Катализируемые палладием реакции галогенпроизводных пиррола, бензтиазола и пиридина с металлоорганическими соединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВА

рг л л Л ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ "I О ; иН Кафедра органической химии

¿.Л 199^ На правах рукописи

УДК 542.97:546.98:547.741:547.743.6: 547.789.6:547.82:547.489:547.25

НИКИТИНА Ася Федоровна

КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПАЛЛАДИЕМ РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА, БЕНЗТИАЗОЛА И ПИРИДИНА С МБТАДЛООРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации, на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1394

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических соединений Химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор Бумаги» Николай Александрович

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор Рябов Александр Дмитриевич Российская Экономическая Академия им. Г.В.Плеханова, кафедра химии

- доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ИОХ РАН Егоров Михаил Петрович

Ведущая организация - ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова РАН

Защита состоится 18 мая 1994 г в 11 ч 00 мин на заседании Специализированного Ученого Совета Д 053.05.46 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова по адресу: Москва В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 337.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан 18 апреля 1994 г.

Ученый секретарь ' V ^

Специализированного Ученого Совета I

кандидат химических наук А Т.В.Магдесие

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Реакции органических галогенидов с металлоорганнческлми соединениями, катализируемые комплексами переходных металлов, являются эффективным методом построения новой углерод-углеродной связи в ненасыщенных соединениях. Однако синтетические возможности использования этих. реакций для введения органических заместителей в определенные положения таких практически важных гетероциклических соединений, как пиррол, бензгиазол и пиридин практически не изучены.Следует отметить, что 0-замещенные пирролы используют в качестве исходных соединений в синтезе порфиринов, а также различных фармакологических препаратов;

5- и 6-замещениые 2-метилбензтиазолы используют как сенсибилизаторы фотоэмульсий в цветной фотографии; а р-замещенные пирндшгы обладают широким спектром физиологической активности. Применяемые в настоящее время методы синтеза этих соединений характеризуются трудоемкостью, много стадийностью и низкими выходами. В этой связи исследование соответствующих реакций и разработка методологии кросс-сочетаиия в раду перечисленных выше гетероциклических соединений представляется актуальной задачей.

Цель работы. Исследование реакций кросс-сочетания галогенпроизводных пиррола, бензгиазола и пиридина с магний-, цннк-и оловоорганическими соединениями в условиях катализа комплексами палладия и разработка на этой основе новых эффективных методов введения органических заместителей в р-положения пиррола и пиридина, а также в 5- и 6-положения бензгиазола.

Научная новизна. Изучены катализируемые палладием реакции 3-бром- н 3,4-днбром-1-(трш1зопропш1склил)ш1рролов, 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов, З-бром-2-метилпиридина с органическими соединениями магния, цинка и олова. Впервые получен 1-(три-изопропилсилил)-3-пирролилмагнийбромнд и исследованы его реакции с органическими галогенидами, содержащими незащищенные гидроксильную, карбоксильную и аминогруппы. Найдены 'условия эффективного проведения реакции 5-бром-2-метидбензтиазола с фенилтриметилоловом и исследованы реакции бромпроизводных бензгиазола и пиридина с различными оловоорганнческими соединениями. Показано, что эти реакции успешно протекают в водноорганической среде СДМФ-Н2О) и просто в воде в присутствии 1 экв. К2СО3 и 1 мол.% Р<ЗС12- Предложены два новых пути синтеза 5- и

6-замещенных 2-метилбензтиазолов и 5-замещенных 2-пиколинов, содержащих функциональные группы в заместителе с использованием

оловоорганнческих сосдинений.Первый способ заключается в получении на первой стадии арилтрнметилстаннаиа с функциональными группами п ароматическом ядре из гексаметиддистаннана и соответствующего арилгалогенида и последующем его взаимодействии с галоген-производными бензтиазола и пиридина. Второй путь сиитеза, имеющий более широкие синтетические возможности, заключается в получении бен зпшзолыюго производного тримстилстаннапа и его взаимодействии с органическими гадогенидами, содержащими активные функциональные группы.

Практическая ценность. Разработаны эффективные методы синтеза З-замещенных " 3,4-дязамешенных пирролов из пиррола. На основе реакции 1-(тр11шопро11илс11Лил)-3-пирролилмаг1тКбром11да с органическими галогенидами разработаны удобные методы синтеза 3-алкил- и З-арилпирролов с широким спектром заместителей в ароматическом ядре, в том числе содержащих незащищенные гидроксильную, карбокенльрую и аминогруппы. Предложен селективный метол получения 5- и б-замешенны.ч 2-метилбеизтиазолов и 5-замещенны> 2-пиколичов с использованием цннкорганнческих соединена й Разработан метод синтеза 5- и 6-замешенных 2-метилбензтиазолов 1 5-замсщенмых 2-гшколинов, которые могут содержать также активны* функциональные группы (N02, СООН), в водной среде в присутствш К2СО3 и каталитических количеств Рс1С12 с использование» оловооргаиических соединений.

