Катализируемые палладием реакциии галогенпроизводных пиррола, бензтиазола и пиридина с металлоорганическими соединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ Кафедра органической химии

На правах рукописи

УДК 542.97:546.98:547.741:547.743.6: 547.789.6:547.82:547.489:547.25

НИКИТИНА Лея Федоровна

КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ПАЛЛАДИЕМ РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА, БЕНЗТИАЗОЛА И ПИРИДИНА С МЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата хлм»гчесю1х наук

Москва - 1994

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических соединений Химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор Бумагин Николай Александрович

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор Рябов Александр Дмитриевич Российская Экономическая Академия им. Г.В.Плеханова, кафедра химии

- доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ИОХ РАН Егоров Михаил Петрович

Ведущая организация - ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова РАН

Защита состоится 18 мая 1994 г в 11 ч 00 мин на заседании Специализированного Ученого Совета Д 0S3.0S.46 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова по адресу: Москва В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 337.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан 18 апреля 1994 г.

Ученый секретарь Специализированного Ученого Совета кандидат химических наук

1.1,

4

Т.В.Магдеснева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Реакции органических галогенидов с металлооргатнескими соединениями, катализируемые комплексами переходных металлов, являются эффективным методом построения но по К углерод-углеродной связи в ненасыщенных соединениях. Однако синтетические возможности использования этих. реакций для введения органических заместителей в определенные положения таких практически важных гетероциклических соединений, как пиррол, бензтиазол и пиридин практически не изучены.Следует отметить, что р-замещенные пирролы используют в качестве исходных соединений в синтезе порфирннов, а также различных фармакологических препаратов;

5- и 6-замещенные 2-метилбензтиазолы используют как сенсибилизаторы фотоэмульсий в цветной фотографии; а р-замещенные пиридины обладают широким спектром физиологической активности. Применяемые в настоящее время методы синтеза этих соединений характеризуются трудоемкостью, много стадийностью и низкими выходами. В этой связи исследование соответствующих реакций и разработка методологии кросс-сочетания в ряду перечисленных выше, гетероциклических соединений представляется актуальной задачей.

Цель работы. Исследование реакций кросс-сочетания галогенпроизводных пиррола, бензтиазола и пиридина с магний-, цинк-н олопоорганнческимн соединениями в условиях катализа комплексами палладия и разработка на этой основе новых эффективных методов введения органических заместителей в р-положеиня пиррола и пиридина, а также в 5- и б-положения бензтиазола.

Научная новизна. Изучены катализируемые палладием реакции 3-бром- и 3,4-дибром-1-(триизопропилсилил)пирролов, 5- и 6-бром-2-метилбенхгиазолов, 5-бром-2-метилпиридина с органическими соединениями магния, цинка и олова. Впервые получен 1-(три-изопропилсилил)-3-пирролилмагнийбромид н исследованы его реакции с органическими галогенидами, содержащими незащищенные гидрокенльную, карбоксильную и аминогруппы. Найдены условия эффективного проведения реакции 5-бром-2-метилбензтиазола с фенилтрнметилоловом и исследованы реакции бромпронзводных бензтиазола и пиридина с различными оловоорганическими соединениями. Показано, что эти реакции успешно протекают в водноорганической среде (ДМФ-Н2О) и просто в воде в присутствии 1 экв. К2СО3 и 1 мол.% Р<ЛС12- Предложены два новых пути синтеза 5- и

6-замещенных 2-метнлбензтиазолов и 5-замещенных 2-пнколинов, содержащих функциональные группы в заместителе с использованием

оловоорганических соединений.Первый способ заключается в получении на первой стадии арклтриметилстаннана с функциональными группами п ароматическом ядре из гексаметилдистаннана и соответствующего арнлгалогенида и последующем его взаимодействии с галоген-пронзоодными бензтиазола и пиридина. Второй путь синтеза, имеющий более широкие синтетические возможности, заключается в получении бентгиазолыюго производного триметилстаннана и его взаимодействии с органическими галогенидами, содержащими активные функциональные группы. .

Практическая ценность. Разработаны аффективные методы синтеза З-замешенных и 3,4-дизамешенных пнрролов из пиррола. На основе реакции 1-(триизопро1[Илсилил)-3-пиррол11Лмапшйбромида с органическими галогенидами разработаны удобные методы синтеза 3-алкил- и 3-арилпирролов с широким спектром заместителей в ароматическом ядре, в том числе содержащих незащищенные гидроксильную, карбоксильную и аминогруппы. Предложен селективный метод получения 5- и б-замешениых 2-метилбензтиазолов и 5-замещенных 2-пиколинов с использованием цинкоргонпческих соединений. Разработан метод синтеза 5- и 6-замешснных 2-метилбензтиазолов и 5-замсшенных 2-пнколинов, которые могут содержать также активные функциональные группы (N02, СООН), в водной среде в присутствии К2СО3 и каталитических количеств Рс1С12 с использованием оловоорганнческих соединений.

