрицательные значения л Н, л С- и ¡л 5 - дли риикцнн карбок-силатного аниона с МЫН свидетельствуют об э; ?ропийной природе коуллексообразоьаяия для первого случая, тогда как во втором случае определяющим фактором является энтальпийный фактор.

Влияние природы, состава и микроструктуры солол;шерного лигакда аа тип и структуру образующихся комплексов изучали методами спектрофотометрии я Э11Р спектроскопии.

Как показали спектрофотометрические исследования, комплекса образование. сопроЕОкдьвтся резким возрастанием оптической алчности и сдвигом максимума полосы .с! - & перехода ионов Сц(ПП б сторону высоких частот. Зависимость оптической плотности от о£ имеет окстрсмзльньй характер с максимумом при оС=0,2у-0,36 (рЛ 4,о-о,04 Если сдвиг полосы поглощения связан с с образованием ковалентаых карбоксклатных комплексов, то экстремальному ходу оптической плотности нет однозначного объяснения, поскольку, такая же зависимость имеет место при влскозимет-ричес-ком титровании ( Г^^—сС ), монно считать, что экстремальный ход оптической плотности связан с изменением типа соста-. на комплекса: "хелатный" комплекс с координацией разиосегмен-тальных карбокскд'атных групп, доминирующий при плотносвернутых конфориац гх макромг екул, переходит в комплексы по соседним группам цзпи ("ацетатные", "хо.-отные" > при разворачивании Клубка макромолекул:

/ 2-кГ.Ч ^ >0,20-0,35 —"Г " ! -е., ¡л/ "С-/ -—1-^ ^Сч С00—М—ООО

о, ,,0

Соотнесение максимума полосы поглощения по темам комплексов проведено нп основании низко- и высокомолекулярных модельных аналогов.

Повышение содержания Alt и блочности ее распределения в цепи сополимера приводит к расширению рН-диопазеиа существование аксиальных карбоксильных комплексов. Трансформация аксиальных комплексов в тетрэддрическиЯ комплекс, начинавшаяся при рН>7 <Ot»I), полностью .заьераается, обычно, при рН>10. Зти данные полностью подтверждаются и результатами ЭПР-иссле-доваиий комплексообразования.

Как видно из Э11Р спектров, образование карбоксилатних аксиальных моноядерных комплексов ионов Си(Ш вызывает расщеп э-ние сигналов GTG з параллельной области, так и сипглетного пика аквскомпде^са Си(П) в перпендикулярной области (рис.2).Соотношение сигналов мультиплета в 1 области на основании низко-и высокомолекулярных, модельных соединений по типам комплексов позволило количественно изучить влияние различных фл-тороп на процесс комплексообразования (табл.3К Ток, увеличение соотношения СииН/'Си (СШН/Си> 2,0) и степени ионизации (0,5 < <* < 1,0) приводит к повышению доли "хелатного" комплекса со сни:-.;о-нием долей "ацетатных" типов. Возрастание содержания Ai£ в сополимере и блочности ее распределения з цепи макромолекул так-у.с увеличивает долю "хелатного" комплекса. Повышение pii > V вызывает сни;;ь.пне интенсивности - ЭПР сигналов Си(Ш и при рН >10 наблюдается исчезносанко сигналов - СТО в fi области, и сильное уширение -в _L области, что обусловлено, как было уже сказано, трансформацией комплексов аксиальной симметрии п тетраодрический комплекс. Полученные данные коррелируят о результатами погеЛцяометрических и спектрофотокотричееких исследований комплексообразования.

1.3. Исследование комплексообразования по модели, когда центром координации рассматривается макромолекула

Основными методами исследования комплексообразования по этой мод^т. лелтатся методы еедимен1сции, равновесного диа.чтп и сискозкметрия. Данная модель болов правильно отражает (¡изи-чесщо сущность взакгодеЗст-вия макромолегул с »изнои^окул нр-

Рис.2. ЭЯР спектры X областей комплексов Си{Щ с сополимерам:; при с1 ~ О»'75:

1 - СПЯ ад-АК (63», 2 - СЛЯ БКЛ-ЛК 3 - блок-СчШ'тияо

АБА (А - я 61 „

* Гг< /и и\

ными соединения!«:, модель:

