Изучение геометрического и электронного строения ксенобиотиков типа диоксин методами квантовой химии тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

РГО од

. , РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАЖ ИНСЁЙЕ13а;:Э]5ЁМЕНТООРГЛНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н.НЕСМЕЯНОВА

УДК 539.192/.193+539Л96.3+541.6+547.8+615.9

ВОРОБЬЕВА НАТАЛЬЯ ПЕТРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ ГЕОМЕТРИЧЕСКОГО И ЭЛЕКТРОННОГО СТРОЕНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ ТИПА ДИОКСИН МЕТОДАМИ КВАНТОВОЙ ХИМИИ

02.00.04 - физическая теш

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой сгепегш кандидата химических наук

Москва - 1993 г.

Работа выполнена в Институте элементоорганических соединении имени А.Н.Несмеянова Российской Академии наук

Научные руководители -

доктор химических наук ЮА. Борисов

Официальные оппоненты -

организация

какдвдат химических наук А.Ф.Коломиеи

доктор химических наук, профессор Ю.СНскрасов

доктор химических наук ИД.Михейкин

Институт физической химии РАН

Зажата диссертации состоится " 1993 г.

е /£) час. ш заседании Специализированного еввета К.002.99.02 в Инстйтуте зяементооргаиичсских соединений РАН ио алрссу : 217813,ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института э^гыеитооргенычсских соединений РАН.

Автореферат разослан ¿М-

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат химических наук

Г.Т1.3ольникова

Актуальность проблемы. Среди современных проблем,которыми так богато наше время,взаимоотношение биосферу и человечества оказалось важнейшей, требующей самого неотложного решения. Увеличение промышленного производства резко обострило экологическую ситуацию во многих регионах мира, При этом одними из наиболее опасных загрязнителей окружающей среды являются диоксины и многочисленная группа диоксиноподобных соединений,образу-, ющихся в виде примесей ео многих технологиях,где используется элементарный хлор или хлорсодержавде вещества Уникальный комплекс физико-химических свойств,стабильность в сочетании с высокой'биологической активностью этих соединений определяют их поведение в биосфере и превращают их в источник опасного долговременного заражения природной среды с далеко идущими последствиями. Самым токсичным из всех полихлорированных дибен-зо-п-диоксинов (ПХДД) является 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (2,3,7,8-ТХДД). В то же время его изомеры обладают либо пониженной биологической активностью, либо просто неактивны. Такая ярко выраженная зависимость биологических свойств от структуры открывает возможность рассматривать ряд ПХДД как модельную систему для изучения природы биологического действия ксенобиотиков типа диоксин.

В связи . с этим представлялось весьма актуальным провести детальное исследование электронного строения широкого ¡класса опасных ксенобиотиков типа диоксин и при этом попытаться найти связь между их электронным строейием и биологической активностью. Выявление такой связи .во-первых, может позволить прогнозировать биологическую активность диоксина и его аналогов. а во-вторых, приблизит понимание механизма их биологического действия и причин уникальной биологической активности полихлорированных полициклических соединений (ПХПС).

Цель работы . Изучить геометрическое и электронное строение нейтральных молекул,катион- и анион-радикалов ПХПС (дибен-зо-п-диаксиков,дибензофуранов,бифениленов) и провести оценку их реакционной способности методами квантовой химии. Построить теоретические модели,описывающие взаимодействие ксенобиотиков, типа диоксин с рецептором,и математические модели,связывающие индексы реакционной способности с биологической активностью

над.

Научная новизна работа Впервые полузшгарическиш методами

квантовой химии проведено систематическое исследование геометрического и электронного строения широкого класса ПХПС. Показана планарная структура рассматриваемых ксенобиотиков в их основном состоянии для нейтральных молекул,а также планарность соответствующих катион-радикалов (КР). Найдены электронные индексы, характеризующие реакционную способность высокотоксичных ксенобиотиков. Определены сродство к электрону молекул 1ОДД и стабильность образующихся аняон-радикалов (АР) относительно адаыинирования хлор-аниона Методом теории возмущения показано, что планарные молекулы высокотоксичных ксенобиотиков подходят по своим геометрическим и электронным параметрам к желе-зопорфирину,что обеспечивает их субстрат-роцепторное взаимодействие с достаточно высокой энергией ( 10-12 ккал/моль). Проанализирована связь меаду электронным строением и биологической активностью в ряду 1ЩЩ. Показано, что различие в биологическом действии изомерных планарных молекул 1ШШ с примерно одинаковыми транспортными свойствами связано с изменением их электронного строения. Предложена математическая модель, связывающая основные индексы электронной структуры й реакционной способности этих молекул с их биологической активностью.