Публикации и апробация работы. По результатам работы опубликовано 3 статьи. Основные положения диссертационной работы доложены на конкурсе работ молодых ученых и аспирантов кафедры органической химии Химического факультета МГУ (1994 г).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и библиографии. Литературный обзор посвяшсн функшюнализации гетероциклических соединений, при катализе комплексами палладия и никеля.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез З-замешенньк н 3,4-лизамешснных пнрролов из пиррола

Пиррол, как известно, относится к "я-избыточным" ароматическим системам к легко подвергается атаке электрофильнымн агентами преимущественно или исключительно в а-положение. Существующие

методы синтеза 3-замсщенных пирролов из пиррола характеризуются, как правило, трудоемкостью, ограниченным числом вводимых заместителей, низкими выходами, примесью (иногда очень значительной) а-иэомера.

Нами предложен новый подход к синтезу 3-замещешшх и 3,4-ди-замещенных пирролов из пиррола с широким спектром вводимых заместителей, основанный на комплексном использовании зашиты атома азота пнролыюго кольца объемной триизопропнлсилилыюй фуппой и катализируемых палладием реакций кросс-сочетания реактивов Гриньяра с органическими галогенидами.

. В синтезе З-замещенных пирролов из пиррола мы использовали два подхода: катализируемые палладием реакции 3-бром-1-(триизопропил-силил)пиррола с различными мзгннйорганическими соединениями и реакции впервые полученного нами 1-(триизоиропилснлил)-3-пирролил-магннйбромида с органическими галогенидами, содержащими различные функциональные группы, в том числе такие необычные для реакций с участием реактивов Гриньяра, как гидроксильную, карбоксильную и аминогруппы.

Как известно, сам пиррол бромируется исключительно во второе положение. Выбранная нами в качестве защитной объемная трнизопропилсидильная группа позволяет получить 3-бром-1-(три-нзопропилснлнл)пиррол с выходом до 90% н с изомерной чистотой 97%:

Нами найдено, что в присутствии 1 мол.% Рс1С12(11ррО [с1ррГ -1,Г-бнс(днфенилфосфино)ферроцен), который оказался наилучшим катализатором для этой реакции, 3-бром-1-(триизопропилсилил)пиррол вступает в реакцию кросс-сочетания с различными реактивами Гриньяра в кнпяшем ТГФ. В результате реакции образуются 3-замещенные пирролы с высокими выходами (табл.1).

1.1 Синтез З-эамешенных пирролов

Вг

94%

86%

Вг

+ км8вг 1 мол- % Р<дс12<аррр ТГФ.Д

БЩ-РОз ¿¡(¡-Рг)з

I 2

63-94%

Таблица 1. Реакции 1 с RMgBг (ТГФ, 1 мол.% Р(1С12(аррО, МШйВг ~ 1:1,5)

№ И в ИЛ^Вг т,°с ч Выход 2, %

1. РЬ 20 4 0

2. РЬ 65 1,5 80

3. 4-С1С6Н4 60 1 80а)

4. 4-СН3ОС6Н4 65 1,5 82 (94)6)

5. 2.4,6-(СНЗ)ЗС6Н2 65 10 63

6. Н-С5НЦ 65 2 80

7. н-С8Н|7 65 1 75

а) Конверсия 1 в этом опыте составила 88%. б) Выход 2, определенный с помощью УФ-спектроскопии.

Реакцию проводят по следующей методике. К раствору З-бром-1-(триизопропилсилил)пиррола в ТГФ в атмосфере аргона прибавляют реактив Гриньяра в ТГФ и катализатор. Реакционную смесь перемешивают при кипячении, по окончании реакции обрабатывают насыщенным раствором Г^ЩО, экстрагируют эфиром, сушат, упаривают растворитель. Остаток хроматографируют на колонке или на пластине с 5Ю2- Выделяют аналитически чистые 3-замещенные 1-(три-изопропилсилил)пирролы. Изомерные 2-замещенные 1-(триизопропил-силил)пирролы не образуются вовсе, несмотря на небольшое содержание 2-бром-1-(триизопропилсилил)пиррола в исходном бромиде, так как комплекс Р(1(0), содержащий объемный ¿ррГ-лиганд, по-виднмому, не вступает в окислительное присоединение со стерически затрудненным по а-углеродным атомам 2-бром-1-(триизопропилсилил)пирролом.

Для реакции (2) может быть предложен механизм, включающий стадии окислительного присоединения 3-бром-1-(триизопропилс1Ш1л)-пиррола (Я'Вг, 1) к комплексу Рс1(0)(с1рр0, персметаллирования с образованием комплекса КРёЯ'^ррО и восстановительного

элиминирования 3-замещенного 1 -(триизопропилснлнл)пиррола (Я-Я', 2) с регенерацией комплекса Р(1(0)(с1рр0 (схема (3), лиганд dppf на схеме опущен).

-2Мв13гС1

К-1Г

ярая

Я'Вг

МвВг2

(3)

Значительный индукционный период и большая продолжительность , реакции в случае мезитилмапшйбромида обусловлены, по всей видимости, стерическими препятствиями, как на стадии восстановления комплекса палладия (II) ((1рр1)Р<)С12 в комплекс Рс1(0), который, собственно, и участвует в каталитическом цикле, так и на стадии переметаллироваш1Я между комплексом 11'РсШг({1ррО и машийоргани-ческим соединением (схемы 4 и 5).