чем первая

клаа'.ъ седкментограмы показал, что'при титровании с М{Ш и (¿-^ О,а ¡'А:еет место характерное увкрекисг пик» с возрастанием ко-э$$яц»еэта седиментации и без изке нения плйдади седаиенгациоиного пика (с Со*"+ наблюдается равномерное падение ллодадп пике 1. ' Это свидетельствует о кооперативном механизме связывания ионов К(П1 макромолекулой, приводили;; к неравномерному распределению .ионов металла по клубкам (рис.3), иовычение ОС^0,7о (р!г^7) приводит к некоторым измене шим в характере седиментограмм в случае титрования с ионами Со^+ и сохраняется симметричная форма пика без его уширения и незначительного увеличения коэффициента • седиментации, площадь пика внэча- ■ ле уменьшается ка ~10% и после остается неизменным до точки на-

??00

5400 Н, Гс.

Таблица -3

Влияние условий комплексообра-'ованкя на ЭПР характеристики комплексов ионов меди, их тип и содержание в растворе п отсутствии ионной силы ДоО+метанол (5и об. /Си?-*/ « 0,005м, Т 77К

Сспслкмерний лиганд

«Г

!СиоН| Аи+о,! 9м ! !т„п к »Доля . I, (+о, 00Ь! +0,005! ¿г м„ ! комп-!Са. ! Гс Г Г 1^"Г!лвк-

I са

ЫЭД-ЛК (53)

ВВД-А1С (¿30)

ВКЛ-М (55)

0,7а оО:I

0,75 50:1

0,75 40:1

Блок-ВПД-АК (61 > 0,7о 27:1

1к .и А1С

0,76 20:1

Янтарная кислота 1,50 40:1

/Си. (Н2и)б/2+

160 136

161 139

156 141

157 139

158 13'?

2,326 2,354

2,325 2,354

2,331 2,370

2,331 2,372

•>,326

Уксусная кислота 0,75 4и:1 140

161 142

116

2,031 2,0оо 2,046 2,073 2,054

2,028

2.003 2, 069 2,042 2,051

2,041

2.063

2.004 2,060 2,066

2,039 2,053 2,0о0 2,077

2,03а

2.064 2,0г>0 2,073

' 2,054

2,366 2,375

2,3 ¿л* 2,Зо5 2,346 2,365

,0о0

2,080

2,030 2,061 2,050 2,076

2,420 2,076 2,432 2,066 2,440 2,096

в-

ь

А•

О

В

л

А»

О

в

А.

А1'

А'

В

А, $

А"

В А А" А'

О О О

0,33 0,27 0,20 0,16 О, 4

0,37 0,27 0,20 0,11 0,04

0,26 0,29 0,21 0,18 0,03

0,30 0,31

А 04 и $

0,16

0,23 0,26 0,26 0,23

0,49 0,34 0,17

0,20 0,33 0,24 0,20

1,0

В - Си.(ОдЛ2; А - С^ А - С — 0 -Си?*; Л - ^ « О

О

т ~ содержание АК в СЩ, мол.Я.

[Щ

Рис.3. Зависимость коэффициентов седиментации сополимера ВИДАК (ü3) от концентрации металлов пои о£=0,5.

О 0,? i.O ¡//+]10Ч{

сыщения макромолекул ионами M(il) (с Со^+ - площадь пика падает с концг-н-трацией металла), идноэнзчная интерпретация этих дан-них затруднена, но можно предположит^, что распределение ионов М(Ш по клубкам макромолекул в этом случае протекает с равномерным. заполнением. Концентрация насыщения макромолекул (Лд ) •зависит как нт состава и микроструктуры сополимера, так ' природой M(iD и о( (JT¿ вП9у, 1744 и 2IB0 для Си, Со, Zn соот-ветстьенни, с CiTJI &1Д-АК (63) при o¿=0\76).

Исследование комплексог^разования методом равновесного • диализа позволило оценить значение истинного координационного числа ( М° ), который достигает своего максимального значения ( П" --о-о) при соотношениях СоШДЦШ ^ IU и СС> 0,о с после-.дуют/м его падения до I при высоких концентрациях Ы№ в растворе и с<< 0,5. Константы устойчивости и Пт? комплексов, получении© г^ .фическим методом по уравнению Клотца, согласует с данными потенциометрического титрования. Однако, значении количества связанных одной -акромолекул ионов М(Ш7 полученные ли результатам диализных зкслериментов, значительно ниже,чем ■таковые ло седиментации {J/¡¡ <=92, 277, 534 для Си, Со и j¿n соответственно' и согласуются с литературными данными для поликислот.

