Исследование сополимеризации 1-винилазолов с электронодонорным и электроакцепторным сонономерами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ



к/?

На правах рукописи Для служебного пользования Экз. № ¡ 3

БИРЮКОВА Елена Ивановна

ИССЛЕДОВАНИЕ СОПОЛИМЕРИЗАЦИИ 1-ВИНИЛАЗОЛОВ : ЭЛЕКТРОНОДОНОРНЫМ И ЭЛЕКТРОНОАКЦЕПТОРНЫМ

СОМОНОМЕРАМИ

02.00.06 - химия высокомолекулярных соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ИРКУТСК -1996

Работа выполнена в институте нефте- и углехимического синтеза при Иркутском государственном университете

Научный руководитель: . д.х.н., профессор

Смирнов Александр Ильич

Официальные оппоненты: д.х.н., профессор

Скушникова Альвира Ивановна

к.х.н., доцент

Макотрина Людмила Викторовна

Ведущая организация: Иркутский институт

органической химии СО РАН

Защита состоится "25" декабря 1996 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 063.32.07 по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук при Иркутском государственном университете по адресу: 664033.Иркутск, ул.Лермонтова 126, химический факультет ИГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского государственного университета

Автореферат разослан "25й ноября 1996 г.

Отзывы на автореферат высылать по адресу: 664033, Иркутск-33, а/я 4020, ИНУС, Эдельштейн O.A.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат химических, наук

Эдельштейн O.A.

ИЯР - Lj О

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

г1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема установления взаимосвязи строения мономеров с их реакционной способностью в сополимеризации является актуальной для химии высокомолекулярных соединений. Решение этой проблемы предполагает выбор способов управления элементарными стадиями реакции и получение полимерных веществ с заранее заданным комплексом свойств. Развитие современной техники и медицины выдвигает требования по созданию новых полимерных материалов, что предполагает исследование новых классов мономэров.

И-винилькые производные азолов с двумя, тремя и четырьмя атомами азота в гетероцнкле являются перспективными мономерами с комплексом ценных свойств. Шея структуру, близкую к природным, биологически активным соединениям, винилазолы проявляют выракен-ное биологическое действие, обладают высокой комплексообразущей способностью и склонностью участвовать в различных химических превращениях. Полимерные продукты сохраняют, как правило, свойства исходных мономеров и приобретают новые свойства, обусловленные полимерной природой.

Гомо- и сополимеризации винилазолов интенсивно изучалась в течении последних лет. Поэтому в литературе имеется значительный материал по синтезу и свойствам полимеров на основе винилазолов. Однако, большинство работ, касающихся сополимеризации винилазолов, носят прикладной характер. Целенаправленные исследования взаимосвязи структуры и полимеризационной активности данного класса мономеров не проводились. Имеющиеся попытки установления корреляции мевду строением винилазолов и активностью в сополимеризации до настоящего времени носили незаконченный характер.и базировались только на сопоставлении разрозненных литературных" данных.

В представленной работе установлена взаимосвязь строения Н-винилазолов с их активностью в радикальной сополимеризации с со-мономерами различной электронной природы. Параметры реакционной способности получены на основе целенаправленного экспериментального изучения радикальной сополимеризации с участием винилазолов. С высокой степенью корректности проведено сопоставление данных квантовохимических расчетов строения винилазолов, спектральных данных с экспериментально найденными параметрами реакционной

способности. Предполагается получение сополимеров с зараннее заданной биологической активностью.

Целью работы явилось исследование влияния строения К-виниль-ных производных азолов на их активность в радикальной сополиме-ризации с электронодонорным и элакроноакцепторным сомономерами, а также целенаправленный синтез биологическиактивных сополимеров.

В соответствии с поставленной целью изучены сополимеризацион-кые системы:1-винилиндол (ВИН), 1-винил-3,5-диметилшразол (ДШ), 1-винклбензимидазол (ВБИ), 1-винил-1,2,4-триазол (ВТр), 1-винил-бензтриазол (ВБТ), 1-винилтетразо.л (ВТ) с электроноакцвпторным мономером - диэтиловым э$иром малешовой кислоты (ДЭМК) и элект-ронодонорным - 1-винилпирролидоном (ВВД)

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института нефте-и угле химического синтеза, лаборатории полимеризационных процессов. Основания для выполнения - Постановление ГКНТ СССР Я 269 от 30.03.1990 "Создание новых поколений функциональных полимерных материалов и композитов на их основе", программа "Университеты России" - 2 направление, гранта РФФИ 94-03-09843 "Исследование влияния строения винильных производных азолов на их активность в радикальной (со)-полимеризации".

Научная новизна. В данной работе впервые исследованы закономерности радикальной сополимеризации 1-винилазолов с диэтилмале-атом и 1-винилпирролидоном в стандартных условиях и рассчитаны константы сополимеризации по оригинальной методике в рамках терминальной модели. Получены параметры идеальной реакционной способности (0-е схема) для I- винилазолов при сополимеризации с электронодонорным и электроноакцепторным сомономерами. Обнаружена корреляция активности I-винилазолов (ВАЗ) при взаимодействии с радикалами с расчетными и эмпирическими характеристиками их электронного строения. В работе исследовано внутримолекулярное электронное взаимодействие двойной связи винильного фрагмента с азольным циклом, содержащим различное число атомов азота, и впервые изучено влияние этого взаимодействия на реакционную способность ВАЗ в сополимеризации с электронодонорным и электроноакцепторным сомономерами. Впервые с помощью спектроскопии ЯМР 13С и % изучено взаимодействие ВБИ с трифторуксусной кислотой и предложен способ изменения реакционной способности ВАЗ в сополи-

4

мэризации с электронодонорными сомономерами путем введения в реакцию комплексообразущих добавок.