опубликовано 3 статьи. Основные положения диссертационной работ! доложены на конкурсе работ молодых ученых и аспирантов кафедр! органической химии Химического факультета МГУ (1994 г).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературног обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов библиографии. Литературный обзор посвящен функкионализаци гетероциклических соединений, при катализе комплексами палладия никеля.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 3-замешенных и 3,4-дшамещенных пирролов из пиррола

Пиррол, как известно, относится к "я-избыточным" ароматически системам и легко подвергается атаке электрофильными агента!» преимущественно или исключительно в а-положение. Существуют

методы синтеза 3-замещенных пирролов из пиррола характеризуются, как правило, трудоемкостью, ограниченным числом вводимых заместителей, низкими выходами, примесью (иногда очень значительной) а-изомера.

Нами предложен новый подход к синтезу З-замещенных и 3,4-ди-замещенных пирролов из пиррола с широким спектром вводимых заместителей, основанный на комплексном использовании защиты атома азота пиролыюго кольца объемной триизопропилсилильной группой и катализируемых палладием реакций кросс-сочетания реактивов Гриньяра с органическими галогенидами.

1.1 Синтез З-замешенных пирролов

. В синтезе З-замешенных пирролов из пиррола мы использовали два подхода: катализируемые палладием реакции 3-бром-1-(тринзопропил-енлнл)пиррола с различными мзгнийорганическими соединениями и реакции впервые полученного нами 1-(трш13опропнлс11Л!!л)-3-пирролнл-магннПбромнда с органическими галогенидами, содержащими рахтичиые функциональные группы, в том числе такие необычные для реакций с участием реактивов Гриньяра, как гидроксильную, карбоксильную и аминогруппы.

Как известно, сам пиррол бромируется исключительно во второе положение. Выбранная нами в качестве защитной объемная трнизопропиленлильная группа позволяет получить 3-бром-1-(три -нзопроп11лсил11л)пиррол с выходом до 90% и с изомерной чистотой 97%:

Вг

1. Вии.ТГФ *

усе г v/ N85, ТГФ

^ - . " \ N , ———~ ч , (1)

гсвю-Рг)3 У^ У -78-е \1 / Н -78° С 20"С

94% 86%

Нами найдено, что в присутствии 1 мол.% Р<1С12(с1рр0 [<!ррС -1,Г-бис(дифеннлфосфино)ферроцен1, который оказался наилучшим катализатором хая этой реакции, 3-бром-1-(тринзопропилсилнл)пиррол вступает в реакцию кросс-сочетания с различными реактивами Гриньяра в кипящем ТГФ. В результате реакции образуются З-замещенные пирролы с высокими выходами (табл.1).

Вг

ЯМвВг

¿¡(¡-Рг)з 1

1 мал. % Р<1С12((ЗррП ТГФ,Д

N

£вд-Рг)} 2

63-94%

(2)

Таблица 1. Реакции 1 с ЯМеВг (ТГФ, 1 мол.% Рс1С12(с1ррО, 1:ШёВг 1:1,5)

№ К в ЯМвВг Т,«С 1,ч Выход 2, %

1. Р1) 20 4 0

2. РЬ 65 1,5 80 1

3. 4-С1С6Н4 60 1 80а)

4. 4-СН3ОС6Н4 65 1,5 82 (94)6)

5. 2,4,6-(СНз)зС6Н2 65 10 63

6. н-С5Нц 65 2 80

7. "-С8Н17 65 1 75

а) Конверсия I в этом опыте составила 88%. б) Выход 2, определенный с помощью УФ-спектроскопии.

Реакцию проводят ло следующей методике. К раствору З-бром-1-(триизопропилсилид)пиррола в ТГФ в атмосфере аргона прибавляют реактив Гриньяра в ТГФ и катализатор. Реакционную смесь перемешивают при кипячении, по окончании реакции обрабатывают насыщенным раствором N14401, экстрагируют эфиром, сушат, упаривают растворитель. Остаток хроматографируют на колонке или на пластине с 5Ю2- Выделяют аналитически чистые 3-замещенные 1-(три-изопропилсилил)пирролы. Изомерные 2-замсщенные 1-(триизопропил-силпл)пирролы не образуются вовсе, несмотря на небольшое содержание 2-бром-1-(трииэопропилсилил)пиррола в исходном бромиде, так как комплекс Рс1(0), содержащий объемный ¿ррГ-лмганд, по-видимому, не вступает в окислительное присоединение со стерически затрудненным по а-углеродным атомам 2-бром-1-(трнизопропилсилил)пирролом.

Для реакции (2) может быть предложен механизм, включающий стадии окислительного присоединения 3-бром-1 -(тринзопроиилсилнл)-пнррола (И'Вг, 1) к комплексу Рс1(0)(с1рр0, перемсталлированип с образованием комплекса КРс1К'(с1рр1) и восстановительного

к

элиминирования З-эамещенного 1 -(трнизопропилсилил)пиррола (Я-IV, 2) с регенерацией комплекса Рс1(0)(йрр1) (схема (3), лиганд <1ррГ на схеме опущен).

С!

ра.

