Катализируемый основаниями Льюиса синтез пиразолинов и их превращения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



На правах рукописи

904664870

ЛОЖКИН СЕРГЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

КАТАЛИЗИРУЕМЫЙ ОСНОВАНИЯМИ ЛЬЮИСА СИНТЕЗ ПИРАЗОЛИНОВ И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

004604870

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Докипев Владимир Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Куковинец Ольга Сергеевна

кандидат химических наук,

доцент

Боцман Лариса Петровна

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН

Защита состоится "28" мая 2010 г. в 14 — часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.iu.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан " 27 " апреля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время большое внимание уделяется разработке регио-и стереоселекгивных методов построения пирролидин-2-онового цикла, который является фармакофорной группой ряда фармацевтических препаратов (пирацетам, оксирацетам, фенотропил) и определяет физиологическую активность многих веществ (домоевая кислота, оксазоломицин и т.д.). Использование методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам и последующего каталитического гидрирования образующихся эфиров пиразолинкарбоновых кислот является одним из удобных подходов к синтезу 3-аминопирролидин-2-онов, перспективных в плане создания новых лекарственных препаратов широкого спектра действия. Известно, что применение кислот Льюиса в качестве катализатора реакции диазоэфиров или диазометана с а,/¡-ненасыщенными карбонильными соединениями позволяет получать пиразолины и пиразолы с высокими выходами. Несмотря на детальное исследование 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам различного строения, в литературе практически отсутствуют сведения о влиянии на данную реакцию оснований Льюиса, которые в отличие от кислот Льюиса не разлагают диазосоединения.

В связи с этим, разработка каталитических методов синтеза пиразолинов и исследование возможности использования их для получения гетероциклических соединений является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по теме: «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (номер государственной регистрации 0120.0500680) при финансовой поддержке Программы №1 ОХНМ РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов».

Дель работы. Исследование основных закономерностей каталитического 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к С=С-связи в присутствии оснований Льюиса (азот- и фосфорсодержащих соединений) с целью создания новых селективных методов построения пятичленных азотистых гетероциклов. Синтез на основе полученных пиразолинов производных пиразола, З-аминопирролидин-2-она и изучение их биологической активности.

Научная новизна и практическая значимость. Найдены новые эффективные катализаторы (основания Льюиса - третичные амины, производные пиридина, фосфины и фосфиты) 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к С=С-связи, применение которых позволяет синтезировать пиразолины селективно и с высокими выходами.

Применение пиридина в качестве растворителя способствует как уменьшению времени реакции, так и более селективному протеканию реакции при взаимодействии 1-(1-адамантил)-2-диазоэтанона и метилдиазоацетата с олефинами.

На основе 1-(1-адамантил)-2-диазоэтанона синтезированы метиловые эфиры 3-(1-адамантилкарбонил)-замещенных 4,5-дигидроизоксазол-5- и 1#-пиразол-5-карбоновых кислот, а также продукты восстановления в последнем кето- и сложноэфирной групп, представляющие интерес в качестве ключевых интермедиатов для получения новых физиологически активных соединений адамантанового ряда.

Среди синтезированных соединений найдено вещество - 5-амино-экзо-З-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он, которое является малотоксичным соединением и обладает выраженной антидиабетической активностью. Предложен способ выделения транс-изомера из смеси цис- и транс-5-амино-эюо-3-азатрицикло[5.2.1.03,6]декан-4-онов.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Международном симпозиуме «А50С-2006», (г. Судак, Украина, 2006 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), X Молодежной конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.), VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология» (г. Томск, 2007 г.), Республиканской научно-практической конференции «Научно-технический потенциал Башкортостана: формирование, использование, перспективы» (г. Уфа, 2007 г.), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (г. Волгоград, 2008 г.), Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (г. Харбин-Санья, КНР, 2008 г.), XV Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (г. Яльчик, 2008 г.), Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (г. Новый свет, Украина, 2009 г.), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических (г. Кисловодск, 2009 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 11 докладов в сборниках научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице и состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Список цитируемой литературы включает 160 наименований. В приложении приведены спектры ЯМР 'Н и ,3С синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Катализируемое основаниями Лыонса 13-липолярное циклоприсоединение диазосоединенин к олефинам.

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоед!шений к непредельным соединениям является одним из основных методов получения пиразолинов или пиразолов. К настоящему времени описано большое число как диазосоедннений, так и непредельных соединений, вступающих в данную реакцию. Однако основной катализ 1,3-диполярного циклоприсоединения диазокарбонильных соединений к алкенам практически не изучен.

В данной работе проведено детальное изучение влияния оснований Льюиса на ускорение взаимодействия диазокарбонильных соединений с алкенами. В качестве катализатора применялся ряд >1-, Р-, 5- и 8Ь-содержащих органических соединений МегИСбН;,

пиридин, 2-метилпиридин, 2,2'-бипиридил, 4,4'-бширидил, 2,4-лутидин, 2,6-лутидин, НСОЫМе2) РЬ3Р, РЬ2РСН2СН2РРЬ2, (/-РЮ),Р, (СйНзСН^, И^Ъ и др.), позволяющих наряду с селективностью наблюдать ускорение реакций по сравнению с отсутствием катализатора

Ы2СНС02Ме + ^^С02Ме 1 2

Ме02С«^/чу-.С02Ме Ме02С......^у*С02Ме МеО2С-^^г-С02Ме

+ я=м +

цис-З транс-3 Н 4

В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие метилдиазоацетата 1 с метилакрилатом 2, которое в бензоле при 60°С в течение 1 ч протекает достаточно медленно и дает смесь метиловых эфиров цис- 3, транс-5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-3#-щгразол-3-карбоновой кислоты 3 и 5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-1//-пиразол-3-карбоновой кислоты 4 с выходами 5, 10 и 11% соответственно. Образование метиловых эфиров цис-1 -пиразолина 3 и транс-1 -пираздлшга 3 в ходе 1,3-диполярного циклоприсоединения, а также продукта их изомеризации 2-пиразолина 4 фиксировали с помощью метода ЯМР 'Н и С, так как в настоящее время данный метод является наиболее удобным при изучении 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединенин к олефинам и превращений образующихся пиразолинов. Соотношение и выход образующихся пиразолинов определяли на основании интегральных интенсивностей сигналов метановых протонов при С(3,5) в спектре ЯМР 'Н (СБС1з) при 8н 5.19 м.д. для г/ис-пиразолина 3, 5.55 м.д. для транс-пнразолина 3 и 4,49 м.д. для 1 Я-шгразолина 4 (внутренний стандарт толуол).

Строение метиловых эфиров цис-Ъ, транс-5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-ЗЯ-пвразол-3-карбоновой кислоты 3 и 5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 4 подтверждено данными спектроскопии ЯМР !Н и 13С. Так, для трансизомера 3 быстрые в шкале времени ЯМР переходы между конформациями приводят к тому, что в растворе CsD6 метиленовые протоны при С(4) и метановые протоны при С(3) и С(5) в спектрах ЯМР 'Н резонируют в виде двух триплетов в области 8н 1.67 и 5.10 м.д. (V= 7.7 Гц) соответственно.

Наиболее устойчивой конформацией (стабильнее на 7.84 кДж/моль согласно расчетам по методу В31,УР/6-31Ю(<1,р)) для метилового эфира цж>5-(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-карбоновой кислоты 3 является конверт с псевдодиэкваториальным расположением метоксикарбонильных заместителей.

В спектре ЯМР 'н соединения цис-Ъ сигналы метиленовых протонов при С(4) и протоны при С(3) и С(5) образуют АВХг систему. Протоны в 3- и 5-м положениях проявляются в виде дублет-дублета с 8н 4.83 м.д. с близкими значениями вицинальных константаят (3У = 9.2 и 8.8 Гц). Для ^ис-изомера 3 цис- и транс-расположение метиленовых протонов относительно

подтверждено С1АО-ВЗЬУР расчетами химических сдвигов.

Анализ интегральных интенсивностей сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С реакционной массы, зарегистрированных через 0.5, 1.0, 1.5 и 2 ч показал, что в течение первых 1.5 ч происходит накопление продуктов цис-3 и транс-Ъ, а затем начинается изомеризация последних в метиловый эфир 5-(мегоксикарбонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 4 (рис.1).

В присутствии 5 мол.% пиридина, КМ-диметиланилина (табл. 1) или (|'-РгО)зР (табл. 2) взаимодействие ^СНСОгМе с метилакрилатом при 60°С протекает более, чем на 74%. При

'т. Pinho е Melo, A.L. Cardoso, С. Gomes, A. Gonsalves. // Tetrahedron Lett - 2003. - Vol. 44. - No. 33. - P. 63136315.

H<

C02Me

метоксикарбонильных заместителей установлено на основании литературных данных и

этом в качестве основного продукта образуется 2-пиразолин 4, а в качестве минорного — 1/кс-пиразолип 3.

С -1

172 171 170 169 168 167 166 165 164 163 ГРт 92 ррт 52 ррт

172 171 170 169 ]6Я 167 166 165 164 16.1 ррт 93 92 ррт 52 ррт

Рис. 1. Спектры ЯМР |3С реакционной массы при взаимодействии диазоуксусного эфира с метил акр ил атом: 0.5 ч (а), 1 ч (Ь) и 1.5 ч (с).

Пиридин, М,М-димет ил анилин и (¿-РЮ)зР являются весьма специфическими катализаторами, ускоряющим не только реакцию 1,3-диполярного циклоприсоедикения, но даже в большей степени реакцию изомеризации промежуточно образующихся I-пиразолинов 3 в 2-пиразолин 4. Интересно отметить каталитический эффект Ш-пиразолина 4 (автокатализ), а также то, что в присутствии пиридина соотношение цис-3 и транс-1-пиразодинов 3 на протяжении всей реакции составляет 1:1.

Наименьшую каталитическую активность проявили соединения БЬ и Б (табл. 2 и 3). В присутствии 8, Мег^Ог и РИ^Ь не наблюдается образования метилового эфира 5-(метоксикарбонил)-Ш-пиразолин-3-карбоновой кислоты 4, что вероятно вызвано ингибированием данными соединениями стадии изомеризации 1-пиразолинов цис-Ъ и транс-3. Следует заметить, что Вп2Я2 катализирует преимущественно г^ис-стереоселектавное протекание реакции (табл. 3).