Практическая значимость работы состоит в том, что синтезирован новый класс сополимеров на основе I-винилазолов. Исследование закономерностей процесса сополимеризации и изучение структуры образующихся продуктов дает возможность сделать основные выводы и теоретические обобщения, позволяющие управлять процессом сополимеризации. Теоретические выводы работы использованы для целенаправленного синтеза новых водорастворимых сополимеров, обладающих противоопухолевой и антигепариновой активностью и низкой токсичностью и являющихся перспективными для применения в экспериментальной медицинской практике. Новизна и практическая значимость этих соединений подтверждена авторскими свидетельствами СССР: » I091530, I091529, II08630.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II, III Всесоюзных конференциях "Водорастворимые полимеры и их применение" (Иркутск, 1987, 1991), Всесоюзной конференции "Радикальная полимеризация" (Горький, 1989), Till Всесоюзном научном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Киев, 1989) X молодежной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1990), II Российском научном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), II Международной конференции "Кинетика радикальных реакций (Казань, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 статей, 8 тезисов докладов, получено 3 авторских свидетельства (СССР).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы. В первой главе обобщены литературные данные по сополимеризации I-винилазолов. Во второй главе представлены результаты изучения реакционной способности I- ви-нилазолов. В третьей главе обсуздаются исследования влияния комплексообразования на изменение электронной структуры и реакционной способности I-винилбензимидазола в сополимеризации. Четвертая глава посвящена синтезам биологически активных сополимеров на основе I-винилазолов и данным по их испытаниям. Способы синтезов (со)полимеров, методы исследования и обработка экспериментальных данных представлены в 5 главе. Диссертация излокена на 148 страницах машинописного текста, включая 34 таблицы, 27 рисунков и список цитированной литературы (100 наименований).

5

Содержание работы

I.Реакционная способность 1-винилазолов в сополимеризации.

IЛ.Сополимеризация 1-винилазолов с диэтиловым эфиром малеиновой кислоты и 1-винилпирролидоном

Сополимеризация ВАЗ с ДЭМК и ВПД проведена в стандартных условиях во всех сериях опытов. С помощью ИК и УФ методов показано, что смешение в исходной смеси выбранных сомономеров не сопровождается мевмолекулярным взаимодействием. Зависимости составов сополимеров ВАЗ (т1) в сополимеризации с ДЭМК и ВПД от исходного соотношения мономеров (N2) представлены на рис. I а-б и меняются для ВАЗ с различным числом атомов азота в гетероцикле и зависят от природа сомономера.

м., м.д.

РисЛ. Зависимость состава сополимера (ш1) от состава исходной мономерной смеси (М1). Мономер М^: 1.ВИН; 2.ВИМ; 3. ДМП; 4. ВБИ; 5. ВТр; 6. ВБИ; 7. ВТ. Мономер М2: а - ДЭМК; б - ВОД. При сополимеризации ВАЗ с ДЭМК наибольшую склонность к чередованию звеньев проявляет ВИН, а наименьшую ВТ. И наблюдается обратная зависимость при сополимеризации ВАЗ с ВДД.

6

Значения констант сополимеризации, рассчитанные методом "подбора кривых" по терминальной модели (тзбл.1) показывают, что ВАЗ являются более активными мономерами, чем ДЭМК и ВПД (г., >г2).

Таблица I

Константы сополимеризации (г.,, г2> 1-винилазолов ) в сополимеризации с диэтилмалеатом и 1-виншширролидоном, рассчитанные (1,) и экспериментальные (М.) значения точки азеотропа.

й Мономер Г1 Г2 Г1 г2 1/Г2 ,моль.% ,моль.%

м2 - диэтнлмалеат

I ВИН 0.26 0.04 0.01 25.0 56.47 56.60

2 дал 0.41 0.04 0.01 25.0 58.79 60.00

3 вим 0.32 0.03 0.01 33.3 60.63 60.00

4 ВБИ 0.37 0.03 0.01 33.3 61.49 62.40

5 ВТр 2.98 0.08 0.24 12.5 - -

6 ВБТ 2.08 0.08 0.17 12.5 - -

7 ВТ 9.55 0.19 1.82 5.3 •- -

«2 - 1-винилпирролидон

I ВИМ 4.83 0.28 1.35 3.5 - -

2 дал 0.29 0.35 0.10 2.8 47.79 50.00

3 ВИМ 1,23 0.37 0.46 2.7 - -

4 ВБИ 1.18 0.32 0.38 3.1 - -

5 ВТр 0.54 0.15 0.08 6.7 64.89 65.00

6 ВБТ 0.17 0.14 0.02 7.1 50.89 51.00

7 ВТ 0.23 0.03 0.01 33.3 57.05 57.00

Используя метод оценки относительной реакционной способности для внутригруппового сравнения активности ВАЗ по отношению .к стандартной реакции сомономера со своим радикалом (к^) сделан вывод, что активность ВАЗ в сополимеризации с ДЭМК уменьшается в следующем ряду:

ВА3211 > ВА3ЗН > ВА34Н При сополимеризации ВАЗ с ВПД мономеры можно расположить в ряд по возрастанию активности:

ВАЗги < ВАЗди < ВА34Н Таким образом, получены два антибатных ряда изменения реакционной способности ВАЗ, в которых их активность в сополимеризации с электронодонорным сомономером (ВПД) растет с увеличени-

7

ем числа атомов азота в азольном цикле и уменьшается в этом же ряду при сополимеризации с электроноакцепторным сомономером (ДЭМК).

