Изучение реакции алкилирования и ацилирования бензо-1,4-диоксана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕГО СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. МИРЗО УЛУГБЕКА

РГБ ОД

На правахрукдпЦс,и~:^

УДК 547.562+547.539+547.568+546.723

БЕРДИКУЛОВ АБДУМАЖИТ ХАБИБУЛЛАЕВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ АЛКИЛИРОВАНИЯ И АЦИЛИРОВАНИЯ БЕНЗО-1,4-ДИОКСАНА

02.00.03- органическая химия (Диссертация написана на узбекском языке)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ТАШКЕНТ - 2000

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Ташкентского Государственного Университета имени Мирзо Улугбека

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Ахмедов К.Н.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Юсупов М.М.,

кандидат химических наук, старший

научный сотрудник Мухамедов Н.С.

Ведущая организация:

.Ташкентский химико-технологический институт

Защита диссертации состоится «/Я » 2000 г.

в /учасов на заседании специализированного совета Д.067.02.09 при Ташкентском Государственном Университете имени Мирзо Улугбека по адресу. 700095. г.Ташкент, ВУЗго-родок, ТашГУ, химический факультет, ауд. 225.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ТашГУ (ВУЗгородок).

Автореферат разослан «/У » 4) 2000 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук, профессор

Зияев А. А.

Г2.5-0. Ц И. 52.4- г % 1. 6> о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Бензо-1,4-диоксан (БДО) и его функциональные производные обладают широким спектром фармакологической активности -возбуждают или успокаивают нервную систему, проявляют адреноблокирую-щие, местноанестезирующие действие. Введение алкильных и ацильных групп в ароматическое кольцо БДО сообщает ему новые ценные свойства.

Образование новой углерод-углеродной связи является одним из основных методов синтеза производных БДО. В этом отношении реакции алки-лирования и ацилирования БДО по Фриделю-Крафтсу имеют огромные возможности. Несмотря на ценные биологические свойства производных БДО, реакции алкилирования и ацилирования его по Фриделю-Крафтсу до настоящего времени остается мало изученным, а с использованием малых количеств катализаторов - не исследовано. Поэтому систематическое исследование реакции электрофильного замещения в ряду БДО и поиск биологически активных соединеий среди синтезированных алкил-, ацилбензо-1,4-диоксанов является актуальной задачей.

Работа выполнена в научной группе кафедры органической химии ТашГУ им.Мирзо Улугбека и является частью плановых исследований группы, по программе фундаментальных исследований ГКНТ - 5Ф «Исследования актуальных проблем химии и химической технологии» по теме «Синтез алкил-фенолов и их производных с целью получения биологически активных веществ» (№ Госрегистрации 01970006121).

Целью настоящей работы являлось:

— систематическое исследование реакции алкилирования БДО со вторичными и третичными спиртами в присутствии протонных кислот и три-фенилхлорметаном в присутстви малых количеств апротонных кислот;

— ацилирование БДО с ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии малых количеств катализаторов— РеС13*6Н20, РеС13*12Н20, Ре(М03)3*9Н20, 2пС12*2Н20 и ацетилацетоната железа (ААЖ);

— сравнение относительной реакционной способности хлорангидри-дов ароматических кислот при каталитическом ацилировании БДО в присутствии гпС12*2Н20;

— изучение строения синтезированных алкил-. ацилбензо-1,4-диокса-нов химическими и физическими методами;

— изыскание среди синтезированных соединений веществ с практически полезными свойствами.

Научная новизна:

— впервые систематически изучены реакции алкилировании БДО со вторичными и третичными спиртами - метилфенил-, дифенил-, трифенилмета-нолами и 1-, 2-, 3-, 4-метилциклогексанолами в присутствии полифосфорной (ПФК) и серной кислот;

— показана возможность применения малых количеств катализаторов в реакции ацилирования БДО;

— установлен ряд относительной реакционной способности замещенных бензоилхлоридов в реакции ацилирования БДО в присутствии 4,7» 10° моль ZnCl2•2H20;

— строение синтезированных алкил-, ацилбензо-1,4-диоксанов доказано методами ИК-, ПМР- и масс-спектроскопии;

— изучена биологическая активность синтезированных ацилбензо--1,4-диоксанов;

Практическая ценность:

— в результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза алкилбензо-1,4-диоксанов;

— выяснено что, направление реакции алкилирования БДО со вторичными и третичными спиртами в присутствии полифосфорной и серной кислот, зависит от строения спирта, т.е. с увеличением объема алкилирующего реагента реакция протекает селективно и образуется только один продукт — 6-алкилбензо-1,4-диоксан;

— найдены оптимальные условий реакции ацилирования БДО в присутствии малых количеств катализаторов;

— синтезирован 6,6'-ди(бензо-1,4-диоксанил)кетон ацилированием БДО хлорангидридом бензо-1.4-диоксан-6-карбоновой кислоты и реакцией БДО с СС14 в присутствии малых количеств 1:сС1:,*61120, 2пС12*2Н20 и больших количеств А1С13;

— синтезировано 18 (из них 14 новых) производных БДО. охарактеризованных ИК-, ПМР- и масс-спектрами;

— определена противовирусная и интерферон индуцирующая активность ацилбензо-1,4-диоксанов. Среди синтезированных веществ 6-(4-нит-робензоил)бензо-1,4-диоксан, является активным индуктором интерферона \ обладает противовирусным действием.