-2МвВгС1

р<С

а

2RMgBr

д

IV р,'

-к,

края

К'Вг

У

О)

Значительный индукционный период и большая продолжительность реакции в случае мезитилмагнийбромида обусловлены, ' по всей видимости, сгерическлми препятствиями, как на стадии восстановления хомплекса палладия (II) (с1ррОР<1С12 в комплекс Р<)(0), который, собственно, и участвует в каталитическом цикле, так и на стадии переметаллнрования между комплексом (1'ГМВг(с)ррО и магнийоргани-ческим соединением (схемы 4 и 5).

(5)

пирролов

достаточно широк, но ограничен органическими галогенидами, из которых может быть получен реактив Гриньяра. Такие галогениды не могут содержать, в частности, незащищенных гидроксильной, карбоксильной и аминогрупп.

Нами предложен новый метод синтеза 3-замещенных пирролов, позволяющий получать производные с более широким диапазоном функциональных групп в заместителе. Метод заключается в превращении 3-бром-1-(триизопропидсилил)пиррола действием М$ в ТГФ в магнийорганичсское соединение и последующем взаимодействии полученного реактива Гриньяра с органическими галогенидами при катализе комплексом палладия. .

¿Ш-Рг)з

(аррОР<) ,-(аррОРа(О)

Вг

(<1ррГ)Р<1

>±<

_ медленно . , .

МвВг -(с1рр[)Рс1

- МвВг2

>Х<

Круг получаемых таким способом 3-замещенных

ТГФ, А

МйВг

(6)

N

¿¡(¡-Рг)3

1

3

MgBr

RX + l \ I мол. % PdCUtdppQ « ^ (7)

N ТГФ> Л

I 1

Si(i-Pr)3 Si(i-Pr)3

Х=Вг. I 4 65-93%

1(-Триизопропилснлил)-3-пирролнлмагнийбромид легко образуется при кипячении в ТГФ и выпадает в виде крупных белых кристаллов при охлаждении до комнатной температуры даже из 0,6 M раствора. Поэтому реакции кросс-сочетания следует проводить при нагревании. Во всех случаях реакции кросс-сочетания (1-тр1Шзопропилсилнл)-3-пирролил-магнийбромида с органическими бромидами и нодидами протекают за 1-1,5 ч и З-замещенные пирролы получаются с выходом 65-93% (табл. 2).

При наличии в органическом галогениде гидроксилыюй, карбоксильной или аминогрупп, которые содержат "активный" водород и поэтому чувствительны к действию магннйорганлческих соединенна, реакцию также удается провести селективно и с высокими выходами, если предварительно перевести такой органический галогеннд в смешанную соль магния, которая затем легко вступает в реакцию кросс-сочетания с пнрролышм реактивом Гриньпра. Например, при взаимодействии п-ВгСбЩСООН с любым реактивом Гриньяра RMgBr при небольшом охлаждении (0 - -5°С) быстро происходит протоде-металлирование реактива Гриньяра с образованием углеводорода RH и п-бромбензоат(бромида) магния, который при кипячении в ТГФ и катализе комплексом PdCl2(dppf) гладко реагирует с 1-(тринзопропил-силил)-3-пирролилмагннйбромидом исключительно путем замещения атома брома на 1-(тринзолропилснлил)-3-пнрролил. В результате реакции после гидролиза образуется 3-(4'-карбоксифенил)-1-(три-изопропилсидил)пиррол с выходом 90%.

Br—СООН + CHjO—MgBr ТГ<^. * Bl—<P>-œoMgBr

Н0>

(8)

+ CHjO-

coon

УМвВг 1. 1 ш. % расуарро Вг-^^-СООМвВ, + -2 ' ^ 3 (9)

¿.(¡-Рг)3

90%

Такой прием, распространенный также на гвдроксильную и аминогруппы (для "защиты" аминогруппы следует использовать 2 экв. реактива Гриньяра), открывает возможность для синтеза производных пиррола с полифункцианалышм заместителем в 3-ем положении (опыты 5 и 6 в табл. 2),

Таблица 2. Реакции ЯХ с реактивом Гриньяра Э (ТГФ, кипячение, 1 мол.% РаС12(1»ррО, ЯХ:3 ~ 1:1,5)

№ RX Выход, %

1. PhBr 80

2. 4-FC6H4Br 87

3. 4-НООСС6Н4ВГ 90

4. 4-НОСбЩВг 65

5. З-НООС-4-НОСбНзВг 78

6. 3-HOOC-4-H2NC6H3Br 73

7. 3,4-(СН30)2С6Н31 93

8. H-C7H15I 82

Таким образом, нами разработано два подхода к прямому и селективному синтезу 3-замешенных 1-(триизопропилс1Ш1л)лирролов из пиррола, которые легко и количественно освобождаются от триизопропилсилильной защиты действием (н-Ви)4ЫР в ТГФ при комнатной температуре, давая З-алкил- и 3-арилпирролы.

.1,2,..Синтез 3 А-д1Г)амещс.нцы.\ г(црродрр

Симметричные 3,4-дизамещенные пирролы представляют большой интерес как исходные вещества для получения порфиринов. Кроме того, такие структуры входят в состав веществ, обладающих широким спектром фармакологической активности. Поэтому удобный и

в

селективный синтез симметричных 3,4-дизамещеиных пирролов из пиррола является важной проблемой химии пиррола.

