Исследования в области синтеза некоторых алкалоидов и их аналогов, включающих пиридоиндольную структуру тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

РГБ ОД 1 5 ДЕК 1336

Дубовицкий Сергей Викторович

ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ СИНТЕЗА НЕКОТОРЫХ АЛКАЛОИДОВ И ИХ АНАЛОГОВ, ВКЛЮЧАЮЩИХ ПИРИДОИНДОЛЬНУЮ СТРУКТУРУ

02.00.03-0рганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Владивосток - 1996

На правах рукописи

Работа выполнена в

Дальневосточном государственном университете

Научный руководитель: доктор химических паук,

профессор Каминский В.А

Официальные оппоненты: доктор хшззгсссешх nays,

ведущий паучкнй сотруддии Евтушенко Е. В.

Защита состоится 25 декабря 1996 г. в 10 часов на заседании Специализированного Совета К 064.58.02 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Дальневосточном государственном университете по адресу 690600 Владивосток, ул. Октябрьская, 27, факультет химии и химической экологии.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ДВГУ (Владивосток, Октябрьский проспект, 31)

Автореферат разослан ноября 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук,

кандидат химических каук, старший научный сот|«удзш Апуфрнев В.Ф.

Ведущая организация:

Иркутский институт оргппяческоы ХШШП Снбнрсксзо 0ТДСЛС1ШЯ РАН.

доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Конденсированные пиридоиндолы являются структурными »фрагментами ряда алкалоидов как животного, так и растительного происхождения. Среди них обнаружены вещества, обладающие антивирусной, противоопухолевой и. антимикробной активностью; некоторые -обладают высокой цитотоксичностыо по отношению к ряду раковых клеток.

Трудности, связанные с выделением и очисткой природных пиридоиндольных алкалоидов, на фоне ограниченных ресурсов их продуцентов, а вместе с тем все возрастающий фармацевтический спрос на них, делают весьма актуальной проблему разработки методов синтеза данных соединений.

В связи с этим как теоретический, так и практический интерес представляет целенаправленный синтез обозначенных структур, а также их аналогов, поскольку в некоторых случаях синтетические аналоги природных соединений обладают еще более сильным биологическим действием, нежели йх родоначальники.

Цель работы. Целью исследования явилось изучение возможности синтеза некоторых пиридоиндольных алкалоидов и их структурных аналогов. Для решения поставленной задачи были выбраны три класса пиридоиндольных алкалоидов: а) пирроло[4,3,2-(Зе)хинолиновые алкалоиды; б) пиридо[1,2-а:3,4-Ь']дииндольные алкалоиды; в) индоло[3,2-с!хинолиновый алкалоид - изокрипто-лепин.5

Научная повизпа.

1. На основе ретросинтетических схем предложен и опробован ряд оригинальных подходов к синтезу Цирроло[4,3,2-<1е1хинолинов6й и пиридо[ 1,2-а:3,4-Ь']дииндольной систем.

2. Предложен принципиально Новый метод построения пиридо[1,2-а:3,4-Ь']дииндольной системы; используя данный метод осуществлен простой и эффективный синтез алкалоида гомофаскаплизина С.

3. Найден метод Селективного метилирования индоло(3,2-с]хинолиновой системы. С использованием данного метода впервые осуществлен синтез алкалоида изокриптолепина.

4. Найдено два простых и малостадийных , способа синтеза пирроло[4,3,2-с1е1хннолинов - фрагментов ряда морских алкалоидов.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза пирроло|4,3,2-ск].\инолиновой и пиридо[1,2-а:3,4-Ь'|диин-дольноп систем. На основании разработок спланирован и

осуществлен четырехстадийный синтез гомофаскаплизина С -морского алкалоида. Кроме того, осуществлен первый синтез изокриптолеиина - растительного алкалоида, выделенного из восточно-африканского растения.

Доступность и дешевизна реагентов, используемых в синтезах вышеуказанных гетероциклических систем и самих алкалоидов, а также относительная простота операций на каждой из стадий, делают данные методы принципиально пригодными рдя крупномасштабных синтезов.

Публикации и апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации докладывались на Всесоюзной конференции по органической химии "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, сентябрь 1996), Международном симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи" ( Россия, Санкт-Петербург, май 1995)). По результатам исследований, на настоящий момент, опубликовано пять научных работ, в т.ч. статья в Журнале Органической Химии и журнале Tetrahedron Letters. Две научные работы находятся в редакциях журналов Органической Химии и Известий РАН.