Апробация работы и публикации. Основное содержание работь докладывалось и обсуждалось на годичных научных конференциях профео сорско-преподавательского состава ТашГУ 1995, 1996, республиканских V международных конференциях 1995-1998 гг. Материалы работы опубликова ны в 4 статьях и 6 тезисах.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена н: 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литерату ры, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка лите ратуры. Список литературы включает 94 наименований. В работе приведен« 11 таблиц и 36 рисунков, а также акт испытания.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Арилалкилирование бензо-1,4-диоксана

С целью выяснения зависимости выхода и состава алкилпродуктов от строения алкилирующего реагента нами изучено беизилирование БДО а-замешенными бензиловыми спиртами — метилфенилметанолом (МФМ). дифенилметанолом (ДФМ), трифенилметанолом ТФМ) и стиролом в присутствии ПФК, а также трифенилхлорметаном в присутствии малых количеств катализаторов.

Реакция метилфенилметанола и БДО в присутствии ПФК протекает при высокой температуре (130-140°С). Наиболее благоприятными условиями, при которых а-метилбензилбензо-1,4-диоксан образуется с выходом 74-76 %, являются, соотношение БДО:МФМ = 1:1 (мол.); БДО:ПФК = 1:2,2 (вес.) и температура 130-140°С. продолжительность реакции 2-4 часа. Понижение температуры до 90-100°С или уменьшение количества ПФК вдвое приводит к :нижению выхода а-метилбензилбензо-1,4-диоксана до 40 и 26 % соответственно.

По данным ГЖХ, продукт состоит из смеси 5- и 6- а-метилбензил-производных БДО, в которой доля 5-изомера составляет лишь 5-9 %. В :оставе а-метилбензилбензо-1,4-диоксанов преобладает 6-(а-метилбен-шл)бензо-1,4-диоксан (91-95%):

~ СН(СН3)С6Н5

ПФК

I ! + С6Н5(СНз)СНОН

Некоторое увеличение количество 5-изомера происходило при ис-юльзовании 2,2-кратном избытке ПФК.

БДО со стиролом образует 6-(а-метилбензил)бензо-1,4-диоксан. Ре-жция протекает менее энергично и происходит частичная полимеризация стирола в вязкие смолообразные продукты. При соотношениях БДО и строла = 1:1 (мол.): БДО:ПФК = 1:2,2 (вес.), температуре 90-100°С и времени 3 часа )ыход 6-(а-метилбензил)бензо-1,4-диоксана составляет 74 %. Повышение температуры до 130-140°С уменьшает выход основного продукта и усиливает троцесс полимеризации стирола.

Взаимодействие БДО с более объемистым алкилирующим реагентом—дифенилметанолом в присутствии 2,2 кратном избытке ПФК протекает три 90-100°С с выходом 87% и единственным продуктом реакции является )-(дифенилметил)бепзо-1,4-диоксан:

°Х) + (СбН5)2СНОН ПФК»

Нами показана принципиальная возможность прямого введения три-|)енилметильного радикала в молекулу БДО путем алкилирования трифенил-

метанолом в присутствии ПФК и Н2504 и трифенилхлорметаном при использовании малых количеств катализаторов.

При апкилировании БДО с трифснилметанолом в присутствии протонных и трифенихлорметаном в присутствии апротонных кислот независимо от характера алкилирующего реагента и катализатора образуется только один продукт - 6-(трифенилметил)бензо-1,4-диоксан.

Реакции БДО и трифенилметанола в присутствии ПФК проводили при соотношении БДО:ТФМ =1:1 (мол.); БДО:ПФК = 1:2,2 (вес.). Увеличение продолжительности реакции от 1 до 5 ч. приводит к увеличению выхода продукта. Самый высокий выход (86 %) алкилата получен при 90-Ю0°С и 5 ч. нагревании.

Серная кислота является активным катализатором реакции Фридсля-Крафтса. Однако выход продукта алкилирования зависит не только от активности и количества Н2$04. но и от избытка ароматического субстрата. В случае использования исходных реагентов в эквимолекулярных соотношениях в присутствии 0,15 моля Н2504 реакционная смесь осмоляется. Уменьшение количества кислоты до 0,1 моля проводило к образованию 39 % продукта. С увеличением количества БДО от 1 до 3 моля выход 6-(трифенилметил)бензо--1,4-диоксана повышается до 65 %.

Наилучшие результаты получены при алкилировании БДО трифенилхлорметаном в присутствии малых количеств катализаторов. При использовании в качестве катализаторов водного хлорного железа при соотношении реагентов и ГсС13«6Н20 3:1:3,7*10"1, температуре 125-135°С и продолжительности 1 ч. выход 6-(трифенилметил)бензо-1,4-диоксана достигает 82 %.

