Исследования путей синтеза галантамина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

РГВ од 5- / ¡НОЛ 1393

МОСКОВСКИ)! ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. М.В.ЛОМОНОСОВА

Специализированный совет Л 063.41.01.

На правах рукописи

БУЛАВКА ВЛАДИМИР НИКОЛАЕВИЧ

УДК 547.94.02.05:581.192

ИССЛЕДОВАНИЯ ПУГВ1 СИНТЕЗА ГАЛАНТАМИНЛ

02.00.10 - Биооргашгаес;?ая ;;;шпя, у,тля природных н физиологически активных веществ

/

Г

т/

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени ¡гандвдата химических наук

МОСКВА - 1993

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательской институте лекарственных растении (ЕШР)

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Толкачёв О.И. доктор фарыацевтичес;шх наук н!дзл1шскш1 л. ii'.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Звопкоса Е.Н. ¡кандидат химических паук Еерзин В.Б.

Ведущая организация - Всероссийский научно-исследовательский Х1шико:фармацввт!1ческий институт км. С. Орджоникидзе

Защита диссертации состоится " 20" Шйи^Ая^___ 1533 г.

в " /„Г" часов на заседании Слещклиаировашюго сонета ■ Л 053.41.01 при Московски ордена Трудового Красного Зпаыенп институте тонкой химической технологии им. Ы. 13. Ломоносова по адресу: 117571, Москва, проспект Вернадс1сого, 86.

С диссертацией момно ознакомиться в библиотеке ШТХТ им. Ы. В. Ломоносова (119831, Москва, ул. М.Пироговская, 1)

Автореферат разослан ажЫ____1993 г.

Учений секретарь Специализированного совета % кандидат химических наук

А.К.Лютик

Актуальность проблеми. Галаигаиин - один из небольшой, довольно обособленной группы алкалоидов, встречающихся в растениях семейства Amryllidaceao, с характерной структурой йензофуро-ГЗа, 3,2-еП [2]бепзайеп:ша. Из них практическую ценность имеет только гакштамин, обратимо ингибирующий холинэстеразу и обладающий более низкой токсичностью, чем традиционно применяющиеся фи-зостигмин и иеостигмш. Имеются várate сведения о том, что г алан-тамил повышает фагоцитарную активность лейкоцитов крови, ускоряет регенерацию мышечных тканей и подавляет рост никоторых патогенных микроорганизмов. Сведения об его анальгетической активности противоречивы - от полного отсутствия ей до активности, сравни-( мой со свойствами мерина. Гаяантамии гядробромзд находит применение в медицине для лечения нервно-мышечных расстройств при полиомиелите, детских церебральных параличах, миастениях, миопатаях и при реабилитации в послеоперационный период.

8 настоящее время галантамин получают из растительного сырья методом экстрагада. Метод является,трудоёмким из-за нмшгого содержания галактамина в сырье и необходимости очистки qv сопутствующих алкалоидов. Ресурсы растительного сырья ограничены, '¿ж как растения, пригодные для промышленного получения гздаитлмшш, встречаются ео флоре России редко и большинство из um ианесоиы в Красную к;шгу.

• Диссертационная работа выполнена в лаборатории гипсалоидоя и модифшеации природных соединений BJUIP в соответствия с темой (номер госрегистрации 0185.0 074.455), относящейся к общесоюзной научно-технической программе 0.43.01 (постановление Г1ШТ D,' СССР от S0.10.1985 г. ¡1555, приложение N159).

Цель и задачи исследования. Целый настоящей диссертационной работы явился поиск рационального пути синтеза галантен;;«, пригодного для промышленного освоения, с тем, чтобы освободиться от

зависимости от природных источников,' которые краше ограничены. Главкой задачей был поиск технологичной схемы получения амидного Оромпроизводного О-метшшорбеллэднна, пригодного дли превращения в гачантамнн, из выпускаемых химической промышленностью веществ методом химического синтеза.

