Исследование взаимодействия 4(6)-хлор-5-нитропиримидинов с нуклеофильными агентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Центр по химии лекарственных средств — — Всесоюзный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (ЦХЛС-ВНИХФИ)

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 4(6)-ХЛОР-5-НИТРОПИРИМИДИНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ АГЕНТАМИ

(Специальность 02.00.03 — органическая химия)

МАКАРОВ Вадим Альбертович

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва —1992

Работа выполнена в Центре по химии лекарственных средств -- Всесоюзном научно - исследовательском химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе (ЦИС - ВНИКФИ)

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор т. 0. Сафонова

Офицальные оппоненты: доктор химических наук, профессор В. Г. Гранин доктор химических наук, профессор О. П. Швачкин

Ведущее предприятие: Московский хнмико - технологичв ский институт им. Д. И. Менделеева, кафедра органической химии

Защита диссертации состоится на ааседании специализированного Совета (К 098.06.01) при ЦХЛС - ВНИХФМ им. С. Орджоникидзе (Москва, 119815, Зубовская ул., д. 7)

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан а2/л 1992г.

Ученый секретарь сг.ациалгшровашюго Совета кандидат химических наук

Л. А. Савельева

Общая характеристика работы

Актуальность теш. Среди шестичленных гетероциклических соединений особое место занимают производные пиримидина в связи с их широким применением в медицине, а также в различных областях науки и техники. В рамках работ го поиску противоопухолевых соединений в ряду производных пиримидина наше внимание было обращено на изучение особенностей реакций нуклеофчльнсго замещения в ряду 4(6)-хлор-5-питропирямиданов. Сочетание подвижных атомов хлора наряду с наличием сильно электроноакцепторной штрогрушш делает эти, доступные в препаративном плане соединения, ценными сиятонами в синтезе не только производных пиримидина, но и других гетероциклических систем. В существувдих в настоящее время монографиях, посвященшх химии пиримидина, имеются сведения, касающиеся способов синтеза и свойств 4(6)-хлор-5-нитропиримидинов, однако эти данные но являются исчерпывающими. В этой связи изучение превращений 4(б)-хлор-5-нитропиримндинов в условиях реакции нуклеофяльного замещения представляется актуальным как в научном, так и в практическом плане. Диссертационная работа выполнена в порядке плановой работы по проблеме 06902 и 0690-5, направленной на поиск средств для лечения и профилактики онкологических заболеваний. № Государственной регистрации 81079811.

Цель работы. Целью настоящего исследования явилось изучение

особенностей путей трансформации 4(6)-хлор-5-нитропиримидинов в условиях реакции нуклеофяльного замещения в зависимости от характера заместителей во 2, 4 и 6 полокэниях кольца, а такта от условий проведения процесса. Наряду с этим было уделено внимание .разработке на основе изученных превращений 4(6)-хлор-5-нитропиримидинов прпаративно удобных методов синтеза как собст-

венно производных пиримидина, так и представителей других гетероциклических систем.

Научная новизна работы. Впервые получены симметричные производные 5-нитрошфимидина, содержащие в качестве связующего звена фрагменты пиперазина и 3,12-диаза-6,9-диазониадиспиро(5,2,5,2)-гексадекана дихлорвда (диспиротршшпэразиния дихлорид), а также ряд продуктов взаимодействия этих соединений с некоторыми нуклео-фильными агентами. 5 работе также изучены условия образования вы-сокозамещенных нитроэтиленов, включающих СИ-группу или тетразоль-ный фрагмент, а также амино-функцию.Изучена новая реакция образования полифункциональных 1,3,5-триазинов в результате взаимодействия 4(б)-хлор-5-нитропиримядинов с алкипизотиурониевыми солями.

Практическая значимость. На основе изученных реакций разработаны удобные в препаративном отношении методы синтеза новых, ранее труднодоступных производных пиримидина, пиразола, тетразо-ла, фуроксана, дитиолохшримидина, 1,3,5-триаэина, а также высо-

л

козамещенных нитроэтиленов, что открывает широкие возможности для поиска новых биологически активных веществ. Среди синтезированных соединений найдены вещества, ингибирующие фермент фолиевого обмена - дигидрофолатредуктазу и обладавдие противоопухолевой, антимико-тической, нематоцидной и фунгицидной активностью, что подтверждает перспективность дальнейшего развития работ в данном направлении.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 2 статьи. Результаты исследований докладывались на V всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу /Москва, 1988г./, на V Московской конференции гго органической химии и технологии /Москва, 1989г./, на II Всесо-

юзной конференции по химии внаминов /Пера, 1991г./ и на I Всесо юзной конференции по теоретической органической химии /Волгоград. 1991г./.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу, свойствам и практическому применению нитрошримидинов, обсуждения полученных результатов, кратких сведений о биологической активности синтезированных соединений, выводов и содержит страниц машинописного текста, 4 таблицы и списка цитируемой литературы, вклвчащего наименований.