Нами впервые разработан простой и эффективный метод синтеза симметричных 3,4-дизамещенных пирролои, основанный на взаимодействии 3,4-дибром-1-(трШ1зопрот1Лсилнл)пиррола с 3-4 экв. реактива Гриньяра при кипячении в ТГФ. В свою очередь, 3,4-дибром-1-(триизопропилсилнл)пиррол получают из Ы-замещенного пиррола действием 2 экв. М-бромсукцшшмида (N85) в ТГФ при -78°С.

Вг

N

з;(1-Рг)э

2 КВЗ, ТГФ -78' С

Вг

N

(Ю)

5

75%

Для поиска оптимальных условий синтеза симметричных 3,4-ди-замещеиных пирролов нами было изучено взаимодействие 3,4-дибром-1-(триизопропнлсилнл)пиррола с РИМеВг, 4-CHзOC6H4MgBr, Р1)2пС1 и РЬЯпМез (тобл. 3).

Вг

Вг

+ РШ

"РсГ

ЪГ 51С1-Рг)3

5

Вг

М=М8Вг, гпС1, БаМез

Р11

N .

б

РЬ

РЬ

(11)

N

¿¡(¡-Рг)з 7

Так, РЬЗпМез практически не реагирует с 3,4-дибром-1-(триизо-пропилсилил)пирролом (табл. 3, опыты 10, 11). Наилучший результат здесь - 20% моноарилированнош продукта 6, который образуется за 6 ч при 100°С в воде, в присутствии 2 экв. К2СО3 и 2 мол.% Р(ЗС12- На примере реакций с РЬгиС! (табл. 3, опыты 6-9) видно, что с цинкорганическими соединениями реакцию 3,4-дибром-1-(три-изопропилсилил)пиррола лучше всего проводить при кипячении в ТГФ в присутствии комплекса Рс1С12 (с!рр0 ( в опыте 9 выход диарилирован-ного продукта 7 составил 84,5%). И, наконец, из полученных нами данных со всей очевидностью следует, что синтезировать симметричные 3,4-дизамещенные-1-(триизопропилсилил)пирролы лучше всего, используя реактивы Гриньяра в качестве металлоорганических

9

+

Таблица 3. Взаимодействие 5 с металлоорганическими соединениями РШ и 4-СНзОСбН41^Вг (1-2 мол.% катализатора)

№ М в РШ (экв.) "Рй" раство- Т, 1, ч Выход,

ритель ос 6 7

1. мевг (3) Рс!(ОАс)2 ТГФ 20 17 0 0

2. МЁВг (3) РаС12(РР)1з)2 ТГФ 65 3.5 41 34

3. МбВг (3,5) Р(1С12(с1рр0 ТГФ 65 6 0 96(87)6)

4. 4- СН3ОСбН4МеВг (0 рас 12(фр0 ТГФ 20 5.5 36,6 (83,6)В) 6,5 (14,9)6)

5. 4- снзООбЩМеВг (3) Р(1С12(<1рр1) ТГФ 65 3.5 следы 73г)

6. (4) РсЮ2(РР11з)2 ТГФ 20 2 следы 0

7. гпа (4) Р£1С12(фрО ТГФ 20 2.5 40 51

8. гпС1(4) Р11С12<РРЬ3)2 ТГФ 65 15 18 (77)в) следы

9. 1пС1 (4) Рс1С|2(<1рр1) ТГФ 65 15 10.5 84.5

10. БлМез (2,2) Р(1С12(РРЬ3)2 ДМФ 60 3 следы 0

11. БпМез (2,2) Рс1С12 Н20 к2со3 д) 100 6 20 следы

а) Выходы были определены с помощью методов ГЖХ и УФ спектроскопии,6) В скобках указан препаративный выход продукта. в) Приведен препаративный выход в пересчете на прореагировавшее исходное. г) Приведен препаративный выход. Д) Реакцию проводили вприсугствии 1 экв. К2СО3.

соединений и Рс1С12(с1ррО ■ в качестве катализатора (табл. 3, опыты 1-5). К раствору 3»4-дибром-1-(триизопропилсилил)пиррола в ТГФ в атмосфере аргона прибавляют 3-4 экв. реактива Гриньяра и 1 мол.% Рс1С12(с1рр() и перемешивают при кипячения до полного исчезновения исходного 3,4-днбромпроизводногопиррола и промежуточно образующегося З-бром-4-замешенного пиррола (контроль за ходом реакции осуществляется с помощью ГЖХ и ТСХ).

Вг Вг

+ 2 1Ш&Х ¿¡(1-Рг)3

5 . 8 61-96%

Высокая эффективность иалладиевого катализатора, содержащего в качестве лиганда 1,Г-бис(дифеннлфосфино)фсрроцеи1 может быть обусловлена следующнм.Блдентатный лигаид dppf заранее задает моно-и диорганическим комплексам палладия цис-конфигурацшо, что обеспечивает высокую скорость восстановительного элимшшрованил и подавляет нежелательные обменные процессы.