Стругстура диссертации. Диссертация изложена на 132 стр. машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитированной литературы (110 ссылок); содержит 7 таблиц, 21 рисунков и 46 схем.

В каждой из первых трех глав рассмотрен материал, касающийся определенного типа структур, встречающихся в алкалоидах. В каждой главе приведены литературные данные о выделении, биологической активности и синтезах алкалоидов, включающих данную структуру; далее следует обсуждение результатов собственных исследований. Четвертая глава экспериментальная часть.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Исследования в области синтеза 1.3.4.5-тетрагидронир-роло[4.3.2-ёе]хинолинов ГГГПХ).

В результате ретросинтетического анализа ТГПХ и отработки найденных синтетических схем нами опробовался целый комплекс различных подходов к синтезу ТГПХ; в двух направлениях, на сегодняшний момент, достигнуты положительные результаты.

К моменту начала работ по синтезу ТГПХ, известные в литературе методы построения длиной структуры были основаны на использовании, в качестве исходных веществ, производных индола.

Мы опробовали две основные стратегии синтеза: исходя из производных хинолина с последующим формированием пнррольного цикла (1) и более традиционная стратегия, исходя из производного индола с последующим формированием гидропиридинового цикла (2).

1А. Первая, предложенная нами схема образования ТГПХ, основана на трансформации производного лепидина. Данная схема была реализована на примере синтеза 8-метокси-1,3,4,5-тетрагндропирроло[4,3,2-с1е]хинолина (8) (Схема 1)

Схема I. Реагенты: 0 БеОг; н)Ш03-Н2804; ш)Ш03-Н2804; ¡у)5е02; у)Р(ОЕ03; VI) а)(СН20Н)2/Т50Н; 6)СН(ОЕ1)3-НС1; та)НС021ЧН4-Р(1/С; уШ)Нг/М-11а; 1х)Н?/№-1Ъ; хУГбОН-ТТФ.

В качестве исходного соединения был взят 6-метоксилепидин (1). При окислении соединения 1 БеОг и последующем нитровании полученного 6-метокси-4-формилхинолина (2) был получен с хорошим выходом 6-метокси-5-нитро-4-формилхинолин (4); альтернативный путь перехода от соединения 1 к соединению 4 через 4-метил-6-метокси-5-нитрохинолин (3) не дал удовлетворительных результатов, так как при окислении соединения 3 ЗеСЪ соединение 4 образуется с низким выходом.

5-7, К,К-СН2СН2 (а); (б).

Попытка одностадийной трансформации соединения 4 в целевой пирролохинолин 8 путем одновременного восстановления нитрогруппы и пиридинового цикла с циклизацией образовавшегося аминоальдегида была безуспешна: восстановление соединения 4 Бп/НС!, БпС12/НС1, БпС^/ЕЮН, На/С4Н90Н, а таюке его каталитическое восстановление (никель Ренея) приводили к сложным смесям продуктов. Не привела к желаемому результату также попытка синтеза 1,5-дигидро-8-метоксипирроло[4,3,2-ёе]хино-лина (9) путем циклизации соединения 3 по нитреновому механизму действием триэтил фосфита.

Переход • к соединению 8 оказался возможньщ лишь с использованием защиты альдегидной группы; были получены 4-(1,3-диоксолан-2-ил)-6-метокси-5-нитрохинолин (5а) и 4-диэток-си-метил-6-метокси-5-нитрохинолин (56). . Обработка соединений 5а,б формиатом .аммония в присутствии Рс1/С приводит к восстановлению только нитрогруппы;, нри каталитическом восстановлении , полученных амннопроиаводных 6а,б при атмосферном давлении на никеле Рене» восстанавливается пиридиновый цикл, и с хорошими выходам» образуются соответствующие производные тетрагидрсшшолшт ?а>Д

Значительно более эффективным!4 оказалось каталитическое восстановление соединений 5а,б пр№ атмосферном давлении-над никелем Ренея; при этом сразу получаются! соединения 7а,б с хорошими выходами. Снятие защиты' с альдегидных групп соединений 7а,б сопровождается циклизацией с образованием^ соединения 8.

1Б. Второй метод построения ТГПХ, исходя из производного хинолина по предполагаемой схеме 2, не увенчался успехом;

т. т.