Вычисленные на основании констант сополимеризации ВАЗ с ДЗМК и ВЦЦ величины 0 и е приведены в таблице 2.

Таблица 2

Факторы активности 1-винилазолов (М^) в сополимеризации с диэтилмалеатом и 1-винилпирролидоном

м1/ /Ч ДЭМК ВЦЦ

е1 01 % е1 е1

вин -0.65 0.06 -1.19 0.01 _ _ -1.76 0.31

дал -0.54 0.07 -1.49 0.01 +0.38 0.07 +0.87 0.04

вим -0.67 0.08 -2.03 0.01 -0.25 0.16 -0.67 0.10

ВБИ -0.63 0.08 -1.88 0.01 -0.15 0.14 -0.49 0.10

ВТр +0.30 0.13 +1.19 0.05 +0.45 0.15 +1.05 0.07

ВБТ +0.15 0.10 +0.83 0.04 +0.79 0.11 +2.28 0.03

ВТ - - +3.22 0.10 +1.05 0.38 +3.36 0.06

Величины факторов сопряжения 0 для ВАЗ имеют невысокие значения, как при сополимеризации с ДЭМК, так и с ВПД. В ряду исследуемых ВАЗ, независимо от природы сомономера происходит изменение полярности винильной группы от отрицательного значения до положительного при увеличении числа атомов азота в гетероцикле. Так, для ВРИ, ВА32Н заместители винильной группы обладают донор-ными свойствами О), в противоположность акцепторным свойствам заместителей у ВА3ЗН, ВА34Н (е^ О). Следовательно, значительные изменения фактора полярности и невысокие сопряжения для ВАЗ в сополимеризации с электронодонорным и электроноакцепторным сомономерами свидетельствуют о связи активности ВАЗ с полярностью их винильной группы.

1.2. Связь реакционной способности 1-винилазолов в сополимеризации с электронным строением их молекул.

Для анализа взаимосвязи реакционноспособности ВАЗ в сополимеризации с их электронным строением проведены квантово-хими-

8

ческие расчеты молекул ВАЗ методами МЦДМ, ПЦЦП/С и ПЦЩ1/2. Для всех расчетных методов изменения зарядового распределения и энергетических характеристик в ряду ВАЗ воспроизводятся качественно одинаково (табл.3). Согласно рассчитанным характеристикам, для ВАЗ наблюдается уменьшение полярности винильной группы (¿с^^), а также изменение направления ее поляризации (анализ распределения тс-электронной плотности) с увеличением числа атомов азота в гетероцикле. Для ВАЗ при переходе от ВАЗгн к ВАЗ^ уменьшаются энергии ВЗ и НВМО. Для обсуждаемого ряда происходит увеличение акцепторных свойств молекулы, т.к., перенос электронной плотности с несвязывающей орбитали макрорадикала происходит тем легче, чем ниже Енвш, т.е., чем больше выигрыш энергии при захвате электрона, и, соответственно, с понижением ЕВЗК0 уменьшаются донорные свойства молекул, которые сильнее будут проявляться для ВАЗги. Сделанные выводы при анализе особенностей электронного строения ВАЗ по результатам расчетов подтверждаются экспериментальными данными ЯМР С и ^Н спектроскопии (табл.4).

Таблица 4

Хим. сдвиги атомов винильной группы 1-винилазолов ГО, Н,,

нс ^нс

М1 хим.сдвиги, б, м.д. я а,р

са на «В Нс

вин 129.85 95.53 4.48 4.97 7.01 34.32

В им 130.45 100.83 4.67 5.19 6.90 29.62 .

ВБИ 130.45 100.97 4.68 5.22 6.83 28.48

дмп 127.69 97.71 4.56 5.48 6.69 29.98

ВТр 129.75 104.II 4.98 5.46 7.09 25.64

ВБТ 129.19 103,51 5.05 5.78 7.42 25.68

ВТ 127.86 109.86 5.40 5.40 7.48 18.00

При увеличении числа атомов азота в цикле заместителя ВАЗ наблюдается смещение в слабое поле С^ атома и в сильное поле Са атома винильной группы. Уменьшение разности ХС Са и Ср атомов свидетельствует о понижении полярности винильной группы, которая

9

Таблица 3

Данные квантовохимических расчетов методами ПЦПД/С, ППДП/2 и МПДП молекул 1-винилазолов.