Каталитическая активность К- и Р-содержащих оснований Льюиса увеличивается в следующем ряду: 2,2-бипиридил < (РЬО)3Р < [Мез(СН2)7]зСНзК+СГ < 2,6-лутидин < РЬгРСНгСНгРРЬг < 2-метилпиридин < 1-метилимидазол < 4,4 -бипиридил < РЬзР < Е^ВпЬГСГ < 2,4-лугадин < пиридин < Е13Ы < НСОЫМе2 <4-Ме2ЫС5Н4К < РИЫМе2 < (/-

РгО)зР. К сожалению, полученные результаты не поддаются прямой корреляции с данными по основности и потенциалами ионизации оснований Льюиса.

Таблица 1.

Каталитическое влияние азотсодержащих оснований Льюиса на взаимодействие КгСНСОгМе с метилакрилатом (мольное соотношение метилакрилат : ЫгСНСОгМе : катализатор =1:1: 0.05, бензол, 60°С, 1 ч)

Опыт Катализатор Общий Соотношение соединений рКа /р, эВ

№ выход, % цис-3 : транс-3 : 4

1 Ме2ЫСбН5 83 8 : 0 : 75 5.15 7.14

2 4-Ме2КС5Н4К 80 0 : 0 : 80 9.60 -

3 НСОИМе2 78 23 : 32 :23 0.18 -

4 ЕГзМ 75 0 : 0 : 75 10.87 7.50

5 СбН5К 74 0 : 0 : 74 5.23 9.3

6 2,4-лутидин 72 0 : 0 : 72 6.99 8.85

7 Е13ВпЫ+СГ 71 0:0:71 - -

8 4,4 -бипиридил 66 12:4:50 4.67 -

9 пиразолин 4 64 26: 36 :2 - -

10 1 -метилимидазол 62 0 : 0 : 62 - -

11 2-метилпиридин 61 0:0:61 5.97 9.02

12 2,6-лутидин 53 19 :25 :9 6.75 8.85

13 [СН3(СН2)7]3СН3К+СГ 47 0:0:47 - -

14 2,2 -бипиридил 38 И : 16: 11 4.33 -

Таблица 2.

Каталитическое влияние фосфор- и сурьмасодержащих соединений на взаимодействие ^СНСОгМе с метилакрилатом (мольное соотношение метилакрилат : адНССЬМе: катализатор =1:1: 0.05, бензол, 60°С, 1 ч)

Опыт Катализатор Общий Соотношение пиразолинов

№ выход, % цис-З : транс-3 :4

1 (г-РЮ)зР 84 0 : 0 : 84

2 РЬзР 67 0 : 0 : 67

3 РЪгРСНгСНгРРЬг 61 0 : 0 :61

4 РЬзБЬ 46 19 :27 : 0

5 (РЮ)зР 45 13:26:6

Таблица 3.

Каталитическое влияние серасодержащих соединений на взаимодействие Ы2СНС02Ме с метилакрнлатом (мольное соотношение мегпшакрилат : М2СНС02Ме : катализатор = 1:1: 0.05, бензол, 60°С, 1 ч)

Опыт Катализатор Общий Соотношение соединений

№ выход, % цис-3: транс-Ъ : 4

1 S 59 25 : 34 :0

2 Me2S02 59 25 : 34 : 0

3 Me2SO 55 6:10:39

4 Ph2SO 42 12 : 21 :9

5 Bn2S2 38 25 : 2:11

Полученные результаты о влиянии растворителя на селективность и выход продуктов реакции подтверждают квантовохимические расчеты, которые предсказывают существенное увеличение скорости исследуемой реакции 1,3-циклоприсоединения за счет специфической сольватации. Так, при взаимодействии N2CHC02Me с метилакрнлатом в апротонных растворителях (EtjN, пиридин, HCONMe2, Mc2SO) или алифатических спиртах (МеОН, /-РЮН, /-ВиОН) наблюдается как увеличение общего выхода пиразолинов 3, 4 до 60-83%, так и увеличение селективности образования 1Я-пиразолина 4. В среде апротонных растворителей и спиртов наиболее эффективно применение в качестве катализатора Me2NC6H5.

С помощью программы Gaussian 98 проведен анализ образования наиболее вероятных комплексов пиридина с метилакрнлатом и ИгСНССЬМе, а также квантово-химические расчеты их стандартных энтальпий и относительных энергий. Квантово-химическое моделирование показывает, что энергетически наиболее выгодны структуры, когда N2CHC02Me 1 образует кластер с двумя молекулами пиридина: к кислородам сложноэфирной группы координируются атомы водорода пиридина, а азот образует связи с атомами водорода N—-H-C(N2), N-—Н-С(Н2) 1. Термодинамически наиболее выгодно N—■ Н-C(N2) взаимодействие, при котором длина N-—H связи составляет 2.221 А, в сравнении с N-—Н-С(Н2) взаимодействием, где расстояние между атомами N-—Н 2.469 А. Метилакрилат 2 образует сольватный комплекс с тремя молекулами пиридина: атомы водорода пиридина координируются с атомами кислорода сложноэфирной группы, причем на С=0-группу приходится две молекулы.

Квантовохимические расчеты показали, что циклоприсоединение метилдиазоацегата 1 к метилакрилату 2 относится к I типу - реакция с нормальным электронным распределением. В этом случае идет взаимодействие НОМО-диполь и ШМО-диполярофил (рис.2).

ШМО

HOMO

0 %9

N=N—СН

1 ^ о с°2Ме

0 i сн=сн2

0

/

■ 0.1231 (с)

■ 0.1182 (d)

• 0.1059 (b)

0.1074 (а)

(d) -0.3363 (с) -0.3308

(Ь) -0.3503 (а) -0.3505

ЧК/ / -iH

а) Газовая фаза; Ь) Континуальная модель (в бензоле);

c) Дискретная модель (в присутствии пиридина);

d) Обобщенная модель (в бензоле в присутствии пиридина).

Рис. 2. Энергия граничных молекулярных орбиталей (Хартри) HOMO- NjCHCO^Me и LUMO-метилакрилата.

Модели, учитывающие специфическую сольватацию, предсказывают существенное увеличение скорости исследуемой реакции 1,3-циклоприсоединения по сравнению с газовой фазой. За счет невалентных взаимодействий пиридин изменяет электронные свойства исходных реагентов, благоприятствуя протеканию реакции.

В среде бензола наиболее эффективным катализатором взаимодействия ЫгСНСОгМе с метилакрилатом оказался РЬИМег. Поэтому в дальнейшем все реакции проводились с использованием именно этого катализатора (мольное соотношение олефин : диазосоединение : РЫШе2= 1:1: 0.05, бензол, 60°С, 1 ч).

Изучение влияния природы исходных реагентов на направление реакции показало существенное влияние как структуры непредельных соединений, так и диазосоединений. Как и следовало ожидать, наименьшую активность проявили непредельные углеводороды. Так, в присутствии катализатора в выбранных нами условиях с К2СНС02Ме и диазокетонами не реагировали 1-бутен, 2-метил-1,3-бутадиен, стирол, циклогексен, норборнен, циклооктатетраен-1,3,5,7,3-винил-4,5-дигидро-1#-пиразол и пропаргиловый спирт.

с

ST^n N2CHCO;Me^ f/^V^ l\J Py, 93%

H

C02Me 'N

При взаимодействии иорборнена с >12СНС02Ме наблюдается образование метилового эфира экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ен-5-карбоновой кислоты 5 с выходом 63% только при проведении реакции в среде пиридина при 80°С.

Реакционная способность а,р-ненасьпценных соединений, содержащих электроноакцепторные заместители, убывает в следующем ряду: метилвинилкетон > метилакрилат > акрилонитрил > диметилмалеат > метилметакрилат > кротоновый и коричный альдегиды.

Применение РИЫМег в качестве катализатора при взаимодействии М2СНС02Ме с метилвинилкетоном не значительно повышает общий выход продуктов циклоприсоединения (10%), но способствует селективному образованию I//-пиразол итга 7.

Л'

о о

н _ н

NjCHCOzMe

PhNMe2 С02Ме MeC--,/\r-C02Me

q N=N

транс-6 7

- 90%

Строение метилового эфира транс-5-ацетил-4,5-дигидро-3//-пиразол-3-карбоновой кислоты 6 и метилового эфира 3-ацегнл-4,5-дигидро-1#-пиразол-5-карбоновой кислоты 7 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С. Так, для транс-чюмсрп 6 быстрые в шкале времени ЯМР переходы между конформациями приводят к тому, что метановые протоны при С(3) и С(5) в спектрах ЯМР 'Н резонируют в виде двух триплетов в области 8н 5.54 и 5.34 м.д. В спектре ЯМР 'Н 2-пиразолина 7 сигналы протонов ацетильной группы проявляется при 8н 2.38 м.д., что с учетом литературных данных для дизамещенных 4,5-дигидро-1Я-пиразолов указывает на сопряжение карбонильной группы с С=К-связью.

1,3-Дилолярное циклоприсоединение NiCfiCOjMe к акрилошггрилу в присутствии пиридина или М,М-диметиланилина протекает с образованием смеси изомерных 2-пиразолинов 8 и 9 с общим выходом 53 и 51 % соответственно.

^CN + N2CHC02Me ---+

8 Н Н д

N,N - диметиланилин 26% 25%

пиридин 19% 34%

В отсутствие катализатора наряду с пиразолинами 8, 9 из реакционной массы был выделен с выходом 23% метиловый эфир 2-цианоциклопропанкарбоновой кислоты в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 1 :2. В спектре НЕТСОЫЯ смеси изомерных 2-пиразолинов 8 и 9 наблюдаются кросс-пики, которые указывают на взаимодействие Н-5 (8н 4.51 м.д.) с С-5 (5с 60.56 м.д.), принадлежащему соединению 9, и Н-5 (8н 4.60 м.д.) с С-5 (5с 48.95 м.д.), относящегося к соединению 8.

