Контроль селективности в катализируемом комплексами Pd и Ni образовании связи углерод-фосфор по реакции присоединения к ацетиленовым углеводородам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. П.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

На правах рукописи

ИВАНОВА Юлия Владимировна

Контроль селективности в катализируемом комплексами Рс1 и N1 образовании связи углерод-фосфор по реакции присоединения к ацетиленовым углеводородам

02.00.03 - Органическая химия

7 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2013

005537356

Работа выполнена в лаборатории металлокомплексных и наноразмерных катализаторов №30 Федерального государственного бюджетного учреждения пауки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

Научный руководитель: Анаников Валентин Павлович член-корреспондент РАН

Официальные оппоненты: Нечаев Михаил Сергеевич

доктор химических наук (МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет) Турова Ольга Васильевна

кандидат химических наук (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН) Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук

Защита диссертации состоится "26" ноября 2013 г.вД часов на заседании диссертациошюго совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47 (secretary@ioc.ac.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан "2.0" октября 2013 г.

Ученый секретарь

диссертациошюго совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Фосфорорганические соединения находят все большее применение в органической химии, катализе, материаловедении и в качестве перспективных предшественников для синтеза биологически активных соединений, поэтому в настоящее время актуальной задачей является разработка простых и удобных методов синтеза соединений со связью углерод-фосфор (С-Р). Интенсивное развитие метаплокомплексного катализа в последние десятилетия открыло новые возможности для образования связей С-Р на основе реакций присоединения субстратов со связью фосфор-водород (Р-Н) к ацетиленовым углеводородам. Практическая ценность реакций присоединения заключается в 100%-й "атомной эффективности" (все атомы исходных соединений входят в состав продукта), что позволяет создавать экономичные и экологичные синтетические методики на их основе. Использование комплексов переходных металлов в качестве катализаторов позволяет проводить данные процессы в мягких условиях с количественными выходами целевых продуктов, высокой регио- и стереоселективностью. Создание новых высокоэффективных каталитических систем является важной задачей, от решения которой зависит успешность применения этого синтетического подхода для селективного синтеза соединений со связью С-Р.

Цель работы. Разработка катализаторов на основе комплексов переходных металлов для проведения регио- и стереоселективных реакций присоединения субстратов со связью Р-Н к терминальным и интернальным алкинам и исследование механизмов реакций образования связи С-Р.

Научная новизна.

1. Предложен и реализован новый способ контроля региоселективности реакции гидрофосфорилирования алкинов посредством смены лиганда в каталитически активном комплексе палладия. Методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии идентифицированы комплексы палладия, образующиеся в растворе, а также выявлены факторы, влияющие на соотношение между активной и неактивной формами катализатора.

2. Разработана новая эффективная каталитическая система Ni(acac)2/DIBAL для регио- и стереоселективного гидрофосфорилирования терминальных и интернальных алкинов. Впервые осуществлено бис-гидрофосфорилирование, катализируемое комплексами никеля.

3. Выявлена зависимость селективности реакции гидрофосфорилирования от количества используемого никелевого катализатора. Обнаруженный эффект использован для селективного синтеза моно- и бисфосфонатов.

4. Впервые проведено гидрофосфинилирование терминальных и интернальных алкинов вторичными диалкилфосфиноксидами, протекающее в отсутствие фосфинового лиганда.

5. С помощью комбинации методов 31Р DOSY и ВЭЖХ-МС проведен анализ продуктов реакции гидрофосфорилирования диинов. Разработана простая синтетическая методика получения алкилтетрафосфонатов.

Практическая ценность.

1. Найдена высокоэффективная каталитическая система на основе Ni(acac)2/DIBAL для селективного гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования различных алкинов и проведен синтез представителей пяти классов соединений: алкенилфосфонатов, алкенилфосфиноксидов, алкилбисфосфонатов, алкилбисфосфиноксидов и алкилтетрафосфонатов.

2. Отличительной особенностью разработанной каталитической системы на основе комплексов никеля является проведение процесса в отсутствие лиганда и растворителя. Такая особенность, в сочетании со 100%-й атомной эффективностью реакции присоединения, является весьма перспективной в рамках создания ресурсосберегающих технологий органического синтеза.

