Композитные наночастицы со структурой "ядро/оболочка": синтез, свойства и возможности применения в лечении злокачественных новообразований

Филиппенко, Мария Александровна

Композитные наночастицы со структурой "ядро/оболочка": синтез, свойства и возможности применения в лечении злокачественных новообразований тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Филиппенко, Мария Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Композитные наночастицы со структурой "ядро/оболочка": синтез, свойства и возможности применения в лечении злокачественных новообразований»

Автореферат диссертации на тему "Композитные наночастицы со структурой "ядро/оболочка": синтез, свойства и возможности применения в лечении злокачественных новообразований"

оввоо^

На правах рукописи

ФИЛИППЕНКО МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

КОМПОЗИТНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ СО СТРУКТУРОЙ «ЯДРО/ОБОЛОЧКА»: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

02.00.04 - физическая химия

1 7 НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2011 г.

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН

Научный руководитель:

кандидат химических наук Дементьева Ольга Вадимовна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Бричкин Сергей Борисович, ИПХФ РАН

доктор физико-математических наук, профессор Ролдугин Вячеслав Иванович, ИФХЭ РАН

Ведущая организация:

Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Защита состоится « » декабря 2011 г. в 11-00 на заседании Диссертационного совета Д.002.259.01 в Учреждении Российской академии наук Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН по адресу: 119071 Москва, Ленинский просп., 31, корп. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химической литературы РАН (ИОНХ РАН, Москва, Ленинский просп., д. 31).

Автореферат разослан «07» ноября 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д.002.259.01

кандидат химических наук

Т.Р. Асламазова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Проблема получения дисперсий композитных наночастиц (КНЧ), состоящих из диэлектрического или магнитного ядра и металлической (в первую очередь, золотой или серебряной) оболочки с заданным положением локализованного поверхностного плазмонного резонанса (ЛППР) в последнее десятилетие является одним из актуальных направлений физической химии. Это объясняется сочетанием уникальных оптических свойств таких частиц, их высокой химической инертности и, одновременно, возможности ковалентного закрепления на их поверхности молекул с той или иной функцией. Главным достоинством КНЧ является возможность тонкой «настройки» их ЛППР на нужную длину волны в видимой и ближней ИК областях за счет варьирования размера и/или формы ядра и толщины оболочки. Кроме того, такое варьирование позволяет обеспечить требуемое соотношение относительных вкладов рассеяния и поглощения в спектр экстинкции. Все это делает весьма перспективным применение КНЧ в медицине для диагностики и для терапии злокачественных новообразований.

Отметим, что одним из основных условий обеспечения высокой эффективности методов терапии опухолей (например, импульсной лазерной гипертермии - ИЛГ) является использование лазеров с длиной волны от 600 до 1100 нм (соответствующей «окну прозрачности» биологических тканей), поскольку в этом случае достигается максимальная глубина проникновения излучения в организм. В этой связи особый интерес вызывают наночастицы (НИ), максимум ЛППР которых находится именно в этом оптическом диапазоне.

Методы синтеза сферических КНЧ с ядром из диоксида кремния и золотой оболочкой отработаны достаточно хорошо. Однако конструирование аналогичных наноструктур на основе серебра до настоящего времени являлось практически нерешенной задачей. В то же время они, на наш взгляд, более перспективны, т.к. Ag обладает значительно большим сечением резонансного поглощения по сравнению с Аи (что весьма существенно при ИЛГ опухолей) и ярко выраженными бактерицидными свойствами.

Цели работы

1. Синтез композитных наночастиц с диэлектрическим или магнитным ядром и металлической оболочкой, характеризующихся возможностью тонкой настройки положения ЛППР в диапазоне 600-1100 нм.

2. Определение возможности использования таких КНЧ в качестве термосенсибилизаторов при ИЛГ злокачественных новообразований.

3. Разработка и реализация коллоидно-химического способа синтеза новых бифункциональных КНЧ с настраиваемым положением ЛППР, ядро которых представляет собой «контейнер», который может быть загружен тем или иным лекарственным препаратом.

Для достижения поставленных целей необходимо было решить следующие

задачи.

1. С использованием как существующих, так и специально разработанных методик синтезировать наночастицы-ядра заданного размера, состава и формы (в том числе с развитой пористой структурой), а также отработать способы химического модифицирования их поверхности, обеспечивающие в дальнейшем формирование на таких частицах тонкой сплошной металлической (в первую очередь - серебряной) оболочки.

2. Синтезировать ультрамалые НЧ металла (золота и серебра) и оптимизировать физико-химические параметры процесса получения плотного моно-слойного ансамбля таких НЧ на поверхности частиц-ядер.

3. Исследовать влияние типа восстановителя ионов А§+ на структуру серебряных оболочек, формирующихся на ядрах различной природы, формы и размера, и определить оптимальные условия синтеза, позволяющие получить частицы с оболочкой контролируемой толщины и, как следствие, с точно настраиваемым положением ЛППР.

4. Модифицировать полученные КНЧ молекулами биосовместимого полимера — полиэтиленгликоля (ПЭГ) с целью повышения агрегативной устойчивости коллоидных растворов, содержащих такие частицы, в присутствии

сильного электролита и обеспечения их последующей длительной циркуляции в кровотоке.

5. Исследовать возможность использования КНЧ «ядро/металлическая оболочка» в качестве термосенсибилизаторов при ИЛГ злокачественных новообразований.

Основные методы исследования: в работе применяли просвечивающую электронную микроскопию (ПЭМ), динамическое рассеяние света (ДРС), спек-трофотомерию в видимой и ближней ИК областях спектра, адсорбционную по-рометрию, атомно-абсорбционную спектроскопию.

Научная новизна:

- разработаны оригинальные коллоидно-химические методы синтеза дисперсий композитных наночастиц со сферическим или анизотропным ядром и серебряной оболочкой, и впервые получены систематические данные о влиянии условий синтеза на структуру и, как следствие, оптические свойства таких частиц, в частности, на их плазмонно-резонансные характеристики;

- синтезированы КНЧ с однородной серебряной оболочкой, характеризующиеся максимумом поглощения в диапазоне длин волн от 600 до 1100 нм и обладающие существенно большим сечением резонансного поглощения по сравнению с аналогичными плазмонными структурами на основе золота;

- разработан и реализован способ синтеза конъюгатов ПЭГ и КНЧ со сферическим или веретенообразным ядром и серебряной оболочкой, и получена информация об агрегативной устойчивости коллоидных растворов, содержащих такие конъюгаты;

- впервые проведены медико-биологические эксперименты in vivo по ИЛГ злокачественных новообразований у мышей с применением в качестве термосенсибилизаторов сферических КНЧ с серебряной оболочкой и анизотропных КНЧ с оболочкой из Аи или Ag; оценена эффективность действия таких наноструктур;

- принципиально новыми являются результаты исследования возможности создания бифункциональных композитных наночастиц, состоящих из мезо-пористого БЮг-ядра, способного выступать в качестве контейнера для лекарственного препарата, и серебряной оболочки.

Практическая значимость работы

В ходе выполнения работы были получены результаты, обладающие несомненной практической ценностью. Во-первых, впервые синтезированы композитные наночастицы с однородной серебряной оболочкой, характеризующиеся возможностью тонкой настройки положения ЛППР в широком оптическом диапазоне. Результаты биомедицинских испытаний in vivo свидетельствуют о высокой эффективности термосенсибилизирующего действия указанных КНЧ при лазерной гипертермии злокачественных новообразований.

Во-вторых, разработан и реализован оригинальный метод получения бифункциональных композитных наночастиц-контейнеров для лекарственных препаратов с мезопористым ядром и серебряной оболочкой. Такие структуры могут быть использованы в сочетанном лечении злокачественных новообразований с применением методов ИЛГ и химиотерапии.