(аррОР<1С13 + 2

,, „ медленно ,.

Вг

(<1ррОР<)

>±<

п медленно п,

\lgBf -- (йррО 14!

- М8Вг2

(5)

Круг получаемых таким способом 3-замещенных пирролов достаточно широк, но ограничен органическими галогенидами, из которых может быть получен реактив Гриньяра. Такие галогешшы не могут содержать, в частности, незащищенных гидроксилыюй, карбоксильной и аминогрупп.

Нами предложен новый метод синтеза 3-замещенных пирролов, позволяющий получать производные с более широким диапазоном функциональных групп в заместителе. Метод заключается в превращении 3-бром-1-(трнизопропилсилил)пиррола действием Mg в ТГФ в магнийорганичсскос соединение и последующем взаимодействии полученного реактива Гриньяра с органическими галогенидами при катализе комплексом палладия.

.Вг

ТГФ, Д

М6

N

ао-РгЬ 1

I

(1

МйВг

(6)

N

Б^-РгЬ' 3

МЕВг Я

т ' % Р<Ю;(<1ррО г-< (7)

^ ТГФ, д

I I

51(|-Рг)3 5Ц|-Рг)3

Х=Вг, I 4 65-93%

1 -(Гриизопропилснлил)-3-пнрролилмагниГ|бромид легко образуется при кипячении в ТГФ и выпадает в виде крупных белых кристаллов при охлаждении до комнатной температуры даже из 0,6 М раствора. Поэтому реакции кросс-сочетания следует проводить при нагревании. Во всех случаях реакции кросс-сочетания 1-{грнизопропилсилил)-3-пнрролил-машийбромида с органическими бромидами и нодндами протекают за 1-1,5 ч и З-замещенные пирролы получаются с выходом 65-93% (табл. 2).

При наличии в органическом галогениде пироксклыюП, карбоксильной или аминогрупп, которые содержат "активный" водород и поэтому чувствительны к действию магнийорганических соединений, реакцию также удается провести селективно и с высокими выходами, если предварительно перевести такой органический галогенид в смешанную соль магния, которая затем легко вступает в реакцию кросс-сочетания с пиррольным реактивом Гриньяра. Например, при взаимодействии п-ВгСбЩСООН с любым реактивом Гриньяра при небольшом охлаждении (0 - -5°С) быстро происходит протоде-металлирование реактива Гриньяра с образованием углеводорода ЯН и п-бромбензоат(бромида) магния, который при кипячении в ТГФ и катализе комплексом Р<1С12(<1рр1) гладко реагирует с 1-(тринзопропил-снлил)-3-пнрролнлмагнпйбромндом исключительно путем замещения атома брома на 1-(триизопропнлсилил)-3-пирролнл. В результате реакции после гидролиза образуется 3-(4'-карбоксифеннл)-1-(три-изопропилснлил)пнррол с выходом 90%.

Вг——СООН + СН30-^)-МВВг » В'—СООМвВг

(8)

+ сн,<

соон

вг-0-соом.в, + -

•МвВг I. 1 мол. % раа2(арр0

О

7

БЩ-Рг), Б^О-РгЬ

(9)

90%

Такой прием, распространенный также на гцдрокснльную и аминогруппы (для "защиты" аминогруппы следует использовать 2 экв. реактива Гриньяра), открывает возможность для синтеза производных пиррола с полифункционалышм заместителем в 3-ем положении (опыты 5 и 6 в табл. 2).

Таблица 2. Реакции ЯХ с реактивом Гриньяра 2 (ТГФ, кипячение, I мол.% РаС12(йррО, ЯХ:3 - 1:1,5)

№ 1*Х Выход, %

1. РЬВг 80

2. 4-РС6Н4Вг 87

3. 4-НООСС6Н4ВГ 90

4. 4-НОС6Н4Вг 65

5. З-НООС-4-НОСбНзВг 78

6. 3-НООС-4-Н21^СбН3Вг 73

7. 3,4-(СН30)2С6Н3[ 93

8. 11-С7Н151 82

Таким образом, нами разработано два подхода к прямому и селективному синтезу 3-замешенных 1-(триизопропилсилил)пирролов из пиррола, которые легко и количественно освобождаются от триизопропилсилильнон защиты действием (н-Ви)4ЫР в ТГФ при комнатной температуре, давая 3-алкил- и З-арилпирролы.

1.2. Синтез 3.4-ди1амешенных пирролов

Симметричные 3,4-дизамещеиные пирролы представляют большой интерес как исходные вещества для получения порфиринов. Кроме того, такие структуры входят в состав веществ, обладающих широким спектром фармакологической активности. Поэтому удобный и

селективный синтез симметричных 3,4-дизамещенных пирролов из пиррола является важной проблемой химии пиррола.