При многократных попытках эпоксидироСания хинолона 10 получалась смесь трех продуктов (включая нспрореагировавшее

исходное вещество) в примерно равных количествах и с близкими константами удерживания ( Г^).

В к.т:»отве эпокснднрующих по карбонильной группе агентов нами использовались диметилсульфоний . метилид и диметилсульфоксоний метилид. И хотя в данной схеме хинолон 10 оказался малоэффективным, однако, б дальнейшем он был с успехом использован нами в синтезе другого алкалоида -изокриптолегагаа.

2. Попытки синтеза ТГПХ, исходя из замещенных индолов, предпринимались нами неоднократно. Предложенные нами варианты базировались на описанных в литературе' синтезах производных 3-замещенных индол-2-карбоновых кислот и производных р-карболиной с использованием реакции Яппа-Клингеммана и последующей циклизацией по Фишеру. Задача состояла в том, чтобы получить по этому варианту такие производные, которые далее могут быть легко замкнуты в пцзропиридииовый цикл. Предполагалось, что именно возможность образования гндропиридинового цикла и будет определять всю перспективу данного подхода к синтезу пирроло[4,3,2-<1е]хино-линовой структуры.

2А. Первым, из предложенных методов, можно было бы выразить схемой 3.

Схема 3. Геагенты: ¡) №М02/Н+; п> НСООН; ш) КОН

По реакции Яппа-Клингеммана йз диазосолей анилинов 11а,б получены гидразоны 13а, 136 с выходами, превышающими обычные выходы для данного класса реакций ( для 13а выход 87ГЗ; для 136 -

Реакцией индольного синтеза по Фишеру данные гидразоны преобразованы в соответствующие карболины 14а, 146. При отработке методики синтеза карболинов, из ряда катализаторов наиболее приемлемой оказалась 90%-ная НСООН.

.Далее возможны два варианта: либо сначала восстановить нитрогруппу, а затем раскрыть амидный цикл; либо, сразу подвергнуть гидролизу амидную связь. Нами был выбран второй путь, т.к. в литературе отмечалось, /что аминоиндолы очень неустойчивы и быстро окисляются. Многочисленные попытки щелочного или кислотного гидролиза карболина 14а к желаемому результату не привели. При кислотном гидролизе происходил полный возврат исходного соединения.. При щелочном гидролизе происходил либо возврат исходного соединения, либо образование сложной многокомпонентной смеси. Неудачу можно объяснить недостаточной силой нуклеофила (т.е. воды) при кислотном гидролизе, или высокой 1ЧН-кйслотностью карболина при щелочном катализе. Ряда отрицательных моментов, вероятно, можно избежать, защитив группу 1ЧН заместителем, обладающим -М или -1-эффек-том. -

2Б. Согласно другому методу построения ТТПХ предполагалось получить индол, содержащий заместители, готовые к непосредственному формированию гидропиридинового цикла (Схема 4).

N0, N0, N0?

72%).

сш

ОСНз СОСНз ОСНз

19.

ОСН3

Схема 4.

Реакция Яппа-Клингеммана между 2-диазо-4-нитроанизолом 14 и 2-р-цианоэтилмалоновым эфиром (15) или 2-р-цианоэтил-ацетоуксусйым эфиром (16) шла неоднозначно. Так,-реакция 14 с 16 приводила к образованию азосоединения 19 без отщепления ацетильной группы. Обработка же 14 соединением 15 приводила к образованию гидразона 17 с анти-кон фигурацией по иминной группе. Подтверждение конфигурации гидразона 17 было сделано на основании сравнения его спектра со спектром продукта 18, полученного при кипячении гидразона 17 в водно-тетрагидрофурановом растворе хлороводорода. При син - анти изомеризации гк атому азота происходит переориентация сложноэфирной группы по отношению к группе ГШ, что приводит к образованию водородной связи. Это подтверждается сдвигом протона группы ЫН спектра ПМР в область более слабых полей (17 - 8.44 м.д., 18 - 12.32 м.д.).

Однако, попытки как каталитической, так и термической индолизации по Фишеру гидразонов 17, 18 и азосоединения 19 к желаемому результату не привели.

2В. Идея следующей опробованной синтетической схемы (схема 5) заключалась в решении проблемы построения тадропиридинового цикла за счет основного гидролиза лакгамного цикла карболина 23 и дальнейшего ароматического нуклеофильного замещения атома хлора без выделения продукта гидролиза.