В отличие от метилакрилата каталитическое действие Ме2>4СбН5 на реакцию метилметакрилата с ЫгСНСОгСНз незначительно. Ме

Ме02С Ме

Л

>Ме

vC02Me PhNMe2 Me^/X^COjMe МеОгСЦ/Х^.С02

+ N=N + N=N

N2CHC02Me 10 п

8% 5%

Характерной особенностью спектров пиразолинов 10 и 11 является наличие в спектре ЯМР 'н двойного набора сигналов протонов Н-3, Н-4 и Н-5, а в спектре ЯМР |3С сигналов атомов С(3), С(4) и С(5). В спектре ЯМР НН COSY у прогона Н-5 (8Н 4.96 м.д) соединения 10 наблюдаются кросс-пики с сигналами протонов при атоме С(4) (8ц 1.22 м.д и 8н 2.39 м.д). В случае пиразолина 10 химический сдвиг сигнала протона Н-5 смещается в область слабого поля (8н 5.21 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом минорного пиразолина 11 (5н 4.96 м.д.). С учетом литературных данных для пиразолинового цикла соединения 10 наиболее вероятной является г/ис-конфигурация метоксикарбонильных заместителей.

В отличие от метилметакрилата диметилмалеат при взаимодействии с N2CHC02Me дает с выходом 18% метиловый эфир М,?-5-ди(метоксикарбонил)-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-г-3-карбоновой кислоты 12. Применение катализатора приводит к образованию изомерных 1Н-пиразолинов транс-13 и цис-\Ъ в соотношении 1.3 : 1 с общим выходом 22%.

С02Ме MeOjC....../Ч^ЩМе

18V

,С02Ме

NjCHCOzMe 12

\PhNMe2

С02Ме 22%^ С02Ме С02Ме

Ме02С......^y-COjMe С02Ме

N-N + N-N

н транс-13 н цис-13

1.3 : 1

Сигналы протонов при атомах С(3) и С(5) trap аз мина 12 имеют вид дублета дублетов (V3>4 = 7.6 Гц V4,5 = 10.0 Гц, V3-5 = 2.3 Гц) и проявляется при 8Н 5.80 и 5.60 м.д. соответственно, что свидетельствует о магнитной неэквивалентности данных протонов и г-3, t-4, /-5-расположении заместителей в пиразолиновом кольце.

Для транс- и цкс- изомеров пиразолина 13 присутствие характеристичных сигналов С(3) (5с 138.69, 138.81 м.д.) и третичных атомах углерода пиразолинового цикла (8с 65.97, 66.91 м.д.) в спектрах ЯМР 13С, а также уширенных сигналов протонов NH-группы при 8н 7.01, 7.16 м.д. в спектре ЯМР 'Н указывает на образование 1 Я- пиразолинового цикла. Наличие двух наборов сигналов в спектре ЯМР 'Н может свидетельствовать как о наличии цис- и транс-изомерии, так и о изомерах относительно неподеленной пары электронов азота. Для определения был проведен ЯМР-эксперимент. В ампулу с образцом порциями добавляли CF3COOH для фиксации информационного колебания. В результате опыта сигналы протонов аминогрупп сначала слились, а потом сместились в более слабое поле, сигналы же протонов С(4) и С(5) не изменились. Это говорит о том, что в нашем случае образуются цис-и транс-изомеры. Отнесение к цис- и транс-нзомерам соединения 13 проведено на основании значений вицинальных констант 3Jsa, данных двойного резонанса и NOEdiff экспериментов. Значение константы спин-спинового взаимодействия 3J« ~ 13.1 Гц для соединения цис-13 и 6.1 Гц - для соединения трансАЪ, соотношение интенсивностей сигналов и данные корреляционной спектроскопии позволили провести однозначное отнесение сигналов. Пространственная близость протонов Н-4 и Н-5 для соединения цис-13 установлена на основании увеличения интенсивности сигналов за счет ЯЭО при облучении на резонансной частоте соответствующих протонов: Н(4)—>Н(5) (8.0%), Н(5)-»Н(4) (7.6%).

Не каталитическое циклоприсоединение NjCHPh к метилакрилату приводит с общим выходом 78% к смеси цис- и транс-циклопропанов 14, образующихся в результате дедиазотирования пиразолинов. Применение Me2NC6Hs не оказывает влияния на направление реакция - с общим выходом 76% получена смесь изомеров цис-14 и транс-14 в соотношении 1:2.2.

Только в результате взаимодействия метилакрилата с ЫгСНРЬ, генерированного реакцией гидразона бензальдегида с активной МпОг при 0°С, был получен метиловый эфир 5-фенил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 15 с выходом 50%. В присутствии КОН и пятикратном мольном избытке метилакрилата получен с выходом 34% диметиловый

78%

NjCHPh

транс-14 цис-14

транс: цис — 2.2 :1

эфир пиразолиндикарбоновой кислоты 16, образующийся в результате присоединения молекулы метилакрилата по третьему положению пиразолина 15. В спектре ЯМР 'н соединения 16 присутствуют два синглетных сигнала мегилышх групп при 8н 3.69 и 3.77 м.д, а также мультшшет при 8н 2.17-2.44 м.д., принадлежащий метиленовым протонам 3-метокси-3-оксопропильного заместителя. В спектре ЯМР 13С наблюдаются сигналы вторичных углеродных атомов З-мегокси-З-оксопропильной группы в области 8с 29.49 и 32.32 м.д., а также четвертичного С(5) при 8с 70.96 м.д. Масс-спектр подтверждает строение данного соединения.

^^ССЬМе

Ph

15

50%

PhCHO + N2H4 + Mn02

.С02Ме С02Ме

КОН,

5 <^СО,Ме

Так как 2-диазоадамантан малостабилен, продукт его циклоприсоедения к метилакрилату - метиловый эфир 2,4-дигидроспиро[пиразол-3,2'-трицикло[3.3.1.13'7]декан]-5-карбоновой кислоты 17 был получен с выходом 36% окислением диоксидом марганца гидразона адамантан-2-она в присутствии метилакрилата. Данный метод получения пиразолинов на основе in situ генерированных диазосоединений представляет интерес для синтеза труднодоступных пиразолинов и пиразолов.

1.N2H»

2,Мп02

С02Ме

17

С02Ме

При взаимодействии М2СНСОМе с метилвинилкетоном и метилакрилатом каталитическая активность >1,]М-диметиланилина в основном влияет на селективность реакции. В присутствии катализатора получены 2-пиразолины 7 и 18 с выходами 33 и 60%.

О О

PhNMe2 МеС~^/Ч-СМе

/ PhNMe2

/Л/ + N2CHCOMc -- Д г

Я 60% N-N

О

РЬШе2 МеС^/\^С02Ме

Л

7

С02Ме 33о/о

Необходимо отмепггь, что при 1,3-циклоприсоединении ЫгСНСОгМе к метилвинилкетону выход 2-пиразолина 7 составляет 90%.

На взаимодействие №СНСОР[1 с метилвииилкетоном и метилакрилатом диметиланилин не оказал каталитического влияния. Примерно с одинаковыми выходами и селективностью получены 1Я-пиразолины 19,20 и 21.

О О О О

РЬЫМе2 рьС^/Х^СМе РЬС-^/\^-СМе + ЫгСНСОРЬ -- \\ / +

О 19 н н1 20

8% 24%

На примере выделенного с количественным выходом метилового эфира З-бензоил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-карбоновой кислоты 21, установлено, что смещение двойной связи происходит в сторону карбонильного заместителя.

9 ^

Ру

+ Ы2СПСОРЬ --—- Л /

^ С02Ме 2 99% N->5

21 М

На основании результатов опытов, проведенных в разных условиях, установлено, что растворитель оказывает решающее влияние на характер взаимодействия диазоэтанона 22 с метилакрилатом. Так, в среде бензола при 80 °С происходит образование трудноразделимой смеси продуктов, а применение пиридина в качестве растворителя способствует как уменьшению времени реакции, так и более селективному протеканию реакции. Метиловый эфир 3-(1-адамантилкарбонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-карбоновой кислоты 23 получен с выходом 94% при пятикратном мольном избытке метилакрилата в среде пиридина при 60°С в течении 12 ч.

О О

22 23

Спектральные характеристики дигидропиразола 23 хорошо согласуются с литературными данными для производных 4,5-дигидро-1Я-пиразола. В спектре ЯМР 'Н

сигналы протонов Н-4 и Н-5 гетероцикла 23 проявляется в виде дублета дублетов при 8н 3.10, 3.25 и 4.33 м.д. соответственно. Сигнал протона группы N11 имеет вид уширенного синглета при 6.70 м.д. В спектре ЯМР ,3С сигналы атомов С(3) и С(5) наблюдаются при 5с 148.43 и 59.57 м.д. В ИК спектре пиразолина имеются полосы поглощения 1560,1640,1740 и 3200-3450 см"1, характерные для пиразолинового цикла, групп С=0, С02 и >Щ2.

В выбранных нами условиях метилметакрилат не вступает в реакцию с К2СНСОМе и М2СНСОРЬ.

Таким образом, эффективность оснований Льюиса в качестве катализаторов 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к С=С-связи определяется не только их природой, но и структурой реагентов.

2. Химические превращение метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот.

Известно, что пиразолины представляют интерес в качестве синтонов для синтеза различных классов соединений, в том числе и биологически активных. В связи с этим нами осуществлены некоторые химические превращения полученных метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот.

Гидрирование метилового эфира экэо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ен-5-карбоновой кислоты 5 на№-Ренея при 100°С (давление Н2 7.09 МПа, МеОН, 5 ч) проходит с разрывом М-М-связи пиразолинового цикла и образованием 5-амино-экзо-З-азатрицикло[5.2.1.02,б]декая-4-она 24 с общим выходом 98%. Присоединение водорода к С=Ъ1-связи происходит преимущественно со стерически наименее затрудненной стороны - в транс-положение по отношению к норборнановому фрагменту в пиразолшювом цикле с образованием диамина, который в результате внутримолекулярной циклоконденсации превращается в З-аминопирролидин-2-он. Общий выход продуктов мало зависит от температуры реакции.