Бискозкметричеекое титрование сополимеров показало, ото" зависимость ^^ от рН имеет.экстремальный характер. Обнаружен конрормацийнный переход типа "плотны!! клубок" - "миренный

клубок" для сополимеров эквимоляр^ого состава в узком диапазоне рН При ртом, 1]Пр возрастает более чем ¡¡а порядок. Наблюдаете)!, как в случае потенциометрического титрования, эффект зисколиметричсской необратимости в условиях прямого и обратного титрования, области копформационного перехода, найден- . ные методам;! вискозиметрии и потенциометр:«:, вполне коррелирует меж,ду собоЯ. Ловиаоние ионной силы рэотпора и (кли) введение л(1П подавляет конфмрмацио.шый переход и сдвигает макси\,н конфирмационного набухалип в сторону высоких рН. Титрование раствора сополимера с ионами К(||) вызывает в начале резкое сжатие клубка макромолекул с последующей стабилизацией плотнос.з-*рн^-той конформации при высоких ко:¡центрациях

2. ¿Ъ&Хи-ЕИОЯОПУШШ СЮЖТШ /ШШЕРШХ

Изучение острой токсичности, икмуно- и•гемостимулкруюшей активности показало, что они (содержание М(Ш < 2,0$) относятся к малотоксичным соединениям и обладают свойствами одновременной стимуляции к '< иммунного ответа, так и кроветворения (3/Г - отпадение кроветворных колоний зрктрондного и грануло-идлого рядов относительно контрольного опыта). Результаты исследований обобщены п табл.4.

Цинксод-зр.т.:гдпе ,Г!К еызывоют наи''глыпуа стимуляций иммуногенеза (3,1-4,4 раза относительно контроля* среди изученных !ь.а. Угелшение содержания металла в них незначительно повышает эффект стимуляции, однако токсичность при этом возрастает. Изучения механизма действия ка иммуногенез показало, что они, в отличие от сод«Я металлов, в сильной степени успливглт этапы миграции стволер.ой клетки и Ь-лкмфоц.-,тоя из костного мозга, 7-лимфоците в из тим'чп в периферические лнмфоидные органы ¡: ис-злачктелыю блкяс? па »топ кооперации Т- и В-лимфоци-:ов. Ра.чделпно« введение компонентов ЛМ.К почти не вызыяает стимуляции иммуногенеза.

Лров^етимулирув'дап активное?» ШК определяется, в оечог->м, определяется природой ионов МОТ* г его сверканием п ¡Кк Чистые соли металлов вызывают эффект стимуляции кроветюроци« • эритропоов' несколько низе, чем 1КС. При г>том, ок»яы'*-.мт

Таблица 4

Острая токсичность, имму»о- и, роадастимулирующая нкткыогть полккеталлокомазяксой я их компонентов, доза = й . мг'/'кт

! ! Ш'ц-иошение Отношение коли-

|М(Ш [[количества [чества питро-

ССгёЦИН<ЗНИ& !» .-т>.'!/ I ¡глЦи Ни СйДОтИДНй\ Кле ш к к

!ь •1мг/кг Ц.зенку !грануловдныы

\ % 1 »¡(препарат/ [(препарат/

! I 3 контроль) I контроль)

СШ1 В;Щ-АХ «й» - 44й 1,2-2,3 1,1

Л м К

Со - I мз 3,2 3,7

Со - 2 заа 2,6 2,6

Со - ■> 1,36 3,5 4,5

Со - 4 2,95 •Ш 3,2 -

СоС/2 - 29,4 0,6-0,9 1,6-3,

¡1 № К

I 1,61 322 3,0 2,9

2 н~ 2 2,00 319 4,4 5,2

2м.- 3 2,50 280. 3,4 5,4 '

Яп,С12 - • 8,6 0,6-1,1 .-,4-4,7

П М- К

Ро - I 0,80 380 2,7 2,8

Ре - 2 1,05 350 1,7 1,8

Ре - 3 0,60 365 2,4 2,4

РеС12 - 53 2,7 2,7-3

До.че = 0,5-5 нг/кг; кк' - Доза а 100 И г/к г,

эффект"пролонгированного действия за счет их высокомолекулярной природы ( Msn =» 4UU0Q ) и вызывают резкий сдвиг дифференци-ровки кроветворных стволовых клеток d сторону оритроидных колоний .