I. Взаимодействие производных 4,6-дахлор-5-нитропиримидина с шшеразином и даспиротршшперазиния додлоридом.

В качестве исходного соединения был использован 4,6-дихлор-5-нитропиримидин I. При изучении взаимодействия соединения I с бензоилпзшеразином нами установлено, что в зависимости от соотношения реагентов образуются либо бис-, либо исключительно моношше-разинозамещенные 2 и 3. Кипячение 3 в конц. ВВг приводит к биспи-перазинильному производному пиримидина 4, выделяющемуся в виде трибромгидрата, обработка которого ИаОН, в свою очередь, дает свободное основание 5.

Основные результаты работа*

С1

С1

При использовании незамещенного пиперазина в реакции с 4-ОИв-и 4-НИеа-производными 6а,б при соотношении реагентов 1:2 в водно-диоксановой среде получены соединения 8а,б. Взаимодействие пиперазина с 4,6-дихлор-5-нитропиримидином I (1:2) привело к образованию соединения 9а. В условиях, аналогичных описанным, синтезированы N,N'-бис(2-метил- и 2-стирил-4-хлор-5-нитропиримидил-6)пиперазины 96, в. В случае проведения реакции 76 с пиперазином в среде водного метанола получено оксопроизводное 10, образующееся, по-видимому, в

результате гидролиза 9в.

Ri R1

8 a:Ri=C«e 6:R1=Nläea

R=H 6a:R1=0He ~6:R1=NMea R1=C1 IM 7ä:R=Me ~6:R=VsPh

9a:R=H ~6:R=Me B:R=vNPh

В соединениях- 9a,б, содержащих подвижные атомы хлора в пири-мидиновых фрагментах, в результате реакций нуклеофильного замещения с рядом вторичных аминов получены соответствующие производные бис-пиримидилпиперазинов На-е и 12а-г. Последующее кипячение IIb и 12в с Mel в ацетонитриле привело к хорошо растворимым в воде дииодмети-латам 13а,С. Строение полученных соединений подтвервдатся как дан-

*) В научном руководстве экспериментальными исследованиями принимал участие н.с., кандидат хим. наук А.Л.Седов.

ндап элементного анализа, так и их спектральными характеристиками.

ти от условий реакции приводит либо к 4,6-дигидразино-5-нитропиримидину 14, либо к бис-(4-нитропирьоОлил-5)пиперазину 15, образование которого можно объяснить гидразинолизом пиримяди-нового кольца с последующей рециклизацией. Структура 15 подтверждается наличием в его ИК-спектре интенсивных полос поглощения при 3330 , 3240 и 3140 см"1, отвечающих валентным колебания?,I КНа- и Ш-групп. В ЯМР-4Н-спектре* наблюдаются сигналы протонов пиперази-нового кольца (3,63 м.д.), два уширенных сигнала при 5,29 и 8,10 м.д., приписанные нами Ш^-груше (более слабовольный сигнал при 8,10 м.д. и его узкая форма связана, по-видимому, с образованием внутримолекулярной водородной связи с соседней нитрогруппой), а также уширенный сигнал 9,83 м.д., относящийся к КН-пиразольного цикла.

*) Вещества, синтезированные в настоящей работе, были изучены с помощью методов ЯМР-.ИК- и УФ-спектроскопии и масс-спект-рометриии в лаборатории физико-химических методов исследо-. вания ЦОС-ВНИХФи (зав.лаб., профессор Ю.Н.Шейнкер) сотрудниками Н.П.Соловьевой, О.С.Анисимовой, Т.Ю.Курбатовой. В обсуждении полученных данных активное участие принимал автор диссертации.

20 N,£1

диоксан |

14 16

Реакцию образования симметричных биспиримидшзамкнопроизвод-ных представлялось интересным распространить на аналог пиперазина диспиротрипиперазиния дихлорид. Установлено, что при взаимодействии замещенных 4-хлор-5-нитропиримидинов I, 6а,б, 7а-б и 16 с диспиротрипиперазиния дахлорвдом 17 образуются симметричные бис-пиримидилпроизводные 18а-е. Реакцией 18а с рядом нуклеофильнш. агентов получены соответствующие производные 19а-в.