С02Ме N11, ИН2

И

КьИапеу

Н ~ "Н

5 1/ис-24 транс-ТА

С целью разделения цис- и транс-юомероп 5-амино-эк?о-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декая-4-она изучены различные системы растворителей для перекристаллизации смеси изомеров. Обнаружено, что наиболее эффективными являются композиции хлористый метилен : диэтиловый эфир = 2 : 1 и этиловый спирт : диэтиловый эфир = 1 : 3. В результате двукратной перекристаллизации удается выделить практически

чистый шранс-5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02, ]декан-4-он 24. Выход после перекристаллизации составляет 30-60%.

При взаимодействии тиракс-октадец-2-еновой кислоты с четырехкратным мольным избытком диазометана происходит как метилирование карбоксильной группы, так и региоселекгивное 1,3-диполярное циклоприсоединение по С=С-связи, в результате которого с выходом 94% получен метиловый эфир 4-пентадецил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 25.

,со2н

С15Н31

сщм-

V*

Н 25

94%

В спектре ЯМР 'н сигналы протонов Н-5 гетероцикла 25 проявляется в виде дублета дублетов при 8н 3.69 и 3.83 м.д. Сигни протона группы NH имеет вид уширенного синглета при 6н 6.06 м.д. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов С(3) и С(5) наблюдаются при 8с 145.37 и 51.70 м.д. Дегидрирование пиразолинового цикла метилового эфира 4-пентадецил-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 25 избытком Мп02 в бензоле при комнатной температуре приводит к метиловому эфиру 4-пентадецил-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 26 с выходом 70%.

С15Н314 _ ,С02Ме

С N N Н 25

MnOj, СбН6

5ч, 70%

С15Н3К С02Ме ti

H,,Ni

78%

V н 26

С и

С )=о

N Н 27

цис.транс =1:4

-ОН

57%

LiAD-Lt

( \

С,,К

N Н

28

С )=°

N Н

27

цис.транс = 2.3 : 1

Гидрирование соединения 25 на №-Ренея при 100°С (давление Н2 7.09 МПа, СНзОН, 5 час.) протекает с образованием 3-амино-4-пентадецилпирролидин-2-она 27 с выходом 78 % в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 1 : 4. Восстановление пиразола 26 эквимольным количеством [.¡А1Н4 вместо ожидаемого 3-(гидроксиметил)-4-пентадецил-1Я-пиразола 28 даег смесь цис- и шрдне-3-амипо-4-пентадецилпирролиднн-2-онов 27 в

соотношении 2.3 : 1. Интересно отметить, что в последнем случае наблюдается преимущественное образование 1/мс-изомера.

С целью получения соединений, содержащих азотистый гетероцикл и адамантановый фрагмент, на основе полученного метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-карбоновой кислоты 23 осуществлен синто некоторых производных пиразолина и пиразола Взаимодействие пиразолина 23 с катионом нитрозония, генерированного реакцией №N02 с АсОН при 0°С, приводит к образованию метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-1-нитрозо-4,5-дигидро-1Я-ниразол-5-карбоновой кислоты 29 с выходом 67%. При кипячении эфира 29 в хлорбензоле (2 ч) пиразолиновый цикл превращается в дигидроизоксазолиновый и с выходом 99% образуется метиловый эфир 3-(1-адамантилкарбонил)-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты 30.

Дегидрирование пиразольного цикла эфира 23 избытком МпОг в бензоле при комнатной температуре приводит с выходом 57% к метиловому эфиру 3-(1-адамантилкарбонил)-1Я-гшразол-5-карбоновой кислоты 31. Гидролизом эфира 31 под действием 1.ЮН с выходом 84% получена 3-(1-адамантилкарбонил)-1Я-пиразол-5-карбоновая кислота 32, которая может быть отнесена к аминокислотам неприродного происхождения, представляющим большой интерес для фармакологии.

При взаимодействии пиразола 31, содержащего в молекуле кето- и сложноэфирную группы, с эквимольным количеством 1лА1Н4 в среде эфира восстанавливается первая и с выходом 33% образуется метиловый эфир 3-[1-адамантил(гидрокси)метил]-1Я-пиразол-5-карбоновой кислоты 33. Применение 4.6-кратного мольного избытка ГлАШд приводит к

восстановлению также и сложноэфирной группы, и с выходом 68% получается 3-[1-адамангил(гидрокси)метил]-5-гидроксимегил-1Я-пиразол 34. Необходимо отметить, что ни в одном из опытов не наблюдалось образования продуктов гидрирования пиразольного цикла (производных пиразолина или пиразолидина).

Характерной особенностью спектров ЯМР 'Н производных 1Н-пиразола 31-34 является заметное влияние заместителей в положениях 3 и 5 на химический сдвиг протона Н-4. Так, по сравнению с протоном Н-4 пиразола 31, имеющего вид синглета при 8н 7.43 м.д., сигналы аналогичных протонов соединений 33 и 34 наблюдаются в более сильном поле: при замене одной (бн 6.66 м.д., пиразол 33) или двух (6ц 5.97 м.д., пиразол 34) карбонильных групп на группы СНОН и СН2ОН. Также необходимо отметить уширение сигнала Н-4 при наличии в положении 5 группы СООН (соединение 32) или СН2ОН (соединение 34). Структуры соединений 33 и 34 подтверждаются появлением в спектрах ЯМР 'Н сигналов метановых и мегаленовых протонов групп СНОН и СН2ОН в области йн 4.05-4.40 м.д., а в спектрах ЯМР 13С сигналов атомов углерода этих же групп при Se 73.61, 77.21 и 57.96 м.д.

Таким образом, разработаны методы синтеза некоторых пятичленных азотистых гетероциклических соединений - синтонов для получения новых физиологически активных соединений.

3. Исследование биологической активности синтезированных соединений Синтезированные гетероциклические соединения, содержащие норборнановый или адамантановый фрагмент, представляют интерес для фармакологии. Выполненный с помощью разработанной в НИИБМХ РАМН компьютерной системы PASS прогноз биологической активности показал, что соединения 26, 27, 31, 34, 5, 24 могут проявлять антиастматическую, ноотропную и сосудорасширяющую активность.

Группой фармакологических исследований лаборатории биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН проведен первичный скрининг на антидиабетическую и антиагрегационную активность 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6] декан- 4-она24.

Сахарный диабет вызывали внутрибрюшинным введением стрептозотоцина в дозе 80 мг/кг 3-недельным крысятам. Исследуемое соединение вводили перорально в эффективной ноотропной дозе (23 мг/кг) в течение 14 дней. Смертность от диабета в контрольной группе составила 70%, в группе животных, получавших 5-амнно-:жзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6] декан-4-он 24 - 20%. Животные принимавшие соединение 24, по сравнению с контролем выглядели лучше, были более подвижны, незначительно теряли в весе.

Изучение антиагрегационной активности показало, что при введении in vivo и in vitro соединения 24 снижается максимальная амплитуда агрегации по сравнению с контролем на

50% и 25% соответственно. При оценке протромбинового времени установлено, что препарат 24 замедляет образование тромбина, тем самым улучшая реологические свойства крови.

Результаты токсикологических исследований 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6] декан- 4-она 24 показали низкую кумулятивную активность препарата: в дозе 680 мг/кг при пероральном введении хорошо переносится животными и только к 30 дню проявляет незначительное токсическое действие на органы и системы крыс, не вызывая при этом гибели животных. Показатели морфологического состава крови, ее биохимические параметры не выходили за пределы колебаний физиологической нормы в продолжение всего эксперимента. Поведение животных и внешний вид волосяного покрова и кожи на протяжении эксперимента оставались без изменений.

Исследование метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-1#-пиразол-5-карбоновой кислоты 31 показало, что соединение относится к четвертому классу опасности (малоопасное соединение по классификации ГОСТ 12.1.007.76) и в дозе 200 мг/кг проявляет противовоспалительные свойства.

21

ВЫВОДЫ

1. На модельной реакции 1,3-дилолярного циклоприсоединения метилдиазоацетата к метилакрилату в присутствии оснований Льюиса установлено, что третичные амины, производные пиридина, фосфины и фосфиты повышают выход образующихся пиразолинов в 2-3 раза.

2. Показано, что применение пиридина в качестве растворителя приводит к увеличению выхода Ш-пиразолшгов и селективности реакции.

3. На основе реакции метилакрилата с диазосоединениями, генерированными in situ окислением гидразонов активной МпОг, разработан новый метод получения метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот.

4. Проведена оптимизация стадии гидрирования метилового эфира экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ен-5-карбоновой кислоты на Ni-Ренея и предложен способ выделения теранс-5-амшю-эоо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она.

5. На основе 1-(1-адамантш1)-2-диазоэтанона синтезированы метиловые эфиры 3-(1-адамантилкарбонил)-замещенных 4,5-дигидроизоксазол-5- и 1Я-пиразол-5-карбоновых кислот, а также продукты восстановления в последнем кего- и сложноэфирной групп, представляющие интерес в качестве синтонов для получения новых физиологически активных соединений адаманганового ряда.

6. Исследована биологическая активность транс-5-гткяо-экзо-Ъ-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она. Установлено, что данное соединение проявляет антидиабетическую и антиагрегационную активность.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Ложкин С.С., Петров Д. В., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Нефедов О.М. Синтез и превращения метил-3-(1-адамантилкарбонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-карбокеилата // Химия гетероцикл. соединений. - 2009. - №8. - С.1180-1186.

2. Горпинченко В.А., Ложкин С.С., Петров Д.В., Галкин Е.Г., Докичев В.А. Каталитическое гидрирование метиловых эфиров некоторых Ш-пиразолинкарбоновых кислот И Химия гетероцикл. соединений. - 2009. - №10. - С.1500-1507.

3. Фурлей И.И., Яныбин В.М., Галкин Е.Г., Мавродиев В.К., Ложкин С.С., Петров Д. В. Процессы диссоциации молекул пиразолина и его производных при резонансном захвате электроне и электронном возбуждении // Химия высоких энергий. - 2009. - №2. - С.469-470.