Апробаиия работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих научных мероприятиях: III Межд. конф-ции по коллоидной химии и физико-химической механике (Россия, Москва, 2008); I Nanomaterials and Nanotech-nology Meeting Nano Ostrava-2008 (Czech Republic, Ostrava, 2008); конф-циях молодых ученых ИФХЭ РАН (Россия, Москва, 2008 и 2009 гг.); I Межд. форуме по нанотехнологиям (Россия, Москва, 2008); 3-я Троицкая конф-ция «Медицинская физика и инновации в медицине» (Россия, Троицк, 2008); XV и XVI Всероссийских конф-циях «Структура и динамика молекулярных систем» (Россия, Казань, 2008 и 2009 гг.); Trends in Nanoscience (Germany, Kloster Irsee, 2009); Nanospain (Spain, Zaragoza, 2009); Научно-практической конф-ции с

межд. участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная программа» (Россия, Москва, 2009); Съезде аналитиков России «Аналитическая химия - новые методы и возможности» (Россия, Клязьма, 2010); III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010» (Россия, Москва, 2010), XLVI Zakopane School of Physics "Breaking frontiers: Submicron structures in physics and biology" (Poland, Zakopane, 2011); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Волгоград, 2011).

Публикации

Основное содержание диссертации изложено в одной монографии, 5 статьях, в том числе в 3-х - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук, а также в тезисах 11 докладов на конференциях разного уровня.

Личный вклад автора состоит в постановке и проведении экспериментов, анализе и обобщении результатов исследований.

Эксперименты по изучению элементов фармакокинетики КНЧ после внутривенного введения их дисперсий подопытным животным, а также эффективности термосенсибилизирующего действия КНЧ в ИЛГ опухолей проведены совместно с сотрудниками ГЕОХИ РАН (к.х.н. Э.М. Седых, Л.Н. Банных), ФГУП «ГНЦ «НИОПИК» (к.ф.-м.н. Б.Я. Коганом), РОНЦ РАМН (д.м.н. Р.И. Якубовской, к.м.н. A.A. Панкратовым).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 129 страницах, содержит 4 таблицы, 40 рисунков, 4 диаграммы и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных выводов и биб-

лиографического списка, содержащего 111 ссылок на цитируемые литературные источники.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цели и конкретные задачи исследования, дана оценка научной новизны и практической ценности полученных результатов.

Первая глава посвящена анализу литературных данных, относящихся к теме работы. Представлено большинство известных методов синтеза композитных наночастиц «ядро/серебряная оболочка», проанализированы их достоинства и недостатки. Обсуждаются способы модификации КНЧ с целью повышения агрегативной устойчивости их дисперсий. Приведены основные направления биомедицинских применений композитных наночастиц.

Во второй главе описаны протоколы синтеза агрегативно устойчивых дисперсий, содержащих конъюгаты ПЭГ и КНЧ с заданным положением ЛППР, а также условия проведения биомедицинских экспериментов.

Синтез КНЧ проводили следующим образом. С использованием как существующих, так и специально разработанных методик были получены коллоидные растворы, содержащие сферические НЧ кремнезема (БЮг) диаметром от 90 до 420 нм или мезопористого БЮг диаметром 65 нм. Также были синтезированы гидрозоли, содержащие частицы (гидр)оксида железа (РеООН) с максимальным диаметром, равным от 15 ± 6 до 45 ± 17 нм, и длиной от 100 ± 9 до 195 ± 20 нм соответственно.

Поверхность этих наночастиц-ядер была модифицирована функциональными алкоксисиланами, способными специфически взаимодействовать с металлом по амино- или тиогруппе. Это позволило в дальнейшем сформировать на поверхности ядер ансамбли затравочных НЧ металла с высокой плотностью упаковки. В большинстве случаев в качестве затравочных использовали НЧ Аи диаметром « 3 нм, полученные по стандартной методике.

Адсорбцию затравочных НЧ золота на поверхности частиц-ядер осуществляли, смешивая соответствующие коллоидные растворы. После достаточно длительной выдержки смеси таких растворов, частицы-ядра с адсорбировавшимися НЧ Аи отделяли путем их осаждения центрифугированием. Продемонстрирована также возможность синтеза затравочных НЧ серебра непосредственно на поверхности частиц-ядер в их коллоидном растворе.

Доращивание адсорбированных на ядрах затравочных наночастиц до получения сплошных серебряных оболочек заданной толщины проводили путем восстановления ионов аскорбиновой кислотой или формальдегидом.

Для повышения агрегативной устойчивости дисперсий КНЧ (в том числе при физиологической концентрации №С1) поверхность частиц была модифицирована ПЭГ.

В заключительном разделе главы описаны методики проведения биомедицинских экспериментов.

В третьей главе представлены результаты, полученные в работе, и проведено их детальное обсуждение с учетом литературных данных.

В первом разделе этой главы обсуждается синтез наночастиц-ядер с заданными размером и формой. Кроме того, приведены результаты, касающиеся химического модифицирования поверхности «ядер» и последующего формирования на них плотного монослоя затравочных НЧ металла (Аи или Ag).

Основная часть главы посвящена рассмотрению влияния условий эксперимента на структуру формирующейся Ag-oбoлoчки и оптические свойства КНЧ.

Установлено, что при использовании в качестве восстановителя ионов А§+ аскорбиновой кислоты характер роста металлической оболочки сильно зависит от концентрации и химии поверхности частиц-ядер, последовательности введения реагентов, а также времени предварительной выдержки золя, содержащего частицы-ядра с адсорбированными затравочными НЧ. Определены оптимальные условия синтеза, обеспечивающие получение КНЧ со сплошной Ag-оболочкой. ЛППР таких структур находится в диапазоне 600-850 нм, т.е. имеет

место его существенный батохромный сдвиг относительно положения, характерного для сферических НЧ серебра. Отметим, однако, что полученные таким способом оболочки довольно неоднородны по толщине и структуре (см. рис. 1) [2, З]1. В первом приближении их можно рассматривать как «двумерные» агрегаты, состоящие из достаточно крупных частиц серебра, некоторые из которых уже приобрели огранку. По мере увеличения номинального значения толщины нанооболочки увеличивается и размер образующих ее частиц, и степень их электромагнитного связывания, что приводит к батохромному сдвигу ЛППР (рис. 1).

Оптические свойства таких КНЧ не отвечают требованиям с точки зрения «тонкой» настройки положения ЛППР на заданную длину волны. Отметим, однако, что такие структуры могут служить достаточно эффективными «субстратами» в спектроскопии гигантского комбинационного рассеяния.

200 400

(а)

Рис. 1. Спектры экстинкции золей, содержащих КНЧ (а) и РеООН/А§ (б) с разной

толщиной оболочки. На вставках - ПЭМ-изображения соответствующих КНЧ.

В то же время при использовании формальдегида в качестве восстановителя ионов Ag+ в присутствии гидроксида аммония рост затравочных частиц идет преимущественно в латеральном направлении с образованием сначала островковой пленки, а затем и сплошной серебряной оболочки на поверхности оксидного ядра [3].

1 Здесь и ниже ссылки даны по списку опубликованных работ по теме диссертации.

Это позволяет получать КНЧ с очень тонкой и достаточно однородной серебряной оболочкой, толщину которой можно варьировать с точностью до 1 нм, обеспечивая тонкую настройку положение ЛППР частиц на заданную длину волны. Видно (см., например, рис. 2а), что в случае сферических КНЧ БЮ?-ядpo/Ag-oбoлoчкa с увеличением расчетной толщины оболочки Н^сч от 2 до 14 нм наблюдается гипсохромный сдвиг полосы ЛППР от 700 до 615 нм. При этом существует возможность настройки ЛППР композитных частиц за счет изменения не только толщины оболочки, но и диаметра ядра.

Результаты экспериментов показали, что в спектрах экстинкции полученных золей КНЧ FeOOH-ядpo/Ag-oбoлoчкa с Ярасч. от 5 до 10 нм присутствуют два пика, отвечающие поперечному и продольному ЛППР на длинах волн 590-630 и 980-1050 нм соответственно (см. рис. 26). Как и в случае использования сферических ядер, увеличение толщины оболочки приводит к заметному гипсохромному сдвигу ЛППР.