& »1 метод С <1 ^взмо ^Ъвмо

I дан 1ВДП/С 0.054 -0.085 0.139 -9.365 -0.793

(-0.005) (-0.048) (0.043

1ВДП/2 0.097 -0.089 0.186 -11.163 3.217

(0.018) (-0.084) (0.102)

МПДП 0.055 -0.067 0.125 -9.016 0.149

2 в ш ппдп/с 0.044 -0.091 0.135 -9.352 -0.682

(-0.004) (-0.043) (0.039)

ППДП/2 0.109 -0.099 0.208 -11.894 3.507

(0.025) (-0.094) (0.069)

МПДП 0.068 -0.107 0.175 -9.113 0.106

3 ВБИ ППДП/С 0.063 -0.037 0.150 -9.062 -0.782

(0.001) (-0.045) (0.046)

ППДП/2 0.115 -0.108 0.223 -11.062 -2.963

(0.031) (-0.108) (0.138)

МПДП 0.063 -0.1105 0.176 -8.949 -0.120

4 ВТр пдцп/о 0.042 -0.073 0.115 -9.919 -1.081

(-0.025) (-0.017) (-0.008)

ПДЦП/2 0.101 -0.098 0.199 -12.003 3.309

(0.026) (-0.093) (0.119)

МПДП 0.086 -ОЛИ 0.197 -9.692 -0.155

5 ВБТ ППДП/С 0.052 -0.060 0.112 -9.411 -1.150

(-0.011) (-0.016) (-0.005)

ППДП/2 0.106 -0.099 0.205 -11.132 2.649

(0.024) (-0.098) (0.122)

МПДП 0.049 -0.063 0.112 -9.110 -0.653

6 ВТ ПЦЦП/С 0.041 -0.054 0.095 -10.482 -1.483

(-0.046) (0.018) (-0.064)

ПЦДП/2 0.095 -0.077 0.173 -12.587 2.946

(0.007) (-0.063) (0.070)

МПДП 0.040 -0.038 0.078 -10.700 0.553

минимальна для ВТ (таОл.4).

С использованием рассчитанных характеристик ВАЗ и экспериментальных констант их реакционной способности в сополимеризации с ДЭМК и ВПД получены данные о качественной и количественной зависимости расчетных и экспериментальных характеристик. На рисунке 2 прямые I, III отражают зависимость реакционной способности ВАЗ в сополимеризации с ДЭМК (lg1/r2) от полярности винильной группы.

Рис.2.Зависимости реакционной способности 1-винилазолов 1/г) сополимеризации с диэтилмалеатом (I, III) и 1-винилпирро-лидонои (II, IV) от полярности винилной группы 1-винилазолов, рассчитанной методом ППДП/С в ас-приближении (¿Ч^р) и в ^-приближении.

Нумерация 1-винилазолов соответствует таблице 3.

Количественно эта зависимость выражена уравнениями: 18(1 /Г2>=14.692 Д^р -0.610; И = 0.923; = 0.097; п = 6.(1) 1е(1/г2)= 7-204 „ +1.115; И = 0.982; = 0.047; п = 6.(2

Hx.ß

■ (2)

При сополимеризации ВАЗ с ВПД понижение полярности винильной группы приводит к увеличению активности ВАЗ (рис.2, IT.VI). lg(1/r2)= -18.712 AOj А + 3.081; R=0.843; S0 = 0.185; П = 6.(3) lg(1/r2)= -9.565 Aq^ß + 0.843; R=0.973; SQ = 0.076; П = 6.(4) Для сополимеризации ВАЗ с ДЭМК количественная зависимость реакционной способности от полярности винильной группы Aöa р выражена уравнением (5), а для сополимеризации ВАЗ с ВПД- уравнением (6).

lg(1/r2)= -0.504 Д0а« + 0.065; R = 0.955; SQ = O.IOI; n = 6.(5) lg(1/r2)= 3.209 Aöa|p - 0.093; R = 0.996; SQ = 0.042; n = 6.(6) Для ВАЗ реакционная способность (lg 1/г2) в сополимеризации с ДЭМК уменьшается с падением полярности винильной группы, и совпадает в ряду ВАЗ с увеличением числа атомов азота в гетероцикле, в противоположность изменениям в сополимеризации ВАЗ с ВПД.

Зависимость реакционной способности ВАЗ от ХС Cß-атома винильной группы (öß), отражающем степень сопряжения азольного цикла с винильной группой (табл.4) показывает, что с ростом öß уменьшается активность ВАЗ в сополимеризации с ДЭМК и увеличивается в сополимеризации с ВПД. Уменьшение реакционной способности ВАЗ в сополимеризации с ДЭМК также происходит с падением тс-заря-да на Cß-атоме (qjj), и увеличивается реакционная способность ВАЗ в сополимеризации с ВПД. Количественно это выражается уравнениями 7,8:

lg(1/r2> = 0.071 qS -0.077; R = 0.995; S = 0.003; n = 6; (7) lg(1/r2> = -0.070 qp+0.059; R = 0.991; S = 0.004; n = 6. (8) Таким образом, анализ изменения реакционной способности ВАЗ в сополимеризации с электронодонорным и электроноакцепторным сомо-номерами в зависимости от факторов, отражающих полярность винильной группы и ее сопряжение с азольным циклом показал, что эта зависимость подчиняется следущим схемам:

ВА32Д—> ВА3ЗН -> ВАЗ

полярность (Aq^ß. сопряжение (öß.'qß) реакционная способность ВАЗ в сополимеризации с ДЭМК (1/г2) реакционная способность ВАЗ в сополимеризации с ВПД (1/г2).