В аналогичных условиях реакция БДО с трифенилхлорметаном в присутствии 3,7*10"3 моль РеС13*12Н20 и 2пС12*21120 дает 6-(трифенил-метил)бензо-1,4-диоксан с выходом более 70 %, а в присутствии ААЖ дает 44% алкилпродукта.

Таким образом установлено, что реакция алкилирования БДО с замешенными бензоловыми спиртами в присутствии ПФК является селективным процессом, т. о. с увеличением объема алкилируюшего реагента образуется только один продукт — 6-алкилбензо-1,4-диоксан.

Метилциклогекснлирование бензо-1,4-диоксана

Продолжая изучение реакции алкилировании БДО с вторичными и третичными спиртами, мы изучали реакции алкилирования БДО с изомерными метилциклогексанолами(МЦГ) в присутствии полифосфорной и серной кислот, определили зависимость процесса взаимодействия от положения метальной и гидроксильной групп в циклогексановом кольце и выявили факторы, влияющие на ход реакции.

Взаимодействие осуществляли, начиная с температур 70-140°С. обычно применяемых для алкилирования фенолов и БДО. Соотношение БДО:спирт:катализатор варьировали в широких пределах. Полученные экспериментальные результаты показали, чтоЛоензо-1,4-диоксана с 1-, 2-, 3- и 4--МЦГ протекает легко и селективно с образованием одного продукта — 6-( 1 -метилциклогексил)бензо-1,4-диоксана:

ОН СНз

Т^ 71 г 1 Кат-тои г т^ >—

Следовательно, независимо от положения метила и гидроксила в циклогексановом кольце происходит полная изомеризация спиртового радикала с последующим образованием 6-(1-метшщиклогексил)бензо-1.4-диоксана.

Изомерные метилциклогексанолы, присоединяя протон от катализатора, образуют оксониевые комплексы, которые, отщепляя воду, переходят в соответствующие метилциклогексилкарбокатионы:

н+

:ОН

Л1

СН3(1-,2-,3-,4-) -гсНз(1-,2-,3-,4-) - СН3 (I-, 2-,3-, 4-)

■,.....-г^и

Дл/.ее протекающий с высокой скоростью гидридный перенос во вторичных карбокатионах приводит к образованию более устойчивого и объемистого третичного метилциклогексилкарбокатиона, который атакует в пространственном отношении доступное положение 6 БДО, давая 6-(1-ме-тилциклогексил)бензо-1,4-диоксан:

СНз(2-, 3-, 4-) •

СИ,

ХЛ)

Условия проведения опытов и выходы продуктов приведены в табл. 1. I -4-МЦГ легко вступают в реакцию с БДО в присутствии 2,2 кратного избытка ПФК. Однако, как видно из данных таблицы 1, с переходом от третичного 1 -МЦГ ко вторичному 4-МЦГ выход алкилата снижается. Продолжительность реакции меняется в зависимости от температуры и составляет 2-5 ч. Повышение температуры реакции до 130-140°С приводит к частичному осмолению реакционной массы, что понижает выход продукта.

Алкилирование БДО изомерными МЦГ проводили в присутствии небольших количеств серной кислоты (0.15 моль). Установили, что при 90°С реакции метилциклогексилирования не идут, а при 120-130°С выходы продуктов составляют 46-61 %. При повышении температуры до 140-150°С наблюдается осмоление реакционной смеси.

Анализ продуктов реакции, полученных в присутствии ПФК и Н2504 проводили методами ТСХ и ГЖХ. ТСХ анализ проводили на стандартных БЛийз! и\/-254 пластинках. Независимо от системы растворителей и от природы стационарной фазы на хроматограмме получили один пик (ГЖХ) или одно пятно(ТСХ) — 6-( 1 -метилциклогексил)бензо-1,4-диоксана.

Таблица 1

Метилциклогексилирование бензо-1,4-диоксана (соотношение БДО ! МЦГ= 1:1 (мол.); БДО:ПФК = 1:2,2 (вес.), _^_БД0:МЦГ:Н2804 = 3:1:0,15)_

Прод- Выход 6-(1-метилциклогексил)-

Кат- Температура ность бензо-1,4-диоксан, %

№ тор реакции. р-ции, 1- 2- 3- 4-

"С ч. Метилциклогексанол

1 ПФК 90-95 2 72 70 66 60

2 ПФК 90-95 3 86 80 75 74

3 ПФК 90-95 5 83 72 69 68

4 ПФК 130-140 3 60 66 64 61

5 H2S04 120-130 3 61 58 53 46

6 H2S04 140-150 3 24 22 21 18

Таким образом, при алкилировании БДО с изомерными МЦГ в присутствии ПФК и Н2804 независимо от структуры исходных метилциклогекса-нолов образуется только один продукт —6-(1-метилциклогексил)бензо-1,4-диоксан.

