Исследование связи структура-активность в ряду сульфаниламидных и сульфамидных соединений с антимикробной и диогетической активностью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

с ТВЕРСКОЙ ГОСиДАГСГВЕННЫЛ Ш1ИВЁРСИТКТ

*'" Оп

11а правах рукописи ОДК 547.3032:531.69

Щцка Татьяна Вшпоровиа

ИССЛЕДОВАНИЕ СВЗЗИ СГРЦКТ11РА - АКТИВНОСТЬ в ряди СиЯЬФЛЛИЛАНИЛНЫМ И СиЛЬфЛМНДШМ СОЕДИНЕНИЙ с АНТИМИКРОБНОЙ И ДИиГЕТИЧЕСКОИ АКТИВНОСТЬЮ.

02.00-04. - »мйическая хиння

АВТОРЕФЕРАТ

диасертац. и на соискание ученой степени кандидата химических наук

Твврь 1993

Работа рыполпрна в лаборатории ксантпвой химии Имсти-гут* тетч! Лгллгппи наук рг>сп?6л>»си Пгмдовд.

АОКТПр ХИПМЧРСКИХ «азк Л.Г- Цимогло

Официальные* счиюн«>пты

доктор химических наук, про^ггсар, действительный член Пртго^скоп ДРНИИ нл'пг «.искусств 10-Г- Пчпулов

кандидат эсиимчйских наук, врдччии научный сотрудник Л-8. Рыстроп

г<е>лумчя с1ггяииччция

институт рипмчйсиой и орглии-ческой хииии при Ростовском г-осуларстррннои униеррсит^тр

ЛЛ., ¿ияГм

Злмита дпоерртиции состоится 1993 г. в 15.30 ча-

сов на оас>?лг>п>111 Спрцигмипирпвакно го сия рта К 063.97-05 » Тверской гооулзретвпнноп чиивкреитегр пордргоу : 170002, г- Тверь, Садовый п«рри«ок, 313.

С диссертацией потно ознакомиться в библиотеке Тверского госчдврот-ррчного университета

Лвт оре"*>»»рат разослан

Л3„ „„,

"чрннй секретарь Специаднвироввжшго оовет» кандидат Ятэико-пятрчатичестснх пазк, доцкчтт

в.П-

0№Л1| XAl'AK'n-'i'lk-'i ИКА l'AliO'llJ

¿K'iy.i nLiioriL.теми. U последние годы большое шшманне уделяется разыгпш методой it hoax одой /становления закоионе! н;>стей между структурой химических соединении и их биологическом (или иной) актямюсты». Это связано прелде ьсего с целенйпраилетчш поиском и сшпе.'нл! биологически активных веществ (НАС) дли нужд народного хознйст па и представляет разумную альтернатив/ то таль кону скршншгу химических соединений. ^унданентальние исследона-ii и л базируются на комбинированном применении метилов теоретической и эккеримонтальной хинин, иозиолшостях современных 31М и достижениях о области искусственного интелекга. Особое значение и этик работах уделяется возможности учета электронного ¡1 про/т-ранствеиного строения изучаемая веществ. В лабог.ггории кмантоной химии Института химии All I'M на протяжении последних лет ведутся работы по применению методов квантовой химии и конФормашюнного анализа и исследовании съизд структура - активность (ССА). Эго позволяет организовать целенаправленный синтез НАС с заранее запланированная видом актпыюстн, что является актуальными как с экономической, так и с экологической точки зрении.

itfriU;» настоящей работа является систематическое изучение электронного и игосх'ранстпенного строение рядов сульфаниламидных н сульфамидных соединении с келью установления ССА и построения систем лгогнозироиання биологической активности в изучаемых рядах молекул.

Научная новизна IL.защищаемые положения. На основе расчета электронного строения и конфирмационного анализа изучаемых веществ проведено систематическое теоретическое исследование их антимикробной и диуретической активности. Полученные структурное признаки активности легли в оспой)* созданной системы прогнозировании.