4. Горпинченко В.А., Ложкин С.С., Яковлев К.В., Петров Д.В., Докичев В.А. Применение 3-метоксикарбонил-1Н-пиразолинов в синтезе аминопиролидин-2-онов // Тезисы докладов «International Symposium on Advanced Science ASOC-2006» - Судак. - 2006. -C.132.

5. Горпинченко B.A., Басченко Н.Ж., Петров Д.В., Ложкин С.С., Яковлев К.В. Синтез и превращения пиразолинов // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии - Москва. - 2007. - С. 182.

6. Ложкин С.С., Петров Д.В., Горпинченко В.А, Сафиуллин Р.Л., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Каталитическое 1,3-диполярное циклоприсоединение метилдиазоацетата к непредельным соединениям // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии - Уфа - 2007. - С.209.

7. Ложкин С.С., Петров Д.В, Горпинченко В.А Каталитическое влияние оснований Льюиса на 1,3-диполярное циклоприсоединение метилдиазоацетата к метилакрилату // Тезисы докладов VIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология» - Томск. - 2007. - С. 117.

8. Ложкин С.С., Лукьянова Т.В., Горпинченко В.А., Сафарова В.Г. Взаимодействие адамантаноилдиазометана и метилового эфира акриловой кислоты // Тезисы докладов Республиканской научно-практической конференции «Научно-технический потенциал Башкортостана: формирование, использование, перспективы» - Уфа. - 2007- С.97.

9. Ложкин С.С., Петров Д.В., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Нефедов О.М. Синтез и превращения метил-3-(1-адамантилкарбонил)-4,5-дигидро-Ш-пиразол-5-карбоксилата // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы

развития химии и практического применения алициклических соединений» - Волгоград. -2008.-С.171.

10. Ложкин С.С., Яковлев К.В, Петров Д.В. Синтез 3-алкеиил- и 3-адамантаноилзамещенных пиразолов // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» - Харбин-Санья. КНР. - 2008. - С.58.

П.Самаркина А.Б., Ложкин С.С, Хурсан СЛ. О синхронности реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения метилдиазоацетата к метилакрнлату и бугену-1 // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» - Харбин-Санья. КНР. -2008.-С.64.

12. Яныбин В.М., Фурлей И.И., Галкин ET., Мавродиев В.К., Петров Д.В., Ложкин С.С. Резонансный захват электронов и фотолиз молекул ниразолина и его производных // Тезисы докладов XV Всероссийской конференции вСтруктура и динамика молекулярных систем> - Яльчик. - 2008. - С.295.

13. Ложкин С.С., Габдрахманова С.Ф., Петров Д.В., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Нефедов О.М. Синтез и биологическая активность 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02"<;]декан-4-она // Тезисы докладов Научно-практической конференции «БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕиЩСТВА: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» - Новый свет. Украина. - 2009. - С. 117.

Н.Ложкин С.С, Петров Д.В., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Нефедов О.М. Синтез биологически активных З-аминопирролидин-2-онов // Тезисы докладов Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических» - Кисловодск. - 2009. -С.369.

Автор выражает благодарность м.н.с. Д. В. Петрову и к.х.н„ м.н.с. А. Н. Лобову за помощь, оказанную при выполнении работы.

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 27.04.2010 г. Тираж 150 экз. Заказ №214. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ ПИРРОЛИДИН-2-ОНОВ

1. Методы получения пирролидин-2-онов

1.1. Внутримолекулярная конденсация производных у-аминомасляной кислоты

1.2. Восстановление у-нитроэфиров

1.3. Внутримолекулярная циклизация соединений содержащих амидную 11 группу

1.4. Другие реакции

1.5. Получение пирролидин-2-онов на основе пиразолинов

1.5.1. Диазосоединения в синтезе пиразолинов

1.5.1.1. Получение пиразолинов циклоприсоединением диазосоединений к ненасыщенным соединениям

1.5.1.2. Каталитическое 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к олефинам

1.5.2. Восстановление пиразолинов 34 1.5.2.1. Получение пирролидин-2-онов из эфиров пиразолинкарбоновых кислот

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Катализируемое основаниями Льюиса 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к олефинам

2.2. Химические превращение метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот

2.3. Исследование биологической активности синтезированных соединений 70 2.3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS

2.3.2. Антидиабетическая активность 5-амино-экзо-Зазатрицикло[5.2.1.0 ' ]декан-4-она

2.3.3. Антиагрегационная активность 5-амино-экзо-Зазатрицикло[5.2.1.0 ' ]декан-4-она

2.3.4. Изучение биологической активности метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-1 //-пиразол-5-карбоновой кислоты

ГЛАВА 3. ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 84 ВЫВОДЫ 107 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 108 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НММ — Ы-метил-Ы-нитрозомочевина

МДА — метилдиазоацетат

ТГФ — тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР — ядерно-магнитный резонанс

ХС - химический сдвиг

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

ОИ - отрицательный ион

TFA — трифторуксусная кислота

AIBN - азобис(изобутиронитрил)

ДМФА - Ы,М-диметилформамид

ДФФА - дифенилфосфорилазид

В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых регио- и стереоселективных методов построения пирролидинового цикла, так как наличие данного фрагмента в фармацевтических препаратах (пирацетам, оксирацетам, фенотропил) и физиологически активных веществах (домоевая кислота, оксазоломицин) обуславливает биологическую активность данных соединений. Особый интерес представляют З-аминопирролидин-2-оны, синтез которых перспективен в плане поиска и создания новых лекарственных препаратов широкого спектра действия.

Одним из наиболее удобных подходов к синтезу пирролидин-2-онов является каталитическое гидрирование эфиров пиразолинкарбоновых кислот, которые могут быть получены в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам.

В связи с этим важной задачей является исследование основных закономерностей каталитического 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к С=С-связи в присутствии оснований Льюиса (азот- и фосфорсодержащих соединений) с целью создания новых селективных методов построения пятичленных азотистых гетероциклов и разработка новых подходов к построению азотсодержащих гетероциклических структур, содержащих пирролидоновый фрагмент.

Работа состоит из трех основных глав: литературного обзора (глава 1), обсуждения полученных результатов и биологической активности синтезированных соединений (глава 2), экспериментальной части (глава 3), а также выводов, списка литературы и приложения.

В главе 1 рассмотрены методы получение пирролидин-2-онов, основной акцент сделан на обсуждении методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к ОС-связи олефинов и последующего гидрирования образующихся эфиров пиразолинкарбоновых кислот.

В главе 2 изложены результаты исследования по влиянию оснований Льюиса и растворителей на реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам. На основе 1-(1-адамантил)-2-диазоэтанона представлен синтез ряда новых представителей адамантансодержащих пятичленных азотистых гетероциклов. Приведены доказательства строения полученных соединений. Представлены результаты исследования биологической активности ряда синтезированных соединений.

Глава 3 содержит описание методик проведенных экспериментов, а также физико-химические характеристики полученных соединений.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (номер государственной регистрации 0120.0500680) при финансовой поддержке Программы № 1 ОХНМ РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов».

107 ВЫВОДЫ

1. На модельной реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения метилдиазоацетата к метилакрилату в присутствии оснований Льюиса установлено, что третичные амины, производные пиридина, фосфины и фосфиты повышают выход образующихся пиразолинов в 2-3 раза.

2. Показано, что применение пиридина в качестве растворителя приводит к увеличению выхода 1 //-пиразолинов и селективности реакции.

3. На основе реакции метилакрилата с диазосоединениями, генерированными in situ окислением гидразонов активной Мп02, разработан новый метод получения метиловых эфиров пиразолинкарбоновых кислот.

4. Проведена оптимизация стадии гидрирования метилового эфира экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02'6]дец-4-ен-5-карбоновой кислоты на Ni-Ренея и предложен способ выделения транс-5-амиио-экзо-З

О (л азатрицикло[5.2,1.0 ' ]декан-4-она.

5. На основе 1-(1-адамантил)-2-диазоэтанона синтезированы метиловые эфиры 3-(1-адамантилкарбонил)-замещенных 4,5-дигидроизоксазол-5- и 1//-пиразол-5-карбоновых кислот, а также продукты восстановления в последнем кето- и сложноэфирной групп, представляющие интерес в качестве синтонов для получения новых физиологически активных соединений адамантанового ряда.

6. Исследована биологическая активность транс-5-ъмтю-экзо-З

О f азатрицикло[5.2.1.0 ' ]декан-4-она. Установлено, что данное соединение проявляет антидиабетическую и антиагрегационную активность.

1. J.G. Hardman, L.E. Limbird, G.Gilman, A., Eds.; Goodman and Gilman's Pharmocological Basis of Therapeutics, 10th ed., Mc Graw-Hill, New York, 2001, Section III.

2. S.A. Ebrick, B. Rigo, C. Vaccher, M.-P. Vaccher, N. Flouquet, M. Debaert, P. Berthelot. Synthesis of novel pyrrolidin-2-ones: y-aminobutyric acid cyclic analogues. // J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35. - No. 3. - P. 579-583.

3. G. Pifferi, R. Nizzola, A. Cristoni. Synthesis and muscle relaxant activity of cyclic baclofen analogues // II Farmaco. 1994. - Vol. 49. - No. 6. - P. 453-455.

4. P. Krogsgaard-Larsen, J. Scheel, H. Kofod. // GABA-Neurotransmitters, Pharmacochemical, Biochemical and pharmacological aspects. Munksgaard: Copenhagen. 1979. - P. 659.

5. C. Nemes, L. Jeannin, J. Sapi, M. Laronze, H. Seghir, F. Auge. A convenient synthesis of conformationally constrained p~ substituted tryptophans. // Tetrahedron. 2000. - Vol.56. - No. 30. - P. 5479-5492.

6. D. Gunn, C. Akuche, J. Baiyza, M-L. Blue. 4,5-Substituted cw-pyrrolidinones as inhibitors of type II 173-hydroxysteroid dehydrogenase. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2005.-Vol. 15.-No. 12.-P. 3053-3057.