2. Изменение реакционной способности 1-ЕШИЛбензимидазола.

2.1. Спектральные исследования изменения электронной структуры 1-винилбензимидазола при комплексообразовании.

Влияние комплексообразования на изменение реакционной способности ВАЗ в сополимеризации со стиролом (Ст) исследовано в присутствии трифторуксусной кислоты (ТФУК), как протонодонорной добавки и ВБИ. Методами УФ, ЯМР % спектроскопии показано отсутствие межмолекулярного взаимодействия между Ст и ТФУК и доказано образование комплекса между ВБИ и ТФУК. В УФ спектрах ВБИ имеются полосы 282 нм (е 5030) и 290 нм (в 4250), которые при добавлении ТФУК становятся слабо выраженными, с одновременным появлением пиков при 270 нм и 274 нм, интенсивность которых возрастает с увеличением концентрации ТФУК. В ИК спектрах смеси ВБИ и ТФУК в ацетонитриле (АН) присутствуют три полосы поглощения, обусловленные колебаниями карбоксильной группы: полоса при 1780 см-1, относящаяся к кислоте, практически не связанной с ВБИ; полоса при 1730 см-1, соответствующая сильной водородной связи или контактной ("тесной") ионной связи между катионом ВБИ и анионом ТФУК (1а); полоса при 1680 см-1, вызванная колебаниями трифтора-цетатного аниона, не связанного с катионом или образующего соль-ватно-разделенную ионную пару (10) (рис.3).

А

0.5

Рис.3. ИК спектры ТФУК в присутствии ВБИ в АН. При мольном соотношении ВБИ-ТФУК = I. (0.44 : I); II -(0.7 : I); III - (1.2 : I).

V,

В ИК спектрах смеси ВБИ и ТФУК в диоксане (ДО)(мольное соотношение ВБИ-ТФУК = 1:2) зарегистрированы интенсивные полосы, обусловленные колебаниями карбоксильной группы ТФУК, не связанной с

ВБИ (1780 СМ

) и образующей комплекс с контактными ионными пара-13

ми (1а) (1755 см"1). Интенсивность полосы, соответствующей комплексу с сольватно-разделенными ионными парами (16) (1690 см-1) в смеси ВБИ и ТФУК в ДО является незначительной, что свидетельствует о малом процентном содержании этой структуры. Равновесие между ВБИ и ТФУК и образующимися комплексами (1а) и (16) можно представить следующей схемой:

N

¿Н = СБ^

+ С?3С00Н

^ - н

ООССГс

(1а)

\ / N

снг

сг3соо~

(16)

Усредненное значение константы комплексообразования для различных соотношений ВБИ и ТФУК, согласно данным ИК спектроскопии 115 + 5 л/моль. Протонирование ВБИ приводит к снижению полярности его винильной группы, о чем свидетельствует изменение разноске ВБИ (табл.5).

Таблица 5

ти сигналов Са и Ср в спектрах ЯМР 13

Хим.сдвиги ядер С ВБИ его комплекса с ТФУК (1а-б) в юкса

- и. — л

Л 4

V2

¿ан - СрНг

даоксане (ацэтониитриле). —С, — н

сое д. Хим.СДВИГ, 5, м.д. Дб, М.Д.

°1 С2 са доГ дс2 дса дс0

ВБИ (1а-б 145.60 142.24 129.57 101.71 (144.07)(141.25)(128.25)(101.38) 132.57 139.99 128.33 112.66 (131.54)(138.82)(126.82)(111.46) -13.03 -2.25 -1.43 10.£ (-12.53)(-2.43)(-1.43)(12.С

Величина разности сигналов Са и Ср (Л0а р) для ВБИ, равная 27.9 в ДО и 26.9 в АН уменьшается при протонировании до 16.0 в ДО и 14.98 в АН. Также в спектре протонированного ВБИ наблюдается уширениэ сигналов атомов С^- и Ср в АН, по сравнению соответствующими сигналами в ДО, что связано с меньшей скоростью обмена протона в равновесной структуре комплекса (16) с сольватно-раз-деленными ионными парами, чем с контактными ионными параш (1а). Опираясь на результаты анализов ИК спектров можно считать, что в ДО относительное содержание структуры (1а) больше, чем (16), а в ацетонитриле больше относительное содержание (16), что приводит к увеличению скорости обмена протонов в комплексе в ДО по сравнению с АН.

2.2. Сополимеризация 1-винилбензимидазола и его комплекса с тркфторуксусной кислотой со стиролом.

Изучение сополимеризации ВБИ и его комплекса с ТФУК показало изменение активности закомплексованного ВБИ. Составы полученных сополимеров ВБИ со Ст обогащены звеньями Ст по сравнению с исходными мономерными смесями (рис.4, 1-11), в присутствии ТФУК наблюдается обратная картина (рис.4, 111-17).

м.д!

0.5

Рис.4. Зависимость составов сополимеров ВБИ и его комплекса с ТФУК в сополимеризации со Ст (мономер Mg) от состава исходной мономерной смеси. 1,11 - сополимеризация ВБИ со Ст в ДО и АН; III, IV - сополимеризация (I а-б) со Ст в ДО и АН.

о-5 Мр м.д.