Нами впервые разработан простой и эффективный метод синтеза симметричных 3,4-дизамещенных пирроло», основанный на взаимодействии 3,4-дибром-1-(триизопропнлсилнл)пиррола с 3-4 экв. реактива Гриньяра прн кипячении в ТГФ. В свою очередь, 3,4-днбром-1-(триизопропилсилил)пиррол получают из Ы-замещенного пиррола действием 2 экв. Ы-бромсукцинимида (N88) в ТГФ при -78°С.

Вг Вг ^ (Ю)

5 75%

Для поиска оптимальных условий синтеза симметричных 3,4-дизамещенных пирролов нами было изучено взаимодействие 3,4-дибром-1-(триизопропилсилнл)пиррола с РИМеВг, 4-СНзОСбН4\^Вг, РЬгпС! и РЬБпМез (табл. 3).

Вг Вг

/~~Л + РИМ —-N

51(1-Рг), 5

М=МвВг, 2пС1,

Так, РЬБпМез практически не реагирует с 3,4-днбром-1-(тринзо-пропилсилил)пирролом (табл. 3, опыты 10, 11). Наилучший результат здесь - 20% моноарилированного продукта 6, который образуется за 6 ч при 100°С в воде, в присутствии 2 экв. К2СО3 и 2 мол.% Рс1С12. На примере реакций с РЬ2пС1 (табл. 3, опыты 6-9) видно, что с цинкорганическими соединениями реакцию 3,4-дибром'-1-(три-изопропилсилил)пиррола лучше всего проводить при кипячении в ТГФ в присутствии комплекса Рс1С12 (йррО ( в опыте 9 выход диарилирован-ного продукта 7 составил 84,5%). И, наконец, из полученных нами данных со всей очевидностью следует, что синтезировать симметричные 3,4-дизамещенные-1-(триизопропилсилил)пирролы лучше всего, используя реактивы Гриньяра в качестве металлоорганнческих

9

N

ЯЮ-ГгЬ

2 N05, ТГФ -78' С

Вг

РИ

N

¿"¡(¡-Рг)3

пМез

б

РЬ

РЬ

(И)

N

^(¡-РОз

7

+

Таблица 3. Взаимодействие 5 с металлоорганическими соединениями РЬМ и 4-СНзОСбН4\^Вг (1-2 мол.% катализатора)

№ М в РЬМ (экв.) "РсТ раство- Т, ч Выход, %®)

ритель ОС 6 7

I. М6Вг (3) Р11(ОЛс)2 ТГФ 20 17 0 0

2. М«Вг (3) Р1)С12(РР113)2 ТГФ 65 3.5 41 34

3. М8Вг (3,5) рас12(с1ррГ> ТГФ 65 6 0 96(87)6)

4. 4- СН3ОСбН4М8Вг (0 Р£1С12(с1рр0 ТГФ 20 5.5 36,6 (83,6)В) 6,5 (14,9)6)

5. 4- СНзОСбЩМЕВг (3) Рас12(арр0 ТГФ 65 3.5 следы 73г)

6. Я\С\ (4) Рс1С12(РРЬз)2 ТГФ 20 2 следы 0

7. гпС1 (4) Рс1С12(арр0 ТГФ 20 2.5 40 51

8. гпС1(4) Рс1С12(РРЬз)2 ТГФ 65 15 18 (77)в) следы

9. гпС1 (4) Рс1С12(с1рр0 ТГФ 65 15 10.5 84.5

10. БпМез (2,2) РаС12(РР11з)2 ДМФ 60 3 следы 0

И. БпМез (2,2) рас12 н2о К2СОз д) 100 6 20 следы

а) Выходы были определены с помощью методов ГЖХ и УФ-спектро-скопии.б) В скобках указан препаративный выход продукта. в) Приведен препаративный выход в пересчете на прореагировавшее исходное. г) Приведен препаративный выход. Д) Реакцию проводили вприсутствни I экв. К2СО3.

соединений и Р<1С12(с1ррО - в качестве катализатора (табл. 3, опыты 1-5). К раствору 3,4-дибром-!-(триизопропилсилил)пиррола в ТГФ в атмосфере аргона прибавляют 3-4 экв. реактива Гриньяра и 1 мол.% Р<1С12(с1ррО и перемешивают при кипячении до полного исчезновения исходного 3,4-дибромпроизводногс|пиррола и промежуточно образующегося З-бром-4-замещенного пиррола (контроль за ходом реакции осуществляется с помощью ГЖХ и ТСХ).

Вг. Вг

1 мол. % расыаррО

+ 2 1шех -I } 02)

тгф. Л

I I

51(1-Рг)з 810-Рг)з

5 8 61-96%

Высокая эффективность палладиевого катализатора, содержащего в качестве лиганда 1,Г-бис(днфенилфосфино)ферроцен, может быть обусловлена следующим.Бидентатный лиганд «ЗррГ заранее задает моно-и днорганическим комплексам палладия цис-конфигурацию, что обеспечивает высокую скорость восстановительного элиминирования и подавляет нежелательные обменные процессы.