Практическая значимость работы. Проведенные исследования .геометрического й электронного строения молекул ПХПС, их катион- и анион-радикалов ,выявленные особенности взаимодействия ксенобиотиков с моделью биорецептора позволяют понять причины их аномального поведения в природе,в организме человека и животных, связать их реакционную способность с уровнем биоактивности. Обнаруженное соответствие геометрических и орбитальных характеристик высокотоксичных соединений и рецептора подтверждает принцип молекулярной биологии о том,что субстрат подходит к ферменту как "Ключ к замку" и помогает в какой-то мере косвенно воссоздать структуру рецептора Знание такой структуры активного центра ферментов открывает возможности поиска новых классов биологически активных беществ. Кроме того. Найденная связь меаду электронным строением и биологической активностью ксенобиотиков типа диоксин, может приблизить понимание механизма их биологического действия.а линейная модель,построенная на выявленной зависимости, позволяет прогнозировать биологическую активность не исследованных ранее веществ. ,

Апробация работы и публикации. Диссертационная работа до-

- з -

кладывалась на 3-й Всесоюзной конференции "Цитохром Р-450 и охрана окружающей среды"!г.Новосибирск) в 1987 г.. на Всесоюзном координационном совещании по квантовой химии (г. Черноголовка) в 1987г.,на Международном симпозиуме по электронной структуре , свойствам молекул и твердых тел (г.Загреб,Югославия) в 1988 г.. на конкурсе-конференции ИНЭОС РАН в 1988г. По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем работы. Диссертация состоит из введения,пяти глав, списка цитируемой литературы. Она изложена на страницах машинописного текста,содержит 12 рисунков,12 таблиц. Библиография включает 158 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Литературный обзор

Анализ литературных данных позволяет заключить следуюсзее:

а) ксенобиотики типа диоксин отличаются плоской структурой молекул,вписывающейся в прямоугольник размером Зх10А;

б) все биологически активные ксенобиотики обладает высоким сродством к диоксиновому рецептору;

в) диоксины проявляют высокую стабильность в Еелочных и кислых средах, крайне устойчивы к окислителям в некаталитя-ческих условиях;

г) все хлорсодержалдае диоксины образуют стабильные КР при окислении;

д) 1ВД1Д проявляют акцепторные свойства по откоса гот к донорам электронов,что определяет их способность вступать в реакции восстановительного дехлорирования;

е) биологическое действие диоксинов и его аналогов в аэробных условиях (в присутствии кислорода) связано с разрулением механизмов живой клетки, регулируемых цитохроюм Р-450;

ж) в литературе отсутствуют систематические исследовании электронного строения и индексов реакционной способности ксенобиотиков типа диоксин методами квантовой химия.

Расчет геометрического и электронного строения полихдорированных полициклических соединений.

Различными газантово-химическими методами ( ПЩЩ/2, ШЩГ, АМ1) изучено геометрическое и электронное строение ПХГС.

2.1 Геометрическое строение подигалогрнированных дибен-зо-п-диоксинов в основном электронном состоянии.

Изучено геометрическое строение незамещенного дибен-зо-п-диоксина (ДЮ;1,4.6,9-ТХДД и -тетрафтордибензо-п-диоксина СТФДД) и наиболее высокотоксичных ксенобиотиков: 2,3,7,8-ТХДЦ; 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана (ТХПФ); 2,3,6,7- тетрахлорбифе-нилена (ТХБФ);цис- и транс-изомеров 3,3',4,4'- тетрахлоразо-бензола (ТХАБ);транс-изомеров 3,3*,5,5* -ТХАБ; 3,3' -дихлор-4,4' -дифгоразобензола; . 3,3',4,4'-тетрахлоразоксибензола (ТХАОБ). Нумерация атомов в молекулах рассматриваемых соединений представлена на рис. 1.

Нумерация атомов в молекулах ксенобиотиков^ типа диоксин, рассчитанных методами ПГЩП/2, МПДП и АШ.