N112 N02 21.

♦ (»2)

87%

ПФК 22.

N11

он;

х=~сГ х=он

N02

.со,н

N11

N02

Схема 5.

Возможное изменение последовательности реакций, как то первоначальное замещение хлора на гидроксил (за счет щелочи), а затем раскрытие лакгамного цикла, как предполагалось, могло повлиять лишь на скорость протекания реакции.

Обычная реакция Яппа-Клингеммана между диазосолью соединения 21 и лактамом 12 приводила к желаемому гидразону 22 в син-форме. При использовании целого ряда катализаторов было найдено, что единственным катализатором, приводящим к препаративной циклизации по Фишеру этого гидразона, является полифосфорная кислота. В результате был получен карболин 23.

Несколько попыток щелочного гидролиза полученного карболина 23 положительного эффекта не дали. Продуктом реакции неизменно было гидроксипроизводное 24, т.е. происходило нуклеофильное замещение атома хлора на гидроксил без раскрытия лакгамного цикла. Данное обстоятельство, как предполагается, является следствием атаки щелочью индольного NH, что приводит к образованию аниона в пиррольном цикле. В свою очередь образование аниона уменьшает положительный заряд на карбонильном атоме углерода, что и является причиной резкого уменьшения реакционной способности амидной группы к гидролизу. Метилирование по индольному NH, возможно, позволит обойти данное препятствие.

Опробованные нами пути 2А и 2В, хотя и не привели к целевым ТГПХ, тем не менее позволили получить целый ряд производных 5,8-дизамещенных карболинов, которые можно рассматривать как предшественники ТГПХ. Проблема селективного гидролиза этих соединений является хотя и достаточно сложной, но вряд ли неразрешимой и данные пути построения целевых ТГПХ, на наш. взгляд, имеют достаточные перспективы.

2Г. Последняя попытка синтеза ТГПХ,: исходя из индолов, представляется следующей схемой 6.

Использование соединений 11а и 21 уже упоминались ранее. Поэтому, применение данных соединений в качества модельных синтетических эквивалентов в рассматриваемом нами синтезе ТГПХ вполне оправдано.

Реакцией Яппа-Клингеммана из соединения 11а реакцией с кетоэфиром 26 был получен пщразон 27. Но далее, при использовании различных катализаторов, не удалось добиться препаративной циклизации по Фишеру. Использование H2SO4-С2Н5ОН, полифосфорной кислоты; ZnCl2, Z11CI2-C2H5OH приводило к образованию многокомпонентной смеси. При использовании в качестве катализатора 90%-НСООН наблюдалась,

не встречавшаяся ранее в литературе, реакция переэтерификации результатом которой явилось образование гидразона 36.

N112 У III. 21. 25.

X чп.

сн,

+ Г

СН3С0^Х02Е1 26.

NHR

¡И

30.

31.

32.

И

со^

X У

11а, 27, 31 ОСН, N Ог

21, 28, 32 N0, а

25, 29, 30 СН, N02

33 сн, №1,

34 сн, ЧНСОСНгСЛ

СО,Е1

СО^Н

Схема б. Реагенты: 1) КаМОг/Н"1"- КОН; и) полифосфорная кислота; Ш) а. Н2- №(1*е), б. С1СН2СОС1; ет) С1СОСОС1.

Реакцией Яппа-Клингеммана из соединения 21 был получен гндразон 28. Из всех опробованных катализаторов перегруппировки по Фишеру, лишь обработка полифосфорной кислотой приводила к частичному образованию целевого индола 32, но, наряду с непрореагировавипш гидразоном. Увеличение продолжительности реакции, или ужесточение температурного режима приводило к усложнению реакционной смеси продуктами разложения.

В связи с неудачами, возникшими при, индолизации вышеуказанных пщразонов, нами было решено использовать известный в литературе индол 30. Данный метод мог бы служить модельным при апробации синтетической схемы. Аминоиндол 33 получен восстановлением нитроиндола 30 над никелем Ренея при атмосферном давлении. Ацилирование аминоиндола 33 хлорангидридом монохлоруксусной кислоты приводило к получению

соответствующего амида 34. Попытки внутримолекулярного алкилирования по 3-положению в '•ильноосновных условиях не привели к положительным результатам.