(а)

(б)

Рис. 2. Спектры экстинкции золей КНЧ ЭЮгМ^ (а) и РеООНА^ (б) с разной толщиной оболочки; на вставках - ПЭМ-изображения соответствующих КНЧ.

По аналогичной схеме были впервые получены КНЧ, состоящие из мезо-пористого БЮг-ядра и серебряной оболочки. Микрофотография таких КНЧ представлена на рис. 3. Они весьма интересны с точки зрения использования для направленной доставки загруженного в мезопористое ядро лекарственного препарата и его высвобождения под действием лазерного излучения [16].

В следующем разделе главы представлены результаты исследования агрега-тивной устойчивости дисперсий исходных и модифицированных ПЭГ композитных наночастиц (в том числе в присутствии сильного электролита (№0)).

Установлено, что дисперсии КНЧ

Рис. 3. Микрофотография КНЧ с мезопо- всех типов обладают относительно низкой ристым ядром и серебряной оболочкой.

седиментационной устойчивостью вследствие большого размера частиц. Однако даже после кратковременной УЗ-обработки КНЧ очень легко редиспергируются и оптические характеристики коллоидного раствора полностью восстанавливаются. В качестве примера на

рис. 4 представлены спектры экстинкции «свежего» золя FeOOH/Ag и озвученного спустя 1.5 месяца хранения.

При добавлении к дисперсиям КНЧ раствора ЫаС1 их устойчивость существенно уменьшается. Так, при физиологической кон-

Рис. 4. Спектры золя КНЧ РеООН/А& цеНтраЦИИ ЫаС1 (0.9 мае. %) заметное (и незарегистрированные сразу после

синтеза (1) и спустя 1.5 месяца (2). обратимое) уменьшение оптической плотности раствора, обусловленное агрегированием и последующей седиментацией частиц, имеет место уже спустя 10 мин после введения соли (рис. 5а).

Конъюгирование композитных частиц с тиолированным ПЭГ существенно повышает агрегативную устойчивость их дисперсий при физиологической концентрации ЫаС1: оптические характеристики соответствующих коллоидных растворов остаются практически неизменными в течение примерно суток (см. рис. 5). Отметим, что агрегативная устойчивость дисперсий КНЧ закономерно уменьшается с ростом числовой концентрации частиц.

юо пт

(а) (б)

Рис. 5. Спектры гидрозолей, содержащих КНЧ РеООН/А§ (а) и ¡сонъюгаты РеООН/А^ПЭГ (б), до и после их смешения с раствором хлорида натрия; время после смешения указано в поле рисунка.

Полученные результаты позволяют предположить, что конъюгированные с ПЭГ композитные частицы всех типов будут циркулировать в кровотоке без агрегирования достаточно длительное время. Это открывает возможность использования таких КНЧ в качестве термосенсибилизаторов при ИЛГ злокачественных новообразований.

Заключительный раздел главы посвящен медико-биологическим экспериментам. Совместно с сотрудниками ГЕОХИ РАН нами были разработаны и реализованы методы количественного определения Аи и Ag в тканях и органах мышей с помощью электротермической атомно-абсорбционной спектроскопии [14]. Установлено, что КНЧ, конъюгированные с ПЭГ, достаточно долго циркулируют в кровотоке мышей, постепенно накапливаясь в опухоли по механизму пассивной адресной доставки. При этом максимальная концентрация сферических КНЧ в опухоли достигается спустя 24 ч, а веретенообразных КНЧ - спустя 4 ч после введения соответствующих гидрозолей [14, 18, 19].

Кроме того, показано, что в течение 9 месяцев имеет место практически полное выведение конъюгированных с ПЭГ частиц SЮ2-ядpo/Ag-oбoлoчкa из организма здоровых мышей. Отметим, что в течение этого времени не происходило сколько-нибудь заметных изменений в состоянии животных. Это косвенно доказывает низкую токсичность синтезированных нами КНЧ.

Результаты экспериментов in vivo, посвященных исследованию эффективности термосенсибилизирующего действия КНЧ в ИЛГ2, показали, что противоопухолевый эффект (оцениваемый по торможению роста опухоли - ТРО) закономерно зависит как от концентрации КНЧ, так и от временного интервала между введением частиц и лазерным облучением (Af)-

В случае сферических частиц S Ю2-ядро/А§-оболочка заметный терапевтический эффект наблюдается даже при малом At = 2-3 мин (при концентрации КНЧ, равных 15 или 45 мг Ag/кг веса животного). Увеличение At позволяет существенно, вплоть до 7 мг/кг, снизить дозу КНЧ. Сеанс облучения, проведенный спустя 24 ч, - время, соответствующее максимальному накоплению частиц в опухоли, дает наиболее выраженный терапевтический результат со значениями ТРО 94% на 7-ой и 84% на 14-ый день после ИЛГ [15].

В случае анизотропных частиц РеООН-ядроМ^-оболочка сеанс облучения, проведенный спустя 2-5 мин после введения КНЧ (15 мг Ag/кг), обеспечивает ТРО, равное 63% на 8-ой и 48% на 15-ый день после ИЛГ. При увеличении At до 4 ч, что соответствует максимальному накоплению частиц в опухоли, эффективность терапии заметно выше: на 8-ой и 15-ый день после сеанса значения ТРО составили 86 и 61% соответственно. Дальнейшее увеличение At приводило к закономерному снижению терапевтического эффекта. При уменьшении концентрации КНЧ до 7 мг/кг наблюдалось лишь незначительное снижение эффекта ТРО.

Отметим, что при использовании в качестве термосенсибилизатора аналогичных анизотропных КНЧ FeOOH-ядро/Аи-оболочка3 противоопухолевый эффект несколько меньше. При этом имеет место большой разброс значений в параллельных опытах (при использовании разных образцов КНЧ).

В заключение главы 3 приводятся общие выводы по результатам диссертационной работы.

2 В ИЛГ применяли рубиновый лазер с длиной волны генерации X = 0.694 мкм (для Si02/Ag) и лазер на неоди-мовом стекле с X = 1.06 мкм (для FeOOH/Ag).

3 КНЧ были получены по стандартной методике (N. Halas et al. Nano Lett. 2006. V. 6. Р. 827.) с использованием формальдегида в качестве восстановителя ионов Аи3+.

1. Разработаны и реализованы оригинальные протоколы коллоидно-химического синтеза дисперсий КНЧ со сферическим или анизотропным ядром и серебряной и/или золотой оболочкой путем «доращивания» затравочных НЧ Аи или Ag, предварительно адсорбированных на частицах-ядрах, с использованием аскорбиновой кислоты или формальдегида в качестве восстановителя.

2. Продемонстрирована возможность тонкой настройки положения максимума ЛППР композитных наночастиц с серебряной оболочкой в диапазоне 600-1100 нм за счет изменения размера и/или формы ядра и толщины оболочки. Показано, что структура серебряных оболочек и, как следствие, оптические свойства КНЧ существенно зависят от природы восстановителя.

3. Выполнены эксперименты по модификации КНЧ всех типов тиолирован-ным ПЭГ. Такая модификация повышает агрегативную устойчивость соответствующих коллоидных растворов в присутствии сильного электролита (NaCl) и обеспечивает пролонгированную циркуляцию КНЧ в кровяном русле.

4. Изучены элементы фармакокинетики КНЧ, конъюгированных с молекулами ПЭГ, после их внутривенного введения мышам-опухоленосителям в виде коллоидных растворов. Получена количественная информация о динамике накопления таких наноструктур в опухоли и скорости выведения из организма.

5. Проведен сравнительный анализ (в экспериментах in vivó) эффективности сенсибилизирующего действия КНЧ разных размера, формы и состава в импульсной лазерной гипертермии опухолей.