Проведенные нами расчеты подтвердили пленарную- или близкую к планарной структуру ксенобиотиков типа диоксин. Вполне допустимо,что чем токсичнее соединение, тем строение его ближе к плоскому. Примером этому может быть сопоставление свойств неплоской,энергетически выгодной структуры 3,3',4,4'-ТХАОБ и практически планарной молекулы 2,3,7,8-ТХДД.Первое соединение существенно уступает в биологическом действии тетрахлорирован— ному диоксину.

Как показали расчеты, геометрическое строение рассмотренных соединений слабо зависит от типа галоида и его положения в молекуле. Наблюдаются линь отдельные небольшие удлинения связей С-С при замене хлора на фтор,что может свидетельствовать о крайне высокой стабильности трициклического каркаса молекул ПХПС.

Сопоставление геометрических характеристик незамещенного ДД и 2.3,7,8-ТХДД,полученных методами МПЦП и АШ при полной .оптимизации геометрии,с экспериментальными данным! показало, что оба метода вполне удовлетворительно описывают геометрическую структуру молекул: максимальное расхоадетаз в длинах С-С связей в МПДП не превышает. 0.04 А, в валентных углах - 1.7; а в методе АШ 0.018 А и 1.5* соответственно. Таким образои.АШ. более точен в определении длин связей рассматриваемых молекул.

2.2 Энтальпии образования, энергии граничных орбстадей и дипольные' моменты ксенобиотиков типа диоксин.

В таблице 1 приведены рассчитанные значения энтальпий образования (дНГ), энергии граничных орбиталей - верхней заполненной (Евзмо) и нижней вакантной молекулярных орбиталей (Енвмо).дипольного момента ^.Расчеты показывают, что замена атомов Н ра С1 в молекулах ксенобиотиков не приводит к появлению каких-'либо ярко выраженных полярных фрагментов в молекуле. Суммарный дипольный момент молекулы остается чрезвычайно низким, и, таким образом,можно заключить,что резкое увеличение токсичности ПХПС не обусловлено изменением их транспортных свойств. Влияние четырех атомов хлора мало сказывается на энергетическом уровне ВЗМО. В то же время вакантная НО существенно понижается (до -1.0 f-1.24 ev),4TO должно превращать полихло-рированные ДД в ярко выраженные акцепторы электронов.

• Таблица 1.

Эвталыши образования,энергии граничных орбиталей и диполь-ньк моменты Ш ксенобиотиков типа диоксин.

I-1—:-1-1-1-1

| шлекула |«a.Hf, | Евзмо, | Енвмо, |

I . |ккал/ы. | эв. I ав. 1 D. |

I ДШ I 2.58 | -8.57 | -0.14, | 0.07 |

I 2378-ТХЩ ) -19.55 | -0.01 |-1.01 -Г 0.01 |

i 2378-ТХДФ | 13.51 | -9.29 | -1.17: | 0.14 I

| 2387-ТХБФ I 96.25 I -8.88 | -1.24 | 0.06 | i_ i __t__j_ '_i

2.3 Электронное строение полифтор- и полихлордибензо-п-диоксинов.

Для незаконного ДЛ и таких соединений, как 2,3,7,8- и 1,4.6,9-ТЗЩД, 2,3,7,8- и 1,4,6,9-ТФДД характер зарядового распределения меняется в зависимости от типа галоида и его положения во внешнем бензольном кольца. Атомы углерода,связанные с более злектроотршше.Ш1Ш атомом галогена - фтором, обладают достаточно высокиш положительными зарядами по сравнению с та-.ковьыи в хаор1фованиш£ производных диоксина (табл.2). Так,например, заряды в 2,3,7,8-ТХгщ на связанных с хлором атомах углерода (2,3,7,8) равны 0.013, а на аналогичных атомах углерода в тетрафтордибензо-я-диоксине (2,3,7,8-ТФДЦ) заряды существенно выше и составляют 0.128.

' - Таблица 2.

Вычисленные значения эффективных зарядов на атомах шли-фгор- н полихдордибензо-п-диоксинов (в ед.заряда электрона).

i-1-т-1-пг-1-1

| номер | ДД 1 2378- ( 1469-1 2378-1 1469- I ! атома | ' 1 -ТХЦД 1 -ТХ2Ш I -ТФДД I -ТФДД I (- i 1 I I -h-г-—I

ICI |-а042|-а021 l a019 1 -0.047 | 0.166 | IC2 i-аобого-сиз j-0.037 | 0.128 j -0.062 1 |сз i-a 060| 0.013 1-0.037 | 0.128 1-о. 062 |

|С4 |-а042|-а021 | 0.019 | -0,047 | -0.166 | 106 1-0.1871-0,176 1-0.159 \ -0.177 | -0.157 |

ici! j aosoi ао59 | ао?1.} 0.061 I аозв |

- 7 -

|Х1 | 0.080 | 0.103 |-0.0б2 | \У2 | о: 0651-0. 067 1-0.037 | |ХЗ | 0.065|-0.067 1-0.037 | |Х4 | 0.080 | 0.103 1-0.062 |

0.107 | -0.165

-0.159 | 0.092

-0.159 | 0.092

0.107 I -0.155

2.4 Оценка индексов реакционной способности ксенобиотиковг

типа диоксин.