Научная новизна. Осуществлен новый формальный синтез галалта-мииа через промежуточны/ М-(2-бром-5-гндролсн-4-ыетскси.'5енз».ч)-М- [2- и-глдрокснфеншОэтнлЗамин.

Обнаружено, что восстановление производных 2'-нитростирола до соответствующих производных 2-фенидзтилам:ша летаю провести действием цинковой пали и соляной кислоты, к этот метод шест преимущества перед ранее' применявшимся с использованием цинковой пшш, соляной кислота г хлорида ртути (II). Показано, что в сходных условиях цинковой пшыо и серной шслотой удаётся в 2- (4-метоксп-феншОзтшформамиде восстановить фсрмильиую группу до метилыюн.

11агёдеко, что ■й-мгтсксиацетсфенон, сера к мегилформамид в условиях' реакции Вильгеродта-Киндлера дают И-датил-(4-метоксифэпил)-тиоацетамид. Показало, что в этой реакции шкло применять гидро. хлорид метила),иша с ацетатом натрия или триэгвламиисм с катадити- ' чегашм количеством 4-толуолсуль^Ш1слогы при более низкой температуре, используя диметилфорыамвд как растворитель. Во всех.этих вариантах процесс проводится при атмосферном давлении.

Изучено бронирование З-гадрокси-4-метоксибензальдегида Н-бром-сукщшимвдоы и бромидом меди (1!). Найдено. что при действии Н-бромсукщшнмвда реакция протекает региоселективно с образованием 2-брсм-3-гвдрокси-4-метоксибеньа!ц>дегида как в полярных, так к в неполяркых растворителях. Реакция с бромидом меди (])) в метаноле таззке приводит к 2-бром-3-гидрокси-4-метоксиСензальдегиду, но идёт не до конца м сопровождается образованием примесей.

.Показано, что концентрированная серная кислота при нагревании

селективно деметилирует 2-бром-4,5-диметоксибензальдегид " до 2-бром-5-гидрокси-4-метоксибензальдегида. Изучена зависимость си-хода целевого продукта от температуры и времени реакции, найдены оптимальные условия прохождения процесса.

Из 2-Сром-5-гидрокси-4-метокснбензачъдегида и 2-М-гидроксифо-'нил)атида\:ина получен ряд производных О-метилнорбелладииа, одно из которых, ;Ы2-брсм-5-гкдрокси-4-метош1бенаил)-М-ГЙ-(4-пшрок-сифеиил)этил]формагшд, по литературным данным, в реакции окисления дифенолов образует производное бензофуроГ:За,3,2-еПГ2]бенз-азепина, восстанавливающееся алюмогидридом лития до суммы стерео-изомеров галаитамина.

Синтезировано 3 новых соединения, структура которых доказана с помощью 1ШР-, ИК-, масс-, электронных спектров и элементного анализа.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны новые методы синтеза полупродуктов для получения галаитамина и предложена новая усовершенствованна"! схема синтеза галаитамина, исходя из 4-гидрокскбензальдегида и 3,4-дяметскеи-бензальдегида, включающая десять химических превращений и с максимальным путём длиной в семь стадии, в которой все химические реакции, га исключением реакции окисления дифенолов, идут однозначно и с высокими выходами, что позволяет добиться более высокого общего выхода, чем в ранее описанных схемах синтеза.

Синтезы 2-бром-4,5-Д1 метоксибензагшдегвда, 2-брсм-5-гэдрокси-4-метоксибенэальдегида, 4-гидрокси-2'-Ш1тросгирола, 2-(4-пщр-оксифеиил)эт1*ламина гидрохлорида, 4-метокси-2'-иитростнрола и 2-(4-метс1Хифенкл)этиламина гидрохлорида, разработанные з процессе исследований, освоены промышленностью.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Новый метод. восстановления производных ¿'-иитростиродгт

' - 6 - . соответствующих производных' г-фенйлэтиламдас© аджковой пылью. и . солянс-;"! кислотой. Е. Новый метод получения 2-6ром--3-гидрокси~4-метоксибензайьдйгвда селективным Сромироваиием 2-г вдрокеи-4-метокеибензальдегида Н-броысукцинимидом.