Ацилированме бензо-1,4-диоксана в присутствии малых количеств солей металлов

Нами изучены реакции ацилирования БДО с ацетилбромидом, вале-рилхлоридом, хлорацетилхлоридом, ангидридом акриловой кислоты, бензоил-хлоридом, 2-,3-,4-метил-, 2-,3-,4-бром- 3-,4-нитробензоилхлоридами и хлоран-гидридом 6-бензо-1,4-диоксановой кислоты в присутстви малых количеств катализаторов. В качестве катализаторов использованы более доступные соли - РеС13.6Н20, РеС!3»12Н20, Ре(Ш3)3»9Н20, гпС12*2Н20 и ААЖ. Указанные ацилирующие реагенты вступают в реакцию с БДО с образованием 6-ацил-бензо-1.4-диоксанов:

Со—^ ост-

К= СН3, С4Н9, С1СН2, С6Н5, 2-,3-,4-СН3С6Н4, 2-,3-,4-ВГС6Н4, 3-,4-Ж>2С6Н4, СУ^У' X = Вг, С1.

Реакции БДО с хлор(бром)ангидридами и ангидридами кислот проводились в различных условиях нагреванием смеси ацилирующих реагентов и БДО в присутствии солей железа и цинка. Оптимальными условиями реакции ацилирования являются молярные соотношения реагентов и катализатора, равные 3:1:4,7» 10"". температура 130-140°С и продолжительность 4 часа.

Сопоставление результатов ацетилирования (28 %) и валерилирова-ния показало, что выходы при валерилировании выше (46 %). Низкая темпера-

тура кипения ацетилбромида ограничивала возможность варьирования температурных условий. При валерилировании более высокая температура кипения валерилхлорида способствала достижению лучших результатов. Для проверки этой закономерности были изучены реакции валерилирования и хлорацетили-рования БДО. Хлорацетилирование БДО дает высокий выход (67 %) по сравнению с валерилированием и аиетилированием (67. 46, 28 %, соответственно). Следовательно, выход продукта связан с тем, что бензо-1,4-диоксан в присутствии малых количеств катализаторов вступает в реакцию при более высокой температуре, чем температура кипения применяемых галогенангид-ридов. Известно, что при ацилировании толуола и этилбензола хлористым ацетилом получен низкий выход кетонов. Это объясняется не только летучестью ацилирующего агента, но и прочностью комплекса кетон:катализатор.

Ацилирование БДО с ангидридом акриловой кислоты (ААК) в присутствии РеС13»6Н20 и гпС12.2Н20 проводилось при соотношениях реагентов и катализатора (БДО:ААК:катализатор) = 3:1:4.7«10"3. Реакции проведенные в присутствии РеС13»6Н20 и при 120-140°С за 2 ч получен продукт с выходом 37%. Более высокие выходы (48-57 %) 6-акрилоилбензо-1,4-диоксана удалось получить при добавлении ингибитора (гидрохинон) в реакционную смесь. В аналогичных условиях в присутствии ZnCl2•2H20 выход кетона составляет 48 %.

Ацилирование бешо-1,4-диоксана хлорангидридами ароматических кислот

Проведено сравнительное ацилирование БДО бензоилхлоридом (БХ) в присутствии больших количеств А1С13 и малых количеств катализаторов — РеС13«6Н20. 1'еС13»12Н20. 1;е(Ы03)3»9Н20, 2пС12*2Н20, ААЖ и изомерными метил-, бромо-, и нитробензоилхлоридами в присутствии РеС13»6Н20, 7пС12»2Н20. Реакция протекает по следующей схеме:

О ^О.

С.

Кат-то^

-НС1 ^ О' ^ ^ ^о

Р= Н, 2-,3-,4-СНз, 2-,3-,4-Вг, 3-,4-М02

С целью выявления оптимальных условий реакции ацилирования, мы исследовали влияния количества катализатора, температуры и продолжительности реакции на выход продукта бензоилирования БДО.

Наилучший выход 6-бензоилбензодиоксана-1,4 (81 %) получен при соотношении БД0:БХ:РеС13»6Н20 = 3:1:4,7»10'3 и нагревании реакционной массы в течение 4 ч. при температуре 130-140°С. В аналогичных условиях реакция бензодиоксана-1,4 с БХ в присутствии 4,7» 10'3 моль РеС13«12Н20, ЕпС12«2Н20, Ре(М03)3«9Н20 и ААЖ дает 6-бензоилбензо-1,4-диоксана 74 — 77 %. Увеличение количества катализатора не способствовало повышению выхода продукта(табл. 2), а при уменьшении его количества до 1«10'4 молей образуется только следы ацилпродукта. При применении А1С13 в качестве ка-

тализатора реакция БДО и бензоилхлорида протекает при температуре 20-25°С с образованием 6-бензилбензо-1,4-диоксана (84 %).

При ацилировании БДО с замещенными (2-,3- и 4-метил-, бром-, 3- и 4-нитро-) бензоилхлоридами в присутствии малых количеств катализаторов получены соответствующие 6-ацилбензо-1,4-диоксаны с высокими выходами (66-92 % табл. 2).