Увеличение реакционной способности ВБИ в присутствии ТФУК в сополимеризации со Ст отражают константы сополимеризации (табл.6). Наблюдается увеличение констант сополимеризации г-^ для комплекса ВБИ и понижение г2 для Ст. Оценивая активность комплек-

15

са ВБИ по отношению к радикалу Ст по величине 1/г2 можно сделать вывод, что эта активность в 3 раза превышает активность Ст к своему радикалу.

Таблица 6.

Константы сополимеризации и факторы активности для сополимеризации Ст (М^) с ВБИ и его комплексом с ТФУК (1а-б) (ДАК, 60 °С).

М1 растворитель Г1 г2 1/Г2 е1 %

ВБИ даоксан 0.22 3.60 0.27 -1.28 0.40

ВБИ ацетонитрил 0.21 1.80 0.55 -1.79 1.22

(1а-б) диоксан 7.80 0.30 3.30 0.12 1.58

(1а-б) ацетонитрил 2.80 0.31 3.20 -0.34 2.23

Увеличение активности протонированного ВБИ в сополимеризации со Ст происходит вследствии изменения полярности винильной группы (Д5а р), и находится в соответствии с расчетами величин Алф-рея - Прайса (е. О). Фактор полярности двойной связи винильной группы ВБИ (©2) при сополимеризации со Ст имеет отрицательное значение, а при комплексообразовании увеличивается, и становится положительным для реакции в даоксане, что свидетельствует об акцепторном характере протонированного бензазольного цикла, в противоположность донорному эффекту винильной группы в ВБИ. Из сравнительной оценки реакционной способности ВБИ и его комплекса (1а-б) по отношению к радикалу Ст (1/г2) следует, что активность протонированного ВБИ увеличивается в 12.2 раза в ДО ив 5.8 раз в АН.

3. Направленный синтез биологически активных сополимеров на основе К-винилгетероциклических соединений.

3.1. Противоопухолевая активность сополимеров на основе Л-винилте тероциклических соединений.

С целью получения новых противоопухолевых средств проведено исследование закономерностей синтеза и изучение канцеростатичес-

16

кой активности сополимеров на основе М-винилгетероциклов. Оказалось, что впервые синтезированные сополимеры 2-винилокси-4-ме-тилхинолина, 2-винилтиохинолина, 1-винилбензшидазола и I-винил-Оензтриазола с натриевой солью малеиновой кислоты обладают кан-церостатическими свойствами и проявляют различное влияние на рост опухолей. Полученные результаты свидетельствуют о том, что наибольшую активность против штаммов опухолей саркомы 45, карци-носаркомы Уокера, карциномы Герена и саркомы M-I проявляют сополимеры I-вшшлбензимидазола и 2-винилоксиметилхинолина с содержанием винилгетероциклических звеньев 55 моль %. Эти соединения препятствуют снижению массы тела и уменьшают массу селезенки. Наиболее высоким противоопухолевым эффектом обладают сополимеры на основе 1-винилбензимидазола.

Исследование влияния строения второго мономерного звена в сополимерах на токсичность показывает, что испытанные соединения являются малотоксичными и изменение строения их гетероцикличес-ского звена не оказывает влияние на LD^q, значение которой колеблется в пределах 450-500 мг/кг.

Модификация сополимеров ВБИ с ДЭМК для придания водораство-римости в физиологических исследованиях осуществлена методом щелочного гидролиза. Однако вследствии частичного разрушения бенз-имидазольных циклов, в условиях модификации не удается соблюсти требования, предъявляемые к физиологически активным полимерам -постоянство структуры и сохранение заданной активности. Для решения этой задачи осуществлена сополимеризация ВБИ непосредственно с малеиновой кислотой (МК). При смешивании этанольных (ацетоновых) растворов ВБИ с МК выпадает осадок, представляющий по данным элементного анализа, ИК спектроскопии и потенциометрии индивидуальное соединение - солеобразный продукт.

Солеобразный комплекс растворим только в высокополярных растворителях - дасо и воде. Методами спектроскопии ЯМР Н и УФ спектроскопии установлено, что в воде комплекс ВБИ с Ж существует в ионной форме, а в дасо - в виде незаряженных мономеров. Отсутствие кислотно-основного взаимодействия между сомономерами

CHg = СН

f+ - Н • "ООО - СН = СН - соон

в ДМСО дает возможность получить сополимер ВБИ и МК для которого, по данным УФ спектроскопии, нэ наблюдается разрушение бензимида-зольных циклов. Сохранение структуры азольного заместителя делает предложенный путь синтеза На-соли сополимера ВБИ и МК предпочтительнее .

Наличие противоопухолевого эффекта у На-соли сополимера ВБИ с Ж дало повод предположить, что он способен влиять на иммунную систему организма. Исследования показали, что полимер в дозах 0.5 - 0.004 мг/мышь и дозе V1-2 антигена 25 мг/мышь увеличивает иммунный ответ в 8 раз. Значение -log^ титра антитела у иммунизированных животных с введением в кровь полимера на 7 сутки превосходит в 2 раза значения для контрольной группы животных.

3.2. Антигепариновая активность модифицированных

гомополимеров и сополимеров на основе производных 1-винилимидазола.