фактическая лешюсть. Создана к.пшьитерная база данных дли дальнейшего углубленного изучения стереохимии и электронного строения сульфаниламидных и сульфамидных соединении. Сформирована нрогнозирумздя chcivhj и ряду сульфаниламидных и сульфамидных соединении, ico'ioi-ая позволяет нроиолить неленанраилг-шшй нонск но-nu х лекарственных вешестм с сказанной актииноо г.»>.

AnpooauHi; Начерпали диссертации доложены на 1-ой

исесоизнои конференции но теоретической органической хинин (Волгоград, 19У1 >; на Соссшиасой научной конференции "Создание ле

клрствишкх средств" (Купачна, 19921; на XVIXI конгрессе зкадемий «оук и культупд СИЛ и Руншти (Кишинев, 1993); на XI конферннии "фчзич«ские истоди в координационной химии" (Еишииеп, 1993).

УУ^игании- По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем..работа. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы и приложения. Она изложена на страшшах машинописного текста, содержит рисунков г. таблиц. (.иисок цитируемой литературы включает 153 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

В литературном обзоре (глзпа_п приведен анализ теорети-еских истодов установления ССЛ. Рассмотрены качественные и количественные подходы к установлению СОЛ. включаютие методы теории Распознавания образов, количественный корреляционный анализ, а тага«е опенеиа роль в них коиФоРиапионных и кпантово-химическлх параметров.

В главе___II представлено систематическое исследование

структурных признаков

антимикробной активности в ряду сульфаниламидны?! соединений электронно - топологическим методом. Соединения этой группы являют'- ч активными протипоникробныни средствами. Исходная выборка ряда I. содержала 47 соединений, среди которых 30 нолекул были отнесены к активным, а 17 - к неактивным. В ряде г исходим выборка соединений содержала 26 нолекул, которые были разбиты на два класса (актишше - 11 молекул и неактивные - 10 молекул). Общий структурный каркасШ этих рядов представлен ниже.

структурными характеристиками сульфаниламидов, найденными другими авторами. ХоР'>пее соответствие теории и эксперимента относится в первую очередь к длинам спязей и валентным углам. Наибольший интерес к этой связи представляет изменение /шухгранинх (торсионных) углов, которые онисыпают расположение различных частей молекулы в пространстве. Нроег-.шш Ньгмлна ппугганннх углов вокруг Я

содгсрхлиир: рлкоты

Изучение конформапий сульфаниламидных соединений данных рядов было выполнено методом молекулярной механики с использованием пакета программ нирг. Результаты проведениях теоретических расчетов были сопоставлены со

синзей Cb-t>a и b'a-uil иринедени на 1>ис. 1 «ля соединений исследуемого рнда (Hol. 25, Hol. З'Н и соединения СМИ изученного экспериментально дгугшш авторами. Здесь и далее номера соединении сост-ветс-i вуот номерам баз дашш^.

. fj и'

H'v

ж ч'

-1

п

Цц Сс £.£

НЛЖ

il it- Ci

с мп

'К \ :>>'

^ Су

'X

Ж. ж.

, ■*■ -V Q, v ^ " os

i^T.jr tLT а

"Nil

рис. 1 Лроеюиш Ш.ьнана дли соединений Hol. 25, Hol. J'J, сульФаметок-сазола (СИП) по снизим C5 sa (а) и sa-mi (b>.

Анализ проекций «оказал, чю торсионный угол Cü-C5-sa-Hi 1 дли активного соединения Hol. 25 составляет 08. 7 , а дня неактивного соединения Hol. 34 он ранен 72.9'. Некоторое отклонение наблюдается для углов С'1-С5~Ь а-09 п соединениях СШ и Hol. 25 do' и 24. 4' , соо'шетмвенно). И целом предстанлешше данные гоиорят об удовлетворительном соотьетстьии теоретических и экспериментальных результатов по дыуграннын ух'лаи рассмотренных молекул.