3. Новый метод получения 2-бром-5-п1дрокси-4-метоксибензальдегида селективным деметилированиеы 2-бром-4,5-диметоксибензальдег1<да концентрированной серной кислотой.

4. Усовершенствованная схема синтеза галантамина.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации опубликованы л трёх научных работах и одном авторском свидетельстве на изобретение, а также доложены на IV конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1989 г.).

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора . литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 157 ссылок. В тексте содержится 6 рисунков, 2 таблицы и 46 схем. В приложение вынесены .12 рисунков, протокол о промышленном освоении- синтезов 2-бром- ' 4,5-диметокеибензальдетида и 2-бром-5-гдцрокси-4-метоксибензаль-дегада и рекламно-информационный материал о, выпуске 4-гидрокси-2'-нитростирола, 4-метокои-2*-нктросгнрола, 2-(4-гидроксифенил)-этшшмина гидрохлорида, 2-(4-метоксифенил)этиламина гидроялорида.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ; Работа посвящена поиску путей синтеза галантамина, пригодных для промышленного освоения, а также пригодных для синтеза аналогов галантамина. Ш анализа литературных данных известно, что для получения галантамина лучше всего применять производные нарведина 1а и 16 (схема 1), так как при окислении дифенолов 2а и 26, соот-

Схема 1

-м

о) п1-!!,

6) К1-И, К2-СбЧ5СН2 л) п1-сн3,

г) ■ 1\*~спэ,

Кг-ОД?5С1!2 Я) Яг-С1Ь,

Н2-4- НзС0СбН5С1(2 К

О '

4

я) К3-!! О) ПЭ-С6115С112 я) цЗ-ЬИэСОСвНбСИг

а) Х-0, У-Ц2

б) х-Нг, У-о

о) х-о, У-Нг б) х-Нг. У-о

ветствешо, еьиод целевых веществ выао, чем дня длфенояьиых субстратов типа 2 с иными заместителями. Производные О-метилиорбелла-дина ¿1 и Z6, в свою очередь,, получают из сиитонов видов 3 и Главными недостатками оялсакьых в литературе с;,'ом синтеза гатант-ашша являются многостадийное получение сиитонов 3 и 4, присутствие в схемах синтеза неселективно протекающих рса-ишй и недостаточно высоюи! выход производных нарведина на стадии реакции окисления дпфенолоя. Яами была проведена работа по создания сиитонов Хц ад *1а в две стадии с использованием реакций, протекаодих селек-тшотэ *я с высокими выходами;, а также синтона Зв в три стадии. Для

этого бшш разработаны методы получения алкокси-, бензилокси- и . пщроксизаыецбнных й-фенглэтияамииов н их Н-метияпроизводных, моноьромпроизводных З-гвдрокси-4-метоксибеизальдегида и из них получены производные О-метюнорбеошадина, которые превращаются в галантамин методами, описанными в литературе.

1. Восстановление производных 2'-нитростирола

При изучении реакции восстановления производных 2'-иитростиро-ла, замещённых ашсокси-, бензилокси- и пщроксигруппами (5), было найдено, что действием цинковой пыли и соляной кислоты в водной среде могут быть получены с высоким'выходом соответствующие производные 2-феш1лэтияам1;иа (б) (схема 2). Реакция проходит при 25-

Схема 2

Г?

2п н- НС1(Н20) мо2---► —НИя

С 6

. 1?-И, С1!3, С2Н5. СН^СНгСНз, СКгСеНб.