Установлено, что четверичные соли поливинилазолов проявляют антигепариновую активность. Однако для гидрохлорида характерна реакция с гепарином только в водной среде, йодметилат поливинил-бензимидазола с молекулярной массой 72000 проявляет одинаковую антигапариновую активность как в условиях in vivo в водной среде и в крови, так и при введении вещества в кровоток животных. Но после введения поликатиона наблюдается развитие глубокой и длительной тромбоцитопении. Уменьшение средневесовой молекулярной массы до 9000 приводит к существенному уменьшению воздействия на активность факторов протромбинового комплекса и тромбоцитарное звено гемостаза. Однако восстановление свертываемости крови по данным тромбоэластографии и теста толерантности крови к гепарину для низкомолекулярного аналога протекает медленно. Независимо от молекулярной массы этот поликатион существенно проигрывает как по весовому нейтрализующему соотношению (поликатион :гепарин = 1,4 :1), так и по показанию ID^q (62мг/кг) известным антигепари-натам 2,5-ионену и 0-25-конидину.

На свойство поликатиона должна оказывать сильное влияние структура элементарного звена, в частности, гидрофобно - гидрофильный баланс. В связи с этим проведено исследование антигепариновой активности и собственного действия на кровь поликатиона

18

на основе незамещенного 1-винилимидазола. Оказалось, что антигепариновая активность этого поликатиона составляет 0.5 :1 и существенно вше по сравнению с поликатионом поливинилбензимида-золийодметилата. Существенным преимуществом этого антигепарината является неглубокий, быстро исчезающий транзиторный эффект тром-боцитопении. При этом изучаемый поликатион не оказывает заметного воздействия на агрегационну» способность тромбоцитов. Однако возможность проявления собственного гипскоагуляционного действия на кровь при передозировках и достаточно высокая токсичность ставит задачу уменьшения выраженности этих нежелательных свойств соединений. Известна связь антигепариновой активности, токсичности и побочных эффектов поликатионов с линейной плотностью зарядов в полимерной цепи. Нами проведено испытание активности кватернизованных сополимеров винилимидазола с ДЗМК и ВИД. Изменение содержания нейтрального компонента в поликатионе не влияет на его активность по отношению к гепарину в водной среде, что свидетельствует о сохранении полиэлектролитных взаимодействий кватернизованных сополимеров. Вместе с тем в опытах in vivo с плазмой или цельной кровью увеличение в полимерной цепи звеньев ДЭМК или ВГЩ резко снижает селективность взаимодействия с гепарином. При этом токсичность существенно не изменяется. На онова-нии исследования влияния состава кватернизованных сополимеров на реакцию с гепарином были выбраны оптимальные соотношения мономерных звеньев в поликатионе (86-79 моль %), для которых наблюдается наибольшая антигепариновая активность, сопоставимая с кватернизованным поливинилимидазолом. Токсичность при этом незначительно уменьшается (I%q для поликатиона с участием ДЭМК составляет 112 мг/кг, ВДЯ-125 мг/кг). Испытание дозировок в этом соотношении для сополимеров с участием ДЭМК в условиях организма' свидетельствуют о быстро наступающем, полном и устойчивом эффекте гемокоагуляции. Таким образом, незначительные побочные эффекты и малый процент вводимого вещества (2.7 % от количества, вызывающего гибель 50 % животных) для достижения необходимого фармакологического эффекта относительно токсической дозы позволяет судить об этом кватернизованном сополимере как о перспективном соединении ряду известных антигепаринатов. В настоящее время данные о его испытаниях находятся на рассмотрении в Фармкомитете РФ.

выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование изменения реакционной способности 1-винилазолов в зависимости от числа атомов азота в азольных циклах в сополимеризации с электроно-донорным (1-винилпирролидон) и электроноакцепторным (диэтило-вый эфир малеиновой кислоты) сомономерами при стандартизации условий реакций.

2. Определены константы сополимеризации и факторы активности I-винилазолов. Установлено, что реакционная способность 1-вини-лазолов в реакции с макрорадикалом, оканчивающимся звеном I-винилпирролидона возрастает при увеличении числа атомов азота в гетероцикле 1-винилазолов и уменьшается в этом же ряду при сополимеризации с макрорадикалом диэтилмалеата.

3. Значения резонансных параметров 1-винилазолов свидетельствуют о незначительном вкладе сопряжения в изменение реакционной способности исследуемого ряда 1-винилазолов. Полярные характеристики отражают двойственное донорно-акцепторное влияние азольного цикла по отношению к кратной связи винильной группы. Для 1-винилазолов, содержащих два атома азота в гетероцикле характерно электронодонорное, а для 1-винилазолов с тремя и четырьмя азотами в гетероцикле - элэктроноакцепторное влияние заместителей на винильную группу.

4. По данным квантовохимических расчетов индексов реакционной способности 1-винилазолов, проведенных методами ЩЦП, ПЦЩ1/2, ППДП/С и данным спектроскопии ЯМР % и 13С установлено, что полярность винильной группы уменьшается с увеличением числа атомов азота в гетероцикле ^а р^ и УВ9ЛИЧИВа9тся сопряжение в этом же ряду (Чр^.'ор)- Сравнение экспериментальных данных и квантовохимических расчетов реакционной способности показало, что активность 1-винилазолов в сополимеризации определяется полярностью их винильных групп.