Для выбора адекватного метода расчета электронного строения молекул нами на шпшере молекулы сульфамида (II) ирснедеио сравнение результатов различных методов (ab initio, IHDO, CHDO/2). Результата расчетов для различных заместителей и коифор-

0 С] ,, надиошшх состояний -S02NU2 групии,

л ,-/ "

2 Ч (. ; /-■ J -

Л ,,U И

/ предстанленн в табл. 1. Как показал

анализ расчетов, корреляция нелду i I различными кьантово -химическими ха-

/2 -NU П НО рактеристшсами инеет линеинув зави-

' ^ ошость, а коэффициент корреляции

II К = О.'J9. Все зто П031ЮЛИЛ0 нибрать

метод СНШ/2. как наиоопее tiucrpuu и экономный для иассомык рас-чеюн электронной структура в рядах соединений.

т.л^чп 1.сгч>>м)>ч!нп>е 3HfiiTiw»:'.HM0 упр.тктепкпит

•biflor

Л'-Ь

i о

R -»г. Н)Ило (íjIX)-3Ci) ШГО nmv?.

-к КПП) С ЯП) -Г\ ИГЛ) wir.) -J5 FUTI) к»*;)

(а. е.) (ev) lev) O.e.) lev) №) (a e. > lev) (ev)

tilR ПН. от -6.73 Г,. 60 11'». сП -10.87 1.27 116. - 11. Р.З Г.. 19

1! f)'3 Т. 1?. 6.1« юг. з г 11.14 0, 9'J 105.'!!'. -И. 30 1. 73

НО.' кез.3 -Т. 61 3. 6',' 1<17. 9» 11. '»9 0. in 153. 97 -13.00 0..61

UU.'. ИТ. 0<t -6. 7Р. &. 06 114. 35 -10.65 1, 30 HO. 69 -И.'19 2.03

и >'■;:?.. i;': 7. 15 6. от ЮЛ. '»1 -11. 16 1.0? 105.65 -И. 61 1.7'»

i* У. ихм. 'i -Т. «у» 3. 1'10.(Х> 11.76 0. 19 154.10 -1?. <■? 0. 3G

№<Г wo. yo 6.01 6. 5'1 1VI, 34 10. 96 1. 110. w 11. 53 1. 09

1! ш. т Т. 15 5. 69 1K'. 39 -11.2? 1.09 103. 84 11. 63 1.70

НОГ __ ick-'.;, з -т, (vi 3. 50 i'iaoo -11.ÍV) 0. 2 3 1М.ГО 13. 17 0.

На базе paimee полученных конфогнапиошшх расчетов с использованием «пола СНГО/2 были рассчитаны кпантопо-химические характеристики сульфаниламидных соединении изучаеиня рядов i и 2. Эти характеристики в дальнейшей использовали для заполнения базы данных по электгоннын и структурным параметрам и активно применяются для поиска ССЛ. Расчетный базис в исследуиннк рядах колебался от 52 до 97 волновых Функций. Самосогласованне проводилось по матгипе плотности с точность» ло 0.01.

Рассмотрим некоторые из характеристик активных и неактивных нолекуд. Анализ волновых функций высшей занятой (ГОЛО) и низшей свободной ШСШ) молекулярных огбиталей соединений гяда í показал, что они в основном составлены АО атомов. SB, 010. НИ. СИ. С16, СЮ. ЮНО актчвнык соединений лежат по анергии несколько выше, чен г неактивных сг единений. и содержат sp*- гибридные атомы углерода. R3K0 неактивных соединений, как правило, представлена орбиталяни атомов SOS группы.

Аналогичны»; закономерности в изменении ЮНО и НСПО наблюдаются для остальных соединений 1 -го и г~го класса, Наиболее наглядно видна газш.ка в природе атомов, образугдаих ЮНО и fiCMO, при анализе значений индексов реакционной способности зтоко» на ВЛНО и I1CÜO (см. табл. Р., где Hol. О, Г. Г5 - активные молекула. а Kol. .Tí. I. 36 - нодктипнмо). Г то обстоятельство делает различии« лонорно-якпгпчогнко споигтш -ионом в рас'члтгчнагишг молекулах

и, к-j к следсии.е, нижет влиять ir;i их активность. Как будет показано ниже, реакционный центры молекул играм- важную роль в Формировании признакои актишюстн. Таблица 2. Реакционные центры анализируемых молекул.