7. M. Mader, P. Helquist. Ti(OiPr)4. Mediated lactamizations. // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - No. 25. - P. 3049-3052.

8. P.W. Smith, A.R. Whittington, K.N. Cobley, A. Jaxa-Chamiec, H. Finch. An approach to the synthesis of 5,5-trans-fused lactam analogues of p-lactam antibiotics.//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2001.-Vol. l.-No. 1.-P.21-25.

9. F. Felluga, V. Gombac, M. Pavan, G. Pitacco, E. Valentin. A chemoenzymatic synthesis of optically active aza analogues of Quercus lactones. // Tetrahedron Asymmetry. 2004. - Vol. 15. - No. 1. - P. 69-76.

10. Заявка на изобретение RU 2004131840/04. Способы получения высокофункциональных гамма-бутиролактамов и гамма-аминокислот. П.Г. Блазека, Дж.Г. Дэйвидсон, Д. Занг. Россия.

11. В. Clique, С. Anselme, D. Otto, N. Monteiro, G. Balme. Synthetic methods for y-lactam and pyrrole derivatives exploiting a three-component coupling strategy. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - No. 9. - P. 1195-1197.

12. M. Boisbrun, A. Kovacs-Kulyassa, L. Jeannin, J. Sapi, L. Toupet, J.-Y. Laronze. Stereochemical^ controlled sunthesis of indole-substituted dihydrofuran-2-ones and a pyrroliin-2-one. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - No. 50. - P. 9771-9775.

13. N. Kolocouris, G.B. Foscolos, A. Kolocouris, P. Marakos, N. Pouli, G. Fytas, S. Ikeda, E. De Clercq. Synthesis and antiviral activity evaluation of some aminoadamantane derivatives. // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - No. 18. - P. 2896-2902.

14. F. Felluga, V. Gombac, G. Pitacco, E. Valentin. A convenient chemoenzymatic synthesis of (R)-(-) and (S)-(+)-homo-(3-proline. // Tetrahedron Asymmetry. 2004. - Vol. 15. - No. 20. - P. 3323-3327.

15. F. Felluga, V. Gombac, G. Pitacco, E. Valentin. A short and convenient chemoenzymatic synthesis of both enantiomers of 3-phenylGABA and 3-(4-chlorophyl)GABA (Baclofen). // Tetrahedron Asymmetry. 2004. - Vol. 15. - No. 8.-P. 1341-1345.

16. A. Otto. Ringtransformationen an chiralen a-Alkylidenlactonen. Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. rer. nat. // Humboldt-University of Berlin, Berlin. 1999. - S. 145.

17. J.M.D. Storey. A novel synthesis of spyrocyclic pyrrolidin-2-ones. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - No. 42. - P. 8173-8176.

18. J. Escalante, M.A. Gonzalez-Tototzin. Syntheis, resolution and absolute configuration of /rara-4,5-diphenyl-pyrrolidin-2-one: a possible chiral auxiliary. // Tetrahedron Asymmetry. 2003. - Vol. 14. - No. 8. - P. 981-985.

19. M. Mader, P. Helquist. Hypervalent iodine oxidation of amines using iodozobenzene: synthesis of nitriles, ketones and lactams. // Tetrahedron Lett. — 1988. Vol. 29. -No. 52. - P. 6913-6916.

20. P. Merino, S. Anoro, F. L. Merchan, T. Tejero. 1,3-Dipolar cycloaddition of N-benzyl furfuiyl nirones with electron-rich alkenes. // Molecules. — 2000. — Vol. 5. -No. 2.-P. 132-152.

21. J. Wang, Y. Hou, P. Wu, Z. Qu, A.S.C. Chan. Stereoselective synthesis of enantiomerically pure 4,5-disubstituted pyrrolidinines from p-amino esters. // Tetrahedron Asymmetry. 1999. - Vol. 10. -No. 23. -P. 4553-4561.

22. D. Berger, W. Imhof. Ruthenium catalyzed one-pot synthesis of dihydro-pyrrol-2-one derivatives from a,p-unsarared imines, carbon monoxide and ethylene. //Tetrahedron. -2000. Vol. 56. - No. 14. - P. 2015-2023.

23. A. Gobel, W. Imhof. One-pot ruthenium catalyzd synthesis of spiropyrrolidin-2-one. derivatives by a [2+2+1] cycloaddition of ketimines, carbon monoxide and ethylene. // Chem. Commun. 2001. - No. 7. - P. 593-594.

24. N. Ochifuji, M. Mori. Novel synthesis of lactams from alkyne having amide in a tether using Fischer chromium carbene complex. // Tetrahedron Lett. 1995. -Vol. 36. - No. 52. - P. 9501-9504.

25. M.C. Новиков, А.Ф. Хлебников, И. В. Возный, О.В. Беседина, P.P. Костиков. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение гемм-дифторазометин-илидов к кратной связи углерод-углерод. // Журн. орган, химии.-2005.-Т. 41.-Вып. З.-С. 372-380.

26. M. Vinnikova, D. Gertner, S. Cohen, A. Zilkha. Reaction of dimethyl methylenesuccinate with hydrazine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1993. - No. 16.-P. 1931-1933.

27. W.-M. Chen. Synthetic studies on Erythromycin derivatives: reactivity of the С12-21 Alkene.//Molecules.-2006.-Vol. 11.-No. 1.-P. 121-129.

28. S.I. Al-Khaffaf, M. Shanshal. A new synthesis of 2- and 4-cyclopropyl pyridine. //J. Prakt. Chem. 1983. -Bd. 325. -H. 3. - S. 517-520.

29. J.-J. Wang, J.-Z. Li, D. Gryko, Y.K. Shim. Synthesis of chlorins linked with pyrazoline by 1,3-dipolar diazomethane cycloaddition reaction. // Bull. Korean Chem. Soc. 2006. - Vol. 27. - No. 7. - P. 1083-1085.

30. D. Vasile, C.M. Teodor, D. Constantin. 1,3-Dipolar cycloaddition of diazomethane with 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-containing chalcones. // Rev. Roum. Chim. 2005. - Vol. 50. - No. 1. - P. 47-51.

31. A. Levai. Synthesis of spiro-l-pyrazolines by the reaction of Z-3-arylidene-l-thioflavanones with diazomethane. // Org. Prep. Proced. Int. 2002. — Vol. 34. — No. 4.-P. 425-429.

32. M.A. Chowdhury, H. Senboku, M. Tokuda. A new synthesis of ring-fused alkylidencyclobutanes by ring-enlargement reaction of bicyclon.l.0.alkylidene derivatives. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - No. 16. - P. 3329-3332.

33. M. Diaz, R.M. Ortuno. A novel and efficient synthetic approach to polyfunctional bicyclo3.1.0.hexane derivatives. // Tetrahedron Asymmetry.1995.-Vol. 6.-No. 8.-P. 1845-1848.

34. Т. Agatsuma, Т. Akama, S. Nara, S. Matsumiya, R. Nakai, H. Ogawa, S. Otaki, S. Ikeda, Y. Saitoh, Y. Kanda. UCS1025A and B, new antitumor antibiotics from the fungus Acremonium species. // Org. Lett. — 2002. Vol. 4. - No. 25. — P. 4387-4390.

35. R.D. Chambers, M. Salisbury. Reactions of novel unsaturated fluorocarbons. // J. Fluorine Chem. 2000. - Vol. 104. - No. 2. - P. 239-246.

36. R. Takagi, M. Nakamura, M. Hashizume, S. Kojima, K. Ohkata. Stereoselective cyclopropanation of 3-aryl-2-phosphonoacrylates induced by the (-)-8-phenylmenthyl group as a chiral auxiliary. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42.-No. 34.-P. 5891-5895.

37. H.C. Гулюкина, A.B. Варакута, И.П. Белецкая. Синтез 1-арилциклопропилфосфонатов. // Изв. АН, Сер. хим. 2007. - No. 9. - С. 18201826.

38. V. Padmavathi, M.R. Sarma, R. Reddy T.V., D.B. Reddy. Studies on reactivity of bisolefinic diketo sulfides/sulfones. // Synth. Commun. 2003. - Vol. 33. - No. 22. - P. 3879-3889.

39. V. Padmavathi, M.R. Sarma, A. Padmaja, D.B. Reddy. 2-Pyrazolines from 1,3 dipolar cycloaddition of diazomethane to arylsulfonylethenes. // J. Heterocyclic Chem. - 2003. - Vol. 40. - No. 5. - P. 933-937.

40. J.H. Ahn, H.-M. Kim, S.K. Kang, J.D. Ha, E.K. Yum, D.K. An, J.-K. Choi, S.S. Kim. Synthesis of 2-pyrazoline-5-carboxylic acid derivatives using trimethylsilyldiazomethane. // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. - Vol. 26. - No. 3. -P. 467-469.

41. M.R. Mish, F.M. Guerra, E.M. Carreira. Asymmetric dipolar cycloadditions of Me3SiCHN2. Synthesis of a novel class of amino acids: azaprolines. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. - No. 35. - P. 8379-8380.

42. T. Ritter, L. Kverno, M. Werder, H. Hauser, E.M. Carreira. Heterocyclic ring scaffolds as small-molecule cholesterol absorption inhibitors. // Org. Biomol. Chem. -2005. Vol. 3. - No. 19. - P. 3514-3523.

43. J. Lachheb, M.-T. Martin, A.-K. Khemiss. Synthesis and photolysis behaviour of 2-(AI-pyrazolinyl)-A3(l,3,4)oxadiazolines. Application to the synthesis of gem-dimethylcyclopropane ketone. // Tetrahedron Lett. — 1999. Vol. 40. - No. 51.-P. 9029-9031.

44. И.П. Клименко, Ю.В. Томилов, О.М. Нефедов. Образование и реакции замещенных диазоциклопропанов и циклопропилдиазониевых ионов. // Изв. АН, Сер. хим. 2004. - No. 1. - С. 226-231.

45. D.H. Egli, A. Linden, Н. Heimgartner. Reactions of a,p-unsaturated thioamides with diazo compounds. // Helv. chim. acta. — 2006. -Vol. 89. No. 11.-P. 2815-2824.