Установлено, что для высокотоксичных ксенобиотиков 2,3,7,8-ТХДД, 2,3,7,8-ТХДФ, 1,2,3,6,7,8-гексахлордибензофуран (ГХДФ). 2,3,6,7-ТХБФ, 3,3' ,4,4* ,5,5*-гексахлордифенил (ГХДФЛ), 3,3',4,4*-ТХАБ, 3,3* ,4,4'-ТХА0Б характерно исчерпание £Г-элек-тронной плотности,ВЗМО на не связанных с хлором атомах углерода, способных играть роль реакционных центров при электрофиль-ной и радикальной атаке. При этом повышение квадратов коэффициентов локализации ¿Г-электронной плотности ВЗМО в ряду

ТХДД < ТХБФ < ТХДФ < ГХДФ < ТХАОБ < ТХАБ < ГХДФЛ совпадает со снижением их биологической активности (способностью связываться с рецептором) в том хв ряду.

Показано,что последовательность описанного в литературе злектрофильного хлорирования ДД, протекагацего с образованием 2-,2,7-,2,3,7- и 2,3,7,8-хлорпроизводных ДД.определяется отрицательными зарядами на "свободных" от хлора атомах углерода. Атомы углерода в положениях 1.4.6,9 имею® поименную электронную плотность ВЗШ. Это наблюдение позволяет допустить,что дальнейшее хлорирование в положения 1,4,6,9 сопряжено со значительными энергетическими трудностями и требует более жестких условий реакций,что согласуется с экспериментальными данными.

2.5 Анализ взаимодействия ксенобиотиков с моделью ре' • цептора методом теории возмущения.

Анализ взаимодействия ксенобиотиков с моделью рецептора проводился методом теории возмущения Салема. Энергия такого взаимодействия определялась по известной формуле Салема-Клоп-мана.

Квантово-химическими методами изучены взаимодействия на молекулярном уровне молекул ксенобиотиков

2.3,7.8-ТХДД, 2,3,7,8-ТХЦФ, 2,3.6,7-ТХВФ. 3.3' ,4^4'-ТХАБ И 3,3',4,4',5,5'- ГХДФЛ с моделью восстановленного рецептора -жвлезопорфирином (РеРг) в его основном состоянии. Расчет

основного состояния FePr был проведен ограниченным -методом Хартри-Фока в приближении ЧПДП в варианте "половинок электрона" Дьюара.а молекулы КБ были рассчитаны методом ПШЩ/2. Показано, что по своим геометрическим параметрам железопорфирин и рассмотренные наиболее высокотоксичные ксенобиотики хорошо подходят друг другу,что обеспечивает их необходимую ориентацию. При анализе геометрического расположения молекул КБ относительно гема обнаружено,что из всех рассмотренных аналогов диоксина только 2,3,7,8-ТХДД смещался относительно центра же-лезопорфирина,образовывая с рецептором донорно-акцепторный комплекс с несимметричной структурой. Это указывает на высокую специфичность данного соединения ;по " отношению к рецептору. Корреляционные диаграммы межмолекулярного взаимодействия КБ с FePr свидетельствуют о наличии сходных элементов симметрии и близких уровней энергии МО рецептора и субстрата,обуславливающих донорно-акцепторные взаимодействия между ниш. Так.например, наибольший вклад в энергию донорно-акцепторного взаимодействия FePr-ТХДД (рис. 2) вносят следующие молекулярные орби-тали: Bin (ШЮ-B2u (FePr), B3g (ТХПД)-EglFePr), Alu (ТХЦД)-Alu (FePr).Первые два взаимодействия соответствуют сдвигу электронов от молекулы ТХДД к железопорфирину,третье взаимодействие - переносу электронов с FePr на молекулу ТХДД. Полная энергия взаимодействия FePr-ТХДД составляет приблизительно

12 ккал/шль. ---

■ /- Aiu '

. .___ : j

— /

Ьш.