Е Hoi. в Hoi. 25 Hoi. 34 Hoi. 3d

ЮНО 1ICHO 0. '13 N11 0. 13 С16 0. 15 С1Й 0. 36 1(11 0. 19 CIV 0. 25 CI9 0. 17 C5 о. гг 09 0. 22 010 0. 12 ¡Jfi 0. 19 Hll 0. 16 09 0. 15 010 o. 13 Hia

о. аь С5 0. 31 Пй 0. 16 ни 0. 21 С5 0. 29 Б8 0. N11 0.23 C5 0. 32 SS o. IB mi 0. 2'1 C5 0. 31 S8 0. 17 Hll

На основе данных по конФормационному и квантено - химическому анализам с исаользонымен электронно - топологического подхода било процедило выделение признаков активности ряда 1 и ряда 2. Осношше этаиы работа по изучению ССА с ломешыо ЭТИ мо&но свести к следуюыни операциям:

1. Формирование исследуемого ряда химических соединений.

2. Разбиение соединений на молекулярные фрагменты (для больших систем).

3. Квантогю-химический расчет Фрагментов и организация базы данных для хранении информации об их электронном и геометрическом строении.

4. "Стивание-фрагментои и едииуи нояекугшрную систему.

5. Вычисление электронных характеристик молекулы, необходимых дли построения злектронно-'хонологических матриц смежности РТНС).

6. Подключение программ искусственного интеллекта к исследовании ССА и конструироьатж} новых потенциально актшшых соединений.

На рис.2. приведена схема машинной реализации электронно-тоноло-пишшкнтч-. йъ/кнг/дл.

Процедура поиска фрагментов активности включает гшбор контрольного соединения (одного или нескольких) и исследование устойчивости признака при различных контрольных соединениях.

Контрольным для ряда 1 бнло выбрано соединение Hol. Я5, имевшее из числа активных молекул наиболее простое стгоепие. Для обсуждения призраков антимикробной активности били отобрали нолекуляркые

Рис. 2. Обшая скена электронно-топологического подхода.

Фрагменты с высокими значениями вероятностей реализации признака с/ и Р. в дальнейшем обсуждаемые как фрагменты активности (приз-паки активности) и покрывающие весь класс активных соединений.

Значения параметров и Р характеризуют вероятность реализации признака в классе активных либо неактивтах^соединений ряда. <Л = 1ПК2 - 1ЕК1) / С (11 «К1) (12»К2) (11*12) (К1*К2))1 Р =11*1/11 + 12*2, где 11(12) - число соединений активного (неактивного) класса, входящих в признак; К1(К2) - число соединений активного (неактивного) класса, не входящих в признак.

Первый такой Фрагмент (признак 1) содержит 5 атоиов. В приведенной ниже для признака электронно-топологической матрице смежности (ЭТНС) сведены характеристики атомов и связей мехду ни-ни. В качестве диагональных элементов взяты заряды на соответс-

твуюших атомах, а иедиагоналыше элементы представлены индексами Вайберга (химически связанные атоми) и оптимизированными геометрическими расстояниями между всеми атомами в системе. Значении Аг и Д2, явлйипиеси параметрами точности сравнения Э'ГМС, равны соответственно О. 1 для диагональные элементов и О. 2 для недиагональных элементов. Они подбираются эмпирически с целью наилучшего разделения признаком класса активных и неактивных соединений. Рассматриваемый признак представлен аминогруппой, присоединенной к углероду бензольного кольца, и отрицательно заряженным углеродом С19, расположенный в другой части нолекулы.

1 . ''V

О, 0.* -■•> ш

■ч // * <*.<•«„

'Г "

I ^

НО I. 25

-0. 25 1.11 0. 97 0. 97

сг 0. 15 2. 03 2. 03

Н12 0. 13 1. 65

Н13

О. 13

признак 1 (11/12 = 24/1); 0.75. Р, = 0.93.

С19

8. 77 7. 53

9. 27

9. 27

-О. 10

Данный признак описывает 24 активных (11) и 1 неактивное (12) соединение. В следующий по информативное™ признак 2 пошла пеночка атомов 1112 - Н1 - С2. а также атом кислорода ою, принадлежащий группе Э02.'н атом сери 316 из тиазолыюго кольпа.