30°С и концентрации хлорида водорода в реакционной смеси 4-22% с выходом 80-00% и с минимальным образованием побочных продуктов. Исходное вещество.следует вводить в реаюдию тонко измельчённым. Если в молекуле исходного вещества содержатся ■ гидрофобные заместители, такие как бензилокси-, пропокси- группы и подобные им, ухудтащие смачиваемость поверхности частиц водной реакционной средой; следует прибавить органический растворитель, неограниченно шешиваодийся. с водой и не вступающий е Химическое взаимодействие с веществами реакционной смеси в условиях проведения данной реакции. Найдено, что такими растворителями могут быть низшие

- э -

горбоносые кислоты (муравьиная, уксусная), низшие спирты (метанол, этаиол), циклические простые эфиры (тетрагидрофуран, 1,4-ди-оксан). Однако, наличие органического растворителя может способствовать побочным реакциям гидролиза промежуточного производного фешиацетаадоксима до соответствующего производного фенилацет-альдегида и полимеризации и конденсации последнего с образованием смолистых примесей и вторичных амнион.

Применявпийся ранее для проведения такого восстановления амальгамированный цинк в присутствии хлорида ртути (II) обладает меньшей активностью, так как ртуть уменьшает количество локальных гальванических элементов на поверхности частиц цинка и тем1самым замедляет его■растворение в кислоте и восстановление растворяющимся металле).?.

2. Синтез некоторых ■ М-метятиоамвдов фе.чилуксусгш , кислот по реакции Вильгеродта-Киедлера

1 В классических условиях: реакции Вальгеродта-Киндлера 4-меток-сигцетофаион (7), метиламин и-сера в запаянной ампуле при 160-170°С дали Н-метидгиоачид 4-метокснфенилуксусной кислоты (О) и 11-метиламид 4-метоксиФенилуксусной кислоты (9). Аналогичная реакция 4-гидроксиацетофенока (10), метиламина и серы привела к сложной смеси веществ, .в которой Н-метилткоамил 4-гидроксифелилу}:сус-ной кислоты (11) но был обнаружен.

- Чтобы .избежать использования повышенного давления, был проверен синтез через промежуточный 4-метоксиацетофеконметшш;ш (12) (схема 3). Взаимодействие кетона 7 и метиламина проводилось при

Схема 3

7 12 . Э '

охлаждении в присутствии дегидратирующие агентов, лучшим из которых оказался оксид кальция, а окисление серой - при 70°С в диме-тндформамэде. Выход целевого тиоамида а составил 21,5%.

Синтез тиоамида О'при атмосферном давлении из кетона'7, метиламина гпдроллорпда и серы в диметилформамиде был более успешным. 3 первом варианте реакция проводилась в присутствии ацетата натрия при 100-1Ю°С, а во втором - при постепенном прибавлении три-этиламина в присутствии каталитического количества 4-толуолсуль-фокислсты при 60-70°С. В обоих вариантах выход целевого тиоамида 8 составляет 57-58% после хроматографнрования на силикагеле. При проведении реакции кетоиа 10 с метиламином гидрохлоридом, серой и ацетатом натрия при 60-70°С тиоамид 11 не был обнаружен.

При атмосферном давлении проходит и реакция кэтона 7, мэтил-формамида и серы при 170-180°С с образованием'30-35% тиоамида 0 и немного амида 0.

В масс-спектре тиоамида С имеется интенсивный пик молекулярного ибка М+ 195 (94,6%), а также ионы (МП)'1' 196 (60,4%) и 0>!¡2)"' 197 (46,1%). Характерным является наличие цвухзарядных ионов, самый интенсивный из которых IVм' 87,5 (46,5,1). фрагментация проходит в основном путём постепенного отщепления небольших' звеньев. Спектр ГО/-Р содержит дублет ыеткламшюгруппы при 3,07 м. д., син-глеты бензилышх протонов при 3,97 м. д. и иетоксильной группы при 3,78 м. д. к два дублета пара-дизамещёнвого ароматического кольца при 6,81 м. д. и 7,1.2 м. д. ИК-, электронный спектры и элементный анализ подтверждают структуру тиоамида 8.

3. ВосстанэЕлгние 2~(4-метоксифенил)зтилформамида до метил-£- (4-метоксифенил) этнламина

Восстановление 2-(4-метоксифенкл)зтилформамида (13) борогидри-

дом натрия в присутствии уксусной кислоты в 1,4-диоксане прошло до Н-метил-2(4-метскспфеиил)этиламина (14) с выходом 80%."'