Таблица 4. Реакция дибромпиррола 5 с ЯГ^Вг (ТГФ, кипячение3), 1 мол.% РаС12(аррО, 5:ЯМ£Вг - 1:3+4)

мол. % Р<Ю,(<)ррО --------------- (12)

ТГФ, Л

№ I* в ИМйВг 1,ч Выход 8, %

1. Р1) 6 87 (96) б)

2. 4-СН3С&Н4 4 69 (89) б)

3. 2-СН3С6Н4 6 92

4. 4-СНзОС6Н4 3.5 73

5. 4-С1СбН4 4 70

6. н-С7Н15 3 61 (16) в)

а) В опытах 1 и 2 температура реакции ~50-60°С. б) В скобках приведен выход, определенный" с помощью УФ-спеетроскопии. ®) В скобках указан выход 3-бром-4-(н-гептил)-1-(триизопропилсилил)пиррола.

Образующиеся 3,4-дизамещенные-1-(триизопропнлсилил)пирролы 8 количественно в мягких условиях освобождаются от защитной группы ((п-Ви)4^, ТГФ, 20°С).

2. Синтез 5- и 6-замешенных 2-метилбензтиазодов

5- и 6-Замещенные 2-метилбензтиазолы являются исходными соединениями в синтезе тнакарбоцианииов - большого класса циаииновых красителей, которые используются как сенсибилизаторы фотоэмульсий в цветной фотографии. В этом разделе работы предложен новый эффективный метод синтеза этих соединений, основанный на реакции

5- и 6-бром-2-метШ1бензтиазолов с цинк- и оловоорганическимм соединениями при катализе комплексами палладия.

2.1, Синтез ароидадлт 27.метнлбе>нг»аз(>лр с жпол^тшм магний:

С целью разработки препаративного метода синтеза 5- и 6-замещснных 2-метилбензтиазолов нами были изучены катализируемые комплексами палладия реакции 5- и б-бром-2-метилбензгиазолов с магний- и шшхорганнчесыши соединениями.

Исследование реакций 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолоа с фенил-магиийбромидом, которые были выбраны в качестве модельных, показало, что во всех случаях реакции идут очень неселективно, причем при комнатной температуре для полной конверсии исходного бромбентшазола требуется 13-18 ч, а при кипячении в ТГФ - 0,5-1,5 ч. Однако требуемый продукт кросс-сочетания образуется с выходом 1743%. Низкий выход может быть обусловлен взаимодействием реактива Грнньяра с активным водородом метильноИ группы.

Вг Гу~СН3 + РЬМЙВг ---У~СН2М8ВГ + РЬН (13

При переходе к менее активным (и менее основным) цинк-органическим соединениям, получаемым in situ из соответствующих реактивов Гриньяра действием I экв, ZnCl2 в ТГФ, металлирование по метильной группе 5- и б-брои-2-метилбенэтиазолов, по всей видимости, полностью подавляется. В присутствии 1 мол.% PdCl2(dppl) реакция кросс-сочетания протекает очень селективно и завершается за 0,5-2 ч, давая 5- и 6-алкил(арнл)-2-мстилбензтиазолы с выходами, близкими к количественным (табл. 5).

ТГФ

RMgBr + ZnCl2 -»- RZna +MgClBr (14)

1 ч, 20- С

1 мол. % PdCWdppO ✓^чГ'Ч.

СН' + RZ"C> тип ' ' «ЮГ >СН> <15>

Вг

/ ТГФ, 20° С

S

9а : 5-Вг 96 : 6-Вг

Таблица 5. Взаимодействие 9 (а,б) с RZnCl (ТГФ, 20°С, 1 мол.% PdCl2(dppl). 9:RZnCl -1:2)

№ Бензтиазол R в RZnCl t, ч Выход 10, %

1. 9а Fh 1 90

2. 9а 4-CIC6H4 1,5 80

3. 9а 4-СНзС6Н4 2 87

4. 9а 2-СНзС6Н4 2 92

5. 9 а 11-С7Н15 2 99

6. 9 б Ph 0,5 73

7. 96 4-CH3OC6H4 1,5 95

8. 96 3,4-(СНзО)9СбНя 1,5 97

Оловоорганическне соединения имеют ряд. преимуществ перед активными магний- и цинкорганическими соединениями: они легко доступны, обычно устойчивы к действию кислорода и влаги воздуха, инертны по отношению к активным функциональным группам. Поэтому, используя для синтеза 5- и 6-производных 2-метилбензтиазола реакцию кросс-сочетания с оловоорганическими соединениями, мы получаем возможность проводить реакции в водных средах, на воздухе и синтезировать производные 2-метилбензтиазола с такими активными функциональными группами в заместителе, как NC>2 и СООН.

Для поиска оптимальных условий проведения реакций бромбенз-тиазолов с оловоорганическими соединениями было проведено исследование реакции 5-бром-2-метилбензтиазола с PhSnMe3 (табл. 6).