Исследование фармококинетнки меченного по *Со(Ш ÎIKK (активности - 1,05 МК Кюри/мл> показало, что они обладает выра женной тропностыо к лимфоидньы органам и выводятся из организма (внутривенное введение \ в основном, через почки. 1Ш'' в кро» ви обнаруживается в течение трех суток. .

Но основе проведенных исследований разработать лекарственные формы иммуно- и гемоетимулируыщих препаратов с услор^ыми . названиями "Винакцин" и "Кошмэкцнн". Результаты их испытаний на сельхозяивотны" представлены з ветфармкоыитет для получения разрешения на их практическое применение.

ВЫВОДЫ

1. Методом радикальной соподимеризвции синтезированы'статистические и блоксополимеры N - синкллактамов (ЩЦ, ВШП с акриловой кислотой ра.? -ичного состава и молекулярной массы, разработаны методы их фракционирования по молекулярной массе

и получены для сополимеров сВД-АК уравнение типа Ыорка-Кука-Хаувинка в различных растворителях.

2. Изучено, методом потенциомет ии, кислотно-основные и к о мп л е к с о о 5 ра з ую д;; е свойства статистических и блоксополимеров #-ъктплаглоиов с акриловой кислотой з условиях прямого и обратного титрования в различных средах". Показано, что кислотные свойства QjOii групп повышается с увеличением чередования сомо-номеров а цепи, ибнэрукен конформацконний переход при малых степенях ионизации CUUiî гр;/пп в сополимерах с содержанием //-рпь-нллактама более 40 моль;». Выявлена гидрофобная природа данного перехода и оцежги его термодинамические характеристики.

3. Изучено плияние природы, состава и микроструктуры сополимеров Л^-Е1«»яллактамов и Ait па комплексообразоваиие с ионами Со(П), 2а(П) и Ск(Ш, устойчивость, Ti'n и структуру образующихся комплексов. Показано, методами спектрофоточетрии •и 3ilP спектроскопии, что п слабокислых cpc.nx дг. .hhhp.wwk ти ■

- и -

ном-является аксиальные "хелатные" комплексы» устойчивость которых возрастает с увеличением АК в сополимерах'и блочного характера ее распределения в цепи в ряду ЩШ: Со.,2п, Си. При рН>7 "хел!'?пые" комплексы трансформируются в "ацетатный" тип за счет конформац-лонного :абухания клубков макромолекул. Доли этих типов комплексов в растворе зависят, помимо рП, также от соотношения СШНДЦЮ, природы растворителя к ионной силы раствора. Исследование термодии.мики процесса комплексообра^ования показало, что определяющим фактором в образовании карбоксилат-ного комплекса путем реакции вытеснения протона из поликислоты является энтропийный фактор, тогда как для реакции карбокси-датного аниона с М(Ш - онтальпийный фактор.

4. Ме-одани. седиме гации, равновесного диализа и вискозиметрии изучены особенности связывания ионов металлов макромолекулами сополимеров при различных рН и соотк чтениях СООН/1>;(Л). Выявлен неравномерный характер распределения ионов металла по клубкам макромолекул при низких степенях ионизации Сс .'Н (оС-^ и,5) независимо от природы К(Ш. Повышение сС > и,5 вызывает изменение характера распределения металла по макромолекулам от неравномерного к равномерному и его координационного числа от И к I. При отоь. возрастает емкость клубков макромолекул по М(Ш и предел их насыщения зависит как от состава сополимера, так и природы металла ~ ,

6. Изучены токсикологические, фа р:.;а ко кинет и ческ ие, иммуно-и гемостимудирующие свойства полимерных металлоко^ 'лексов и выявлены некоторые^корреляционные связи'уежцу их физико-химическими и медико-биологическими свойствами. Показано, что поли-, мерные металлокомилексы являются малотоксичными соединениями и обладают свойствами одновременной стимуляции как иммунного ответа, так и кроветворения. Разработаны на их основе икмуно-и гем о стимул ируюзне препараты и испытана их эффективность при лечении некоторых инфекционных к паразитарных заболеваний сельхозкивотных.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих .работах:

. 1. Авторское свидетельство № 1603109 (1990). Ьодо растворимые металлполимерше комплексы в качестве стимуляторов имму-

ногенеэа и гсмопоазз. ;<. способ их получения.С.Р.Ход-каев, A.A. Баткрбеков, Ф.Н.йураткодааев и к.Ш.Тошев.