На основании вывода о том, что активность цинковой пыли зыше, чем амальгамированного цинка, применявшегося для восстановления карбонильной группы в метиле.човую или метильиую, и усматривая некоторую аналогию ыезду альдегидной и формамидной группами, мы попытались восстановить цннкоеой пылью формэшд 13, На« удалось провести эту реакц;го в смеси тетрагидрофурана и серией /«¡слоты, прибавив большой избыток цинковой пыли, а затем постепенно воду.• Реакция прошла не до конца и наряду с целевым вторичным глиной 14 была обнаружена примесь 2-(4-метскспфенил)э7илймшт .(15), образовавшегося при гидролизе непрореагировавшего исходного амида 13 щёлочью во время выделения продукта реакции.

•1. Селективное, бромирование 3- гидрокси- 4- метокси-' белзальдегида

Бромированис 3-гидрокси-4-метоксибеипальдегида (10) тионилбро-мидом проходит преимущественно, в паоа-йЬложе!йк;к гидроксигрунпе. При проведении реакции при 95-100°С в течение 5 минут обрадовалась сложная смесь веществ, из которой были выделены 22,537. 4а, 2,48% 2-брС1л-3-гидрокси-4-метокси5бнаальдегвда (IV) и 16,45% 10.

Кремирование 10 бромидом меди (И) протекает в орто-положение к гидроксигруппе, но решат трудно довести до конца. После 30 ч при 63°С в метаноле выход 17 составил 53%, выделено такие 29% исходного 10, остальное - вещества неустановленной структуры.

Реакция 10 с Н-бромсушшимидом протекает региоселектишга, с образованием только 17.г В полярных растворителях, тают как уксусная кислота, ацетоиитрил,,диметилсульфоксид, 1,4-диоисаи она проходит при 0-20°С за 5 минут-2,5 часа. В непЬляриих растворите-

лях, атих ¡сак тетрахлорпд углерода, бензол - ирг, нагревании до 50-60°С га 3-5 часов.

Рогиооелектлвность реакций 16 с бромидом меди (]1) и Ь'-брсы-сук-цшшыидом можю объяснить 2.а протеканием через предполагаете промехуючиие переходкие комплексы 18 и 10, в которых атомы брома реагентов сближены с орто-положением к гидроксигруппе Ю, что и определяет ориентацию при замещении (схема 4).

Схема 4

Н

10

5. Селективное деметилирование 2-бром-4,5-диметокси-бенаальдегида .

В результате изучения реакции 2-бром-4,5-дим8токсиОензадьдеп1-да (20) с концентрированной серной кислотой я диапазоне температур 60-170°С в интервале времени 24 часа-4 минуты, соответственно, было наедено, что проходит селективный гидролиз 5-метоксигруппы до 5-гидроксигруппы, но часть исходного 20 во всех опытах оставалась неизменной. Выли выяснены виды зависимостей выхода целевого 4а от температуры при фиксированном времени реакции и от времени при фиксированной температуре реакции - кривые с одним максимумом,

также количества пепрореагировавшего исходного вещества ст ?еи-ратуры при фиксированном времени реакции - нисходящая 5-о6раа-я кривая. На основе этих зависимостей била построена трёхмерна!

ксимумом 80%. при температуре 90-93°С и времени -1-5 часов (рясу-к 1).

6. Синтез производных О-мотилнорбелладипп

Реакцию Вильгеродта-Кипдлера 4а с Н-[2-(4-гидроксифеш1л)зтнл]-иетндамином (21) и серой не удалось провести ни сплавлением ыионентов при 110-130°С, ни в 1,4-дноксане или диметинформамнде и 00-1С0°С. Тиоамид 22, который мы питались таким образом иолу-ть, мог служить субстратом для реакции окисления дифеиолов в оизводное нарведина или мог быть превращен в гыид '¿б, из кото-го производное нарведина 1(5 ранее было подучено (схема 5).