И1

1;ба,б

Ш-С1

- 16 Н=Я1е

01 5

б:Х~Ш еГ"^

С1--С1

188-е

Й=Н

6:1^=01(0, в:Н»=Ше3 В»=С1

II. Реакции замещенных 4,б-дихлор-Б-нитропнримидшюв с азидом натрия

Установлено, что в результате взаимодействия 4-звмещеншц 6 хлор-5-нитропприииданов 66 и 20а,б с азидом натрия в кипящем вод ном метаноле в результате ковалентеой гидратации пиримидинового цикла и последующего его раскрытия образуются натриевые соли а-тетразолнл-а-нитроэтиленов 21а-в. Структура этих соединений иод тверждается наличием в их ИК-спектрах сильно уширенных полос пог лощения в области 3600-3000 см"1, отвечающих валентным колебаниям ассоциированных ННя-групп, полос поглощения в области 1560-1520, 1061-1038 и 780-750 см"1, присущих тетразольному циклу, и отсутствием полосы поглощения азидной группы. В ПЫР-спектре 21а имеется сигнал протонов Ш!еа-групш (0 3,01 и.д.) и уширенный сигнал при 8,82 м.д., отвечапций КИя-групта, вступающей в обменные процессы с водой растворителя. Соединение 22 достаточно лабильное вещество -его вз шло действие с этиловым спиртом приводит н. (З-этоксиз вмещенному 23, а с диштиламаном - к тетразопилэтилену §4, которнй тага© был получен обработкой соединения 21а ионообменной смолой КУ-2. Соединения 23 и 24, не обладающие анионной структурой, дают в условиях ионизации электронным ударом молекулярные пики (Ы^гоо и 199 соответственно).

КаН,

6а:1ЬОУе, б:1Ыа1э„ 20а:1ЫО0, б:Н=!С>

Н=Я

■чл

н,—н

На

Ю,

НЯ!Г ЧП

21а:В^1Шея, КУ-2

в:й=10 24

В случав взаимодействия 4-хлор-6-амино-5-нитропиримидина 25 с азидом натрия в метаноле даже при Т ~20°С была выделена смесь двух веществ: тетразоло11р5-с]-7-амино-8-нитропиримидина 27 и описанного ранее 4-метокси-б-амино-Б-нитропиримидина 26, образование которого наблюдается также при обработке 25 метанолом. 8 масс-спектре 28 наблюдался пик молекулярного иона Ы+*=181, отвечающий расчитанной молекулярной массе. Основной распад соединения 26 связан с элиминированием из молекулярного иона "3 с последующим отрывом НО, Ша и НСН-фрагментов. В ИК-сдактре присутствуют полосы поглощения, характерные для ЫНа-группы и тетразольного кольца, и отсутствует полоса поглощения азидной групппы. При проведении реакции соединения 25 с азидом натрия в ДМФА единственным продуктом является а-тезразолилч1-ни1ро-р,р-диаминоэтилен 28.

ИеШ

Кр—N С1 ^ ^ оц^ Ир-'Н

.X '-да!- и 11 ~+ и II

Н21ГЧШа ТГЧШа

28 25 26 27

Взаимодействие симметричных, биспиримидилпиперазинов 9а,б с азидом натрия в условиях, описанных выше, привело к одному и тому же продукту 29, при атом Са-углеродный фрагмент пиримидшювого цикла отщепляется в виде соответственно формального (9а) или ацетильного (96) остатка. В ИК-спектре 29 присутствуют полосы поглощения в области 1540, 1088, 1036, 1010, 746 см"1, присущие тетра-зольному циклу, и отсутствует полоса поглощения азидной группы. В ПМР-спектре этого соединения имеются сигналы пиперазиновых протонов в виде узкого синглета при 3,75 м.д., сигнал в виде уширенного

синглета при 9,35 н слабовольный уширенный сигнал при 15,34 м.д., который, на основании литературных аналогий, был отнесен к КИ-тетразола. В результате реакции соединения 9а с азидом натрия в горячем (100°С) ДМСО было получено симметричное бициклическое производное фуроксана 30. Структура данного соединения подтверздается как брутто-формулой, расчитанной по данным элементного анализа, так п наличием в его ИК-спектре интенсивной полосы поглощения в области 1300 см""1, отвечающей К»0-груше фуроксана. а такте присутствием в ШР-спектре сигналов пиперазиновых протонов при 3,72 м.д. и сигнала протона при С3 пиримидинового цикла при 8,08 м.д.. В УФ-спектре данного соединения имеются максимумы поглощения при 324 да и широкая полоса поглощения при 340-350 нм, а также плечо при 250 нм, что по литературным данным характерно для фуроксано-

шфимидинов.