2. Ходкаев С,Г., Мупраипов P.A., Тошев М.Ш. Сополимеры ^/--виниллактомов с акриловой кислотой и их молехулпрно-массо-вые, комплексооброзук'цие свойства//В сб.Синтез, свойство и применение полимеров на основе //-виниллактамов. Таскент. Из-во "¿АН" Узбекской ССР, ÍS90. г., стр.26-49.

3. A.Uatirbe/.ov, 3.IGioù.jtiev, H.Raíicov, X.'íoncvv. P^funoiio-nal biological n-sïlvlty of polvKor r.:ota.l cos-.plcxea : Correlation titwccn payaico-cheraical and biological properties. Intcrrationnl £y:.:poaiua on V.r. Cromol oouloo, ;.!o.itrcal, Cer;v!r, Book of ЛЪШтаст, 1990, ¿егзМол 3.4.4.

4. Абдуллаев Г,.Т., Уркнов Э.У., Ход-хаев С.Р., Тооен М.Ш. ' Исследование "лишня pH раствора на процесс комплексооСразова-ния сополимера викклпирролидона-зкриловоЯ кислоты с исками 3-d переходного рядэ//Деп.в ЕШТИ, 1969 г., JS 70зб-Во9.

ù. To¡:;ei> í.í.ii!., Ходжаев С.Г., Абдусэмитика Ш., Абдуллаев Ф.Г., Уриноп З.У. Особенности равновесного комплексообразова-ния сополимеров //-виннллзктамов и акриловой кислоты с металлами 3-d ряда v. струк—-фа полимерных метгы1локомплексов//тези-сы докладов научно-теоретической конфрренции "Экология окру-яэв'дей среды". Ташкент, I99G, с.129.

6. Рапшцова С.¡Д., Ходгкзев С.Г., Хаитов P.M., Баткрбеков А.'., Рафиков Р.З., Тошев М.ш. Блияш'ч физико-химических пора-метров сополим°ров в-.шилпирролидон-з с акриловой кислотой и их метзллокомплексов на медико-биологические своЗстпа препаратов// В сб.Синтез, свойства и применение'полнмерон на осмосе //-ви-ниллактямов. Тавкент. Из-во "ОДН" Узбекской ССР, 1990 г., orp.2Ii,-22ô.

7. Рафиков Р.З., Тоаеп ы.Ш., Тиллаев Ходяаев С.Р., Алкея? Х.У., Сяхибси Л.Д. ¿прмхшмочикп полимерного металло-т;о:/пд('Ксз//Хт«о-£пр:.:оцев?ичсскиП яурнзл. î.-оскзо: Медицина, 19о7,К„с. 297-293.

и. Рафиков Р.З., Теле я m.uí. Токсикология синтетических полимерных металлекомплексев/УТезисы докладов Юбилейно"! научной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной ои-летии Ленинского комсомола Узбекистана, ISWj г., ч.)1, о. По-ПЗ.

9. Ходжаев С.,Г., Батырбеков A.A., ¡Гошев Н.Ш., Рафиков Р.З., Каримов Б.А. Полимерные ыегадлокомплексы - новый'тип ^¡экологически активных полимеров полифункционального действия/А'езиси докладов научно-теоретической конференции "Экология окружающей среды", Ташкент, 1990, c.KI.

IU. Ходлаеа С.Г., Батырбекоо A.A., Тошов Ы.Ш., рафиков Р.З., Катчшов Б.А., Сахибов А.Д., Казак С., Мушраипов Р. Физиологически активные полимерные металлокомплексы.бифункциональ .ого действия. Корреляционные связи типа "структура-свойство"//Тезисы докладов IX Всесоюзного научного симпозиума "Синтетические полимеры медицинского назначения", Звенигород, 1991,с.54.

Соискатель

ТОШЕВ Ы.Ш.