Агы.-\ /

- /

У

н— \\

S(S -—

Дт—Н Дг«.'

^^^ ЛУ

«га.ттНхг-: ц Вш

С

2 rt—

I &л3

tr~ №

fliU.

рис. 2

Корреляционная диаграмма FePr. - 2.3,?.8rTXZDL

3. Исследование свойств катион-радикалов полихлорированных полициклических соединений (диоксины,фураны,бифенилены).

ЗЛ Геометрическое строение КР.

При переходе от нейтральных молекул диоксинов к соответствующим КР возможно нарушение их плоского строения. Для проверки данного предположения методом AMI были раЬсчитаны структуры КР 2,3.7,3-ТХДЛ,в которых двугранный угол вокруг оси 0-0 свободно оптимизировался . При этом энергетический минимум наблюдался при угле 180* что свидетельствует о планарном строении КР ТХДД. Этот вывод представляется весьма важным,но требует подтверждения более строгими методами расчета (аЬ initio в расширенном базисе).

Характер изменений . в геометрии молекул

ЛД, 2,3,7,8-ТХДД, 2,3.7.8-ШФ И 2,3,6.7-ТХВФ при удалении электрона предсказывается на основании узловых свойств ВЗМО нейтральной молекули Известно,что связи между атомами,на которых ВЗМО имеет одинаковый знак, при удалении электрона удлиняются и "разрыхляются",а связи,проходящие через узловые плоскости ВЗМО,наоборот,укорачиваются и стабилизируются. При. переходе от нейтральных молекул к соответствующим КР длины связей менялись в среднем на 0.02 А. Изменения в валентных углах также оказались незначительными: для ДД и 2,3,7,8-ТХПД они не превышали 1.5 градусов; для 2,3,7,8-ТХДД составляли менее градуса, а для молекулы 2,3,6,7-ТХВФ - не более двух градусов. Это свидетельствует о чрезвычайной устойчивости трицик-дических ароматических структур,какими являются рассматриваемые соединения.

3.2 Электронные характеристики КР'диоксинов,фураиов,бифе-. ниленов.

В КР . ДД, 2,3,7.8-ТХДД. 2,3,7.8-ТХДФ и 2,3,6,7-ТХБФ, рассчитанных методом АШ, основное изменение зарядов происходит на латеральных атомах. углерода (С2,СЗ,С7,С8): электронная плотность на этих атомах уменьшается в 1,5-2.0 раза по сравнению с нейтральными молекулами (НЮ- В качестве иллюстрации в таблице 3 приводятся заряды для НМ и КР ДД и 2.3,7.8-ТХДД.

Таблица 3.

Эффективные заряды для Ш и соответствующих КР (в ед.заряда электрона).

i-1-1-1-1-—i-1-1-1-1 i i

|номер | С1 | С2 I СЗ I С4 | Об I.C13I С14|Х1 |Х2 |ХЗ 1X4 Iатома | | II I I I I I I I

I-г-Н-h--Ь-1 I -11,11-1-1-

| IHUI-0.121-0.131-0.141-0.12|-0.14|0. 02|0. 02|0.15|0.14|а 14|0.1! I Ш I I I I I I I I I I I I | . IKPI-0.111-0.061-0.061-0.111-0.1110. 0310. 03|0.1У |0.1910.19 |0. 11

I-ы—н-1-1-1-1—i—i—ч—I—i—

| IHMI-0.111-0.061-0.061-0.111-0.12|0. 0310. 03|0.1810. 02|0. 02|0. II 12378 III I | I lililí |ТХДД IKPI-0.11 l-o. 01 l-o. 01 l-o. 111 О. 00(0. 0410. 04|0. 2110.1210.1210. 2: ■ ■ '_i_i_i_i_i_i_i_i_i_i__

Результаты расчета ¿¿"-электронной плотности ВЗМО в КР 2,3,7.8-ТХЦД, 2.3.7,8-ШФ. 2.3,6,7-ТХБФ и 3.3'4,4'5,5'-ШФЛ показали.что для атомов углерода, не связанных с хлором,характерны крайне низкие значения коэффициентов локализацииэлектронной плотности ВЗМО (то же самое наблюдалось и в НВД.Эгот факт очевидно свидетельствует о высокой химической инертности КР наиболее токсичных ксенобиотиков по сравнению с другими ПХПС.