Таблица 2

Ацилирование бензо-1,4-диоксана хлорангидридами ароматических

кислот (Температура реакции 130-140°С)

№ Ацилир) ющий реагент Соотношениие БДО;хлоран-гидрид:кат-тор Кат-юр Прод-нооь реакции, час Выход продукта. %

1 С6Н5СОС1 3:1:4,7« Ю-3 РеС13«6Н20 4 81

2 С6Н5СОС1 3:1:1«10"2 РеС13*6Н20 4 81

3 С6Н5СОС1 3:1:4,7*10'3 РеС13*6Н20 3 79

4 С6Н5СОС1 3:1:4,7*103 РеС13*6Н20 5 81

5 С6Н5СОС1 3:1:4,7*10"3 РеС13*12Н20 4 77

6 С6Н5СОС1 3:1:4,7«10"3 Ре(К03)3*9Н20 4 74

7 С6Н5СОС1 3:1:4,7*10"3 гпС12*2Н20 4 76

8 С6Н5СОС1 3:1:4,7«10"3 ТАА 4 74

9* С6Н5СОС1 1:1:1,2 А1С13 2 84

10 2-СН3С6Н4СОС1 3:1:4,7«10'3 РеС13«6Н20 4 76

11 3-СН3С6Н4СОС1 3:1:4,7*10° РеС13«6Н20 4 89

12 4-СН3С6Н4СОС1 3:1:4,7« 10° РеС13«6Н20 4 71

13 2-ВГС6Н4СОС1 3:1:4,7*10° РеС13«6Н20 4 87

14 3-ВгС6Н4СОС1 3:1:4,7« 10"3 РеС13«6Н20 4 89

15 4-ВгС6Н4СОС1 3:1:4,7«10"3 РеС13*6Н20 4 92

16 3-М02С6Н4С0С1 3:1:4.7«! О"3 РеС1,*6Н20 4 63

17 4-ЬЮ2С<,Н4С0С1 3:1:4,7« Ю"3 РеС13*6Н:0 4 71

18 2-СН3С6Н4СОС1 3:1:4,7*10"3 2пС12*2Н20 4 74

19 3-СН3С6Н4СОС1 3:1:4,7*10"3 2ПС12«2Н20 4 79

20 4-СН3С6Н4СОС1 3:1:4,7*10'3 2ПС12«2Н20 4 66

21 2-ВГС6Н4СОС1 3:1:4,7« 10° гпС12«2н2о 4 78

22 3-ВгС6Н4СОС1 3:1:4,7*10"3 гпС12*2Н2о 4 76

23 4-ВгС6Н4СОС1 3:1:4,7*10"3 2пС12«2Н20 4 86

24 3-М02С6Н4С0С1 3:1:4,7«10"3 2ПС12«2Н20 4 59

25 4-Ы02С6Н4С0С1 3:1:4,7«! О"3 2ПС12*2Н20 4 67

* Температура реакции 20-25°С

Как показали наши исследования при введении в ядро ацилирующего реагента атома брома выход соответствующих кетонов увеличивается, наоборот при введении N02 группы выход соответствующих кетонов снижается.

Выход кетонов в реакциях ацилирования ароматического ядра зависит как от активности БДО так и ацилирующего реагента. Относительная реакционная способность изомерных 2-,3-,4-метил-, бром- и 3-,4-нитробен-зоилхлоридов трудно оценить по выходам соответствующих кетонов в отдельных реакциях. По этому для определения относительной реакционной способности хлорангидридов ароматических кислот нами проведены конкурирующие реакции. Реакции проводились в молярных соотношениях БДО:БХ:замещен-ный БХ: 2пС12»2Н20 = 2:1:1:4,7»10":> при 140 ± 1°С за 4 часа в термостате при постоянном перемешивании реакционной смеси. Результаты ГЖХ анализа конкурирующих реакции ацилирования БДО бензоилхлоридом и замещенными бензоилхлоридами приведены в табл. 3.

Таблица 3

Конкурирующие реакции бензоилхлорида и замещенных бензоилхлоридов с бензо-1,4-диоксаном (мольное соотношение БДО:БХ:замещенный БХ^пС12»2Н20=2:1:1:4,7*Ш". температура реакции 140±1°С, продолжителность 4 часа. МБХ-метил-бензоилхлорид, ББХ-бромбензоилхлорид, НБХ-нитробензоилхлорид)

Состав по ГЖХ, % Соотношение 6-за-

№ Ацилирующи 6-Бензо- 6-Замещен- мещенных бензо-

е реагенты илБДО ные бензо- БДО илБДО и 6-бен-

илБДО зоилБДО

1 БХ+2-МБХ 52 47.5 0,5 0,91

2 БХ+З-МБХ 47,5 52 0,5 1,09

3 БХ+4-МБХ 48,6 51,2 0.2 1,05

4 БХ+2-ББХ 58,3 39,4 2,3 0,68

5 БХ+З-ББХ 54,9 43,1 2 0,79

6 БХ+4-ББХ 53 45 2 0,85

7 БХ+З-НБХ 57,4 40,4 2,2 0,70

8 БХ+4-НБХ 58,5 39 2,5 0,67

По данным табл. 3 видно, что в конкурирующих реакциях в присутствии 4.7» 10" моль 2пС12»2Н20 получен следующей ряд относительной активности замещенных бензоилхлоридов: 3-СН3С6Н4СОС1>4-СН3С6Н4СОС1> С6Н5С0С1>2-СНзС6Н4С0С1>4-ВгС6Н4С0С1>3-ВгС6Н4С0С]>3-М02С()Н4С0С1 >2-ВгС6Н4СОС1>4->Ю2С6Н4СОС1. Таким образом, относительная реакционная способность замещенных бензоилхлоридов в конкурирующих реакциях несколько отличается от ряда реакционной способности по выходам в отдельных реакциях. Найденный нами ряд согласуется с распределением электронной плотности в соответствующих хлорангидридах кислот. Электронодонорные заместители сильно понижают положительный заряд карбонильного углерода