6. Продемонстрирована принципиальная возможность создания бифункциональных композитных наночастиц-контейнеров, состоящих из мезопори-стого 8Юг-ядра и серебряной оболочки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. О. В. Дементьева, А. В. Мальковский, М. А. Филиппенко, В. М. Рудой / Сравнительное исследование свойств гидрозолей серебра, полученных цитратным и цитрат-сульфатным методами // Коллоид, журн. 2008. Т. 70. №. 5. С. 607.

2. O.B. Дементьева, M.A. Филиппенко, M.E. Карцева, B.M. Рудой / Новый метод синтеза композитных частиц с диэлектрическим ядром и серебряной оболочкой // Коллоид, журн. 2009. Т. 71. С. 569.

3. М.Е. Карцева, О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, В.М. Рудой / Анизотропные частицы с разной морфологией серебряной оболочки: синтез и оптические свойства // Коллоид, журн. 2011. Т. 73. С. 334.

4. О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, Т.Б. Румянцева, О.Ф. Верещагина, В.М. Рудой / Металлические наноструктуры с заданным положением поверхностного плазмонного резонанса: коллоидно-химический синтез и сборка двумерных ансамблей // Современные проблемы физической химии наноматериалов / Под ред. Цивадзе А.Ю. Москва: Изд. дом "Граница", 2008. С. 76.

5. О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, М.Е. Карцева, В.М. Рудой / Наночастицы золота и серебра и наноструктуры на их основе. Синтез, свойства и перспективы применения в медицине // Альманах клинической медицины. Москва. 2008. Т. XVII. Часть 2. С. 317.

6. О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, В.В. Матвеев, С.А. Писарев, В.М. Рудой / Коллоидно-химический синтез и оптические свойства новых композитных наночастиц // Материалы III международной конференции по коллоидной химии и физико-химической механике. Москва. 2008. Электронная версия. Е03.

7. O.V. Dementieva, М.А. Filippenko, М.Е. Kartseva, V.M. Rudoy / Synthesis and plasmonic properties of silver nanoshells on cores of different nature // Materials of 1-st Nanomaterials and Nanotechnology Meeting. Ostrava. Czech Republic. 2008. P. 59.

8. М.А. Филиппенко, О.В. Дементьева, В.М. Рудой / Синтез новых наноструктур на основе серебра // Сб. статей XV Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». Казань. 2008. Т. 2. С. 69.

9. О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, М.Е. Карцева, В.М. Рудой / Синтез композитных наноструктур на основе серебра и перспективы их применения

для лазерной гипертермии опухолей // Материалы I Международного форума по нанотехнологиям. Москва. 2008. Реферат № 131.

10. М.Е. Kartseva, O.V. Dementieva, М.А. Filippenko, T.B. Roumyantseva, V.M. Rudoy / Synthesis of novel silver-based core-shell nanostructures // Proceedings of Trends in Nanoscience 2009. Kloster Irsee. Germany. P-7.

11. М.А. Филиппенко, O.B. Дементьева, M.E. Карцева, B.B. Высоцкий, C.A. Писарев, В.М. Рудой / Новый метод получения наночастиц-термосенсибилизаторов со структурой «ядро/оболочка» // Сб. статей XVI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». Казань. 2009. Т. 2. С. 118.

12. O.V. Dementieva, M.E. Kartseva, М.А. Filippenko, Е.М. Sedykh, L.N. Bannykh, B.Ya. Kogan, N.V. Andronova, R.I. Yakubovskaya, A.A. Pankratov, V.M. Rudoy / Silver nanoshells: Synthesis, Plasmonic Properties and Prospects in Cancer Therapy // Proceedings of Nanospain 2009. Zaragoza. Spain. Internet version.

13. Р.И. Якубовская, A.A. Панкратов, Т.Н. Андреева, Ю.Б. Бенедиктова, В.И. Чиссов, A.B. Бутенин, Б.Я. Коган, Г.Н. Ворожцов, В.М. Рудой, О.В. Дементьева, М.Е. Карцева, М.А. Филиппенко / Импульсная лазерная гипертермия с наночастицами в качестве термосенсибилизаторов как новый потенциальный метод противоопухолевой терапии // Сб. тезисов научно-практич. конф-ции с международным участием "Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная программа", 7-ой Съезд онкологов. Москва. 2009. С. 89.

14. О.В. Дементьева, М.Е. Карцева, М.А. Филиппенко, Э.М. Седых, JI.H. Банных, Р.И. Якубовская, A.A. Панкратов, В.М. Рудой / Исследование динамики перераспределения композитных наночастиц на основе золота и серебра в тканях и органах мышей-опухоленосителей методом атомно-абсорбционной спектроскопии // Тезисы докладов Съезда аналитиков России «Аналитическая химия - новые методы и возможности». 2010. Клязьма. С. 102.

15. Р.И. Якубовская, А.А. Панкратов, Т.Н. Андреева, Ю.Б. Бенедиктова, Б.Я. Коган, А.В. Бутенин, В.А. Пучнова, Р.А. Фезулова, В.М. Рудой, О.В. Дементьева, М.Е. Карцева, М.А. Филиппенко, В.И. Чиссов, Г.Н. Ворожцов / Импульсная лазерная гипертермия с наночастицами в качестве термосенсибилизаторов - новый потенциальный метод противоопухолевой терапии // Российский онкологич. журн. 2010. № 6. С. 32.

16. О.В. Дементьева, М.Е. Карцева, М.А. Филиппенко, С.А. Писарев, Э.М. Седых, JI.H. Банных, Р.И. Якубовская, А. А. Панкратов, Б.Я. Коган, В.М. Рудой / Коллоидно-химический синтез золотых и серебряных нанооболочек и перспективы их использования в терапии злокачественных новообразований // Материалы 3-го Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика -2010». Москва. 2010. Т. 3. С. 232.

17. О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, К.Э. Громан, В.В. Высоцкий, В.М. Рудой / Мезопористые частицы кремнезема как контейнеры для доставки лекарственных препаратов // Материалы 3-го Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2010». Москва. 2010. Т. 3. С. 275.

18. М.А. Filippenko, O.V. Dementieva, М.Е. Kartseva, Ch.E. Grohmann, E.M. Se-dykh, L.N. Bannykh, B.Ya. Kogan, N.V. Andronova, R.I. Yakubovskaya, A.A. Pank-ratov, V.M. Rudoy / Gold and Silver Nanoshells: Synthesis, Plasmonic Properties and Prospects in Cancer Therapy // XLVI Zakopane School of Physics: Breaking Frontiers: submicron structures in physics and biology. Zakopane. Poland. 2011. Book of abstracts. P. 73.

19. О.В. Дементьева, Э.М. Седых, М.Е. Карцева, М.А. Филиппенко, JI.H. Банных, В.М. Рудой / Изучение распределения композитных наночастиц на основе золота и серебра в тканях и органах мышей // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Волгоград. 2011. Т. 2. С. 346.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Филиппенко, Мария Александровна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Оптические свойства гидрозолей композитных наночастиц

КНЧ) с диэлектрическим ядром и металлической оболочкой

1.2.1. Локализованный поверхностный плазмонный резонанс

ЛППР)

1.2.2. Зависимость положения и интенсивности ЛППР от структуры КНЧ

1.2.3. Эффект усиления гигантского комбинационного рассеяния света и флуоресценции вблизи поверхности КНЧ со структурой «ядро/металлическая оболочка»

1.3. Синтез КНЧ и модификация их поверхности

1.3.1. Синтез КНЧ

1.3.2. Модификация поверхности частиц с диэлектрическим ядром и металлической оболочкой

1.4. Возможные биомедицинские приложения КНЧ ядро/серебряная оболочка

Глава 2. Методическая часть

2.1. Реактивы и материалы

2.2. Синтез наночастиц со структурой «ядро/оболочка»