3. Предложен эффективный подход к анализу продуктов и исследованию механизмов каталитических реакций на основе комбинации методов спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии.

Апробация работы. Отдельные результаты работы были представлены на международном конгрессе International Congress on Organic Chemistry (Казань, 2011), международной конференции International Conference on Organometallic Chemistry XXV ICOMC (Лиссабон, 2012), международной конференции International Conference "Catalysis in Organic Synthesis" ICCOS-2012 (Москва, 2012), международном симпозиуме "Modern Trends in Organometallic Chemistry and Catalysis" (Москва, 2013), кластере конференций по органической химии ОргХим-2013 (Санкт-Петербург, Репино, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 5 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Библиография насчитывает 145 наименований.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту академику Белецкой И.П., без которой эта работа была бы невыполнима.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Активное исследование катализируемого комплексами переходных металлов образования связи С-Р позволило разработать ряд методик селективного синтеза фосфорорганических соединений (схема 1). Однако в реакции присоединения необходим строгий контроль как регио-, так и стереоселективности процесса. В противном случае образование смеси продуктов снизит эффективность синтетической процедуры (Тор. О^апоте! СЬет., 2013, 167).

[М]=Р<1, М [Р]=(Р130)2Р(0)

Для решения этой проблемы была предложена каталитическая система на основе комплексов палладия, позволяющая получать разветвленные и линейные алкенилфосфонаты с хорошими выходами и селективностью (схема 2). Важным преимуществом разработанного подхода является возможность контролировать региоселективность реакции присоединения Н-фосфонатов к алкинам путем выбора соответствующего лиганда или Ьг, схема 2).

РН_НКа./1 . ОН rth-. il _

(К30)2Р(0)Н ■

(Р30)2(0)Р Р(0)(0Р!3)2

МеО.

МеО .. '

'МеО

Ц=МеО-<С^Р -Р

МеО

Схема 2

Разработанная на следующем этапе каталитическая система №(асас)2/Т)1ВАЬ с успехом заменила дорогостоящие комплексы палладия в реакции гидрофосфорилирования алкинов (схема 3). Данная система стала первым примером катализатора, позволяющего проводить моно- и бис-гидрофосфорилирование алкинов в отсутствие фосфиновых лигандов с высокими выходами продуктов (схема 3).

(КэО)2Рччо

К1=К2=К [№]=ЫКасас)2/01ВА1_(1:2) р,1=°к2=к°

Схема 3

Кроме того, каталитическая система Щасас^/ТЛВАЬ позволяет осуществить гидрофосфинилирование алкинов вторичными диалкилфосфиноксидами ((СбН1з)2Р(0)Н; (С8Н17)2Р(0)Н) (схема 4).

♦ А1к2Р(0)Н М'|(асас)2/Р1ВА^ *)=/2 + ^^

А1к2Рч Д|к2Р РА!к,

О ■■ и

и О О

Р1=Р:2=К Я1 К2=Н

А1к=С6Н13,С8Н17

Схема 4

В рамках данной работы был предложен и успешно протестирован аналитический подход, основанный на совместном использовании масс-спектрометрии высокого разрешения и спектроскопии ЯМР для изучения состава и строения интермедиатов каталитического гидрофосфорилирования.

1. Каталитическое гидрофосфорилирование алкинов

1.1. Катализируемое комплексами палладия присоединение Н-фосфонатов к алкинам

Присоединение (<-РЮ)2Р(0)Н (2а) к гептину-1 (1а) было выбрано в качестве модельной реакции для изучения эффективности каталитических систем (схема 5). На первом этапе работы были исследованы различные фосфиновые лиганды. Было показано, что эффективность палладиевой каталитической системы и селективность реакции сильно зависят от природы лиганда Ь. Наиболее интересные результаты были получены в каталитических системах, содержащих МеО-замещенные фосфиновые лиганды (таблица 1).