с одновременным увеличением основности кислорода, в результате чего облегчается комплексообразование с льюисовскими кислотами. Наоборот, элек-троноакцегтторные заместители, понижая основность карбонильного кислорода, больше препятствуют образованию реакционного комплекса.

Синтез 6,6'-дн(бензо-1,4-диоксанил)кетона

Анализ литературных данных показывает, что реакция БДО с хло-рангидридом 6-бензодиоксанил карбоновой кислоты не изучена. По этому было интересно изучить реакции БДО с хлорангидридом 6-бензодиоксанил карбоновой кислоты в присутствии малых количеств катализаторов. Реакции БДО и хлорангидрида 6-бензо-1,4-диоксанил карбоновой кислоты в присутствии 4,7» 10"3 моль РеС13»6Н20 и 7пС12«2Н20 проводились при молярном соотношении реагентов и катализатора 3:1:4,7*10"3, 4 ч. при 130-140°С. В результате реакции получен 6,6'-ди(бензо-1,4-диоксанил)кетон (62, 59 % соответственно):

С1

>

Кат-тор < -НС1

О

-О' ^ ^ "О' ^О'

Сравнение результатов реакции ацилирования БДО хлорангидридами ароматических кислот показывают, что увеличение объема ацилирующего реагента приводит к понижению выхода кетона.

Для сравнения структуры продукта реакции ацилирования БДО с хлорангидридом 6-бензо-1,4-диоксанил карбоновой кислоты нами изучено взаимодействие БДО с тетрахлорметаном в присутствии кислот Льюиса.

На первой стадии реакции БДО и тетрахлорметана образуется 6-(трихлорметил)бензо-1,4-диоксан, который затем реагирует с второй молекулой БДО образуя дихлорметановое производное, последний под действием водного раствора щелочи переходит в конечный продукт реакции 6,6'-ди--(бензо-1,4-диоксанил)кетон:

с:

+ССЦ

Кат-тор

СО

№ОН + Н20

с;хгн

Реакция БДО с ССЦ в присутствии РеС13»6Н20 (мольное соотношении БД0:СС14:РеС1,*6Н20 2:1:5»10"2) проводили в течение 4 ч. при 125-140°С и получили 6.6"-ди(бензо-1,4-диоксанил)кегона с выходом 24 % и 6-бензо--1,4-диоксанил карбоновоя кислота (БДКК) 3 %.

В аналогичных условиях реакция БДО с тетрахлорметаном в присутствии 5»10"2 моль ZnCl2»2H20 протекает с образованием 6,6'-ди(бензо-1,4-ди-оксанил)кетона (20 %) и БДКК (5 %).

Проведение в присутствии А1С13 и при мольном соотношении реагентов и катализатора 2:1:2 в течение 2 ч. при 80-90°С, увеличивает выход кетона до 70 %, а продукт реакции гидролиза — БДКК образуется в незначительном количестве.

С целью выделения промежуточных продуктов — б-(трихлорметил)-бензо-1.4-диоксана и 6,6'-ди(бензо-1.4-диоксанил)дихлорметана обработку реакционной смеси проводили в различных условиях. При разложении реакционной смеси холодной водой или 5 %-ным НС1 можно выделить в чистом виде 6,6'-ди(бензо-1,4-диоксанил)дихлорметан (26 %). Однако, это соединение при хранении поглощает влагу из воздуха, постепенно гидролизуется с образованием 6,6'-ди(бензо-1,4-диоксанил)кетона. Один из возможных продуктов реакции —6-(трихлорметил)бензо-1,4-диоксан не был выделен в чистом виде.

Таким образом, исследованием реакции БДО с СС14 в присутствии малых количеств FeCl^eHiO, ZnCI2»2H20 и больших количеств А1С1; установлено. что основным продуктом реакции является 6,6'-ди(бензо-1.4-диок-санил)кетон с небольшой примесью БДКК. 6.6'-Ди(бензо-1,4-диоксанил)-кетон, полученный ацилированием бензо-!,4-диоксана с хлорангидридом 6-бензо-1,4-диоксанил карбоновой кислоты является идентичным с продуктом реакции БДО и СС14 (6,6'-ди(бензо-1,4-диоксанил)кетон).

Индивидуальность всех продуктов реакции установили по данным ГЖХ и ТСХ на стандартных Silufol UV-254 пластинках. Структура всех синтезированных алкил- и ацилбензо-1,4-диоксанов охарактеризована методами ИК-, ПМР- и масс- спектроскопии.