Таблица 4. Реакция дибромпиррола 5 с ЯМбВг (ТГФ, кипячение3), 1 мол.% Рс1С12(йррО, 5:Ш^Вг~ 1:344)

№ I* в ГШйВг ч Выход 8, %

1. Р»1 6 87 (96) 6)

2. 4-СН3С5Н4 4 69 (89) б)

3. 2-СНзС6Н4 6 92

4. 4-СН3ОС6Н4 3.5 73

5. 4-С1С5Н4 4 70

6. Н-С7Н15 3 61(16)4)

а) В опытах 1 и 2 температура реакции ~50-б0°С. б) В скобках приведен выход, определенный с помощью УФ-спектроскопии. в) В скобках указан выход 3-бром-4-(и-гептил)-1-(триизопропилсилил)пиррола.

Образующиеся 3,4-дизамещенные-1-(трииэопропнлсилил)пирролы 8 количественно в мягких условиях освобождаются от защитной группы ((п-Ви)4^, ТГФ, 20°С).

2. Синтез 5- н 6-замешеннмх 2-мет»лбензтиазолов

5- н 6-Замешеиные 2-метилбензтиазолы являются исходными соединениями в синтезе тиакарбоцианинов - большого класса цианиновых красителей, которые используются как сенсибилизаторы фотоэмульсий в цветной фотографии. В этом разделе работы предложен новый эффективный метод синтеза этих соединений, основанный на реакции

5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов с цинк- и оловоорганическими соединениями при катализе комплексами палладия.

2.1. Синтез производит 2-метилбенугнатолз с испрлкгопгщием магний-

С целью разработки препаративного метода синтеза 5- и б-замещенных 2-метилбенэтназолов нами были изучены катализируемые комплексами палладия реакции 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов с магний- и цинкорганическими соединениями.

Исследование реакций 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов с фенил-магнийбромидом, которые были выбраны в качестве модельных, показало, что во всех случаях реакции идут очень неселективно, причем при комнатной температуре для полной конверсии исходного бромбенэтиазола требуется 13-18 ч, а при кипячении в ТГФ - 0,5-1,5 ч. Однако требуемый продукт кросс-сочетания образуется с выходом 1743%. Низкий выход может быть обусловлен взаимодействием реактива Гриньяра с активным водородом метальной группы.

При переходе к менее активным (и менее основным) цинк-органическим соединениям, получаемым in situ из соответствующих реактивов Гриньяра действием 1 экв. ZnC>2 в ТГФ, металлирование по метальной группе 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов, по всей видимости, полностью подавляется. В присутствии I мол.% PdCl2(dppf) реакция кросс-сочстания протекает очень селективно и завершается за 0,5-2 ч, давая 5- и 6-алкил(арил)-2-метилбензтиазолы с выходами, близкими к количественным (табл. 5).

ТГФ

RMgBr + ZnCli -•» RZnCl +MgClBr (14)

1 ч, 20- С

9а : 5-Вг -10

96 : 6-Вг

Таблица 5. Взаимодействие 9 (а,б) с К2мС1 (ТГФ, 20°С, I мол.96 Рс1С12(с1ррО, 9:К2пС1 -1:2)

№ Бензтиазол а в ягпа 1, ч Выход 10, %

1. 9а РЬ 1 90

2. 9 а 4-С1СбН4 1,5 80

3. 9 а 4-СН3С6Н4 2 87

4. 9 а 2-СНЗС6Н4 2 92

5. 9 а Н-С7Н15 2 99

6. 9 а РЬ 0,5 73

7. 9 б 4-СН3ОС6Н4 1,5 95

8. 96 Э,4-(СНзОЪСбНз 1,5 97

олопооргашиеских соединение

Оловоорганическис соединения имеют ряд преимуществ перед активными магний- и цинкорганическими соединениями: они легко доступны, обычно устойчивы к действию кислорода и влаги воздуха, инертны по отношению к активным функциональным группам. Поэтому, используя для синтеза 5- и 6-производных 2-метилбензтиазола реакцию кросс-сочетания с оловоорганическими соединениями, мы получаем возможность проводить реакции в водных средах, на воздухе и синтезировать производные 2-метилбензтиазола с такими активными функциональными группами в заместителе, как N02 и СООН.

Для поиска оптимальных условий проведения реакций бромбенз-тиазолов с оловоорганическими соединениями было проведено исследование реакции 5-бром-2-метилбензтиазола с РЬБпМез (табл. 6).

СН3 + РЬ5пМе3

"Р(Г

+ Ме35пВг (16)

11-1

Оказалось, что реакцию можно проводить не только в органических растворителях (ДМФ), но и в водно-органической среде в очень мягких условиях (ДМФ -НгО (9:1), 40-60°С, I экв. К2СО3; опыт 6) и даже в воде (табл. 6, опыты 9,11). В качестве катализатора можно использовать как фосфиновый комплекс Рс1С12(РР11з)2, так и соли палладия Рс1(ОЛс)2 и МС12 (табл.6, опыты 2,3,5).