[С^Д^ У~СН} + PliSnMe, Pd >- + MejSnBt (16)

11-1

Оказалось, что реакцию можно проводить не только в органических растворителях (ДМФ), но и в водно-органической среде в очень мягких условиях (ДМФ -НгО (9:1), 40-60ОС, 1 экв. К2СО3; опыт 6) и даже в воде (табл. 6, опыты 9,11). В качестве катализатора можно использовать как фосфиновын комплекс PdCl2(PPI)3)2, так и соли палладия Pd(OAc)2 и PdCl2 (табл.6, опыты 2,3,5).

Таблица 6. Реакция 5-бром-2мет1ибензтназола с РЬБпМез (I мол.% катализатора)

№ раствори тель Катализатор Основание т,°с ч Выхода)

(1 экв.) %

1. ДМФ Pd(OAc)2 - 20 1 следы

2. ДМФ Рс1(ОАс)2 - 65 5 89

3. ДМФ РаС12(РРЬз)2 . - 65-70 4.5 93

4. ДМФ Рс1С12 - ' 20 2 0

5. ДМФ раа2 - 93 3 89

6. ДМФ:Н20 О . 1 Р<Ю2 К.2С03 40-60 3 100

7. 7 . 1 н2о раа2 - 80 3

8. Н20 Р<1С12 К2СО3 75 6 47

9. н2о Р<Ю12 к2со3 100 2 99

10. Н20 рас12(ррнз)2 - ' 60 4 следы

11. н2о Рс1С12(РР113)2 • 93-97 2 96

а) Выходы определяли с помощью УФ-спектроскопии.

При этом следует отметить, что как субстрат (5-бром-2-метилбенз-тиазол), так и металлооргаиическое соединение (РЬБпМез) не растворимы в воде. Причем, при использовании в качестве катализатора Р<1С12, необходимо добавлять 1 экв. К2СО3, а при использовании фосфинового комплекса Р(1С12(РР11з)2 продукт 2-метил-5-фенилбенз-тиазол образуется с тем же выходом н за то же время в отсутствии К2СО3. Роль воды и К2СО3 обусловлена, по-видимому, следующим. Возможно, стадия окислительного присоединения, в которой палладий выступает в качестве нуклеофила, протекает с содействием аннона, так как предварительная координация гидроксила ло палладию приводит к образованию более нуклеофильного комплекса, а значит, и более активного на стадии окислительного присоединения.

г^4!-1! 1 мал- % р<1а2

В'%ЖУС"> + К2СО3,Нг0илиИО!>-СН> + М*В» (П)

. 9а : 5-Вг

96 : 6-Вг

В найденных оптимальных условиях реакцию 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов с арплтриметилстаннанами и тетраметилоловом осуществляют следующим образом. В колбу добавляют растворитель (смесь ДМФ и Н2О или просто Н2О), 1экв. К2СО3, 1 мол.% Р<1С12, а

затем при температуре проведения реакции добавляют бромпроиэводное 2-метилбензтиазола н оловоорганическое соединение. Реакционную смесь перемешивают при нагревании до исчезновения исходного бромбензтиазола. Контроль за протеканием реакции осуществляют с помощью ТСХ. 5- и 6-Замещенные 2-метилбснзтиазолы получают с выходами от умеренных до почти количественных.

Фенил-, п-хлорфенил- и мезитнлтриметилстаннаны получены из соответствующих магнииорганнческих соединений реакцией с хлоридом триметилолова в кипящем ТГФ с выходами 89-93%. м-Нитрофенил- и м-карбоксифеннлтриметилстаннаны, которые не могут быть получены из реактивов Гриньяра, были синтезированы реакцией гексаметил-дистаннана с м-нитроиодбеизолом и м-иодбензойной кислотой соответственно, в водно-органической среде (ДМФ-Н2О) в присутствии 1 экв. К2СО3 и 1 мол.% PdCl2- Реакцию лучше проводить в инертной атмосфере, так как на воздухе гексамегилдистаннан медленно, а в присутствии палладиевого катализатора достаточно быстро, поглощает кислород, образуя полимерные станноксаны, что снижает выход арил-триметилстаннанов. Полученные таким образом соединения взаимодействуют с бромбензтназолом in situ, образуя соответствующие производные 2-метилбеизтиазола. Эту стадию проводят уже на воздухе при более высокой температуре (100°С) из-за невысокой реакционной способности арилтриметильных соединений олова с акцепторным заместителем в ароматическом ядре.

1. . КгСО,

1 мол.% РсНЭ2, ДМФ - Н20, 60* С МезЯпЗпМез -».

2. У~С1Ь , К2СО„

1 мол.% Рс1С12, 100' С 2=Ш2, СООН

Чтобы подобрать оптимальные условия первой стадии реакции (18), мы исследовали реакцию м-иодбенэойной кислоты с гексаметил-дистаннаном в различных условиях (табл.7).