2.2.1. Наночастицы 8Юг

2.2.2. Мезопористые наночастицы 8Ю

2.2.3. Наночастицы (гидр)оксида железа

2.2.4. Модификация поверхности частиц-ядер

2.2.5. Синтез затравочных наночастиц серебра

2.2.6. Синтез затравочных наночастиц золота

2.2.7. Синтез затравочных наночастиц серебра в присутствии частиц-ядер

2.2.8. Адсорбция затравочных наночастиц металла на поверхности ядер

2.2.9. Синтез металлической оболочки на поверхности ядер

2.2.9.1. Восстановление ионов серебра аскорбиновой кислотой

2.2.9.2. Восстановление ионов металла (Ag, Аи) формальдегидом

2.3. Модификация поверхности КНЧ «ядро/оболочка» полиэти-ленгликолем

2.4. Исследование устойчивости коллоидных растворов КНЧ со структурой «ядро/оболочка»

2.5. Биомедицинские эксперименты

2.5.1. Количественный анализ золота и серебра в тканях и органах мышей

2.5.2. Импульсная лазерная гипертермия

2.6. Основные методы исследования

2.6.1. Просвечивающая электронная микроскопия

2.6.2. Оптическая спектроскопия

2.6.3. Динамическое рассеяние света

2.6.4. Адсорбционная порометрия

2.6.5. Атомно-абсорбционная спектроскопия 46 3. Результаты и их обсуждение 47 3.1. Синтез КНЧ «ядроМ^-оболочка»

3.1.1. Синтез ядер требуемых размера и формы

3.1.2. Модификация поверхности частиц-ядер

3.1.3. Получение затравочных наночастиц металла

3.1.4. Адсорбция затравочных наночастиц Аи на поверхности различных ядер

3.1.5. Формирование Ag-oбoлoчки на поверхности ядер

3.1.6. Исследование агрегативной устойчивости коллоидных растворов КНЧ ядро/металлическая оболочка и их конъюгатов с полиэтиленгликолем

3.2. Биомедицинские эксперименты

Введение диссертация по химии, на тему "Композитные наночастицы со структурой "ядро/оболочка": синтез, свойства и возможности применения в лечении злокачественных новообразований"

Актуальность темы. Проблема получения дисперсий наночастиц (НЧ) благородных металлов (в первую очередь, золота и серебра) и композитных наночастиц (КНЧ) на основе этих металлов с заданными размерами, формой и структурой и, как следствие, положением локализованного поверхностного плазмонного резонанса (ЛПНР) в последнее десятилетие является одним из актуальных направлений физической химии. Это объясняется сочетанием уникальных оптических свойств таких наночастиц, их высокой химической инертности и, одновременно, возможности ковалентного закрепления на их поверхности молекул с той или иной функцией. Все это делает весьма перспективным применение указанных наночастиц в целом ряде областей - от оптоэлектроники до медицины.

Цели работы

2. Исследование возможности использования таких КНЧ в качестве термосенсибилизаторов при лазерной гипертермии злокачественных новообразований.

3. Разработка и реализация коллоидно-химического способа синтеза новых бифункциональных композитных наночастиц с настраиваемым положением ЛППР, ядро которых представляет собой «контейнер», который может быть загружен тем или иным лекарственным препаратом.

Для достижения поставленных целей необходимо было решить следующие задачи.

1. С использованием как существующих, так и специально разработанных методик синтезировать наночастицы-ядра заданного размера, состава и формы (в том числе характеризующиеся развитой пористой структурой), а также отработать способы химического модифицирования их поверхности, обеспечивающие в дальнейшем формирование на таких частицах тонкой сплошной металлической (в первую очередь - серебряной) оболочки.

2. Синтезировать ультрамалые наночастицы металла (золота и серебра) и отработать способы получения плотного монослойного ансамбля таких НЧ на поверхности наночастиц-ядер.

3. Исследовать влияние типа восстановителя ионов металла Ag+ на структуру серебряной оболочки, формирующейся на ядрах различной природы, формы и размера, и определить оптимальные условия синтеза, позволяющие получить частицы с оболочкой контролируемой толщины и, как следствие, с точно настраиваемым положением ЛППР.

4. Модифицировать полученные КНЧ молекулами биосовместимого полимера - полиэтиленгликоля (ПЭГ) с целью повышения агрегативной устойчивости коллоидных растворов, содержащих такие частицы, в присутствии сильного электролита и последующего обеспечения их длительной циркуляции в кровотоке.

5. Исследовать возможность использования КНЧ «ядро/металлическая оболочка» в качестве термосенсибилизаторов при импульсной лазерной гипертермии (ИЛГ) злокачественных новообразований.

Основные методы исследования: в работе применяли просвечивающую электронную микроскопию (ПЭМ), динамическое рассеяние света (ДРС), спек-трофотометрию в видимой и ближней ИК областях спектра, адсорбционную порометрию, атомно-абсорбционную спектроскопию.

Научная новизна:

- разработаны оригинальные коллоидно-химические методы синтеза дисперсий композитных наночастиц со сферическим или анизотропным ядром и серебряной оболочкой, и впервые получены систематические данные о влиянии условий синтеза на структуру и, как следствие, на оптические свойства таких частиц, в частности, на их плазмонно-резонансные характеристики;

- разработан и реализован способ синтеза конъюгатов ПЭГ и композитных наночастиц со сферическим или веретенообразным ядром и серебряной оболочкой, и получена информация об агрегативной устойчивости коллоидных растворов, содержащих указанные конъюгаты; впервые проведены медико-биологические эксперименты in vivo по ИЛГ злокачественных новообразований у мышей с применением в качестве термосенсибилизаторов сферических КНЧ с серебряной оболочкой и анизотропных КНЧ с оболочкой из Аи или Ag; оценена эффективность действия таких наноструктур; принципиально новыми являются результаты исследования возможности создания бифункциональных композитных наночастиц, состоящих из мезо-пористого 8Ю2-ядра, способного выступать в качестве контейнера для лекарственного препарата, и серебряной оболочки.

Практическая значимость работы

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

2. Продемонстрирована возможность тонкой настройки положения J lili IP композитных наночастиц с серебряной оболочкой в диапазоне 600-1100 нм за счет изменения размера и/или формы ядра и толщины оболочки. Показано, что структура серебряных оболочек и, как следствие, оптические свойства КНЧ существенно зависят от природы восстановителя.

4. Изучены элементы фармакокинетики КНЧ, конъюгированных с молекулами ПЭГ, после их внутривенного введения мышам-опухоленосителям в виде коллоидных растворов. Получена количественная информация о динамике накопления таких наночастиц в опухоли и скорости выведения из организма.

5. Проведен сравнительный анализ (в экспериментах in vivo) эффективности сенсибилизирующего действия КНЧ разных размера, формы и состава в импульсной лазерной гипертермии опухолей.

В заключение работы выражаю глубокую благодарность моему научному руководителю Ольге Вадимовне Дементьевой и заведующему лабораторией поверхностных явлений в полимерных системах Виктору Моисеевичу Рудому за ценные консультации и помощь при постановке и выполнении этой работы.

Выражаю искреннюю признательность проф. Н.Г. Хлебцову (ИБФРМ РАН, СГУ) за предоставленную программу для расчета оптических характеристик КНЧ, В.В. Высоцкому (ИФХЭ РАН) за помощь в проведении измерений методом ДРС, С.А. Писареву и В.В. Матвееву (ИФХЭ РАН), С.С. Абрамчуку (МГУ) за проведение ПЭМ-исследований. Кроме того, хочу поблагодарить Р.И. Якубовскую, A.A. Панкратова, Т.Н. Андрееву (РОНЦ РАМН), Н.В. Андронову (МНИОИ), Б.Я. Когана (ФГУП ГНЦ НИОПИК) за успешное сотрудничество в области биомедицинских исследований, а также Э.М. Седых и JI.H. Банных (ГЕОХИ РАН) за проведение атомно-абсорбционных измерений.

Я благодарна всем сотрудникам лаборатории поверхностных явлений в полимерных системах за помощь в работе, моральную поддержку и дружеское участие.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Филиппенко, Мария Александровна, Москва

1. S. Link, M.A. El-Sayed / Spectral properties and Relaxation Dynamics of Surface Plasmon, Electronic Oscillations in Gold and Silver Nanodots and Nanorods // J. Phys. Chem. B. 1999. 103. P. 8410.