Из За и 4а через соответствующее основание Шиффа, 2-брои-0-ги-

«

окси-4-метоксибензаль-2-(4-гидро1о;ифенил)этила»дш (23), с вое-ановлением борегидридоы натрия было получено броыпроиаводное

верхпость выхода целевого 4а от температуры и времени реакции с

Схема 5

011

Температура (°С)

О 5 10 15 20 25

Рисунок 1. Общий вид трехмерной поверхности зависимости вы» 2-бром-5-гвдрокси-4-метоксибензадьдегида (17) от температуры времени проведения реакции. =>

[етшиорбелладина, Н- (2-бром-5-пщроксн-4-метоксибен5Ил)-И- С2-п'дроксифенил)этил!амии (21), в котором атом брома блокирует положение к гидроксигруппе, где сочетание нежелательно. Из реакцией с эгилфсрннатом бил получен М-(2-бром-5-п;дрокси-4-'0!СС1!бензмл)-)1-[2-(4-гидро]гсифеш1л)этил]форма»л1Д (2а) с общим ;одом 86%. Дальнейшее превращение 2а в производное нарведина 1а 1атем в смесь (±)-галантачина (11,17.) и (±)-эпигаланташна 5%) описало в литературе. В итоге усовершенствованный путь ;теза галантамина отражён на схеме 6.

Промежуточное основание Шиффа 23 целесообразно восстанавливать амина 24 без выделения; нами оно выделено для установления »уктуры, так как в литературе не описано.

Масс-спектр соединения 23 содержит два изотопных пика молеку-шого иона с характерным для монобромсодержащих соединений расселением интенсивности: М+ 351 (277.), 319 (28%), фрагментация шнается разрывом связи углерод-азот. В ШР-спектре (рисунок 2) >ются сигналы обоих ароматических фрагментов шле!сулы, наблюдает сигнал протона при двойной связи углерод-азот при 8,305 м. д. тгнаш протонов двух метиленовых групп этиленового фрагмента, шлет при иминном азоте, 3,769м. д., значительно удалён от шлетз, соседствующего с менее электроотрицательными углеродны-звеньями, при 2,855 м. д. Таким образом, ароматические звенья ¡заны цепью -СН-Н-СН2-СН2-• Характерные для оснований Шх^фа юсы поглош,ения наблюдаются в ИК-спектре при 1640 см-1 (С-Ю и ¡лектронном спектре при 315 нм.

В масс-спектре амина 24 тагосе имеются два изотопных пика моле-¡ярного кона М1- 353 (24%), 351 (25%), характерные для ыокобром-(ержащих веществ, и наблюдается фрагментация с разрывом связей ¡ерод-азот. ГМР-спектр 24 (рисунок 3) содержит сигналы протонов ^х ароматических колец: 1,4-замещенного и 1,2,4,5-тетразамещён-

Схема б

■ 29 4а

Э8% • 80%(КОНВ. 92%)

ОН

МО

23

Ш ' /

6г I 6/ I -О

он

V

1а

/О

24

96*

ЛИТ. 21% ЛИТ. 84% -

2а 53% (±)-галантамки

89£(конв. 99%) 31% *(±)-эпигайа!1та

ного, ыетоксилыюй группы, бензилыюй мэтиленовой группы 3,714 ы. д. и сигналы двух метиленовах групп, которые перекры ются и образуют слояный мультиплет при 2,749 м. д. Паявле

_ЛЛ

/и

-TT!—f—•—I" '--1—1-1-1-1-1-1-1-1-1—7-

i ' 1 6

—I—T~!—1—I—Г—1—1—I—¡—1—I—I—I—[—1—1—Г—1—i—1—1—I—I—¡—I—I—I—!—г

5 4 3 FFM

i

0.6275

0.4823 1 1.2428 2.0735

2.5023 2.73541 0.5197 1.9sî5 2.0=33

Рисунок 2. ПМР-спектр 2-броы-5-гидрокск-4-ь.егокскбензаль-2- (4-гкдроксифенил)-э:п:лпмима (23) в смеси дейтерометанола с дейтерсхлороформом.

1

I? "л

ас

LU

- U.