4. Теоретическое рассмотрение анион-радикалов ПХДД.

4.1 Электронные свойства анион-радикалов ПХДД. В молекулах ДД . 2,3-ДХДД, 2,7-ДХДЦ и 2,3,7,8-ТХДД, рассчитанных методом AMI,избыточный заряд в основном локализован на атомах углерода в боковых положениях диоксинового цикла (С2,СЗ.С7,С8,С11.С12.С13,С14) и естественно на атомах хлора. Заряды на атомах углерода С1,С4,С6,С9 практически не меняются при добавлении одного электрона в молекулу диоксинов,в то время как на боковых атомах углерода они увеличиваются примерно в 1.5-2.0 ¿>аза (табл. 4). Такой характер изменения заряда практически не зависит от числа атомов хлора в молекуле ПХДД и ее изомерного строения. Даже в молекуле незамещенного ДД наблюдается аналогичный характер распределения заряда.

Таблица 4;

Вычисленные значения эффективных зарядов на атомах в' НМ и АР ДД;2,3-ДХЦД;2,7-ДХДД и 2,3,7,8-ТОТ (в ед. заряда электрона).

i-

|сое-1дин.

IC1

|С2

|СЗ

|С4

105

|С13

| С14

1X1

1X2

1X3

|Х4

т

I I

I 23-ЖШ I 27-дш

--,

I

2378-тато I -.-1

I

|Атом i НМ | АР | НМ 1'АР. | Ш I АР | Ш I АР

-0.121 -0.131-0.131 -0.121 -0.1410. 02| 0.02| 0.151 0.141 0.14| 0.151

•0.10|-0. 2Ц-0.21|-0.1010.1410. 211 0.101 О.Щ 0.0?| 0.091 0.1Ц

■0.1110.0610.0610.1110.13)-0. 0210. 01|-0.171 0.0210.0210.171

-0.071-0.151-■0.151-0.071-0.131-■0. 03| 0.03| 0.131 0. 071 О. 071 0.13|

•0.111 •0.051 0.121 0.111 •0.131 0.021 0.03| 0.161 0.001 0.16| 0.17)

-0.09 -0.14 -0.20 -0.09 -0.13 -0.07 -0.04 0.12 -0.09 0.11 0.13

-О.Щ -0. 061 -0.061--О.Щ--0.12|■ 0.03|• 0. 03|-0.18| 0.0210.0210.181

Н

-0.091 ■0.131 •0.131

■0.091 ■0.13! ■0.051 •0.051 0.14¡ 0. 061 0. 06| 0.14|

4.2 Сродство к электрону 1ЩД.

Сродство к электрону (ЕА) молекул ПХДД определялось разность энтальпий образования (лНГ) НМ я АР по формуле

ЕА - аНГ. нм - ¿ьШ. ар

как

(1)

Энтальпия образования аНТ. ар рассчитывалась в варианте половинок электрона Дыоара при фиксированной геометрии Ш с учетом конфигурационного взаимодействия (число конфигураций равно 200). В таблице 5 приведены вычисленные значения Л?", нм, ¿Ж. ар и ЕА в ккал/моль.

Как видаю из таблицы 5,с увеличением числа атомов хлора в молекуле ДД сродство к электрону возрастает.причем зависимость ЕА от числа атомов галогена (хлора) в молекуле практически линейная. Расположение атомов хлора в молекуле диоксина также

влияет на значение Билатерально хлорированные диоксины обладают несколько большим сродством. Например: для 1,4,6,9-ТХДД и 2,3,7,8-ТХДД значение ЕА равно соответственно 22.23 и 26.84 ккад/моль; для изомерных монохлорированыых ДД разница в значениях ЕА крайне мала (меньше 1 ккал/моль).

Таблица 5.

Значения энтальпий образования НМ, АР (дНГ. нм и ар) и сродства к электрону (ЕА) полихлорированных диоксинов в

ккал/моль.

1 I молекула 1 1 1 инг. нм инг. ар 1 1 1 ЕА | 1

1 да | | | -8.341 -14. 08 1 5.75|

Ц-МХДД | -12.861 -23.34 10. 401

12-ЫХДД I -15.401 -26. 54 11.14|

|23-ДХДД | -18.651 .-37. 07 18.421

|27-ДХДД I -21.061 -38.16 17.10|

12378-ТХДД | -29.221 -56. 06 26. 84.|

11469-ТХДЦ | -22.771 -45. 47 22. 23|

11234-ТХЗЩ | -22.121 -48. 69 26.57|

1 охдд • I -34.681 -71.73 37.051 |

4.3 Стабильность АР ПХДД относительно элиминирования аниона хлора.