ЧХ'*' И II

Н1

0. 25

- ГЯТТ

с,* с„

С2

I

1. и

0. 15

к,-

I -

Но1. 25

признак 2 (11/12 = 15/0); сК

010

6. 57

5. 24

-О. 53

Н12

О. 97

2. 03

6. 95

О. 13

Б16

О. 52, Р = О. 94.

9. 14 7. 60

3. 13

9. 58

-О. 08

Сравнивая ЭТНС признаков 1 и 2, можно сделать вывод, что для них характерно присутствие атомов с противоположными зарядами. На одпон конце молекулы атомы, виодяшие в признак, заряжены

положительно, а на другой сконцентрирован отрицательный заряд.

Для создания полной систенч прогнозирования необходимо выделение Фрагментов.являвшихся признаками неактивности, так называемые. "тормоза активности". В качестве контрольного соединения была взята неактивная молекула KoJ.44. относительно которой шло тестирование нтех соедкнгний. и на примере которой дан признак неактивное™ 3. Так в признак 3, обладающий хорошей информативностью. ротли атомы группы 502 и атомы НИ и 1115.

■ о/' >'

■ > н.

j»

JPj

/

i

u„

'I ■'

X

C„

0. 99 1. 08 1. 09

09 -0. 46 г. 44

V 010 -0. ID

Hi i

Hoi, 44

признак 3 (11/12 = 0/8); 0.50, Г'и„ = 0.90.

о. eo

2.45

2. 49

-0. 34 HI 5

2. 26 г. 64

3. 35

0. 96 О. 15

« <Х„'и Г', - вероятности реализации признаков неактипности

Ныла проверена реализапия системы прогнозирования на двух соединениях не вошедших в ряд (одно из которых проявляет антимикробную активность, а другое - неактивно). Полученные дани«" показы? .»т. что на активном соединении 111.1) реализовался признак активности 2, а на неактивной (11.2) - признак неактивности 3.

I $ "

0 п. 1 и п. г

В продолжении исследования ССЛ был выполнен корреляционный анализ, где в качестве параметров был» взяты значения дииольнык моментов (dm) молекул сульфаниламидного ряда t и значения их активности (Л) - los 1/С,. Для исследования были выбраны 15 молекул с наиболее высоким и с наиболее низким значением активности. Полученное линейное уравнение регрессии (1) имеет следующий вид

Л -5,977 + 12. 5'il dili Ti = 15. s - О.'ИО. Г = 0.910 Фактическая достоверность t - I). 176

Из урапнення (1) гмлно. что при позгчстани« птюльчого момента (упеличенпк чолчриппади молекулы) попнп.нгтси ее аггинпость.

В ^качество контрольного активного соединения для рялл 2 било взято соединение Noll. в. Признаки активности были получены по схене, аналогичной для ряда 1. Пнделснтш признак ч содержит 9 атонол, рделолояешшх также в разных частях нолскули. Оспопнне характеристики атомов и связей между ними приведены и соотнетс-твгалнх признаку этпс.

К)

-О. 17

SO

6. 00 1.05

09

Ö. 57

О. 90

-О. 52

010

6. 66 О. 91

-0. 52 НИ

№0 II. 8 '-Ч признак 4 (11/12 = 7/0)!^= 0.71. - 0.09.

07 0. •"■ б. Oft

0. {!£ е.')') 3. 60

г. 6. 90 3. 16

р.. ч в 7. 23 'К 40

-0. 33 б. 90 2. .45

{¡12 0. И 3. V9

С15 -0. 03

В качестве контрольного соединения для неактивного масса взято соединение Holl. 7. на оснголе которого вг'лелсн признак неак-типности 5 в виде ЭТНС:

f-V

I I Г • • V

А'

У

N0X1. 7

признак 5 (U/12 - 1/7) J.'-- о. чо . г'* О. ю

Н17 •0. 1') 2. 53 ч. 66

С15 -0. 02 3. 09

ни 0. 10

Детальный анализ электронного строения неактивных молекул говорит о существенном отличии распределения электронной плотности в признаках неактишости по сравнению с активными. Несмотря на то, что каркасы структур неактивных соедипешш во многом идентичны строению активных, выделенные признаки входят в разные по ак-тинности классы соединений, таким образон при конструировании новых соединений с антиникробной активность» необходимо учитывать как наличие признаков актишюсти так и одновременное отсутствие признаков неактивное™. Проверка полученной системы прогнозирования подтвердила это. Так, на активном соединении (II.3) реализовался признак актиьности Ч, а на неактивном соединении (II.4) признак неактивности 5. г.