Таблица 6. Реакция 5-бром-2метилбензтиазола с РЬБпМез (1 мол.% катализатора)

№ раствори тель Катализатор Основание т,°с ч Выход1)

(1 экв.) %

1. ДМФ Р{1(ОАс)2 - 20 1 следы

2. ДМФ РС1(ОАС)2 - 65 5 89

3. ДМФ РаС12(РР11з)2 . - 65-70 4.5 93

4. ДМФ рас12 - 20 2 0

5. ДМФ рас12 - 93 3 89

6. ДМФ:НгО Ч ■ 1 рас12 К2СО3 40-60 3 100

7. 7 • I Н20 Рс1С12 80 3 8

8. Н20 рас1г К2СО3 75 6 47

9. н20 Р«1С12 к2со3 100 2 .99

10. н2о РаС12(РР11з)2 - 60 4 следы

11. Н20 Р(1С12(РР113)2 ■ 93-97 2 96

а) Выходы определяли с помощью УФ-спектроскопии.

При этом следует отметить, что как субстрат (5-бром-2-метилбенз-тиазол), так и металлоорганическое соединение (РЬБпМез) не . растворимы в воде. Причем, при использовании в качестве катализатора Рс1С12, необходимо добавлять 1 экв. К2СО3, а при использовании фосфинового комплекса Р(1С12(РР1>з)2 продукт 2-метил-5-фе»шлбенз-тназол образуется с тем же выходом и за то же время в отсутствие К2СО3. Роль воды и К2СО3 обусловлена, по-видимому, следующим. Возможно, стадия окислительного присоединения, в которой палладий пыступает в качестве нуклеофила, протекает с содействием аниона, так как предварительная координация шдроксила по палладию приводит к образованию более нуклеофилыюго комплекса, а значит, и более активного на стадии окислительного присоединения.

вгСО~с,ь + к5"мсз кГсоз. пП *СО~с"э *мсз5пвг °7)

. 9a.-J.Br ДМФ"Н>°

96 : 6-Вг

В найденных оптимальных условиях реакцию 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов с арилтриметилстаннанами и тетраметилоловом осуществляют следующим образом. В колбу добавляют растворитель (смесь ДМФ и Н2О или просто Н20), 1экв. К2СОз, 1 мол.% Рс1С12, а

затем при температуре проведения реакции добавляют бромпроизводное 2-метилбензтиаэола и оловоорганическое соединение. Реакциошгую смесь перемешивают при нагревании до исчезновения исходного бромбензтиазола. Контроль за протеканием реакции осуществляют с помощью ТСХ. 5- и 6-Замещенные 2-метилбензтиазолы получают с выходами от умеренных до почти количественных.

Фенил-, п-хлорфенил- и мезитилтриметилстаннаны получены из соответствующих магнт';органических соединений реакцией с хлоридом триметилолова в кипящем ТГФ с выходами 89-93%. м-Нитрофенил- и м-карбоксифенилтриметилстаннаны, которые не могут быть получены из реактивов Гриньяра, были синтезированы реакцией гексаметил-дистаннана с м-нитроиодбензолом и м-иодбензойной кислотой соответственно, в водно-оргсншческой среде (ДМФ-Н2О) в присутствии 1 экв. К2СО3 к 1 мол.% PdCi2. Реакцию лучше проводить в инертной атмосфере, так как на воздухе гексаметилдистаннан медленно, а в присутствии палладиевого катализатора достаточно быстро, поглощает кислород, образуя полимерные станноксаны, что снижает выход арил-триметилстаннанов. Полученные таким образом соединения взаимодействуют с бромбензтиазолом in situ, образуя соответствующие производные 2-метилбензтназола, Эту стадию проводят уже на воздухе при более высокой температуре (Ю0°С) из-за невысокой реакционной способности арилтриметильных соединений олова с акцепторным

щ^Ус", ™

2=>Ю2, СООН

Чтобы подобрать оптимальные условия первой стадии реакции (18), мы исследовали реакцию м-иодбензойной кислоты с гексаметил-дистаннаном в различных условиях (табл.7).

заместителем в ароматическом ядре.

1. J^H-I . KjCOJ

I мол.% PdClj, ДМФ - 1I20, 60' С Me3SnSnMe3 -

2. Br-^Qj^)—Cllj , K2C03, 1 мол.% PdCI2, 100' с

Таблица 7. Реакция м-йодбензойной кислоты с Me^Snj (м-1СбН4СООН:Л4еб5п2 - 1:1,2)

№ Растворитель "Pd" Основание т,°с t, ч Выход 12, %

1. ДМФ - НгО Pd(OAc)2 - 20 18 следы

(9 : 1)

2. ДМФ PdCl2(MeCN)2 20 18 50

3. ДМФ - НгО PdCl2 к2со3 60 2 100

(9 : 1)

В системе ДМФ - НгО (9:1) в присутствии 1 мол.% Pd(OAc)2 за 18 ч при комнатной температуре образуются лишь следовые кол!Гчества м-карбоксифенилтриметилсташгана, в чистом ДМФ в присутствии 1 мол.% PdCl2(MeCN)2 за .то же время при 20°С - почти 50% целевого продукта, а в водно-органической среде ДМФ-Н2О (9:1) в присутствии 1 экв. К2СО3 и 1 мол.% PdCl2 реакция завершается за 2 ч при 60°С, давая (м-карбоксифенил)тр1шетилолово с колцчествешгым выходом.