' Относительная устойчивость АР ПХДД оценивалась по реакции элиминирования АР на свободный радикал Я и анион хлора х":

ЮГ —> Я' + X" + о.Ндч ...(2)

Как видно из данных таблицы 6 ,с увеличением числа атомов галогена в молекуле диоксина энтальпия диссоциации Нд^) АР возрастает. Для монохлорированных ДДлйД* составляет примерно 45ккал/моль. Для дизамещенных ДХДД значение^. увеличивается до 50-51 ккал/моль,для тетрахлорзамешенных ДЦ - до 57-60 ккал/моль,а для ОХЦД возрастает до 68-70 ккал/моль. Интервал изменения д Нд.1( таким образом, достаточно большой и составляет 24 ккал/моль. При сопоставлении энергии диссоциации (а Вд.{) оС-и^б-хлорированных ПХДД существенной разницы в значениях не на-

блюдается; для монозамещенных ' различия в энергиях диссоциации вообще не существует. Максимальная разница медцус^ - и элиминированием аниона хлора наблюдается для 1,2,3,4-ТХДД и составляет всего лишь 2 ккал/моль.

Таблица 6.

Энергетические характеристики диссоциации АР 1ВДД.

1 I соединение ¿ь НГ. ар. ...... аНГ. В* 1 «ьКЦ .1

1 1 ккал/моль ккал/моль ккал/моль|

1 1ДД -14.08 - |

И-хдд -23.34 59.11 44.79 |

12-ХДД -26.54 55.92 44.80 |

127-ДХДЦ -38.16 49.74 50.24 |

123-ДХДД -37.07 51.55 50.96 |

12378-ТХ2Ш -56. 06 40.36 58.76 |

11469-ТХДД -45. 47 49.63 57.44 |

1 1 49.36 * 60.39 |

11234-ТХЩ -48.69

1 46.95 ** 57.98 I

1 1 35.97 * 68.35 1

\0Ш -71.13

1 1 ,,.,,. — 34.64 ** _______ . „ 1 68.71 | |

Примечание: * - энтальпия образования радикала Я* при элиминировании хлор-аниона изоС-положения, ** - из^-положения.

На примере анион-радикала 2,3,7,8-ТОТ бьии рассмотрены также и два других альтернативных пути диссоциации - один с элиминированием атома галогена, а другой - атома водорода:

...(3) ...(4)

Оба этих направления распада АР оказались термодинамически невыгодными: для г.3.7,8-ТХЗД значения энергии диссоциации в реакциях (3) и . (4) составляют Соответственно 82.52 ккал/моль и '

-> I? + X

ЯХ -ЯК —-->'1Г + И*

»Нд.л

93.37 ккал/моль,что существенно выше энтальпии элиминирования аниона хлора 5а 76 ккал/моль).

Связь между электронными свойствами и биологической активностью полигалогенированных диоксинов.

5.1 Выбор оптимальных электронных параметров для установления связи электронное строение - биоактивность ПХДД.

При изучении электронных свойств ксенобиотиков типа диоксин в качестве электронных параметров,обладающих наибольшей информативностью, наш были выбраны следующие:

- значение• энергетического уровня НВДО как индекс реактивности всех возможных нуклеофильных взаимодействий и способности соединения к захвату электрона с образованием анион-радикала;

- значение энергии ВЗМО как индекс всех возможных элек-трофильных и радикальных взаимодействий,а также способности соединения к переносу электрона с образованием катион-радикала;

- максимальные коэффициенты локализации фвзмо на не замещенных атомами хлора углеродах в молекулах ПХДД как мера их реакционной способности (эти коэффициенты входят в уравнение теории возмущения .описывающее межмолекулярное взаимодействие, и соответственно характеризуют реакционную способность молекул).

5.2 Математическая модель связи электронное строение-биологическая активность и прогнозирование биологической

активности ПХДД.