о J m _

-UT ni

_in -> to

-m .

¡ana бенэнлаикюгрупш n cuereras сигнала метиленовой группы в ¡oe пазе обуазовлезпз восстановлением основания Шиффа и измене-t характера азота с шшшого на амшшый: в молекуле 24 арома->с.кие звенья связывает цепочка -CH2NHCH2CH2-. В ИК-спектре ¡а 24 присутствует полоса поглощения связи NH при 3560 см-1, iacc-спектр вещества 2а тоже содержит два изотопных пика моленного иона, характерные для монобромсодержащих соединений, но [нтенсивность низкая: М+ 381 (3%), 379 (3%). Интересной ■ осо-юстьо спектра является присутствие интенсивного пика иона 300 .), не содержащего брома. Его появление можно объяснить обра-[Нием под электронным ударом более стабильного циклического t 29 (схема 7) по аналогии с известной для некоторых других

бромировашшх амидопроизводиых О-метилнорбелладина фотоцикли-ей. Имеются в спектре и пики монобромсодержащих фрагментов, чившихся в результате распада по связям углерод-азот, напри-21? (41%), 215 (43%). В ШР-спектре 2а (рисунок 4) отчетливо о существование двух изомеров, по-видимому, ротамерон, в при-о равных количествах. Вид сигналов отличается только для эти-вого фрагмента - у изомера, сигналы которого расположены в е сильном поле, • четкие триплеты, а у другого - дублеты дуб-

Схема 7

а

20

29

I--1 (_lU-p-J U__I С_I ' . ' 1 . I ' . I ' '

0.37 0.37 0-6э,1,. i.ss 0.92 ' 2.53 6.57 2.00

1.55 0.s0

Рисунок 4. ffiíP -спокгр tí(2-бром-5-гидрокси-4-мстоксибекзил)-Л- Í2- (4-гкдроксифенил)э'.гил]форма\вда

тез (квартеты). Для обоих изомеров совпадают по химическому вигу лтъ сигналы феяольных гидрокснльных групп, скрытые под гпалами протонов гидроксилькых групп метанола и воды. Сигналы отонов метоксильных групп отличаются ка 0,0044 м. д., аромати-ских колец - ка 0,0099-0,0176 м. д., метиденовых групп зтилено-|Г0 фрагмента - на 0,0086-0,125 м. д., метилеаовой группы бен-ламино-фрагмента - на 0,1877 м. д., а у формилышх протонов это елнчие достигает 0,4312 м. д. для разных изомеров. В ЛК-спектре ида 2а имеется интенсивная полоса поглощения ашдной 1сарбошш>-1Й связи при 1670 см"1.

7. Практическое применение результатов диссертационной работы

Разработанные в процессе исследований методики синтеза 4-гидр-;си-2'-нитростирола и 2-(4-гидроксифенил)этиламина гидрохлорида ¡ходя из 4-гидгоксибензальдегида и . 4-ыетокси-2'~нитросткрола и (4-метокскфенил)этилами!1а гидрохлорида исходя из 4-метоксибенз-шдегида переданы на Щ "Технолог" АО "Слазим".(г. Иересдавль-шесский). Регаамно-информационный материал о возможности реали-шдо этих веществ размещён в информационном сборнике Н 6 ГУУ.Т0 I СССР.

Разработанные в процессе исследований методики синтеза 2-бром-Б-диметоксибензальдегица и 2-бром-5-гидроксн-4-метоксибеизаль-!гида исходя ив 3,4-диметоксибензальдегида нереданы на завод 'ИАП" (г. Киев) для производства в качестве заказных реактивов. ;рвые партии продукции были реализованы и 1989 г.