Реакция 18а - даспиротрипиперазиниевого аналога 9а - с азидом 1атрия проводилась в вйоде, ввиду нерастворимости исходного вещества в органических растворителях. При этом было выделено соеди-юние 31, в ИК-спектре которого имеется интенсивная полоса поглощения в области 1300 см"1, характерная для ИМ) фуроксана, а в ПЫР-зпектре сигналы при 4,08 и 4,27 м.д., отвечающие гротонам диспиро-гршшперазиниевого фрагмента и синглет при 8,09 м.д., относящийся

к протонам при Са пиримидановых циклов. Строение данного соединения подтверждается также данными УФ-спектрв - наличием максимумо] поглощения в области 222 ны, широкой полосы поглощения при 320-36( ни, и плеча при 250 вы, наблюдаемых, как указано выше, для производного фуроксанопирикидина 30.

III.Взаимодействие производных 4,б-дихлор-5-нитропиримидина с

производными угольной и тиоугольной кислот.

III .1 - Реакции с тиоцианатом калия.

Исследовано взаимодействие производных 4-хлор-5-нитропирими-

динов 6а,б и 32а,б с тиоцианатом калия в метаноле. В результате "" 1 ■ -

хорошими выходами были получены 4-роданпроизводные ЗЗа-г. Мало гично из симметричных соединений 9а,б были получены 4-роданпроиз водные 34а,б.

18а

С1

SCN

1С TT R1 ба.б; 32 R=Me ä:R»=0Bi, 6:R1=NMe.

'я

KSCH

33 R=H

I R=H R=Me

a:R»-=0lie, в: ^=€«6, 6:Ri=NM82, r:R*=NMea,

'a

C1

C1

SCN

SCN

KSCN

9a,б

34 a:R=H, 6:R=He

Более сложно протекает реакция с тиоцианатои калил в случае производных диспиротришшеразиния 18а,б. При проведении ее с соотношением реагентов 1:2 в воде наблвдавтся лишь обмен С1-аняонов при четвертичных атомах азота диспиротршпперазиниевого фрагмента на родананионы с образованием 35а,б. При нагревании 18а с ESCH в соотношении 1:4 происходит тага» и нуклеофяльное замещение атомов хлора в пиримидиновых фрагментах, что приводит к производному 35в.

I8a:R=Cl, бгТЬШа

Г JT 35 X=SCH a:R4=Cl, 6:R*=C2ie, b:R1=SCH

III.2. Реакции с дяалкилдитиокарбаматамп натрия.

В результате реакции 4-хлор-5-штропирнвддйнов 6а,б с диэтил-(пропил)датиокарбаматом натрия в спирте получен ряд замещенных 5-нитропиримидина Зба-г. Аналогично были синтезированы из симметричных Ы,Н'-пиримидилзамещенных пиперазина 9а,б дитиокарбамоилпро-изводвые 37а-г.

SCSMAlll,

36 R=Cliö a:AlksEt, 6:Alfc=Pr, R=ima_ в:А11ь=Е1, г:А1й«Рг,

SCSllAlk,

' "V

SCSHAllt, 37

R=H a:Alte=Et, 6:Alte=Pr, R=L«a B:Alk=Et, r:Alfc=Pr,

Показано, что пиролиз соединений 36а,в приводит к 4-диэгал-тиокарбтэил-б-Н-пиримидил-б-дасульфидам 38а,0, в масс- спектрах которых наблюдаются пики молекулярных ионов М+,=544 и Ы*'=570, соответственно. В ИК-спектрах этих соединений присутствуют полосы поглощения при 1664 и 1668 см-1, относящиеся к валентным колебаниям СО-группы диалкилтиокарбамоильных фрагментов. При попытке восстановления дисульфидной связи соединения 38а ЫаВН» в спирте выделено соединение, которому на основании его шашшчеснш и свект-ральных характеристик было приписано строение I,3-дитиоло[4,5-d]-пиримидина 39. В ИК-спектре последнего имеются широкие полосы поглощения в области 3600-3100 см-*, отнесенные к валентным колебаниям ассоциированной ад-группы, и отсутствует полоса поглощения СО-группы. В ПМР-спектре обнаруживаются уширенные сигналы Et-rpynn при 1,15 и 3,34 м.д. (за счет не эквивалентности Et-груш и атомов водорода, входящих в их состав, связанной с наличием соседнего ас-симетрического атома углерода), а также сигналы Olte-грушш при 3,91 м.д., пиримидинового протона при 8,53 м.д. и уширенный за счет обменных процессов сигнал Ш-группы при 14,10 м.д. В масс-спектре 40 наблюдается пик молекулярного иона М+'=273, массовое значение которого отвечает предложеной структуре, а также пики, принадлежащие ионам 0=С=кпйя (100) и HN(Et)=CHCH3 (72). При нагревании 36а с S0C1, в толуоле вместо ожидаемого тиоимидхлоридного производного 40а был выделен дипиримидилдисульфид 406.