"РсГ

1 + Ме35п5иМе3 -«• 5пМе3 + Ме^п! (19)

со2н со2н

15 12

Z

Таблица 7. Реакция м-йодбензойной кислоты с MegSn2 <M-IC6H4COOH:Me6Sn2 - 1:1,2)

N° Растворитель "Pd" Основание Т,°С t, ч Выход 12, %

1. ДМФ - НгО Pd(OAc)2 - 20 18 следы

(9 : 1)

2. ДМФ PdCl2(MeCN)2 20 18 50

3. ДМФ - Н2О PdCl2 к2со3 60 2 100

(9 : 1)

В системе ДМФ - Н2О (9:1) в присутствии I мол.% Pd(OAc)2 за 18 ч при комнатной температуре образуются лишь следовые количества м-карбоксифенилтриметилстаннана, в чистом ДМФ в присутствии 1 мол.% PdCl2(MeCN)2 за то же время при 20°С - почти 50% целевого продукта, а в водно-органической среде ДМФ-Н2О (9:1) в присутствии 1 экв. К2СО3 и 1 мол.% PdCl2 реакция завершается за 2 ч при 60°С, давая (м-карбоксифеиил)триметилолово с количественным выходом.

Одинаковые условия проведения обеих стадий реакции (18) позволили' проводить синтез карбоксифенил- и нитропроизводных 2-метилбензтиазола in situ, без выделения арилтриметнлсташтнов, контроль за образованием которых осуществляли с помощью ТСХ,

Таблица 8. Реакции 5- и б-бром-2-метилбензтиазолов с оловооргани-ческими соединениями (1 мол.% PdCl2, I экв. К2СО3, 9:RShMe3~ 1:1,2)

№ Еромбенз-тиазол R в RSnMe3 Растворитель Т, °С Выход 11,%

1. 9 а Ph H2Q 100 99 а)

2. 96 Ph Н2О 100 90

3. 9а 4-CIC6H4 н2о 100 82(100)6)

4. 9 а 2,4,6- ДМФ-Н2О кипячение 54

(СН3)3СбН2 (2 : 1)

5. 96 3-НООССбН4 ДМФ-Н2О 100 85

(4:1)

6. 96 3-02NC6H4 ДМФ-Н2О 100 68

(4:1)

7. 9 а Me ДМФ-Н2О 70 70

(4:1)

а) Выход определяли с помощью УФ-спектроскопин. б) g скобках указан выход, определенный по данным ГЖХ.

Принципиально другой путь синтеза 5- и б-арил-2-мстил-беизтиазолов с активными функциональными группами в ароматическом ядре заключается в получении in situ триметилстанильного производного 2-мепибеютиазола по реакции б-бром-2-метилбснзтиазола с гекса-метилдистанганом и последующем кросс-сочетаниии с

соответствующим органическим галогешздом. Таким образом, синтезирован с высоким выходок! б-(4'карбоксифенил)-2-метилбенз-тиазол и показана принципиальная возможность синтеза производных 2-метилбензтиазола с активными функциональными группами в заместителе через промежуточное получение 2-метил-6-бенэтиазолил-триметилстаннана.

1 мол.% Pdci2,

fГУТ У CHj + MtjSnSnMej -ffVVcib (20)

Br^^Si ДМФ-НД70-С „^„A^S7

0Dr ^ м 1 мол.% PdCl2,

- ifY >-СНз > /xJUCs^"3

uooc ноос""^-^ 87%

Итак, нами были разработаны препаративные методы синтеза 5- и 6-производных 2-метилбензтиазола с широким спектром заместителей в бензольном кольце бензтиазола с использованием катализируемых палладием реакции цинк- и оловоорганических соединений с органическими галогенидами.

Из литературы известно о низкой реакционной способности р-галогенпиридинов по сравнению с а- и у-галогенпроизводными в реакциях кросс-сочетания. Предпринятые нами попытки синтезировать (З-замещенные пиридины реакцией 5-бром-2-пиколина с реактивами Гриньяра в присутствии различных комплексов палладия также lie дали удовлетворительных результатов. Реакции во всех случаях протекали неселективно, и продукты кросс-сочетания образовывались с низкими выходами. В данном случае также, как и в реакциях 6-бром-2-метил-

бензтиазола с реактивами Грииьяра причиной. низких выходов и селсктивиости реакций, по-видимому, является высокая С-Н-кнслот-ность метальной группы в 5-бром-2-ликолине.

С менее активными и менее основными цинкорганическими соединениями реакция протекает без осложнений и 5-алкил(арлл)-2-пиколины получают с высокими выходами.

/V81 1 мол.% 1МС!, (йррО

[ й + игиа-[ (22)

ТГФ, 20' с

13а : К=н-С3Н7 (71%) 136 : И=РЬ (80%)

13в: К=4-СН3ОС6Н4(90%)

Цинкорганические соединения получают из соответствующих мапшйоргаиическш соединений действием 1 экв. 2пС12 в ТГФ при комнатной температуре. Реакция цннкорганического соединения с 5-Сром-2-пиколшгом осуществляется в присутствии 1 мол.% Рс1С12(^рр1) в очень мягких условиях (ТГФ, 20°С). Реакция протекает селективно и продукты кросс-сочетання выделяют хроматографированием на колонке с в ¡02 с высоком» выходами.