"0 и

уУ'- « * 1 ^ -

0~N

о II. 3 11.4

В III главе рассматривается роль электронных и структурных ♦акторов в исследовании связи структура - ингибиторная активность в ряду сульфаниламидных соединений остей Формулы III. Для изучении был взят ряд из 39 соединений, в который входили 27 активных и 12 неактивных нолекул. Изучение ССА также проводилось с помощью .и,^ электронно-топологического подхода. q 0 \\ _-|-г,На первом этапе било проведено исс-

г \ <? _ы-ледование по оптимизации геонетрки

ч / ( ) Г I нолекул данного ряда. Результаты

N — / н

, V- коиформакионного анализа использова-

Н И, - С, " цы Для проведения квантово-химичес-

III кик расчетоы. Ныли получены саносог- .

ласованные значения уровней энергии МО и коэффициенты ЖАО при них, на основе которых вычислены все остальные кнантово-хиничес-кие характеристики - электронные заряды на атомах, индексы Вай-берга и др..

В качестве контрольного взято соединение Нош. 15. Выделенный признак 6 содержит анидную группу и 3 атома, принадлежащие пиридиновому кольцу. Б соответствуюшей признаку этис показаны, основные характеристики атонов и евчзей между ними. Из приведенных 10

ЭТ11С видно, что на атоне азота анидной . группы сконцентрирован значительный отгипателмшй заряд, в то вреия как на атомак пиридинового кольца нет такой резкой поляризации злрялол.

IU

а а„

-0. 2й

Н17

О. 5Я

О. 04

С19

^/ог^-и

• и,; • ^У,'1

10. 70

г. за

О. 09

та

О. 96

I 1. 13

1 1. 'И

о. 11

• /. -

нот. is

признак б (11/1?. = гч/3); <<. = О. 43, Р. - 0.86

шз

О. 96

11. 07

И. 00

1. 65

0. 11

Н15

6. 90

4. 36

3. 04

Т. 65

7. ¡7

О. 19

Для этого ряда соединений такде били выделены признаки пе-активности. В качестве контрольного неактивного соединения было взято соединение НоП1. 17. В признак 7 вошли атомы II) 3 и Н15, которые, хотя и значатся й некоторых признаках активности, но тем не менее, имеют совершенно отличные от гктирных молекул параметгы электронного распределения. Так. напринер. заряды на атоиах С19 и HI 5 для активных соединений отличны от таковнн для неактивных.

СИ

•Ч 1С)

Nt n

- f-.

- о- *

■ и„.\

0. 08 0. 02 2. 02

Н13 0. 12 7. 07

III 5 0. 09

НоШ. 17

признак 7 (11/1?. - о/б); -- О. 51,р'= О. ее

Это связано с тпн. что появление сопряженного заместителя у атома С20 существенно меняет электронное распределение п гетеромикле и на атоие HI5. Этот результат eme раз свидетельствует о важности

oiui шин млическш систем при ¡изучении CGA с ионоины электронных характеристик, которые учитывает тонкие эффект перераспределении электронной ujio'j'HOcm.

Рассмотрение реализации системы прогнозирования ннгибитор-1юи активности показало, что в активное экзаменуемое соединение. (III.1) входит признак активности 6, а п неактивное соединение (III. а) -'признак неактивности 7,

О.