Одинаковые условия проведения обеих стадий реакции (18) позволили проводить аштез карбоксифенил- и нитропроизводных 2-метилбеизтиазола in situ, без выделения арилтриметнлстаннанов, контроль за образованием которых осуществляли с помощью ТСХ.

Таблица 8. Реакции 5- и 6-бром-2-метилбензтиазолов с оловооргани-ческими соединешшми (1 мол.% PdCl2, 1 экв. К2СО3, 9:RSnMe3~ 1:1,2)

№ Бромбенз- R в RSnMe3 Растворитель Т, °С Выход

тиазол 11,%

1. 9а Ph н2о 100 99 а)

2. 96 Ph HjO 100 90

3. 9а 4-С1С6Н4 н2о 100 82(100)6)

4. 9а 2,4,6- ДМФ-Н2О кипячение 54

(СНз)зС6Н2 (2:1)

5. 96 3-НООССбН4 ДМФ-Н2О 100 85

(4 : 1)

6. 96 3-02NC6H4 ДМФ-Н2О 100 68

(4:1)

7. 9а Me ДМФ-Н2О 70 70

(4:1)

а) Выход определяли с помощью УФ-спектроскоппн. б) В скобках указан выход, определенный по данным ГЖХ.

Принципиально другой путь синтеза 5- и 6-арил-2-метш-бензтиазолов с активными функциональными группами в ароматическом ядре заключается в получении in situ триметилстанилъного производного 2-метилбензтиазола по реакции б-бром-2-метилбензтиазола с гекса-метилдистаинаном и последующем кросс-сочетаниии с

соответствующим органическим галогенидом. Таким образом синтезирован с высоким выходом 6-(4'карбоксифенил)-2-метилбенэ-тиазол и показана принципиальная возможность синтеза производных 2-метилбензтиазола с активными функциональными группами п заместителе через промежуточное получение 2-метил-6-бензтиазолил-триметилстаннана.

N 1 мол.% Pdd2, ОТ' V-CHj + Me,SnSnMej-if)T У~СН3 (20)

Br-^^s ДМФ-HAWC

_/Вг 1 мол.% рааг, г^ГГ'^

р с

НООС 11ООС*^^ 87%

Итак, нами были разработаны препаративные методы синтеза 5- и 6-производных 2-метилбензтиазола с широким спектром заместителей в бензольном кольце бензтиазола с использованием катализируемых палладием реакции цинк- и оловоорпишческих соединений с органическими галогенидами.

Из литературы известно о низкой реакционной способности р-галогенпиридинов по сравнению с а- и у-галогенпроизводными в реакциях кросс-сочетания. Предпринятые нами попытки синтезировать р-замещенные пиридины реакцией 5-бром-2-пиколина с реактивами Гриньяра в присутствии различных комплексов палладия также не дали удовлетворительных результатов. Реакции во всех случаях протекали неселективно, и продукты кросс-сочетания образовывались с низкими выходами. В данном случае также, как и в реакциях 6-бром-2-метил-

бензтиазола с реактивами Гриньяра причиной. низких выходов и селективности реакций, по-видимому, является высокая С-Н-кислот-ность метальной группы в 5-бром-2-пиколине.

С менее активными и менее основными цинкорганическими

соедш1ениями реакция протекает без осложнений и 5-алкил(арил)-

2-пиколшш получают с высокими выходами.

Вг ^^ -Я I «ол.ж Раа2 (аРРо ГТ

+ ЛгпО ---»- (22)

ТГФ. 20'С НзС

»За : К=н-С3Н7 (71%) 136: Я=Р11 (80%)

. 13в : Я=4-СН3ОС6Н4 (90%)

Цинкорганические соединения получают из соответствующих мапшйоргаимческмх соединений действием 1 экв. 2пС12 в ТГФ при комнатной температуре. Реакция шшкорганического соединения с 5-бром-2-пиколином осуществляется в присутствии 1 мол.% PdCl2(dppO в очень мягких условиях (ТГФ, 20°С). Реакция протекает селективно и продукты кросс-сочеташш выделяют хроматографированнем на колонке с 8Ю2 с высокоми выходами.

Синтетические возможности реакции могут быть значительно расширены путем использования оловоорганических соединений. Инертные к активным функциональным группам, устойчивые к кислороду и влаге воздуха оловоорганические соединения позволяют проводить реакции на воздухе в водно-органических средах или даже в воде в отсутствие орга1Шческого растворителя, использовать в качестве катализатора дешевый Рс1С12, а главное - получать производные пиридина с активными функциональными группами в заместителе (например, N02 и СООН).