2. N.R. Jana, L. Gearheart, C.J. Murphy / Wet chemical synthesis of high aspect ratio cylindrical gold nanorods // J. Phys. Chem. B. 2001. V. 105. P. 4065.

3. S.L. Westcott, S.J. Oldenburg, T.R. Lee, N.J. Halas / Formation and Adsorption of Clusters of Gold Nanoparticles onto Functionalized Silica Nanoparticle Surfaces // Langmuir. 1998. V. 14. P. 5396.

4. M.B. Ширманова, E.B. Загайнова, , И.В. Балалаева, А.Г. Орлова, Н.А. Сауни-на, В.А. Каменский / Исследование контрастирующих свойств золотых нано-частиц для оптической когерентной томографии // Рос. нанотехнологии. 2007. Т. 2. С. 135.

5. N.G. Khlebtsov, L.A. Dykman / Optical properties and biomedical applications of plasmonic nanoparticles // Journ. Quant. Spectr. Rad. Transf. 2010. V. 111. P. 1.

6. S. Lai, S.E. Clare, N.J. Halas / Nanoshell-Enabled Photothermal Cancer Therapy: Impending Clinical Impact // Acc. Chem. Res. 2008. V. 41. P. 1842.

7. A.M. Gobin, M.H. Lee, N.J Halas, W.D. James, R.A. Drezek, J.L. West / Near-infrared resonant nanoshells for combined optical imaging and photothermal cancer therapy // Nano Lett. 2007. V. 7. P. 1929.

8. C. Loo, A. Lin, L. Hirsch, M.-H. Lee, J. Barton, N. Halas, J. West, R. Drezek / Nanoshell-Enabled Photonics-Based Imaging and Therapy of Cancer // Technol. Cancer Res. Treatment. 2004. V. 3. P. 33.

9. Nanospectra Biosciences Inc. 2008. www.nanospectra.com

10. Л.А. Дыкман, В.А. Богатырев, С.Ю. Щеголев, Н.Г. Хлебцов. // Золотые на-ночастицы. Синтез, свойства, биомедицинское применение. М.: Наука, 2008.

11. Б.Н. Хлебцов Плазмонно-резонансные частицы для биомедицинских приложений. Дис. . д-ра физ.-мат. наук / Саратов: СГУ им. Н.Г. Чернышевского, 2010.

12. B.T. Draine, P.J. Flatau / Discrete-dipole approximation for scattering calculations//J. Opt. Soc. Am. A. 1994. V. 11. P. 1491.

13. S. Lai, S. Link, N.J. Halas / Nano-optics from sensing to waveguiding // Nature Photonics. 2007. V. l.P. 641.

14. H. Wang, D.W. Brandl, P. Nordlander, N. Halas / Plasmonic Nanostructures: Artificial Molecules // Acc. Chem. Res. 2007. V. 40. P. 53.

15. J.B. Jackson, N.J. Halas / Silver Nanoshells: Variations in Morphologies and Optical Properties // J. Phys. Chem. B. 2001. V. 105. P. 2743.

16. S.J. Oldenburg, R.D. Averitt, S.L Westcott. / Nanoengineering of optical resonances // Chem. Phys. Lett. 1998. V. 288. P. 243.

17. C. Graf, A. Van Blaaderen / Metallodielectric Colloidal Core-Shell Particles for Photonic Applications // Langmuir. 2002. V. 18. P. 524.

18. T.A. Erickson, J.W. Tunnell // In: Nanomaterials for the Life Sciences Vol. 3: Mixed Metal Nanomaterials / Ed. by Kumar C.S.S.R. Weinheim: Wiley-VCH,2009. P. 1.

19. R. Bardham, N.K. Grady, N.J. Halas / Metallic Nanoshells with Semiconductor Cores: Optical Characteristics Modified by Core Medium Properties // ACS Nano.2010. V. 4. P. 6169.

20. А.Ю. Крутяков, A.A. Кудринский, А.Ю. Оленин, Г.В. Лисичкин / Синтез и свойства наночастиц серебра: достижения и перспективы // Успехи химии. 2008. Т. 77. С. 242.

21. J.B. Jackson, S.L. Westcott, L.R. Hirsch, J.L. West, N.J. Halas / Controlling the surface enhanced Raman effect via the nanoshell geometry // Appl. Phys. Lett. 2003. V. 82. P. 257.

22. Z. Deng, M. Chen, L. Wu / Novel Method to Fabricate Si02/Ag Composite Spheres and Their Catalytic, Surface-Enhanced Raman Scattering Properties // J. Phys. Chem. C. 2007. V. 111. P. 11692.

23. K. Kim, H.S. Kim, H.K. Park / Facile Method to Prepare Surface-Enhanced-Raman-Scattering-Active Ag Nanostructures on Silica Spheres // Langmuir. 2006. V. 22. P. 8083.

24. B.S. Yang, W. Cai, L. Kong, Y. Lei / Surface Nanometer-Scale Patterning in Realizing Large-Scale Ordered Arrays of Metallic Nanoshells with Weil-Defined Structures and Controllable Properties // Adv. Funct. Mat. 2010. V. 20. P. 2527.

25. J. Zhang, Y. Fu, J.R. Lakowicz / Emission Behavior of Fluorescently Labeled Silver Nanoshell: Enhanced Self-Quenching by Metal Nanostructure// J. Phys. Chem. C. 2007. V. 111. P. 1955.

26. J. Zhang, I. Gryczynski, Z. Gryczynski, J.R. Lakowicz / Dye-Labeled Silver Nanoshell Bright Particle // J. Phys. Chem. B. 2006. V. 11. P. 8986.

27. J. Zhang, Y. Fu, M.H. Chowdhury, J. R. Lakowicz / Single-Molecule Studies on Fluorescently Labeled Silver Particles: Effects of Particle Size // J. Phys. Chem. C. 2008. V. 112. P. 18.

28. J. Zhang, Y. Fu, J.R. Lakowicz / Luminescent Silica Core/Silver Shell Encapsulated with Eu(III) Complex // J. Phys. Chem. C. 2009. V. 113. P. 19404.

29. W. Stöber, A. Fink, E. Bohn / Controlled Growth of Monodisperse Silica Spheres in the Micron Size Range // J. Colloid Interface Sei. 1968. V. 26. P. 62.

30. G.H. Bogush, M.A. Tracy, C.F. Zukovski / Preparation of monodisperse silica particles: control of size and mass fraction // J. Non-Cryst. Solids. 1988. V. 104. P. 95.

31. K. Nozawa, H. Gailhanou, L. Raison, P. Panizza, H. Ushiki, E. Sellier, J.P. Del-ville, M.H. Delville / Smart Control of Monodisperse Stöber Silica Particles: Effect of Reactant Addition Rate on Growth Process // Langmuir. 2005. V. 21. P. 1516.

32. J.H. Kim, M. Chainey, M.S. El-Aasser, J.W. Vanderhoff / Preparation of highly sulfonated polystyrene model colloids // J. Polym. Sei. Part A. 1989. V. 27. P. 3187.

33. G. He, Q. Pan / Synthesis of polystyrene and polystyrene/poly(methyl methacry-late) nanoparticles // Macromol. Rapid Commun. 2004. V. 25. P. 1545.

34. H. Wang, D.W. Brandl, F. Le, P. Nordlander, N.J. Halas / Nanorice: A Hybrid Plasmonic Nanostructure // Nano Lett. 2006. V. 6. P. 827.

35. M. Ozaki, S. Kratohvil, E. Matijevic / Formation of Monodispersed Spindle-Type Hematite Particles // J. Colloid Interface Sei. 1984. V. 102. P. 146.

36. E. Matijevic, P. Sheiner / Ferric hydrous sols. 3. Preparation of Uniform Particles by Hydrolysis of Fe(III) Chloride, Fe(III) Nitrate and Fe(III) Perchlorate Solutions // J. Colloid Interface Sci. 1978. V. 63. P. 509.