Биологическая активность ацилбензо-1,4-диоксанов

Совместно с сотрудниками лаборатории «Интерферон» Института вирусологии АН РУз. под руководством д.б.н. Саиткулова А.проводились биологические испытания ряда препаратов, синтезированных на основе БДО.

В результате исследования противовирусной и интерферониндуци-рующей активности синтетических препаратов в качестве противовирусных средств и индукторов интерферона обнаружен новый препарат НББ-2 (6-(4--нитробензоил)бензо-1,4-диоксан), обладающий высокой интерферон индуцирующей активностью в культурах клеток и в организме экспериментальных животных.

Интерферон индуцирующая активность препарата НББ-2 изучена в культуре клеток различного происхождения и в организме экспериментальных животных. НББ-2 является высокоактивным индуктором интерферона в культурах фибробластного типа. Титры образовавшегося in vitro интерферона варьирует от 128 до 512 ед/мл. Установлено, что интерферон индуцирующая активность препарата в организме экспериментальных животных зависит от дозы и пути введения. Максимальные титры интерферона (320-640 ед/мл) в сыворотке крови мышей наблюдаются при парентеральном введении препара-

та в дозе 100 мг/кг веса. Важным свойством НББ-2 является его способность индуцировать интерферон при пероральном введении. Максимальное содержание интерферона в сыворотке крови животных достигает 320 ед/мл при дозе препарата, равной 50 мг/кг массы.

Установлена противовирусная активность препарата НББ-2 по отношению к вирусу энцефаломиокардита мышей (ЕМС, штамм «Колумбия»). Перспективным свойствам препарата НББ-2 является способность защищать животных от вирусных инфекций по лечебной схеме его применения. Препарат обладает достоверным лечебным эффектом при этой вирусной инфекции.

Таким образом, результаты испытаний позволяют считать препарат НББ-2 активным индуктором интерферона, обладающим противовирусным действием и можно рекомендовать его для дальнейшего изучения в качестве перспективного препарата для профилактики и лечения вирусных инфекций.

ВЫВОДЫ

1.Изучены реакции алкилирования бензо-1.4-диоксана с метилфенил-. дифенил-, трифенилметанолом, 1-,2-,3- и 4-метилциклогексанолами и стиролом в присутствии протонных катализаторов (ПФК, Н2804), а также трифе-нилхлорметаном в присутствии малых количеств катализаторов.

2.Установлено, что направление реакции алкилирования бензо-1,4--диоксана зависит от объема алкилирующего реагента. При алкилировании бензо-1,4-диоксана метилфенилметанолом образуется смесь, содержащая 9195% 6- и 5-9 % 5-(а-метилбензил)бензо-1,4-диоксан. При алкилировании бен-зо-1,4-диоксана более объемистыми алкилирующими реагентами образуется только 6-алкилбензо-1,4-диоксан.

3.Показана возможность каталитического ацилирования бензо-1,4--диоксана хлорацетилхлоридом, ангидридом акриловой кислоты, бензоилхло-ридом, 2-,3-,4-метил-, бром и 3-,4-нитробензоилхлоридами, хлорангидридом 6-(бензо-1,4-диоксанил)карбоновой кислоты в присутствии 4,7« 10"3 моль РеС13»6Н20 и 2пС12*2Н20. Реакция ацилирования бензо-1,4-диоксана в присутствии малых количеств катализаторов протекает с высоким выходом (7681%).

4.Методом конкурирующих реакций установлен следующей ряд относительной реакционной способности замещенных бензоилхлоридов в реакции ацилирования бензо-1,4-диоксана в присутствии 4,7« 103 моль 7пС12*2Н20: 4-метилбензоилхлорид > 3-метилбензоилхлорид > бензоилхлорид > 2-метилбензоилхлорид > 4-бромбензоилхлорид > 3-бромбензоилхлорид > 3-нитробензоилхлорид > 2-бромбензоилхлорид > 4-нитробензоилхлорид.

5.Осуществлен синтез 6,6'-ди(бензо-1,4-диоксанил)кетона каталитическим ацилированием бензо-1,4-диоксана хлорангидридом 6-бензо-1,4-ди-оксанил карбоновой кислоты и взаимодействием бензо-1,4-диоксана с тетра-хлорметаном в присутствии А1С13.

б.Синтезированы 18 производных бензо-1,4-диоксана, из них 14 не описаны в литературе. Строение синтезированных соединений доказано методами ИК-, ПМР- и масс- спектроскопии.

7.Среди синтезированных ацилбензо-1,4-диоксанов 6-(4-нигробен-

зоил)бензо-1.4-дноксан является активным индуктором интерферона и обладает противовирусным действием.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ахмедов К.Н., Бердикулов А.Х. Алкилирование бензодиоксана-1,4 с три-фенилметанолом и трифенилхлорометаном // Узб. хим. журн. 1995.-№ 1.-С.57-59.

2. Ахмедов К.Н., Бердикулов А.Х. Метилциклогексилирование бензодиокса-на-1.4 // Узб. хим. журн. 1997. № 5.-С. 50-53.