5. Предложен способ изменения реакционной способности 1-винилазолов в сополимеризации путем введения комплексообразующих добавок. Исследование межмолекулярного взаимодействия 1-винилбенз-имидазола с трифторуксусной кислотой показало, что в зависимости от природы растворителя образуются комплексы с контакт-

20

ными и сольватно-разделенными ионными парами. Установлено, что активность комплекса 1-вишлбензимидазола с трифторуксус-ной кислотой к макрорадикалу стирола увеличивается в 12 раз в диоксане и в 5.6 раз в ацетонитриле по сравнению с активностью I-винилбензимидазола к радикалу стирола.

6. Показано, что сополимеры на основе N-содержащих винилгетеро-циклических соединений обладают потенциальной противоопухолевой активностью. Наибольший канцеростатический эффект проявил модифицированный сополимер I-винилбензимидазола с диэтилмалеатом с содержанием гетероциклических звеньев в сополимере 55 моль %. Предложен путь синтеза йа-соли сополимера 1-вгашлбенз-имидазола с малеивовой кислотой с сохранением структуры азоль-ного заместителя. Синтезированный водорастворимый сополимер обладает иммуноадъювантной активностью.

7. Наибольшую антигепариновую активность при минимальной токсичности проявил сополимер I-винилимидазола с диэтилмалеатом, модифицировавший иодистым метилом. Установлены оптимальные условия синтеза сополимеров с содержанием звеньев 1-винилими-дазола, обеспечивающим максимальный антигепаржовый эффект у поликатионов (87 - 84 моль %): содержание I-винилимидазола в исходной смеси - 88-89 моль %, [ДАЮ =0.015 моль/л, (Mj+ М2): этанол = I :1, 48 часов.

8. Установлено, что сополимеры I-виншшмидазола, 1-винилбензими-дазола с малеинатом натрия, 1-винил-1,2,4-триазол с 1-винил-пирролидоном обладают антикоагулянтной активностью, а модифицированный сополимер I-винилбензимидазола с диэтилмалеатом при введении иона железа приобретает гемостатическую активность.

Основные результаты диссертации опубликованы в работах:

1. A.c. Ю91529(СССР). Сополимер З-винилоксиметилпиридина с натриевой солью малеиновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью / Андриянков М.А., Скворцова Г.Г., Смирнов А.И., Бирюкова Е.И. и др.- не публикуемое.

2. A.c. I091530(СССР). Сополимер 1-винилпиридона-2 с малеиновым ангидридом, обладающий противоопухолевой активностью/ Непомнящих С.Ф., Пушкарев Б.Г., Смирнов А.И., Бщжкова Е.И. и др.-не публикуемое.

3. A.c. I108630(СССР). Сополимер N-винилоксиэтилморфолина с мале-иновым ангидридом, обладающий противоопухолевой активностью / Смирнов А.И., Бирюкова Е.И., Калабина A.B., Непомнящих С.Ф. и др.- не публикуемое.

4. Бирюкова Е.И., Изыкенова Г.А., Сшфнов А.И., Антонович A.A., Скворцова Г.Г., Домнина Е.С., Андриянков М.А., Мавлядааев К.К./ Кандеростатические свойства модифицированных сополимеров производных азолов и хинолинов с диэтилмалеатом//Хим.-фарм. курн. -1987.- .Щ 2.- С.155-159.

5. Бирюкова Е.И., Изыкенова Г.А., Ратовский Г.В., Шиверновская 0. А., Смирнов А.И., Калабина A.B. Определенииэ составов сополимеров на основе винилгетероциклов методом УФ спектроскопии// Высокомолек.соед.,Б.-1987.-Т.29, & 6.- C.I324-I326.

6. Бирюкова Е.И., Смирнов В.И., Смирнов А.И., Бабушкин В.А., Сухова Л.Н., Шиверновская O.A. Исследование фотоэлектрических свойств сополимеров с карбонильными и азотсодержащими гетеро-циклами в боковых цепях. Черкассы,1987. 6с. Деп.в ОНИИТЭХИМ

07.0.87, J6 833-ХП87.

7. Смирнов А.И., Бирюкова Е.И., Андриянков М.А., Калабина A.B., Димант И.Н. Синтез водорастворимых, биологическиактивных полимеров на основе винилгетероциклов//Тез.докл. III Всесоюзн. конф. "Водорастворимые полимеры и их применение". - Иркутск, 1987,-С 22.

8. Смирнов А.И., Бирюкова Е.М., Ратовский Г.В., Гершенгорн Г.И., Шиверновская O.A. Влияние электронного строения 1-винилазолов на реакционную способность в радикальной сополимеризации// Тез.докл.Всесоюзн.конф."Радикальная сополимеризация".-Горький,

1989.-С.27.

9. Афанасьева Г.В., Смирнов А.И., Антонович A.A., Кижняев В.Н., Бирюкова Е.И., Ефимов B.C. Имидазолсодеркащие полимеры - новые антогонисты гепарина//Тез.докл. VIII Всесоюзн. науч. симпозиума "Синтетические полимеры медицинского назначения".-Киев, 1989.-С.217.

Ю.Афанасьева Г.В., Кижняев В.Н., Нефедова Т.И., Бирюкова Е.И., Казакова Т.Л. Некоторые аспекты возможного использования полимеров имидазола//Тез.докл. X молод, конференции по синтетическим и природным биологическиактивным соединениям.-Ереван,

1990.- С.20.

:: 22