ш

36 а, в

Нагревание бисшримидилпиперазинового производного 376 в кипящем ксилоле привело, в отличие от дитиокарбамоильннх производных 36а,в, к соединению.,имеющему структуру бис(1,3-дитиоло[4,5-<и-пиримидил)шшеразина 41, строение которого было доказано данными ШР-спектроскопии. нрг НРг

При изучении некоторых свойств дитиокарбамоильннх производных 5-нитропиримидина было установлено, что реакция 36а с гидра-зингадратом приводит к 4, 6-дигидразино-5-нитропиримидину 16, синтезированному ранее из 9а. При обработке 36а спиртовой щелочью была получена калиевая соль фульминуровой кислоты 42, синтезированная встречным синтезом путем щелочной обработки 4,6-дихлор-5-ничрошримидина I. Щелочной гидролиз биспиримидалгашеразина 37а приводи'.? к соединению 43, в ИК-спектре которого имеется полоса поглощения,отвечающая СН-группе (2200 см"1).Строение соединения 43 подтверждено также его встречным синтезом из соединения 9а. Процесс образования 43 включает, очевидно, ковалэнтную гидратацию пиримпдинового цикла с его последующим расщеплением и образованием вксокозамещенного этилена, в котором этиленовая связь представляет собой С8=Св-связь исходного пиримидинового цикла.

III.3. Реакции с изотиомочевиной и ее тиоалкшшроизводными.

Впервые обнаружено. что при взаимодействии 2-замещенных 4,6-дихлор-5-нитропиришдинов I и 7а,б с метилизотиуррщй сульфатом в присутствии водной щелочи помимо соответствующих 4,6-диме-тилтио-5-нитропиримидинов 45а-в образуются соединения, которым на основании данных елементного анализа и их спектральных характеристик была приписана структура натриевых солей 1,3,5-триазинов 46а-в. Так, в ИК-спектре 46а присутствует интенсивная полоса поглощения при 2156 см-1, характерная для GN-группы, в ЯМР-^Н-спектрв имеются сигналы протонов SMe-грушы (2,44 м.д.) и сигнал ароматического протона (8,18 м.д.), в ЯМР-«С-спектре наблвдаптся сигналы, отнесенные к углероду SMe-грушы (12,9 м.д.), СН-грушш (119,4 м.д.), метиленовой груше (128,7 м.д.) и сигналы углеродов 1,3,5-триази-нового кольца (156,1, 159,9 и 161,1 м.д.). Обработка солей 46а,б соляной кислотой позволила выделить их в виде свободных 1,3,5-три-азинов 47а,б. Сравнение спектральных характеристик (ИК-, ЯМР-*Н, ЯМР~*З0-спектров) соединений 46 и 47 позволило сделать предположение о локализации отрицательного заряда в соли на триазиновом кольце. Анализ ШР- и ИК-сгоктров кислоты 47 подтверждает наличие в ней внутримолекулярной водородной протоном триазинового цикла.

CI ^ NH'HSO; sue

«У0' *У™ уУ0" * ■АЛ* """ ЛК.

I R-H 45a:R=H

7a:R=He ~~6:R=Me

6:IUvVPh BrIUvVPb

Прк проведении реакции I с бензилизотиуроний хлоридом 48а (в присутствии КОН) и аралкилизотиуроний бромидом 486 в присутствие

связи между Н0а-грушой и

46a:R=H 47a:R=H

~6:R=Me 6:R=Me

B:R=vVPh

НеШ) помимо производных пиримидина 49а,б, а также соответствующих солей 1,3,5-триазинов 51а,б, были выделены дабензилдисульфиды 50а,б.