Сш логические возможности реакции могут быть значтельно расш!1рены путем использования оловоорганических соединений. Инертные к активным функциональным группам, устойчивые к кислороду и влаге воздуха оловоорганические соединения позволяют проводить реакции на воздухе в водно-органических средах или даже в воде в отсутствие органического растворителя, использовать в качестве катализатора дешевый Рс1С12, а главное - получать производные пиридина с активными функциональными группами в заместителе (например, N02 и СООН).

ВГ 1 мол.% Рс1С12, К2СОэ

+ КБпМез -2 I (23)

НгО или ДМФ - Н20 НэС-^ЪГ

14

Мезитилтриметилолово и тетраметилолово имеют меньшую активность в реакциях кросс-сочетаиля. В случае мезитильного производного олова это связано, по-видимому, с большими стерическими препятствиями, а в случае тетраметилолова - с тем, что алифатические группы отщепляются от атома олова гораздо труднее, чем

ароматические и вшгаыше. Реакцию кросс-сочетания с мезнтил-триметилстаннаном следует проводить при кипячении в системе ДМФ-Н2О (при 100°С в воде реакция не доходит до конца даже за 10 ч), а реакцию с тетраметияоловом лучше проводить при 75°С, так как т.кип. Ме43п составляет 78°С и при 100°С большая его часть находится в парах.

Таблица 9. Реакция 5-бром-2пиколина с RSnMe3 (1 мол.% PdCl2, 1 экв. К2СО3, 6poMniiKonnn:RSnMe3 - 1:1,2).

N> R в RSnMe^ Растворитель T, »С Выход 14, %а)

1. Ph н2о 100 70 (91) б)

2. 4-CIC6H4 н2о 100 75

3. 2,4,6-(CH3)3C6H2 НгО-ДМФ кипячение 62

(1 4)

4. 3-O2NC6H4 НгО-ДМФ 100 65

(1:4)

5. З-НООСС6Н4 Н2О-ДМФ 100 80

(1:4)

б. СН3 Н20-ДМФ 75 ' 67

(1 :4)

а) В таблице приведены препаративные выходы, б) в скобках укзан выход, определенный методом ГЖХ (внутренний стандарт - дифенил).

Как следует из полученных нами данных, (J-замещенные пнридииы могут быть с успехом синтезированы реакцией кросс-сочетания соответствующих галогенпроизводных пиридина с цинк- и олово-органическими соединениями. Особенно следует отметить обладающий широкими синтетическими возможностями метод получения р-замешенных пиридинов, заключающийся в реакции кросс-сочетания бромпроизводного пиридина с получаемым ¡л situ арилтриметил-станнаном, содержащим активные функциональные группы в ароматическом ядре.

ВЫВОДЫ

1. Предложен эффективный метод синтеза 3-замещенных пирролов из пиррола, основанный на реакции З-бром-1-(тринзопроп||лсилил)пиррола с арильными и алкильными реактивами Грнньяра в присутствии комплекса палладия.

2. Впервые получен 1-(триизопропилсилил)-3-пирролилмагний-бромид и исследованы его реакции, катализируемые палладием, с различными органическими галогенидами, в том числе содержащими незащищенные гидроксильную, карбоксильную и аминогруппы. На основе этих реакций разработан эффектив!шй метод синтеза 3-замещенньгх пирролов.

3. Предложен удобный и эффективный метод синтеза симметричных 3,4-дизамещешшх пирролов из пиррола и показаны преимущества использования в нем реактивов Гриньяра перед цинк- и оловоорганическими соединениями.

4. Разработан метод синтеза 5- и 6-замещеииых 2-метилбенз-тиазолов и S-замещенных 2-метилпиридинов с использованием цинк-органичеекдх соединений, позволяющий получать соответствующие арил- и алкндпроизводные в мягких условиях (ТГФ, 20 °С), с высокими выходами и селективностью.

5. На основе катализируемой палладием реакции 5-бром-2-метилбензтиазола с фенилтриметилстаннаном разработан метод получения 5- и б-замещеиных 2 - м е-гил бе нзти азо л о в и 5-замещенных 2-пиколинов в водных средах с использованием оловоорганических соединений.

6. Предложен метод синтеза 5- и 6-замещенных 2-метилбензтиа-золов- и 5-замещенных 2-пиколинов с активными функциональными группами в заместителе, заключающийся в катализируемой палладием реакции получаемых ill situ арилтриметилстаннанов, содержащих активные функциональные группы в ароматическом ядре, с бромлроиз-водными бензтиазола н пиколина.

7. Показана принципиальная возможность синтеза 6-замещенных 2-метилбензгиазолов по катализируемой палладием реакции получаемого in situ 2-метил-6-(триметилстаннил)бензтиазола с органическими галогенидами, содержащими активные функциональные группы.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Н.А.Бумагин, А.Ф.Соколова, И.П.Белецкая, Г.Вольц. Катализируемый палладием синтез 3-алкил- и 3-арилпирролов// ЖОрХ. 1993. Т.29. Ml. С.162-164.

2. Н.А.Бумагин, А.Ф.Соколова, И.П.Б елецкая! Катализируемое палладием кросс-сочетание 6-бром-2-метилбензтназола с арил-цннкхлоридами// Изв. Акад. Наук. Сер. хим. 1993. N»11. С. 2008-2009.