46. V.G. Nenajdenko, A.V. Statsuk, E.S. Balenkova. Reactions of diazoalkanes with unsaturated CF3-ketones. // Chem. Heterocycl. Compd. 2003. — Vol. 39. — No. 5.-P. 598-603.

47. А.П. Молчанов, A.H. Лихолай, P.P. Костиков. Реакции алифатических диазосоединений: III. Реакции этилдиазоацетата с 1,3-диарилпропенонами. // Журн. орган, химии.-2001.-Т. 37.-Вып. 11.-С. 1593-1597.

48. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, P.P. Костиков. Реакции алифатических диазосоединений: V. Реакция метилдиазоацетата с имидами итаконовой кислоты. // Журн. орган, химии. 2002. - Т. 38. - Вып. 2. — С. 286-289.

49. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, P.P. Костиков. Реакции алифатических диазосоединений. I. Взаимодействие эфиров диазоуксусной кислоты с малеинимидами. // Журн. орган, химии. 2000. - Т. 36. — Вып. 8. - С. 11751179.

50. М. Yamauchi, М. Yajima. Reactivity of 2-methylene-l,3-dicarbonyl compounds. 1,3-Dipolar cycloaddition reaction with ethyl diazoacetate. // Chem. Pharm. Bull.-2001.-Vol. 49.-No. 12.-P. 1638-1639.

51. I.S. Hutchinson, S.A. Matlin, A. Mete. The synthesis and chemistry of 3-diazo-piperidin-2-one. // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - No. 16. - P. 3137-3143.

52. B. Quiclet-Sire, S.Z. Zard. Observations on the reaction of hydrazones with iodine: interception of the diazo intermediates. // Chem. Commun. — 2006. -No. 17. -P. 1831-1832.

53. Z.S. Sales, N.S. Mani. An efficient intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition involving 2-(l,2-Dichlorovinyloxy)aryldiazomethanes: a one-pot synthesis of benzofuropyrazoles from salicylaldehydes. // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. — No. 2.-P. 891-894.

54. M.E. Jung, A. Huang. Use of optically active cyclic N,N-dialkyl aminals in asymmetric induction. // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - No. 17. - P. 2659-2661.

55. X. Zhang, R. Ng, J. Lanter, Z. Sui. Synthesis of novel pyrazolines via 1,3-dipolar cycloadditions of heterocyclic isopropenes. // Synth. Commun. 2007. -Vol. 37. - No. 9. - P. 1437-1444.

56. Т. Капо, T. Hashimoto, K. Maruoka. Enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition reaction between diazoacetates and a-substituted acroleins: total synthesis of Manzacidin A. // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. - No. 7. - P. 2174-2175.

57. S. Kanemasa, T. Kanai. Lewis acid-catalyzed enantioselective 1,3-dipolar cycloadditions of diazoalkane: chiral ligand/achiral auxiliary cooperative chirality control.//J. Am. Chem. Soc. 2000.-Vol. 122.-No. 43.-P. 10710-10711.

58. J.L.G. Ruano, M.T. Peromingo, M. Alonso, A. Fraile, M.R. Martin, A. Tito. 1,3-Dipolar cycloadditions of diazoalkanes to activated sulfoxides: influence of Lewis acids. // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - No. 22. - No.43. - P. 8942-8947.

59. M.P. Sibi, L.M. Stanley, T. Soeta. Enantioselective 1,3-dipolar cycloadditions of diazoacetates with electron-deficient olefins. // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - No. 8.-P. 1553-1556.

60. M.P. Doyle, M.R. Colsman, R.L. Dorow. Effective methods for the syntheses of 2-pyrazolines and pyrazoles from diazocarbonyl compounds. // J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20. - No. 4. - P. 943-946.

61. M.P. Doyle, R.L. Dorow, W.H. Tamblyn. Cyclopropanation of a,P~ unsaturated carbonyl compounds and nitriles with diazo compounds. The nature of the involvement of transition-metal promoters. // J. Org. Chem. — 1982. — Vol. 47. — No. 21.-P. 4059-4068.

62. JI.H. Кост, Г.Л. Гольчева, Р.Г. Степанов. Реакции производных гидразина. XXXIII. Синтез 1,3-диаминов гидрогенолизом пиразолинов. // Журн. общ. химии. 1962. - Т.32. - Вып. 7. - С. 2240-2243.

63. N. Robjohn, H.R. Havens, J.L. Rutter. The synthesis of l,4,5-trialkyl-2-pyrazolines from monoalkylhydrazines and aliphatic aldehydes. // J. Heterocycl. Chem. 1966. - Vol. 3. - No. 4. - P. 413-417.

64. K. Weinhardt, M.B. Wallach, M. Marx. Synthesis and antidepressant profiles of phenyl-substituted 2-amino- and 2- (alkoxycarbonyl)amino.-l,4,5,6-tetrahydropyrimidines. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - No. 6. - P. 694-698.

65. H.E. Carter, F.R. van Abeele, J.W. Rothrock. A general method for the synthesis of a,y-diamino acids. // J. Biol. Chem. 1949. - Vol. 178. - No. 1. - P. 325-334.

66. E.A. Яцынич, Д.В. Петров, B.A. Докичев, Ю.В. Томилов. Синтез аминов норборнанового ряда. // Журн. орган, химии. — 2005. Т. 41. - Вып. 8. - С. 1210-1214.

67. G.A. Whitlock, E.M. Carreira. Enantioselective synthesis of e«?-Stellettamide A via a novel dipolar cycloaddition reaction of (trimethylsilyl)diazomethane. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 23. - P. 7916-7917.

68. J. Hine, W.-S. Li. Synthesis of some cis- and /гшм-2-dimethylaminomethy cyclic amines and related diamines. I I J. Org. Chem. 1975. —Vol. 40. - No. 3. — P.289-292.

69. JI.H. Кост, Г.А. Голубева. Реакции производных гидразина. XXXIII. О восстановлении и алкилировании пиразолинов. // Журн. общ. химии. 1960. -Т. 30. - Вып. 2. - С.494-497.

70. D.K. An, Н.-М. Kim, M.S. Kim, S.K. Kang, J.Du Ha, S. SooKim, J.-K. Choi, J.H. Ahn. Formation of unnatural cyclic amino acid equivalent from the simple cyclic hydrazine. // Heterocycles. 2004. - Vol. 63. - No. 10. - P.2379-2383.

71. A. Alexakis, N. Lensen, J.-P. Tranchier, P. Mangeney. Reactivity and diastereoselectivity of grignard reagents toward the hydrazone functionality in toluene solvent. // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - No. 17. - P. 4563-4565.

72. S. Grabowski, J. Armbruster, H. Prinzbach. Biocatalysis in the chiral recognition of meso-diamides — an efficient route from cyclic olefinic hydrocarbons to optically pure diamino-polyils. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - No. 31. -P. 5485-5488.

73. B.A. Горпинченко, Д.В. Петров, C.JI. Хурсан, B.A. Докичев, Ю.В. Томилов. Каталитическое гидрирование метилового эфира 3,41. О Адиазатрицикло5.2.1.0 ' .дец-4-ен-5-карбоновой кислоты. // Химия гетероцикл. соединений.-2009.-Т. 509.-No. 9.-С. 1301-1311.

74. Н. Sasaki, Е. Carriera. Efficient enantioselective synthesis of 2-methylaspartic acid and 3-amino-3-methylpyrrolidin-2-one. // Synthesis. — 2000. — Vol. 2000.-No. 1.-P. 135-138.

75. A. Otto, В. Ziemer, Y. Liebscher. Optically active spirocyclopropyllactones and 3-aminopyrrolidones via stereoselective diazoalkane cycloaddition at alkilidenlactones. // Synthesis. 1999. - Vol. 1999. - No. 6. - P. 965-972.

76. A. Bartels, J. Liebscher. Optically active 3-amino-3-pyrrolidones by reductive N-N-bond cleavage of 1-pyrazolines derived from (U)-3-hydroxybutyric acid. // Synth. Commun. 1999. - Vol. 29. - No. 2. - P. 193-200.

77. X. Zhang, X. Li, G.F. Allan, T. Sbriscia, O. Linton, S.G. Lundeen, Z. Sui. Design, Synthesis, and in Vivo SAR of a Novel Series of Pyrazolines as Potent Selective Androgen Receptor Modulators. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50. - No. 16.-P. 3857-3869.

78. R.V. Padmavathi, В.J. Mohan; D. R. C. Venkata. Bischalcones synthons for a new class of bis(heterocycles). // New J. Chem. - 2004. - Vol. 28. - No. 12. - P. 1479-1483.

79. Д.В. Петров, B.A. Горпинченко, E.A. Шафикова, Ф.С. Зарудий, Н.Ж.

80. Басченко, Р.Ю. Хисамутдинова, Н.С. Макара, В.А. Вахитов, Ю.В. Вахитова,

81. Вейму Чжан, Р.И. Алимбеков, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, О.М. Нефёдов. 52 6амино-экзо-3-азатрицикло5.2.1.0 ' .декан-4-он, проявляющийантиаритмическую, противовоспалительную, анальгетическую и ноотропную активность. Пат. РФ 2281938; Б.К, № 23 (2006).

82. A. Padwa, W.H. Pearson. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 59: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products. P., Ed. A. Padwa, John Wiley & Sons: NewYork, 2002;

83. A Padwa. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, Vol. 1, Ed. A Padwa, Wiley Interscience: NewYork, 1984. P. 817.

84. K.A. Jorgensen. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, Ed. S. Kobayashi, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001.

85. N. Jiang, C.-J. Li. Novel 1,3-dipolar cycloaddition of diazocarbonyl compounds to alkynes catalyzed by 1пС1з in water. // Chem. Commun. 2004. -No. 4.-P. 394-395.

86. P.R. Krishna, E.R. Sekhar, F. Mongin. Lewis acid- and/or Lewis base-catalyzed 3+2. cycloaddition reaction: synthesis of pyrazoles and pyrazolines. // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - No. 48. - P. 6768-6772.