о

u-íL

<i--n о u \\

хГЪ '

//-N'. •V

n

■i

:Н

m. i

III. 2

IV главе приведены результат по изучении связи структура - диуретическая активность в ряд/ сульфамидных соединений. Исследование проведено дли ряда из 16 соединений (активные - 2'/. а неактивные - 19).. для которых ьшюмен конФормациошшй анализ и кваитово-хшшческии расчет. Для контрольного соединения НоIV. 12

09

-о. ь1

010

2. 45

-о. ьо

1111

■о г'1--а

liolV. 12

2. 91

2. 69

о. 14

ii12

2. 87

3. 33

1. 63

О. 12 НИ

5. 04

6. 02

6. 44

5. 09

О. 03

015

2. 73

4. 26

4. 36

3. 17

г. 46

О. 02

016

признак в (11/12 = 20/2); Л, - О. 51.Р = О. ва

4. 14

2. 61

4. 34

4. 17

4. 96

4. 32

О. 04

получении наиболее информативные признаки. В признак 8 воиши ато мы s02 и ш12 групп, на кислорода* :;02 группы сконцентрирован значительный отрицательный заряд, а на атомах водорода - положительный. Группа 09 на- 010 имеет небольшой положительный заряд.

Из приведенных лашшя видно, "то количество неактивних соединений. га которых Пчп рнприсн пгязнзк, очень ограничено, хотя структура многих из них суопп с каркасом актипинк соединений н отличается только заместителями н 15ен?олг.И"М кольче. Группа ж» SOB-NHS входит ро пес соединения Ряда. Оснорг'мч различием между активными и неакгитчжи молекулами яплчгггеч яели"инн злектротшя зарядов hVi атомах кислорода и водорода этой ггунпн. Это подтверждает и проведенное ишеление признаком нпактипности. Полученный признак неактчвности для контрольного соединения HoIV. 32 приводится ниже.

\

0„

о,

I .

■I .

Hoiv. за

признак 9 (11/12 = 0/6); - О. 30, г'/л - О. во

не о. зв г. 15 0. 97 5. 95

09 -0. г. 91 5. 01

1И1 0. 13 6. 80

1117 0. 0?.

В признак 9 вошли атомы, котогиг причапле.чат также и признакам активности. Это атомы 09 и НИ. топология и распределение зарядов на которых иная, чем у атомов, пхоляггих п признаки зг.тии-пости. Лапнме квантопо-химических расчетов также подтгерлдапт это. Так, ВЗИО активных молекул представлена гг. и ру Ю, а В31ГО неактивных молекул рх и pz ЛО атомов н8 и so.'1, группы. iigm0 активных и неактивных нолекуп описывается разными ЛО ср7. и з,гу. pz, соответственно) атомов.

Сформированная система прогнозирования била опро( ированна на двух соединениях иевогсодчик в обгчгнхлую плборку, относящихся к акппмшн (IV. 1) н печктилнкм (IV. Р.) иолгкулаи.

■ ■ /

Л / /

О о N

I

iv. 1

N

, о : - \ v ) г 6

) V.

.0

N '

I

II

И

lia лриведешшх данных видно, что результаты исследования хорошо согласуется с данными проведенных ранее исследований и дают более полную картину рассматриваемых процессов. Так, например, выделенный активный фрагмент, содержащий группы 09-£>7^010 и Ht l-((7-lli2. может дать ирочное кэианеитное связывание с 7.п(П) и тен самым заблокнронть работу Фермента. Сродство сульфамидных Ш1-гибитороп по отношении к карбоангидразе заьисит от корреляции между электронной структурой (модифицированной заместителями) и биофункниональиой ~S02hII2 группой. Т.о. можно предложить двухсту-пеььча-шй процесс ингибировання ка1'боангидразы. в начале этого процесса идет образование свободного комплекса, стабилизированного гидрофобными взаимодействиями, а затем следует скорость-лшшти-руюшая реакции, по время которой сульфона.чидная группа в аиионной форме координируется с ионом пинка комплекса.

Сформированные ирогнозируыпие системы для изученных рядов с антимикробной, иигибиторнои и диуретической активности были проверены на соединениях, обладавших изучаемой активностью и не . включенных в исходную выборку. Все тестируемые соединения правильно распознаны прогнозupушанки системами, что свидетельствует об их эффективности, построенных на основе электронно - топологического метода.