Попытка внутримолекулярного алкилирования по Фриделю-Крафтсу индола 34 по положению 3 ( используя ароматичность пиррольного цикла индола) под действием кислот Льюиса, так же не дала желаемых результатов.

Известна реакция 3-С ацилирования индолов под действием оксалилхлорида. Данная реакция также опробовалась нами на примере индола 33. В этом случае предполагалась возможной одновременная циклизация оксалилхлорида по 4-амино- и 3-положениям рассматриваемого инцола. Однако, любые видоизменения проведения реакции приводили к единственному продукту 35, являющимся продуктом взаимодействия одной молекулы оксалилхлорида с двумя молекулами аминоиндола 33. Данное обстоятельство можно объяснить пассивирующим (на реакцию ацилирования) действием присутствующей в молекуле индола 2-карбэтоксифуппы.

3. Данный метод; построения пйрроло[4,3,2-(1е]хинолиновой системы предполагает одновременное образование как пиррольного, так и пиридинового циклов:

Первоначально, для проведения модельного синтеза, за исходные вещества были приняты 3,3-диметил-1,5-циклогександион (димедон) (К=СНз, (36)) и транс-р-бензоил акриловая кислота (Я1=ОН, К2=Р11, (37)). Обработкой щелочью раствора смеси соединений 36 и 37 по реакции Михаэля был получен единственной продукт.

А + ^ ^юн

к

О СОК!

36. 37.

давл.

Схема 7.

В спектре ПМР данного соединения наиболее информативны сигналы протонов при С-2 и С-3. Несомненно, дублеты дублетов двух протонов С-3 при 2.59 м.д.. (Ji=4.0 Гц, 12=17Гц) и 3.79 м.д. (Ji=9.0 Ги J2=17Fu) говорят о наличии геминальной и вицинальной (С3 - С2) констант спин-спиновЬго взаимодействия (КССВ). Не пиие дублета дублетов с КССВ 11=4.0Гц, 12=9.0Гц при 4.32 м.д., соответствующрго протону при С-2, подтверждают предположение. Данному соединению могут соответствовать две потенциально возможные структуры 38 или 39. Вероятно, усложнение сигналов указайных трех протонов говорит о возникновении закрепленной нециклической конформации за счет образования сильной водородной с ;язи между бензйльным карбонилом и щдроксильной группой енольной формы димедонового фрагмента. В поль-у образования соединения 38 говорит наличие сигнала протона ОН-группы в области слабых полей (синглет при 10.8 мл.). К этому заключению приводит и анализ масс-спектра. Наряду с сигналом 298 а.е. (М+-Н20) можно увидеть пик на 105 а.е., который-соотве гствует бензильному ион-радикалу. В случае конденсированной системы (соединение 39) наличие данного сигнала исключается.

Продолжител1 ное йагревание в автоклаве раствора соединения 38 в смеси этанол - 25% водный NH3 приводило к образованию единственного продукта 41 с выходом 70%. Получению данного продукта, вероятно, предшествовало образование интермедиата 40 (R=CH3; R,=OH; I^QHs). ИК-спеетр , , о

соединения 41 имеет полосы поглощения HN-f

на 3430, 3080 и *708 см*1, что соответствует пятичленному лактаму.* В области н г 8[ I! l' ароматических протонов спектра ПМР s , н

соединения 41 имеется синглет (1Н) при снл* 5 7.86 м.д., что должно соответствовать 41

протону пиридинового цикла. В пользу

данной структуры говорит также наличие: в спектре ПМР синглета при 8.88 м.д.( ÑH) и двух дублетов протонов при 2.54 и 2.99 м.д. с геминальной КССВ J=18 Гц; в спектре ЯМР-13С (off-res.) - дублет при 52.1 м.д. (С-8а), синглет при 170.5 м.д. (С=0) и т.д.

Дальнейшая работа по данной синтетической схеме, при замене димедона на 1,3-циклогександион, позволит приблизить получаемые структуры к структурам природных объектов.

и. Стратегия синтеза пиридо[1,2-а:3.4-Ь'|дииндольной СТСТСМЫ,

Известные в литературе методы синтеза пиридо[1,2-а:3,4-Ь']-дминдольной системы (ПДИС) включали построение пирндо[1,2-а]-1шдолъной системы на заключительной стадии.

Нами предлагается принципиально новый метод синтеза ДЦИС (Схема 8).