3. Бердикулов А.Х., Ахмедов К.Н. Ацилирование бепзодиоксана-1.4 хлоран-гидридами ароматических кислот в присутствии малых количеств катализаторов//ХПС. 1998. Спец. вып.- С.88-89.

4. Бердикулов А.Х., Ахмедов К.Н. Алкилирование бензодиоксана-1,4 // ХПС. 1999. Спец. вып.- С.88-91.

5. Бердикулов А.Х., Ахмедов Бензодиоксан-1,4 ни а-алмашинган бензил спиртлари билан алкиллаш//'Табиий физиологик фаол модцаларни дори-вор усимликлардан ажратиш. доривор препаратлар" Республика ёш олим-лар конференциям тезислар туплами. Наманган. 1995,-Б.17.

6. Бердикулов А.Х., Ахмедов К.Н. Бензодиоксан-1.4 ни метилциклогексанол-лар билан алкиллаш//"Кимёвин реактивларнинг синтези ва уларни ишлаб чи^ариш" ТошДУ нинг 75-йиллигига багишлаб утказилган илмий анжуман тезислар туплами. Тошкент. 1995.-Б.34.

7. Ахмедов К.Н., Бердикулов А.Х. Бензодиоксан-1,4 ни хлорангидридлар билан ациллаш // "Кимёвий реактивларнинг синтези ва уларни ишлаб чи^ариш" ТошДУ нинг 75-йиллигига багишлаб утказилган илмий анжуман тезислар туплами. Тошкент. 1995.-Б.З.

8. Бердикулов А.Х., Абдусатгоров М. Бензодиоксан-1,4 ни акрил кислота ангидриди. хлорангидриди ва хлорацетилхлорид билан ациллаш // "Шу азиз ватан барчамизники" Амир Темурнинг 660 йиллигига багишланган ёш олимлар ва талабаларнинг II Республика илмий кон. тез. туплами Тошкент,-1996.-Б.56.

9. Ахмедов К.Н., Бердикулов А.Х. Реакция бензодиоксана-1,4 с тетрахлорме-таном в присутствии кислот Льюиса // "Методологические и прикладные проблемы химии" Сб. материалов Международной конференции. Самарканд. 1997. -С. 22-25.

10. Бердикулов А.Х., Ахмедов К.Н. Синтез биологически активных кетонов на основе бензодиоксана-1.4 // "Перспективы создания лекарственных препаратов на базе сырья центральной Азии". Сб. тезисов докл. семинара-совешания. Ташкент. 1997,- С. 79.

БЕРДЩУЛОВ АБДУМАЖИТ ХАБИБУЛЛАЕВИЧ Бензо-1,4-диоксанни алкиллаш ва ациллаш реакцияларини урганиш

Бензо-1.4-диоксанни иккиламчи ва учламчи спиртлар билан протон кислоталар (11ФК, H2S04) иштирокида ва трифенилхлорметан билан кам мшуюрдаги Льюис кислоталари иштирокида алкиллаш реакциялари мунтазам равишда урганилди. Бензо-1,4-диоксанни алкиллаш реакцияларинипг йунапи-ши алкилловчи реагентнинг ^ажмига 6of;ihf; булиб, ^ажми катта алкилловчи реагентлар билан реакция стерсоселектив кетади ва 6-алкилбензо-1,4-диоксан ю^ори унум билан з$осил булади.

Бензо-1,4-диоксанни кам ми^дордаги катализаторлар иштирокида карбон кислота хлорангидридлари билан ациллаш реакциялари урганилиб. ацилбензо-1,4-диоксанларнинг препаратив синтез ^илиш усули ишлаб чицилди. Бензо-1,4-диоксанни кам ми^дордаги катализаторлар иштирокида ациллаш реакциясида алмашинган бензоилхлоридларнинг нисбий реакцияга киришиш ^обилияти ани^ланди.

Синтез ^илинган ацилбензо-1,4-диоксанларнинг биологик фаоллиги урганилди ва улардан 6-(4-нитробензоил)бензо-1,4-диоксан кучли интерферон индуктори ва вирусларга к,арши фаолликка эга эканлиги ани^ланди.

SUMMARY

Berdikulov Abdumajit Khabibullaevich Investigation of alkylation and acylation reactions of benzo-l,4-dioxane

The alkylation of benzo-l,4-dioxane with some sec. and tert.-alcohols in presence of H2S04 and polyphosphoric acids and with tripenylchloromethan in presence of catalytic quantitives of aprotonic acids had been investigated. The stereoselectivity of the reaction depended on the size of reagent and in all cases only formation of 6-alkylbenzo-l,4-dioxane was observed..

The acylation of benzo-l,4-dioxane with different chloroanhydrides of some carbonic acids in the presence of small quantités of catalysts has been also investigated and the best preparative prosedures of synthesis of acylbenzo-1,4--dioxanes were elaborated. Comparison of the relative reactive ability of the used chloranhydrides of aromatic acids at the catalytic acylation of benzo-1.4-dioxane was carried out.

Between synthesized compouds 6-(4-nitrobenzoiI)benzo-l,4-dioxane is the an active inductor of interferron and also this preparate has the antivirus effect.