Осцоинпе результата диссертационной работы можно сфорнули-¡¡oiui'ih и следующем ыше:

1. Выполнено систематическое теоретическое исследование электронного и коиФорнааионнсго строения сульфаниламидных и сульфамидных соединений с антимикробной и диуретической активностью.

2. Сформирована компьютерная база данник по электронный, структурным и фнзико-хиническини характеристикам изученных соединений, ориентированная на исследование ССА в больших рядах соединении указанного типа.

3. Приведен поиск ССА в рядах антимикробных сульфаниламидных соединений (ряд 1 и ряд 2), содержащих 47 и 26 соединении соответственно. Полученное признаки активности и неактивности в виде фрагментов Э'ГМС, что позволило создать систему прогнозирования данного вида активности для сульфаниламидных соедине-

mift. В данном ряду соединении выполнен ког>рел:ш.1очн«й анализ соотношения активность - лшюлышй момонт, результата которого количественно дополняют созданную систему прогнозирования.

4. Показана пл*пэя роль электрон ник и структурных Факторов проявления ингибиторной активность в ряду сульфаниламидных соелпне--ний (39 молекул). Runeлени признаки активности и пеакттиности соединений данного гяда и предложена прогнозирующая сисгсна для осуществления синтеза биологически актипг.их соединении с ингибирттаи действием.

5. На основе выполнены» конФорнапиошшх и квантово-жинических ра-четов изучена связь стрэтстура - диуретическая активность в ряду 46 сульфамидных соединений. Построенная система врогиозчро-вания позволяет нести поиск и конструирование новнх соединений с хорошим прогнозирующим качеством.

6. На базе машинного скрининга большой серии соединений, нквошед-ших в обучающую выборку, проведена проверка г.рогнозиругаей способности внделенных признаков и показана позмохность целенаправленного поиска и конструирования новых веществ в райках исследованных видов активности.

Результаты исследований, изложенные в диссертации, опубликованы в следующих работах:

1. Линогло A.C., Беда A.A., Пука Т, В. Алгоритм и программа вычисления интегральных характеристик органических молекул доя изучения связи структура-активность. //Тез. докл. 1-ой Всесо-рзн. конф. по теор. оргаи. химии. Волгоград. 1991. с. 529.

2. Линогло А. С., Иукл Т. В. Установлен'« связи структура -антимикробная активность в ряду сульфаниламидный соединений. //Тез. докл. Российской каучн. конф. "Создание лекарственных средств". Купавна. 1992. с. 48.

3. 15ука Т. В., Димогло Л. С. Структурный признаки антимикробной активности сульфаниламидных соединений. Лен. в 1ВД1ИТЧ. 1992. No.3 301 В-92.

4. Пука Т.П., Линогло A.C. исследование епчзи кииичеокэя

структур.» - диуретическая otruuiufu и рад» суль*имйдии» соединений. Лен. is Biiiiimi. 1992. моззиг ь-92.

t>. ti/ua Т.К.. Лнмогло А. С. Признаки антибактериальной ак-тшдысты и Риду сульфаниламидны». соединении. Электронно - топологический подход. Леи. и ВИШ'ГИ. 1992. ИоЗЗОЗ D-92.

6. Щука Г. В., . Ашюгло А. С. Изучение снязи структура - ак-THbiiOCTb и ряду некоторых антимикробных сульфаниламидных соединении электронно - топологическим методом. //Хин. -Фарм. журнал. 1993.

Т. йука Т.Е., Лшмгло А. С. Структурные признаки антиник • ровной активности и ряду судьФашшьншишх соединений. //Хин. -Фари. журнал. 1993.

8. Шиши 1 о A. ii. , Ctivets И.М. .VlaseuKo S. P. . SchuKa Т. V. Software for electron - topological appproach and its application to the investigation of the structure activity relation.//Concresul XVI11 al Academiei Кошаио - Ашепсапе de Stiinte si Arte. Kishinev. 1903. p. 25.

9. IHKoalo A. S. , ScliuKd Т. V. Tlie structure features of antiwicrob activity of sill fan!laailde compounds.//IX International conference "Phis. methods in coord. en cm. ". Kishinev. 1993.