I-HCI-1

CI SCHjAr

av j*>* sch-дг п ^ л

HH'HHal

£ ]f]ГSE*^ Tir

NKNl Off- Nr^CII2AT ^гЧсН2Аг if^SCHjfPh

I 48a:Hal=Cl,Ar=Ph 49a:Ar=Ph 50a:Ar=Ph K9

" б:На1=Вг,Аг=Х б:Аг=Х ~б:Аг=Х 5Ia:Ar=Ph, H=K ^

0:Аг=Х, и=йа

При реакции I с р-нитробензилизотиуроний хлоридом 56 из реакционной массы помимо бисаралкилтиопроизводного пиримидина 57 и 1,3,5-триазина 59 выделено соединение 58. В аналогичных условиях при взаимодействии 7а с бензилизотиуроний хлоридом 53 получены только бисбензилтиозамещеный пиримидин 54 и N-изотиурониевое производное 55. Образование 1,3,5-триазина удалось зафиксировать в техническом продукте лишь методом ИК-спектроскоши - по наличию полосы поглощения CN-группы. 01

01 KH'HCl 53 !®Чюя fCV{0'

2IJ^SCH2Ph__ yy * „ aJL

глз о mil Jb. Vk lie' W 7JH

JL

ffiF^SCHjPh

HH'HCl 56 ш МС.1Ю,

1.HaOH

I.IAsch,^ + a + Y

I .КОН о шп ^ i^v V^ ik If ли

ICHjAT

ио шг аип^шг

При взаимодействии 4-метокси- и 4-диметиламино-6-хлор-5-штропиришдинов ба,б с метилизотиуроний сульфатом 44 в присутствии водной щелочи были получены соответствующие 6-метилтиопроиз-водные бд и 61, а в случае соединения 6а был выделен второй про-

дукт - натриевая соль 1,3,5-триазина 62. ^

ЧАие, Маш ЧкЧ На0Н ЧЛше

60 б:К4Шеа 6 а:Н=0Уе 61 62

На основании фактов, полученных нами при изучении реакции

производных 4,6-дихлор-5-нитропиримидина с 5-алкил(аралкил)изо-

тиурониевыми солями, мы полагаем, что процесс трансформации пири-

мидинового цртспа в триазиновый может быть представлен следующей

схемой: ^Б-вЯ1

III.4. Реакции с гуанидином и превращения гуанидинопиримидинов.

Установлено, что при взаимодействии 4,6-дихлор-5-нитропиримидина с основанием гуанидина в метаноле образуется смесь 4,б-диметокси-5-нитропиримидина 63 и 4-метокси-6-гуанидино-5-нитропиримидина 64. Строение последнего подтверждается как данными элементного анализа, так и наличием в его ИК-спектре полос поглощения при 3420, 3330, 3222 см"1, характерных ДЛЯ НН- И ННа-групп, а 1икхе наличием в его масс-спектре пика молекулярного ио: з. При взаимодействии 4-диметиламино-6-хлор-5-нитропиримидина 66 с основанием "уанидина из реакционной массы был выделен триаминопирими-дин 65 и 4-диметиламино-6-гуанидино-5-нитропиримид.ш 66. Показано.

что соединение 66 при кипячении со спиртовым раствором гуанидини или при обработке гидразингидратом превращается в 65. Соединения 65 также было получено из метоксипроизводного 64 путем его взаимодействия со щелочью или избытком основания гуанвдина. Обработка 64 соляной кислотой привела к получению триаминопиримидина 65 и его 4-оксоаналога 67. В результате взаимодействия 64 с гидразингидратом был получен не ожидавшийся триаминопиримидин 65, а 2Н-3-амино-4-еттро-5-гуанидинопиразол 68, в ИК-спектре которого имеются полосы поглощения в области 3340-3150 см"1, характерные для валентных колебаний ИН- и ННа-групп, а в масс-спектре присутствует интенсивный пик молекулярного иона КГ1" "=185, соответствующий расчитанной массе соединения 68.

НН3

а:КОН/ЫеОН б:К0Н/Н20 в:Ю?:7\шаЛ!еОН

Г0а

ЫеОН '

, 66

Кхг

■р:

Обнаружено, что при проведении реакции не с основанием гуанидина. а с его солями, из рекционной массы выделяются не гуанидино-пиримидины, а высокозамещенные атиланы. Так, при взаимодействии 4,6-дахлор-5-нитрошримидана I с карбонатом гуанидина 69а или с сульфатом пиперидиногуанидина 696 в присутствии щелочи образуются исключительно а-циано-а-нитро-р-амино-р-гуанидиноэтилены 70а,б. При использовании в этой реакции сульфата морфолиногуанидина из реакционной массы помимо высокозаыещенного этилена 71 был выделен 2-морфолино-4,6-диамино-5-нитропиримидин 72.