ссЛ** сс*»

У, 45)84% N С02Н

СН9

42.

43.

Схема 8. Реагенты: ¡) ЫаН, бутаролактон; ц) полифосфорная кислота; ш) РЬИНМИ^ЕЮН;

iv) РЫЯНМН2НС1/ СН3С02Н; V) ББО/диоксан.

Вначале, в качестве исходного соединения использовался индол (42 (Я=Н)). Синтез 8-оксо-5,6,7,8-тетрагидропиридо[1,2-а]ин-дола (46) в литературе не описан. Однако известен пример синтеза его предполагаемого предшественника 44, синтез которого нами проводился по видоизмененной методике, что позволило увеличить выход продукта. Однако попытки внутримолекулярной циклизации соединения 44 по Фриделю-Крафтсу были неудачны. В результате обработки индола 44 поллфосфорной кислотой получена многокомпонентная смесь. Газличные модификации реакции не давали желаемых результатов. Данное обстоятельство, вероятно, можно объяснить тем, что для незамещенного в положешш-3 индола, внутримолекулярное ацилирование идет именно по положению-3 с образованием нестабильного соединения с семичленным циклом.

Использование в качестве исходного соединения скатола (43 (Я^СНз)), приводило, в соответствие с известной работой, сначала, к соединению 45, а затем и к образованию пиридо[1,2~а]индола 47. Небольшое изменение условий реакции алкшшрования скатола позволило нам несколько увеличить общие выходы.

Проведение перегруппировки Фишера, вначале) предполагалось по классической схеме: образование необходимого фешшгидразона и. дальнейшее его трансформирование в индол в услових реакции Фишера. Обработкой раствора соединения 47 фенил гидразином в присутствии уксусной кислоты был получен фенилгидразон 48. Однако, при проведении реакции Фишера С этим шдразоном возникло» ряд трудностей: опробование различных катализаторов приводило либо к осмолению, либо к неполному протыканию реакции. Так, например, обработка фенилгидразона 48 полифосфорной кислотой приводило к осмолению реакционной массы, а при кипячении в уксусной кислоте, наряду с продуктом реакции присутствовал и непрореагировавший падразон. Увеличение продолжительности кипячения фенилгидразона в уксусной кислоте приводило лишь к усложнению реакционной смеси.

Однако, подбором реакционных условий было достигнуто одностадийное превращение пиридо[1,2-а]индола 47 в пиридо[1,2-а: 3',4-Ь']дииндол' 49. Кипячением смеси соединения 47 й солянокислого фенишпадразина в ледяной уксусной кислоте был получен пирйдо[Ш,2-а: 3,4-Ь']дииндол 49 с выходом 91%. Предполагаемая- реакция дегидрирования в данных условиях оказалась невозможной: данные спектра ПМР (наличие группировки -СН2-СН'Г (ЗЖ муг. -тр, 2Н, J-6.9 Гц; 4.27 м.д. - тр, 2Н, J=6.9 Гц)) однозначно'говорят в пользу образования продукта 49.

Далее исследовалось окисление соединения 49 с использованием окислителей "двойного действия", совмещающих дегидрирование дигидроароматической системы и окисление группы СНз до группы СНО. После опробования таких окислителей, как двуокись селена, активированная и неактивироваотгая двуокись марганца, церий(Г/) аммония нитрат, дихлордицианохинон, оказалось, что именно дихлордицианохинон позволяет с высокой селективностью окислять соединение 49 в гомофаскаплизин С (50). Сравнение полученных результатов с литературными данными показал полную идентичность ИК-, ПМР- и масс-спектров синтетически полученного и природного алкалоида.

3. Стратегия синтеза изокриптолепина - индоло[3.2-с]хиноли-нового алкалоида, выделенного из кустарника Cryptolepis sanguinolenta.,

, Ранее, при попытке синтеза ТГПХ, нами, в качестве исходного' вещества, опробовался тетрагидрохинолон 10 (схема 2, етр. 6). Перегруппировка по Фишеру фенилгидразона соединения 10 позволила бы нам прийти к ПН-индоло[3,2-с]хинолину, являющимся прототипом 5Н-йндоло[3,2-с]хинолина.

В результате, нами предложен, а затем и осуществлен первый синтез изокриптолепина (Схема 9).