Найдена связь биологической активности диоксинов с их электронным строением в виде линейного регрессионного уравнения. В качестве независимых переменных были взяты электронные параметры (Енвмо;аЕ - энергетическая щель между энергиями ВЗМО и НВМО; С; вамо), а зависимыми переменными явились данные по индукции энзимов (ЕСд):

1)у1 -1е(ЕС^- индукция АНН (арилуглеводородгидроксила-

за),

2)у2 -1е(ЕС5))- индукция ЕШЭ (этоксиреэоруфин О-деэтила-

за),

3)у3 -1г(ЕС$в)- связь с рецептором,, соответствующая

- 15 -

константе диссоциации комплекса рецептор-субстрат .

Для десяти (в случае у1 и у2) и тринадцати (в случае уЗ) производных диоксина с известными экспериментальными данными биологической активности были получены следующие линейные уравнения:

у1 - 1.06X1 + 2.63X2 + 13.96x3 - 30.12 ± 0.41

у2 - 2.69X1 - 10.42X2 + 14.342x3 + 77.03 ± 0.41

УЗ - -9.48x1 + 26.63X2 + а 29x3 - 231.62 ±0.33

На основании полученной математической модели наблюдается удовлетворительное соответствие экспериментальных и теоретических значений по всем показателям биологической активности. Наименьшие отклонения от зксперимещальних данных характерны для показателя уЗ. Это дает нам право предположить,что электронные характеристики были выбраны удачно. Данная математическая модель использовалась для предсказания биологической активности 44 изомеров положения дибензо-п-диоксина с неизвестными экспериментальными данными.

Вы в о 5 Л

1. Квантово-химическими методам^ показано, что нейтральные молекулы ксенобиотиков типа диоксин и продукты их однозлект-ронного окисления в основном состоянии обладают плоской структурой, причем геометрические паваиетры (длины связей и значения валентных углов) этих соединений слабо зависят от типа заместителя и его положения в молекуле. Это свидетельствует о достаточно высокой устойчивости трициклического каркаса молекул полихлордибензо-п-диоксинов.

2.Для нейтральных молекул, катион- и анион-радйкалов всех высокотоксичных хлорсодержадих ксенобиотиков типа диоксин характерны малые значенияатомных коэффициентов верхней заполненной молекулярной орситалй на не связанных с хлорами атомах углерода Это объясняет малую реакционную способность й высокую стабильность этих соединений.

2. На основании теории возмущения Салема показано,что лгле-зопорфирин подходит.по своим геометрическим и электронным па-.'

раметрам к планарным молекулам высокотоксичяых ксенобиотиков. Это обеспечивает значительное субстрат-рецепторное взаимодействие, энергия которого достигает 10-12 ккал/моль.

4. Показано,что при образовании донорно-акцепторной пары ксенобиотик-гем из всех рассмотренных высокотоксичных соединений только для 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина характерна несимметричная структура комплекса с рецептором со смещением центров молекул. Это может свидетельствовать о высокой специфичности данного ксенобиотика к рецептору.

5. Сродство к электрону полихлордибензо-п-диоксинов возрастает с увеличением числа атомов хлора в молекуле;для_уЗ-хлорированных дибензо-п-диоксинов характерны более высокие, значения.

6. Предложена трехпар^метрическая модель, связывающая электронные индексы реакционной способности полихлордибензо-п-ди-оксинов с их биологической, активностью. Предсказана биологическая активность соединений,для которых отсутствуют экспериментальные данные.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. А. V. Fokin, Yu. A. Borisov, N. P. Vorobjeva, A. Ph. Kolomiets // All-union conference cytochrome P-450 and environment, Abstracts, Novosibirsk, p. 8,1987.

2. Yu. A. Borisov,N. P. Vorobieva, A. F. Kolomletz // International symposium on electronic structure . and propeties of molecules and solid state. Thesis of reports. Zagreb, Yugoslavia, 1988.

3. KX А. Борисов, А. В. Фокин, tt П. Воробьева, А. Ф. Коломиец // Известия АН СССР, серия химическая, 1989, N7,

. с. 1586-1591. . .• " . -

4. А.Е Фокин, ЕЕ Воробьева, Е А. Борисов, А. Ф. Коломиец // Известия АН СССР, серия химическая, 1989, N 11, С. 2540-2544.

5.1й А. Борисов, А. В. Фокин, Н. П. Воробьева, Н. И. Раевский, А. Ф. Коломиец // Известия АН СССР, серия химическая, 1989,N11, с. 2544-2547.

6. А. В. Фокин, Е. Е Богачу»:, а И. Раевский, Е Е Воробьева, А. Ф. Коломиец, Kl А. Борисов // Известия АН СССР серия