С1

В результате взаимодействия 4,6-дихлор-5-штропиримвдина I с

ацетатом гуанидина 73 в водно-диоксановой среде образуется сложная

смесь веществ, в которой с помощью масс-спектромэтрии были 38<&тс1'

рованы соединения 74-77 (пики молекулярных ионов Ы+-175,

157, 216, 196 соответственно). С1

Таким образом, экспериментальные данные, полученные нами при исследовании превращений 4-хлор-5-штропиримидинов в реакциях нук-леофального замещения показывают, что в зависимости от характера заместителей в исходных реагентах и условий проведения реакций возможно получение как разнообразных производных пиримидина, так и представителей других классов органических соединений, синтез которых другим способом затруднен: [1,2,5 )оксодиазоло[3,4~<1] -пиримидина , тетразоло[1,5-с]пиримидина, а-тетразолил-а-нятро-р-амино-этлена, дитиоло[4,5-с1]пиримидина, а-циано-а-нитро-р-аминоэтилена, I-цкано-1-нитроме тилен-1,3,5-триазина, 4-нитропиразола. Наблюдающиеся процессы обусловлены наличием в пиримадановом цикле подвижных атомов хлора и сильной электроноакцепторной нитрогрупш, спо-собствущих в ряде случаев гидролитическому расщеплению пирвмиди-нового цикла и последуицей рециклизации образуюцихся интермедиа-тов, что в обобщенном виде отражено на следующей схеме*:

*

Схема представлена г. обобщенном виде без уквзяния заместителей.

IV. Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений Ряд полученных соединений был изучен в лаборатории противоопухолевых средств ЦХЛС-ВНИХФИ к.ы.н. Соколовой ¿.С.. Обнаружено, что ряд 4,6-замещенных 5-нитропиримидина ингибируют дегидрофолат-редуктазу от 16 до 6056 в концентрации I"I0~" М. Наиболее активны соединения 3, 86, 64. Некоторые из синтезированных 4,6~дизамещен-ных-5-нитропиримидина проявляют слабую противоопухолевую активность (например 18а, 446), а К.Я'-бис^-диметиламино-б-нитропири-мидил-6 )пиперазин тормозит рост саркомы Иенсена на 60%.

При изучении синтезированных соединений в лаборатории химиотерапии инфекционных заболеваний (зав. лаб. д.м.н. Падейская Е.Н.) отмечено, что соединения 18а и 37а обладают в опытах In vitro умеренной противогрибковой активностью, 4-родано-6-диметиламино-5-нитрошримидан 346 проявил выраженную антимикотическую активность.

При изучении синтезированных веществ во Всесоюзном институте химических средств защиты растений обнаружено, что соединения 18а,б - производные даспиротрипиперазиния дихлорида проявили высокую активность, вызывая полную гибель сапрозойной нематоды в конц.

0.0025®. При полевых испытаниях гибель галловых нематод составила 51,2* при обработке почвы 0,096* раствором. Значительную фунгицид-ную активность проявили 4-роданпроизводные 34а,б, из которых наиболее активен 1-родано-6-ме токси-5-нитропиримидан 34а.

ВЫВОДЫ

1. Изучены превращения производных 4,б-дихлор-5-нитропиримидина в

условиях реакции нуклеофильного замещения:

1.1.Показано, что взаимодействие 4,6-дахлор-5-нитрошриквдина и его 2,4-замещенных с бифункциональными аминами - пиперазином и диспиротрипиперазиния дихлоридом, приводят либо к моноаминоза-мещенным пиримидина, либо к симметричным биспнримидилзамещен-ным аминов.

1.2. Синтезированы N, Ы'-бис (4-хлор-5-нитропиримидил-6) -шперазшш и их даспиротришшеразиниевые аналоги. Изучены их реакции с различными нунлеофильными агентами.

2. Изучена реакция производных 4,6-дихлор-5-нитрош1римидина с азидом натрия и строение образующихся продуктов:

2.1.Показано, что в мягких условиях и диметилсульфоксвде наблюдается образование бициклических продуктов - производных тетра-золоН ,5-с]пиримидина или 1,2,5-оксадиазоло[3,4-(1]пиримид1ша--1-оксида соответственно.