Схема 9. Реагенты: i) QHsNHNHj/AcOH-EtOH; ii) H2S04-Ac0H; iu) CH3I/C6H5CH3; iv) СНз1-К2СОз/(СЫз)2СО; v) K2C03-H2(..

Синтез 11Н-индол~|[3,2-с]х1шолина (52) в литературе описан. Взаимодействие соединения 52 с избытком Mel в растворе толуола при комнатной температуре приводило к образованию четвертичной соли 53, тогда как в растворе ацетона в присутствии К2СО3 при температуре кипения растворителя - диметильного производного 54. Обработка водного раствора соли 53 поташом дала целевое соединение - изокриптолепин (55), которое по спектральным характеристикам (данные ИК- , УФ-, ЯМР-ПС и масс-спектров) оказалось идентичным природному изокриптолепину. Однако химические сдвиги (ХС) протонов в спектре ПМР соединения 55 отличались от ХС тех же протонов в спектре природного изокриптолепина (в среднем на 0,3 м.д.). Столь значительная разница в величинах ХС могла бы означать, что метилирование идет не по хинолиновому, а по ивдольному атому азота, но сильно выраженный ядерный эффект Оверхаузера между метальной группой и протоном при С-6, наблюдаемый в спектре ПМР соединения 55, исключает эту возможность. Отмеченное различие в пеличинах ХС протонов в спектрах Г1МР синтетического и природного продуктов связано, вероятно, с концентрационными и сольватаиионными эффектами в условиях съемки спектров.

Итак, представленная на схеме четырехстадийная последовательность реакций 10-*51-»52-»53-»55 позволяет получить природный алкалоид изокриптолепин с общим выходом' 29%.

ВЫВОДЫ

1. Исходя из 6-метоксилипидина разработана пятистадийная схема синтеза 8-метокси-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-ёе]хинолина - структурного фрагмента ряда морских алкалоидов.

2." Используя реакцию Яппа-Клингеммана и перегруппировку Фишера осуществлен синтез различных 5,8-дизамещенных-1,2.3,4~тстрапшро-2-оксокарболинов - важных предшественников пир]юло[4,3,2-йе]хинолиновых структур.

3. Отмечено неоднозначное протекание реакции Яппа-Клингеммана цианоэтилмалонового и цианоэтилацетоуксусного эфиров.

4. Разработан и осуществлен двухстадийный синтез пирроло!4,3,2-de]xинoлинoвoй системы исходя из димедона и р-бензоил-акриловой кислоты.

5. Предложен новый метод синтеза пиридо[1,2-а: 3,4-Ь']диин-дольной системы, являющейся, структурным скелетом ряда морских алкалоидов.

6 На основе предложенного метода осуществлен целенаправленный синтез гомофаскаплизина С - пиридо[1,2-а: 3,4-Ь']диин-дольного алкалоида, выделенного из морских губок Fascaplysinopsis reticulata.

7. Найден способ селективного метилирования 11Н-индоло[3,2-с]-хинолиновой системы.

8 П рамках этого метода впервые осуществлен синтез изокриптолепина - индоло[3,2-с]-хинолиновог6 алкалоида, выделенного из кустарника Cryptolepis sanguinolenta.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Дубовицкий С.В., Груздев В.Ю., Каминский В.А. / Синтез 8-метокси-1,3,4,5-тетрагидропирроло[4,3,2-с1е1хинолина. // Журнал Органической Химии. 1996. Т. 32. Вып. 1. С; 124-127.'

2. Dubovitskii S.V. / Method for Synthesis of 12H-Pyrido[l,2-a:3,4-b']diindoles. Total Synthesis of Homofascaplysin C. // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. No.. 29, P. 5207-5208.'

3. Dubovitskii S.V., Gruzdev y.U., Kaminskii, V.A. / Synthesis of 8-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydropyrrolo[4,3,2-de]quinoline. // In; Abstracts of papers of International Symposium on Organic Chemistry. StPetersburg. 1995. May 21-24. P. 195.

4. Дубовицкий C.B. / Простой синтез пирроло[4,3,2-de]xHH0AHH0B0ft системы. // Материалы VI Всесоюзной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. 19-23 сентября 1996. С. 136.

5. Дубовицкий С.В. / Синтез гомофаскапяизина С. // Материалы VI Всесоюзной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов. 19-23 сентября 1996.

С. 161.

Соискатель

С. В. Дубовицкий