87. K. Nagayama, A. Kumar, K. Wuthrich, R. R. Ernst. Experimental Techniques of Two-Dimensional Correlated Spectroscopy. // J. Magn. Reson. -1980. Vol. 40. -No. 2. - P. 321-334.

88. W.P. Aue, E. Bartholdi, R.R. Ernst. Two-dimensional spectroscopy. Applicaction to nuclear magnetic resonance. // J. Chem. Phys. — 1976. Vol. 64. -No. 5.-P. 2229-2246.

89. А. Вах, G.A. Morris. An Improved Method for Heteronuclear Chemical Shift Correlation by Two-Dimensional NMR. // J. Magn. Reson. 1981. - Vol. 42. - No. 3.-P. 501-505.

90. D.M. Doddrell, D.T. Pegg, M.R. Bendall. Distortionless enhancement of NMR signals by polarization transfer. // J. Magn. Reson. — 1982. Vol. 48. - No. 15.-P. 323-327.

91. D.W. Brown, T.T. Nakashima, D.L. Rabenstein. Simplification and assignment of carbon-13 NMR spectra with spin-echo fourier transform techniques. //J. Magn. Reson. 1981. - Vol. 45. - No. 2. - P. 302-314.

92. C.L. Cocq, J.-Y. Lallemand. Precise carbon-13 n.m.r. multiplicity determination. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981. - No. 4. - P. 150-152.

93. J.K. M. Sanders, J.D. Mersh. Nuclear magnetic double resonance; the use of difference spectroscopy. // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. — 1982. Vol. 15. -No. 4.-P. 353-400.

94. A.D. Becke. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. // J. Chem. Phys. 1993. - Vol. 98. - P. 5648-5652.

95. E. Cances, B. Mennucci, J. Tomasi. A new integral equation formalism for the polarizable continuum model: Theoretical background and applications to isotropic and anisotropic dielectrics. // J. Chem. Phys. — 1997. Vol. 107. - No. 8 — P. 3032-3041.

96. R. Ditchfield. Self-consistent perturbation theory of diamagnetism I. A gauge-invariant LCAO method for N.M.R. chemical shifts. // Mol. Phys. 1974. — Vol. 27. - No. 4. - P. 789-807.

97. K. Wolinski, J.F. Hinton, P. Pulay. Efficient implementation of the gauge-independent atomic orbital method for NMR chemical shift calculations. // J. Am. Chem. Soc.- 1990.-Vol. 112.-No. 23.-P. 8251-8260.

98. G. Toth, A. Levai, H. Duuddeck. Synthesis, tautomerism and stereochemistry of spiropyrazolines. // Magn. Reson. Chem. 1992. - Vol. 30. - No. 3. — P. 235239.

99. L. Halonen, E. Friz, A.G. Robiette, I.M. Mills. The microwave spectrum of 1-pyrazoline. // J. Mol. Spectrosc. 1980. - Vol. 79. - No. 2. - P. 432-445.

100. W. Nagai, Y. Hirata, K. Hosomi, T. Higuchi. Structures of abnormal- and normal-addition 1-pyrazolines produced from 2-cyano-3,3-di-(or mono-)-substituted-acrylates with diazoalkanes. // J. Heterocyclic Chem. 1994. - Vol. 31. -No. l.-P. 225-231.

101. G.J. Gainsford, D.L. Officer, B. Halton. Structure of methyl (E)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-phenyl-l-pyrazoline-3-carboxylate. // Acta Crystallogr., Sect. С. 1991. - Vol. 47. - No. 11. - P. 2397-2400.

102. Т. Pinho е Melo, A.L. Cardoso, С. Gomes, A. Gonsalves. 2//-Azirines as dipolarophiles. // Tetrahedron Lett 2003. - Vol. 44. - No. 33. - P. 6313-6315.

103. E. Breitmaier, W. Voelter, Carbon-13 NMR Spectroscopy: high resolution methods and applications in organic chemistry and biochemistry. — Weinheim. New York: Wiley-VCH, 1990. - 515 p.

104. H.-O. Kalinowski, S. Berger, S. Braun. Carbon-13 NMR Spectroscopy. -New York: Wiley-VCH. 1988. - 776 p.

105. G. Toth, A. Simon, A. Jenei, J. Jekob, A. Levaic. NMR spectroscopic elucidation of the structure and stereochemistry of tricyclic 3-styrylpyrazolines. // Magn. Reson. Chem. 2008. - Vol. 46. - No. 9. - P. 1025-1029.

106. M.D. Carrion, M.E. Camacho, J. Leon, G. Escames, V. Tapias, D. Acuna-Castroviejo, M.A. Gallo, A. Espinosa. Synthesis and iNOS/nNOS inhibitory activities of new benzoylpyrazoline derivatives. // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. -No. 18.-P. 4051-4069.

107. А.И. Китайгородский. Строение органического вещества: данные структурных исследованийю. Химия. Москва. 1982. 510 с.

108. А.Б. Самаркина, C.JI. Хурсан. Влияние природы диазосоединений и олефинов на протекание реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. // Вестн. БашГУ. 2008. - Т. 13. - Вып. 3(1). - С. 780-783.

109. F. Mendez, J. L. Gazquez. Chemical Reactivity of Enolate Ions: The Local Hard and Soft Acids and Bases Principle Viewpoint. // J. Am. Chem. Soc. 1994. -Vol. 116.-No. 20.-P. 9298-9301.

110. J.L. Gazques, F. Mendez. The Hard and Soft Acids and Bases Principle: An Atoms in Molecules Viewpoint. // J. Phys. Chem. 1994. - Vol. 98. - No. 17. - P. 4591-4593.

111. K.R.S. Chandrakumar, S. Pal. A Novel Theoretical Model for Molecular Recognition of Multiple-Site Interacting Systems Using Density Response Functions. //J. Phys. Chem. B. 2001. - Vol. 105. - No. 20. - P. 4541-4544.

112. S. Damoun, G.V. de Woude, F. Mendez, P. Geerlings. Local Softness as a Regioselectivity Indicator in 4+2. Cycloaddition Reactions. // J. Phys.Chem. A. -1997.-Vol. 101.-No. 5.-P. 886-893.

113. С. E. Van der Meij, J.V. Eck, A. Niehaus. The decomposition of C4H8+ complexes at controlled internal energies. // Chem. Phys. 1989. - Vol. 130. - No. 1-3.-P. 325-334.

114. R. Sustmann, H. Trill. Photoelektronenspektroskopische bestimmung von substituenten-effekten II. a,P-ungesattigte Carbonester. // Tetrahedron Lett. 1972. -Vol. 13.-No. 42.-P. 4271-4274.

115. H. Van Dam, A. Oskam. He(I) and He(II) photoelectron spectra of some substituted ethylenes. // J. Electron Spectrosc. Relat. Phenom. 1978. - Vol. 13. — No. 3. - P. 273-290.

116. J. Geittner, R. Huisgen, H.-U. Reissig. // Heterocycles. 1978. - Vol. 11. - P. 107-109.

117. M.E. Jung, S.-J. Min, K.N. Houk, D. Ess. Synthesis and Relative Stability of 3,5-Diacyl-4,5-dihydro-177-pyrazoles Prepared by Dipolar Cycloaddition of Enones and r-Diazoketones // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - No. 26. - P. 9085-9089.

118. W.T. Ashton, L.C. Meurer, C.L. Cantone, A.K. Field, J. Hannah, J.D. Karkas, R. Liou, G.F. Patel, H.C. Perry, A.F. Wagner, E. Walton, R.L. Tolmant.

119. Synthesis and Antiherpetic Activity of (±)-9-[(Z)-2-(Hydroxymethyl)cyclopropyl.methyl]guanine and Related Compounds. // J. Med. Chem. 1988.-Vol. 31.-No. 12.-P. 2304-2315.

120. P.E. Krieger, J.A. Landgrebe. Asymmetric induction in the addition of chiral carbalkixycarbenoids to styrene. // J. Org. Chem. 1978. — Vol. 43. - No. 23. - P. 4447.

121. R.W. Murray, A.M. Trozzolo. Dicarbenes. The preparation and some reactions of l,4-Bisdiazobenzyl.benzene. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. — No. 9.-P. 3109-3112.

122. C.B. Little, G.B. Schuster. Chemical consequences of single-electron oxidation of phenylmesityldiazoethane. // J. Am. Chem. Soc. — 1984. Vol. 106. -No. 23.-P. 7167-7175.

123. Е. Pretsch, Т. Clerc, S. Seibl, W. Simon. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds, Springer-Verlag, Berlin, 1987, p. C45, C70, C90.

124. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика, Мир. Москва. 1976. 541 С.

125. A.F. Noels, J.N. Braham, A.J. Hubert, Ph. Teyssie. Cycloadditions of diazoesters to a,(3-unsaturated aldehydes. // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34. - No. 22.-P. 3495-3497.

126. E. Pretsch, Т. Clerc, S. Seibl, W. Simon, Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds, Springer-Verlag, Berlin, 1987, p. C208.

127. A.R. Katritzky, C.W. Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5., Pergamon Press Ltd., Oxford, 1984, P. 994.

128. К. Райхардт, Растворители и эффекты среды в органической химии, Мир, Москва, 1991, 763 с.

129. У.М. Джемилев, Н.Р. Поподько, Е.В. Козлова, Металлокомплексный катализ в органическом синтезе, Химия, Москва, 1999, 648 с.

130. Л. Титце, Т. Айхер, Препаративная органическая химия, Мир, Москва, 1999, 703 с.

131. В.А.Николаев, П.Ю. Уткин, И.К. Коробицына. Реакции переноса диазофункции в ряду фторированных 1,3-дикетонов. // Журн. орган, химии. — 1989. -Т. 25. -Вып. 6. С. 1176-1179.

132. G.S. Myers. 2-Octadecenoic Acid. I. Preparation and Some Reactions of the cis and trans Isomers. // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - No. 5. - P. 21002104.

133. Edited by A Brossi. Organic syntheses. Vol. 53. John Wiley and Sons. Interscience: NewYork, 1973. P.35.