вывода

Предложена усовершенствованная семкстадийная схеиа синтеза

галантамина исходя из 4-гидроксибензапьдегида и 3,4-диметокс

бензальдегида. В процессе синтеза:

1.1. Разработан новый вариант метода восстановления 2'-нитрсст родов до 2-феннлэтила\шнов цинковой пылью и водной соляной ки лотой и расширен набор растворителей для этой реакции. ;

1.2. Разработаны новые методы получения N-мэтил-(4- ме т оксифе н и, тиоацетамзда из 4-метоксиацетофенона по реакции Бильгеродт, Киндлера при атмосферном давлении действием метиламина'гидр! хлорида в присутствии основания или метилформамида Я сер! Аналогичные реакции 4-гидроксиацетофенона не привели г. Н-моти. (4-гидроксифенил)тиоацетамиду.

1.3. Формамидная группа в 2-(4-метоксифенил)этилформамнде ю< становлена до метиламиногруппы новым методом: цинковой пылью серной кислотой.

1.4. Обнаружена региоселективная реакция бронирования 3-гидро1 си-4-метоксибензапьдегида К-бромсукцинимидом в орто-положенке гидроксигруппе. Показано, что 3-гидрокси-4-мегокси5екзальдеп бромируется бромидом меди (П) преимущественно в орго-, а тис нилброыздсм - преимущественно в пара-положенио к гидроксигрупг

1.5. Разработан и оптимизирован метод селективного .деметилировг ния 2-бром-4,5-диметоксибензальдегида до 2-бром-'5~гидрокси-< метоксибензальдегида нагреванием с концэитрлровашго:": сернс кислотой.

1.6. Получены новые производные О-метилнорбелдэдша: 2-йром-5-1 дрокси-4--метоксибензаль-2- (4-ги;фогеифетш);ш!лашш тл М-(2-брс 5-гвдроксн-4-метокскбензил)-Н- С 2- (4-гидрокснфонил)этил]амин, из них - Н-(2-Сром-5-гидрокси-4-М0ТО)К5Ибензил)-Л-[2-(4-гидро/«: фенил) этил]формаыид - ключевое вещество в синтезе галактахшнз.

2. Разработаны технологии синтеза: ¿.-гидроксибенагльдегид - 4-п:

дро1сси-2*-ш!тростирол - 2-(4-гвдроксйфенш:)этиламш1 и 4-метскси

[зальдегид - 4-мето1:сп-2'-штростпрол - 2-(З-мзтокспфепил)-шашш и переданы на МП "Технолог" АО "Слашп" (г. Переславль-[есский).

'азработана технология синтеза: 3,4-Д!шетоШ1бенэальдегид -¡ром-4,Б-диметоксибензальдегид - 2-брои-5-п1Дрскси-4-метокси-[зашьдегид и передана на завод "РИАЛ" (г. Киев).

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1ВТорское свидетельство 111436454, 08.07.1988, Ш13 С07С 93/14, ¡5/11, заяЕка 1М089434/23-04, 17.07.1986. Способ получения ^аякокснфеш1л)зтнламинов./ В. П. Вулашса, Л. И. Щзшншскнй, ). 1!. Толкачев. (СССР).

>. !!. Булавга, О. И. Толкачеп, А. И. Щавлннский. Исследование (еакцни селективного деметилировапия 2-брои-4,5-дт,ютокси6еиз-1льдегида до 2-брам-5-гндрокси-4-метокспбензальдеп1да концент-)ированной серной, кислотой. // Хиыико-фариацевттесгаш курная, .990.- Т. 24, И. 5.- С.59-60. , .

¡. 11. Булавка, 0. 1!. Толкачёв, А. 1!. Цавлинский. Рогнсселекти-¡ноэ броынрованпе 3-гидрскси-4-ыетскспбе11задьдолща. // Химп-:о-фармацевтичес!с:ш журнал, 1991.- Т. 25, П 2.- С.46-40. !. ¡1. Еулавга. Синтез 2-брси-5-гидрокси-4-ыетокс;1бензальдег!'да [ пнрнлиевых красителей на его основе. // Карбонильные соедн-[ения в синтезе гетероцшиов. Межвузовский научный сборник. :аратоз, 1989. Ч. 2,- С.3-4.

Подпиванс к печати 16.Г6 .93 лак. Кб тир. 100 подигра^првдприягиэ НПО ВИЛАР