Вг Л-

1 мол.% раа2, к2со3 гл

+ ^чМез --—I | (23)

Н20 или ДМФ - Н20 Нзс"Чг

14

Мезетилтриметилолово и тетраметилолово имеют меньшую активность в реакциях кросс-сочетания. В случае мезитилыюго производного олова это связано, по-видимому, с большими стерическими препятствиями, а в случае тетраметилолова - с тем, что алифатические группы отщепляются от атома олова гораздо труднее, чем

ароматические и вштльные. Реакцию кросс-сочетания с мезитил-триметилстаннаном следует проводить при кипячении п системе ДМФ-Н2О (при 100°С в воде реакция не доходит до конца даже за 10 ч), а реакцию с тетраметнлоловом лучше проводить при 75°С, так как т.кип. Ме43п составляет 78°С и при 100°С большая его часть находится в парах.

Таблица 9. Реакция 5-бром-2пиколина с RSnMe3 (1 мол.% PdCl2, 1 экв. К2СО3, бромпиколин:К5пМез ~ 1:1,2).

№ R в RSnMet Растворитель T, °C Выход 14, %а)

1. Ph П20 100 70 (91) б)

2. 4-С1С6Н4 н2о 100 75

3. 2,4,6-(CH3)3C6H2 НгО-ДМФ кипячение 62

(1 :4)

4. 3-02NC6H4 Н2О-ДМФ 100 65

(1:4)

5. З-НООСС6Н4 Н2О-ДМФ 100 80

(1:4)

6. CH3 Н20-ДМФ 75 ' 67

(1:4)

а) В таблице приведены препаративные выходы, б) в скобках укзан выход, определенный методом ГЖХ (внутренний стандарт - дифенил).

Как следует из полученных нами данных, (5-замещенные пиридины могут бьггь с успехом синтезированы реакцией кросс-сочетания соответствующих галогенпронзводных пиридина с ци!гк- и олово-органическими соединениями. Особенно следует отметить обладающий широкими синтетическими возможностями метод получения р-замешенных пиридинов, заключающийся в реакции кросс-сочетания бромпроизводного пиридина с получаемым in situ арилтриметил-станнаном, содержащим активные функционалыгые группы в ароматическом ядре.

ВЫВОДЫ

1. Предложен эффективный метод синтеза 3-замещенных пирролов из пиррола, основанный на реакции З-бром-1-(триизопропилсилил)пиррола с арильными и алкильными реактивами Гриньяра в присутствии комплекса палладия.

2. Впервые получен 1-(триизопропилсилнл)-3-пирролилмапшй-бромид и исследованы его реакции, катализируемые палладием, с различными орпшическими галогешадами, в том числе содержащими незащищенные гидроксильную, карбоксильную и аминогруппы. На основе этих реакций разработан эффективный метод синтеза 3-замещенных пнрролов.

3. Предложен удобный и эффективный метод синтеза симметричных 3,4-дизамещенных пиррол о в из пиррола и показаны преимущества использования в нем реактивов Гриньяра перед цинк- и оловоорганическими соединениями.

4. Разработан метод синтеза 5- и 6-замещенных 2-метилбенз-тиазолов и 5-замещенных 2-метилпиридинов с использованием цинк-органических соединений, позволяющий получать соответствующие арил- и алкнлпроиэводные в мягких условиях (ТГФ, 20 °С), с высокими выходами и селективностью.

5. На основе катализируемой палладием реакции 5-бром-2-метилбензтиазола с фенилтриметилстаннаном разработан метод получения 5- и 6-замещенных 2-метилбензтиазолов и 5-замещенных 2-пиколинов в водных средах с использованием оловоорганнческих соединений.

6. Предложен метод синтеза 5- и 6-замещенных 2-метилбензтиа-золов и 5-замещенных 2-пиколинов с активными функциональными группами в заместителе, заключающийся в катализируемой палладием реакции получаемых in situ арилтриметилстаннанов, содержащих активные функциональные группы в ароматическом ядре, с бромлроиз-водными бензтиазола и пиколина.

7. Показана принципиальная возможность синтеза 6-замещенных 2-метилбензтиазолов по катализируемой палладием реакции получаемого in situ '2-метил-6-(триметилстаннил)бензтиазола с органическими галогешщами, содержащими активные функциональные группы.

Основное- содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Н.А.Бумагин, А.Ф.Соколова, И.П.Белецкая, Г.Вольц. Катализируемый палладием синтез 3-алкил- и 3-арилпирролов // ЖОрХ. 1993. Т.29. №1. С.162-164.

2. Н.А.Бумагин, А.Ф.Соколова, И.П.Белецкая^ Катализируемое палладием кросс-сочетание 6-бром-2-метилбензтназола с арил-цпнкхлоридами // Изв. Акад. Наук. Сер. хим. 1993. №11. С. 2008-2009.

3. Н.Л.Бумаги», А.Ф.Соколова, И.П.Белецкая. Катализируемы!! палладием синтез 3-замешенных пнрролов из 3-пиррол ил магний бром иди // Изв. Акад. Наук. Сер. хим. 1993. №11. С. 2009-2010.

¿а;:. /<?Г р-ьи^'Л ш У О ^ у -г^ь ■ и&Р - Л

'У.