37. A. Garg, E. Matijevic / Preparation and Properties of Uniformly Coated Inorganic Colloidal Particles. 2. Chromium Hydrous Oxide on Hematite // Langmuir. 1988. V. 4. P. 38.

38. J.T. Kenney, W.P. Townsend, J.A. Emerson / Tin and iron hydrous oxide deposits on polyethylene, teflon, and paraffin // J. Colloid Interface Sci. 1973. V. 42. P. 589.

39. J.H.L. Watson, R.R. Cardell, W. Heller / The internal structure of colloidal crystals of B-FeOOH and remarks on their assemblies in Schiller layers // J. Phys. Chem. 1962. V. 66. P. 1757.

40. P.J. Murphy, A.M. Posner, J.P. Quirk / Characterization of hydrolyzed ferric ion solutions a comparison of the effects of various anions on the solutions // J. Colloid Interface Sci. 1976. V. 56. P. 312.

41. R.D. Badley, W.T. Ford, F.J. McEnroe, R.A. Assink / Preparation of metalodi-electric composite particles with multishell structure // Langmuir. 1990. V. 6. P. 792.

42. О.И. Ворошилова, A.B. Киселев, Ю.С. Никитин / Синтез и исследование кремнеземных носителей с поверхностью, модифицированной аминопро-пильными группами // Коллоид, журн. 1980. Т. 42. С. 223.

43. А.А. Чуйко, В.А. Тертых, Г.Е. Павлик, И.Е. Неймарк / Аминокремнеземы как химически активные сорбенты и наполнители полимерных материалов // Коллоид, журн. 1965. Т. 27. С. 903.

44. P.I. Robinson, P. Dunnil, M.D. Lilly / Porous glass as solid support for immobilization or affinity chromatography of enzymes // Biochim. Biophys. Acta. 1971. V. 242. P. 659.

45. H.H. Weetal, A.M. Filbert / Porous glass for affinity chromatography applications // Meth. Enzymol. 1974. Y. 34. P. 59.

46. L. Jiang, Z. Wu, D. Wu, W. Yang, R. Jin / Controllable embedding of silver nanoparticles on silica nanospheres using poly(acrylic acid) as a soft template // Nanotechnology. 2007. V. 18. 185603.

47. Q. Wu, C. Zhang, F. Li / Preparation of spindle-shape core-shell particles // Mater. Lett. 2005. V. 59. P. 3672.

48. C. Tian, E. Wang, Z. Kang, B. Mao, C. Zhang, Y. Lan, C. Wang, Y. Song / Synthesis of Ag-coated polystyrene colloids by an improved surface seeding and shell growth technique // J. Solid State Chem. 2006. V. 179. P. 3270.

49. Y. Chen, H. Kim / Synthesis of silver/silica nanocomposites anchored by polymer via in situ reduction // Mater. Lett. 2007. V. 61. P. 5040.

50. D. Chen, H.-Y. Liu, J.-S. Liu, X.-L. Ren, X.-W. Meng, W. Wu, F.-Q. Tang / A general method for synthesis continuous silver nanoshells on dielectric colloids // Thin Solid Films. 2008. V. 516. P. 6371.

51. Z. Chen, Z.L. Wang, P. Zhan, J.H. Zhang, W.Y. Zhang, H.T. Wang, N.B. Ming / Preparation of metallodielectric composite particles with multishell structure // Langmuir. 2004. V. 20. P. 3042.

52. J.C. Flores, V. Torres, M. Popa, D. Crespo, J.M. Calderón-Moreno / Preparation of Core-Shell Nanospheres of Silica-Silver: Si02@Ag // J. Non-Cryst. Solids. 2008. V. 354. P. 5435.

53. L. Wang, F. Wang, D. Chen / Fabrication and characterization of silver/polystyrene nanospheres with more complete coverage of silver nano-shell // Mater. Lett. 2008. V. 62. P. 2153.

54. J. Lim, A. Eggeman, F. Lanni, R.D. Tilton, S.A. Majetich / Synthesis and Single-Particle Optical Detection of Low-Polydispersity Plasmonic-Superparamagnetic Nanoparticles // Adv. Mater. 2008. V. 20. P. 1721.

55. K.-T. Yong, Y. Sahoo, M.T. Swihart, P.N. Prasad / Synthesis and plasmonic properties of silver and gold nanoshells on polystyrene cores of different size and of gold-silvercore-shell nanostructures // Colloids Surf. A. 2006. V. 290. P. 89.

56. M.A. Yasnaya, G.Yu. Yurkov, B.M. Sinel'nikov, N.I. Kargin, S.E. Khoroshilova / Preparation of silver nanoparticles stabilized on the surface of polystyrene microspheres // Inorg. Mater. 2009. V. 45. P. 19.

57. F. Chen, R.L. Johnston / Plasmonic Properties of Silver Nanoparticles on Two Substrates // Plasmonics. 2009. V. 4. P. 147.

58. Y. Kobayashi, V. Salqueirino-Maceira, L.M. Liz-Marzan / Deposition of silver nanoparticles on silica spheres by pretreatment steps in electroless plating // Chem. Mater. 2001. V. 13. P. 1630.

59. D.G. Duff, A. Baiker / A new hydrosol of gold clusters. 1. Formation and particle size variation // Langmuir. 1993. V. 9. P. 2301.

60. D.G. Duff, A. Baiker / A new hydrosol of gold clusters. 2. A comparison of some different measurement techniques // Langmuir. 1993. V. 9. P. 2310.

61. D.G. Duff, A. Baiker, P.P. Edwards / A new hydrosol of gold clusters // 1993. J. Chem. Soc. Chem. Commun. P. 96.

62. J. Zhang, P. Zhan, H. Liu, Z. Wang, N. Ming / A facile colloidal templating method to monodisperse hollow Ag and Ag/Au submicrometer spheres // Mater. Lett. 2006. V. 60. P. 280.

63. Z.-J. Jiang, C.-Y. Liu, L.-W. Sun / Catalytic Properties of Silver Nanoparticles Supported on Silica Spheres // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. P. 1730.

64. J.B. Liu, W. Dong, P. Zhan, S. Z. Wang, J.H. Zhang, Z.L. Wang / Synthesis of bimetallic nanoshells by an improved electroless plating method // Langmuir.2005. V. 21. P. 1683.

65. J.-H. Kim, W.W. Bryan, T.R. Lee / Preparation, characterization and optical properties of gold, silver and gold-silver alloy nanoshells having silica cores // Langmuir. 2008. V. 24. P. 11147.

66. Z.-J. Jiang, C.-Y. Liu / Seed-Mediated Growth Technique for the Preparation of a Silver Nanoshell on a Silica Sphere // J. Phys. Chem. B. 2003. V. 107. P. 12411.

67. A.B.R. Mayer, W. Grebner, R. Wannemacher / Preparation of Silver Latex Composites // J. Phys. Chem. B. 2000. V. 104. P. 7278.

68. J. Zhang, I. Gryczynski, Z. Gryczynski, J.R. Lakowicz / Dye-Labeled Silver Nanoshell Bright Particle // J. Phys. Chem. B. 2006. V. 11. P. 8986.

69. J. Zhang, Y. Fu, M. H. Chowdhury, J.R. Lakowicz / Single-Molecule Studies on Fluorescently Labeled Silver Particles: Effects of Particle Size // J. Phys. Chem. C. 2008. V. 112. P. 18.

70. D. Tang, R. Yuan, Y. Chai / Magnetic core-shell Fe304@Ag nanoparticles coated carbon paste interface for studies of carcinoembryonic antigen in clinical immunoassay // J. Phys. Chem. B. 2006. V. 110. P. 11640.

71. X.-Y. Ye, Y.-M. Zhou, Y.-Q. Sun, J. Chen, Z.-Q. Wang / Preparation and characterization of Ag/ZnO composites via a simple hydrothermal route // J. Nanopart. Res. 2009. V. l.P. 1159.