2.2.В условиях длительного кипячения в метаноле получены продукты гидролитического расщепления промежуточно образующихся азидо-пирдаидинов - а-тетразолил-а-нитрснр-диалкиламино-р-аминоэти-лены.

3. Изучены реакции 2,4-замещенных 6-хлор-5-нитропиримидина с производными угольной кислоты - тиоцианатом калия, И.И-диал-килдитиокарбаматом натрия, Б-алкилизотиурониевыми солями, гуа-нидином и его замещенными:

3.1.Синтезированы 4-(Н,Н-диакилдитиокарбамоил)-5-нитропиримидины. Обнаружена внутримолекулярная реакция вытеснения нитрогрушы с образованкем тиокарбамоилпиримидилдисульфадов. Исходя из синтезированных при этом соединений получены производные 1,3-дитаоло [4,5-4] яиркзяццша.

3.2.Изучено взаимодействие производных 4,б-дихлор-5-нитропирими-ддаа с Б-алкил(аралкил)изотиурониевыми солями. Обнаружена не описанная ранее удобная в препаративном отношении реакция ре-циклизации пиримидинового цикла в 1,3,5-триазиновый.

3.3.Установлено, что взаимодействие 4,е-дахлор-5-нитропиримидана в его производных с гуанидином и его замещенными в зависимости от условий приводит либо к гуанидинопиримидинам, либо к высо-козамещенным атиленам.

3.4.Показано, что основным продуктом гидролитического превращения гуанидинопиримидинов является 2,4,6-триашшо-5-нитропиримидан, а гидразинолиз 4-ыетокси-5-нитро-в-гуанидинопиримидина приводит в результате рециклизации к производному пиразола.

4. При изучении свойств некоторых синтезированных производных 5-нитропиримидина установлена способность их превращения в результате гидролитического расщепления пиримидинового кольца в замещенные цианнитроэтилены.

5. При биологическом изучении синтезированных соединений обнаружены вещества, способные ингибировать дигидрофолатредуктвзу, а также проявляющие противоопухолевую, антибактериальную и анги-микотическую активность. Ряд соединений проявил нематоцидннй и фунпщидный аффекты.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1.Немерюк М.П., Седов А.Л., Макаров В.А., Соловьева Н.П., Сафонова Т.С. 0 превращении 4-хлор-5-нитрошримиди~ов в производные 1,3,5-триазина под действием алкилизотиомочевин. ХГС, 1991, #10, с.999-1000.

2.У Всесоюзный симпозиум по органическому синтезу /Москва, 19(38 г./:Тез.докл.- Немерюк М.П., Седов А.Л., Макаров В.А., Сазонова Т.е. Алкилтиомочевина как реагент в синтезе функционально-замещенных симм-триагинов. с. 118.

3.У Московская конференция по органической химии и технологи /Москва, 1989 г./'.Тез.докл.- Седов А.Л., Макаров В.А., Немерюк М.П., Сафонова Т.С. О взаимодействии замещенных 4(б)-хлор-Б-шт-ропиримидинов с гуанилинами, с.229.

Д.Седов А.Л., Макаров В.А. Реакции нуклеофильного замещения в ряду хлорнитропиримидинов. Сборник трудов ЦХЛС-ВНИХФИ, 1992 [в печати! .

5.11 Всесоюзная конференция по химии енаминов /Пермь, 1991 г.ЛТез.докл.- Седов А.Л., Макаров В.А., Немерюк М.П., Соловьева Н.П., Сафонова Т.С. Тетразолил-енамины. Синтез, строение, свойства, с.17.

6.11 Всесоюзная конференция по химии енаминов /Пермь, 1991 г./:Тез.докл.- Седов А.Л., Макаров В.А., Немерюк М.П., Соловьева Н.П., Сафонова Т.С. Б-Нитропиримидины как синтонн в синтезе полизамзщенных енаминов. с.16.

7.1 Всесоюзная конференция по теоретической органической химии 'Волгоград, 1991 г./:Тез.докл.- Седов А.Л., Макаров В.А., Неме-мерюк М.П., Соловьева Н.П., Сафонова Т.С. Реакционная способность 4-дитиокар5аюил-5-нитропиримидинов. Внутримолекулярная циклизация в I,3-дитиоло[4,5-(1 ]пиримидины. с. .

* ;

Подп. в печ. 29.12.91 г. Тираж 100 экз. З..каз к4 10850

Централизованная типография ГА "Союзстройматернзлов"