[Рс|] "СвНц пС5Н-и

"С5Н,,—== + (/-Рг0)2Р(0)Н

1. 2а (/-РЮ)2(0)Р За 4а •Р(0)(0/-Рг)2

[Рс^Р^ЬаэЛ. а-изомер р-^-изомер

Ь-лиганд (разветвленный) (линейный)

Схема 5

Использование Р(4-МеОС6Н4)з в качестве лиганда приводит к селективному образованию разветвленного изомера За, в то время как в случае фосфиновых лигандов с МеО-заместителями в орто-положениях образуется линейный изомер 4а (таблица 1).

Данный эффект был изучен на ряде реакций гидрофосфоршшрования различных терминальных алкинов 1 Н-фосфонатами 2. Было обнаружено, что контроль региоселективности реакции присоединения можно осуществлять за счет изменения положения МеО-групп в фосфиновом лиганде. Продукты присоединения За-ЗГ и 4я-4{ были получены с хорошими и высокими выходами в каталитических системах Рс^йаз/Ь] и Р(12<1Ьаз/Ь2, соответственно. Важно отметить, что обе палладиевые каталитические системы оказались толерантными к различным функциональным группам в молекулах исходных соединений (таблица 1).

Таблица 1. Эффективность каталитической системы Рс12с1Ьаз / Ь в реакции гидрофосфорилирования.'"'

№ Алкин (1) Н-фосфонат (2) Выход продукта, %10'

и = Р(4-МеОС6Н4)з[в| Ь2 = Р(2,6-(МеО)2СбНз)з[г1

1 "С5Н11 1.1 (/-РгО)2Р(0)Н 2а (¡-Рг0)2(0)Р За, 56 (50)[д1 (;'-Рг0)2(0)Р 4а, 68 (60)[ж|

2 ПС5Н11 1:1 (С12Н250)2Р(0)Н 2Ь ПСбНц )= (С12Н250)2(0)Р ЗЬ, 95 (90) _^ргНц (С12Н250)2(0)Р 4Ь, 86 (80)

3 МС(СН2)3^ЕЕ 1Ь (С12Н250)2Р(0)Н 2 Ь МС(СН2)3 (С^ОЫСОР^-Зс, 89 (85) (СН2)3СМ (С12Н250)2(0)Р^ 4с, 80 (75)м

4 НО(СН2)2^^ 1с (С12Н250)2Р(0)Н 2Ь НО(СН2)2 (С12Н250)2(0)Р'>— за, 95 (90)[е| (СН2)2ОН (С12Н250)2(0)Р/ 4(1, 71 (65)м

5 ПС4Н9 ||| (С,2Н250)2Р(0)Н 2Ь С4Н9 )= (С12Н250)2(0)Р Зе, 88 (84) с«н9 (С12Н250)2(0)Р 4е, 80 (75)

6 НО(СН2)4-= 1е (С,2Н250)2Р(0)Н 2Ъ НО(СН2)4 >= (С12Н250)2(0)Р зп 71 (65) (СН2)4ОН (С12Н250)2(0)Р/ 4Г, 90 (85)

Условия реакции: 1 ммоль I, 1 ммоль 2, 3 мол% Рйгс1Ьаз, 12 мол% Ц 0.5 мл ТГФ Рассчитано по 31Р{'Н} ЯМР спектру, в скобках приведены выходы выделенных продуктов. 1,150°С, 24ч. |г| 140°С, 8ч.[д| 50°С, 8ч. Iе'70°С, 24ч. [ж1 140°С, 24ч. м 12 мол% Р(2,4,6-(МеО)3С6Н2)3.

Большая часть синтезов разветвленных алкенилфосфонатов 3 проводилась при 50°С (таблица 1, №1-3,5,6). Исключением стал лишь алкин 1с, содержащий в молекуле гидроксильную группу, в случае которого потребовалось нагревание до 70°С

(таблица 1, №4). Линейные алкенилфосфонаты 4 также были синтезированы с высокими выходами, однако при этом потребовалось нагревание до 140°С (таблица 1, №1-6).

Линейные продукты присоединения 4 имели ¿-конфигурацию двойной связи (установлено по значениям констант спин-спинового взаимодействия 31р-н). Все синтезированные продукты были выделены в чистом виде и охарактеризованы методами спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа.