72. J.C. Flores, V. Torres, M. Popa, D. Crespo, J.M. Calderón-Moreno / Variations in morphologies of silver nanoshells on silica spheres // Colloids Surf. A. 2008. V. 330. P. 86.

73. A.G. Dong, Y.J. Wang, Y. Tang, N. Ren, W. L. Yang, Z. Gao / Fabrication of compact silver nanoshells on polystyrene spheres through electrostatic attraction // Chem. Commun. 2002. P. 350.

74. Z.-J. Jiang, C.-Y. Liu, Y. Liu, Z-Y. Zhang, Y-J. Li / Fabrication of Silver Nanoshell on Functionalized Silica Sphere through Layer-by-Layer Technique // Chem. Lett. 2003. V. 42. P. 668.

75. X. Xu, M.B. Cortie / Precious Metal Core Shell Spindles // J. Phys. Chem. C. 2007. V. 111. P. 18135.

76. S.A. Kalele, A.A. Kundu, S.W. Gosavi, D.N. Deobagkar, D.D. Deobagkar, S.K. Kulkarni / Rapid detection of Escherichia coli using antibody conjugated silver nanoshells // Small. 2006. V. 2. P. 335.

77. G. Naja, P. Bouvrette, J. Champagne, R. Brousseau, J. H.T. Luong / Activation of Nanoparticles by Biosorption for E. coli Detection in Milk and Apple Juice // Appl. Biochem Biotechnol. 2010. V. 162. P. 460.

78. J. Zhang, Y. Fu, Y. Mei, F. Jiang, J.R. Lakowicz / Fluorescent Metal Nanoshell Probe to Detect Single miRNA in Lung Cancer Cell // Anal. Chem. 2010. V. 82. P. 4464.

79. J. Zhang, Y. Fu, J.R. Lakowicz / Fluorescent Metal Nanoshells: Lifetime-Tunable Molecular Probes in Fluorescent Cell Imaging // J. Phys. Chem. C. 2011. V. 115. P. 7255.

80. K. Kim, H.B. Lee, Y.M. Lee, K.S. Shin / Silver-Coated Silica Beads Applicable as Core Materials of Dual-Tagging Sensors Based on Fluorescence and Raman Scattering // Appl. Mater. Interfaces. 2011. V. 3. P. 324.

81. L.R. Hirsch, R.J. Stafford, J.A. Bankson, S.R. Sershen, B. Rivera, R.E. Price, J.D. Hazle, N.J. Halas, J.L. West / Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance // PNAS. 2003. V. 100. P. 13549.

82. H.-L. Tu, Y.-S. Lin, H.-Y. Lin, Y. Hung, L.-W. Lo, Y.-F. Chen, C.-Y. Мои / In vitro Studies of Functionalized Mesoporous Silica Nanoparticles for Photodynamic Therapy !! Adv. Mater. 2009. V. 21. P. 172.

83. K. Möller, J. Kobler, T. Bein / Colloidal Suspensions of Nanometer-Sized Mesoporous Silica // Adv. Funct. Mater. 2007. V. 17. P. 605.

84. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 832.

85. А.-С. Faure, S. Dufort, V. Josserand, P. Perriat, J-L. Coll, S. Roux, O. Tillement / Control of the in vivo biodistribution of hybrid nanoparticles with different polyethylene glycol) coatings // Small. 2009. V. 5. P. 2565.

86. N.R. Jana, L. Gearheart, C.L. Murphy / Wet chemical synthesis of silver nano-rods and nanowires of controllable aspect ratio // Chem. Commun. 2001. P. 617.

87. М.А. Филиппенко, O.B. Дементьева, В.М. Рудой / Синтез новых наноструктур на основе серебра // Сб. статей XV Всероссийской конф-ции «Структура и динамика молекулярных систем». 2008. Казань. Т. 2. С. 69.

88. Е.Д. Щукин, A.B. Перцов, Е.А. Амелина // Коллоидная химия. М.: Высшая школа, 2004.

89. S.-E. Park, M.-Y. Park, Р.-К. Han, S.-W. Lee / The Effect of pH Adjusted Gold Colloids on the Formation of Gold Clusters over APTMS-coated Silica Cores // Bull. Korean Chem. Soc. 2006. V. 27. P. 1341.

90. C.S. Levin, С. Hofmann, Т. А. Ali, А.Т. Kelly, Е. Morosan, Р. Nordlander, К.Н. Whitmire, N.J. Halas / Magnetic Plasmonic Core-Shell Nanoparticles // ACS Nano. 2009. V. 3. P. 1379.

91. М.А. Филиппенко, М.Е. Карцева / Композитные наночастицы со структурой «ядро/оболочка»: синтез и применение в лечении и диагностике опухолей // Тезисы докладов конференции молодых ученых ИФХЭ РАН. Москва. 1 ноября 4 декабря 2009. С. 66.

92. О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, М.Е. Карцева, В.М. Рудой / Новый метод синтеза композитных частиц с диэлектрическим ядром и серебряной оболочкой // Коллоид, журн. 2009. Т. 71. С. 569.

93. М.Е. Карцева, О.В. Дементьева, М.А. Филиппенко, В.М. Рудой / Анизотропные частицы с разной морфологией серебряной оболочки: синтез и оптические свойства//Коллоид, журн. 2011. Т. 73. С. 334.

94. X.W. Lou, С. Yuan, L.A. Archer / An Unusual Example of Hyperbranched Metal Nanocrystals and Their Shape Evolution // Chem. Mater. 2006. V. 18. P. 3921.

95. L. Wang, Ch. Hu, Y. Nemoto, Y. Tateyama, Y. Yamauchi / On the Role of Ascorbic Acid in the Synthesis of Single-Crystal Hyperbranched Platinum Nanos-tructures // Cryst. Growth Des. 2010. V. 10. P. 3455.

96. S.L. Westcott, J.B. Jackson, C. Radloff, N.J. Halas / Relative contributions to the plasmon line shape of metal nanoshells // Phys. Rev. B. 2002. V. 66. 155431.

97. О.В. Дементьева, М.Е. Карцева, A.B. Большакова, О.Ф. Верещагина, В.А. Огарев, М.А. Калинина, В.М. Рудой / Наночастицы металлов на поверхности полимеров. 4. Получение и структура коллоидных пленок золота // Коллоид, журн. 2005. Т. 67. С. 149.

98. S. Pillai, K.R. Catchpole, Т. Trupke, М.А. Green / Surface plasmon enhanced silicon solar cells // J. Appl. Phys. 2007. V. 101. P. 093105-1.S.-E.

99. Б.Н. Хлебцов, B.A. Ханадеев, Н.Г. Хлебцов / Определение размера, концентрации и показателя преломления наночастиц оксида кремния методом спектротурбидиметрии // Оптика и спектроскопия. 2008. Т. 105. № 5. С. 801.

100. J. Zhang, Y. Fu, F. Jiang, J.R. Lakowicz / Metal Nanoshell Capsule for Light-Driven Release of a Small Molecule/ J. Phys. Chem. C. 2010. V. 114. P. 7653.

101. C. Yagiie, M. Arruebo, J. Santamaria / NIR-enhanced drug release from porous Au/Si02 nanoparticles // Chem. Commun. 2010. V.46. P. 7513.

102. М. Lessard-Viger, М. Rioux, L. Rainville, D. Boudreau / FRET Enhancement in Multilayer Core-Shell Nanoparticles // Nano Lett. 2009. V. 9. P. 3066.

103. H. Wang, G.P. Goodrich, F. Tarn, C. Oubre, P. Nordlander, N.J. Halas / Controlled Texturing Modifies the Surface Topography and Plasmonic Properties of Au Nanoshells // J. Phys. Chem. B. 2005. V. 109. P. 11083.

104. E.C. Cho, C.M. Cobley, M. Rycenga, Y. Xia / Fine tuning the optical properties of Au-Ag nanocages by selective etching Ag with oxygen and a water-soluble thiol // J. Mater. Chem. 2009.V. 19. P. 6317.