1.2. Изучение механизма реакции гидрофосфорилироеания, катализируемой комплексами палладия, методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии

Общепринятый механизм каталитической реакции присоединения молекул со связью Р-Н к алкинам включает в себя следующие стадии (схема 6): 1) окислительное присоединение; 2) координацию алкина; 3) внедрение алкина по связи металл-фосфор или металл-водород; 4) восстановительное элиминирование и регенерацию каталитически активного комплекса.

[Р]= Р(0)(СЖ3)2; Р(0)К32; РРЧ3г Схема 6

Комбинация методов спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения (МСВР) была использована для установления строения промежуточных комплексов палладия. С помощью данного подхода исследованы три каталитические системы РсЬсйаз/Ц/га; РсМЬаз/Ь2/2а; Рс12с1Ьаз/Р(2,4,6-(МеО)зСбН2)з/2а, а также система без фосфинового лиганда Рс12Ш)аз/2а.

Установлено, что взаимодействие Н-фосфоната 2а с РсЬсШаз приводит к образованию устойчивого четырехкоординированного комплекса I (рисунок 1), не имеющего вакантных позиций в координационной сфере, что препятствует дальнейшим стадиям каталитического цикла - координации и внедрению алкина. Комплекс I был зарегистрирован методами

3|Р{'Н} спектроскопии ЯМР (8 (3,Р) 94.75 м.д.) и масс-спектрометрии (рисунок 1).

8

Комплексы 1а и 1Ь, также зарегистрированные в масс-спектре, являются структурными фрагментами комплекса I, образованными в результате диссоциации координированного Р(0Н)(0/'-Рг)2. Молекулярные ионы комплексов I, 1а, 1Ь в масс-спектре были зарегистрированы для каждой из четырех исследованных каталитических систем.

Эксперимент

Расчет для РйС3,Н5вР<0,г

764 766 768 770 772 774 776 1а'г

яЪ ок1 о-р'

р<1 рдаксда4^

М + н- (1а)

6Э3.1223 <

РЮКОИ'ь р<3 Р(ОХОЯ5)^

1Ь

м + н- (1Ь)

437.0459 -<

| [_

А

Я'-'О ОН3 Й^О

о-К_ р'-о о у:"

рЪ' оч-* я3« ояЛ

М + Н-<1)

769.1983

I

Рисунок 1. Е81-НЯМ$ спектр для системы Р<12с1Ьаз/2а в ТГФ; Я =;-Рг На вставке приведено сравнение экспериментального и расчетного масс-спектров комплекса I.

Установлена роль фосфинового лиганда, заключающаяся в генерировании активной формы катализатора (комплекс II) из четырехкоординированного неактивного палладиевого комплекса I (схема 7). Для всех проварьированных лигандов образование комплекса II было

подтверждено методами масс-спектрометрии и 31Р{ 'Н} спектроскопии ЯМР

Я30 ОЯ3 Я30 ОЯ3

,0—р! ■

К ;н--— -«>-/■ -РГ|_РАГ

"О—Р, р—О' 2 Р(ОН)(ОЯ )2 (Я30)2(0)Р' ГАГз

РАг3

-,2Р(ОН)(ОКЗН (Кз0)2(0)Р.

Я30 ОЯ3 Я30 Ой3

-РАг3

II

Я3=/-Рг I

РАг3=Р(4-МеОС6Н4)3; Р(2,6-(МеО)2С6Н3)3; Р(2,4,6-(МеО)3С6Н2)3 Схема 7

Моделирование следующей стадии каталитического цикла - координации алкина к атому палладия - было проведено в рамках теории функционала плотности (ОРТ) методом

9

РВЕЛЩ2с1). Две различные ориентации молекулы гептина-1 относительно фосфиновых лигандов Р(2,4,6-(МеО)3СбН2)з и Р(4-МеОС6Н4)з показаны на рисунок 2.

Рисунок 2. Структуры комплексов палладия, полученные в результате ОРТ-расчета.

Обозначения атомов: синий - палладий, оранжевый - фосфор, красный - кислород, фиолетовый - атомы углерода гептина-1, серый - атомы углерода фосфинового лиганда (для упрощения рисунка атомы водорода не указаны).

Для комплексов с Р(2,4,6-(МеО)зС6Н2)з и Р(4-МеОС6Н4)з лигандами (рисунок 2, а, б) координация молекулы гептина-1 может реализоваться таким образом, что заместитель в молекуле алкина располагается напротив лиганда. В этом случае для обоих комплексов в результате последующих стадий внедрения и восстановительного элиминирования образуется продукт разветвленного строения. В то же время, если алкин координируется таким образом, что заместитель в молекуле алкина и лиганд расположены рядом, наблюдается существенное отличие в геометрии комплексов исследуемых лигандов (рисунок 2, в, г). За счет координации атома кислорода МеО-группы к палладию возникает затрудненное вращение вокруг связи Рй-Р в случае Р(2,4,6-(МеО)зСбНг)з (рисунок 2, в). Последующая стадия внедрения алкина приводит к получению продукта линейного строения. Однако, для Р(4-МеОСг,Н4)з, из-за незатрудненного вращения вокруг связи Рё-Р и, как следствие, стерического отталкивания между алкиновым заместителем и лигандом, образование комплекса (рисунок 2, г) маловероятно, и в этом случае не наблюдается

(а)

(б)

(в)

(г)

образования линейного изомера. Проведенное теоретическое исследование согласуется с экспериментально полученными результатами.

Таким образом, контроль региоселективности каталитической реакции осуществляется посредством направленных изменений в координационной сфере интермедиатов (свободное или затрудненное вращение вокруг связи Рс1-Р), что позволяет проводить селективный синтез как разветвленных, так и линейных алкенилфосфонатов (таблица 1, рисунок 2).

[Pd°]

R30 OR3R30 OR3 H-P(0)(0R3)2 O-K. Jp'-O^

0-РГ

H

pc°

R30 OR3R30 OR3

I

зафиксирован MCBP и ЯМР

(R30)2(0)P 4

зафиксирован MCBP и ЯМР

H-P(0)(0R3)2

H-P(0)(0R3)2 -PAr3

(R30)2(0)P. (R30)2(0)P-

Pd "резервуар"

R1

>=

PAr3

-H-P(0)(0R3)2 (R30)2(0)P 3

зафиксирован MCBP и ЯМР

Pd—PAr3 II

H-P(0)(0R3)2

R'

(R30)2(0)'^' P Pd (R30)2(0)P' pAr,

зафиксирован MCBP и ЯМР

ч

(R30)2(0)P^ / v

(R30)2(0)P- ;PAr IV 3

(R30)2(0)P

Pd

(R30)2(0)P' рАГз V

Схема 8

(R30)2(0)P. (R30)2(0)P' "PAr:

На первом этапе каталитической реакции гидрофосфорилирования происходит взаимодействие Н-фосфоната с Pdidbaj, приводящее к образованию неактивного четырехкоординированного комплекса I (схема 8). Переход неактивной формы катализатора в активную осуществляется под действием фосфинового лиганда, который замещает Н-фосфонат, что приводит к образованию ключевого комплекса II. Таким образом, 1 выступает в роли палладиевого "резервуара", а концентрация каталитически активных частиц в растворе значительно ниже количества использованного предшественника катализатора. Координация алкина к палладиевому центру комплекса II приводит к образованию двух интермедиатов III и IV. Внедрение алкина по связи Pd-P комплекса IV и последующий протонолиз приводит к образованию продукта линейного строения, а в случае комплекса III - разветвленного.

1.3. Присоединение Н-фосфонатов к алкинам, катализируемое комплексами никеля

Присоединение 2а к дифенилацетилену (11) было выбрано в качестве модельной реакции для изучения каталитической системы на основе соединений никеля. Устойчивый на воздухе и недорогой комплекс №(асас)2 был использован в качестве предшественника катализатора. Данная реакция не протекает при нагревании смеси 1Г, 2а и Щасас)2- Однако было установлено, что добавка каталитического количества диизобутилалюминийгидрида (ОШАЬ) позволяет достичь полной конверсии исходного Н-фосфоната 2а и алкина 1£

п=9

М(асас)2 (п то1%) РЬ ~ РЬ ♦ (/-Рг0)2Р(0)Н 01ВА|-_(2пто1%;

2а

120°С

¡=мольное соотношение 1Г"2а=1:1 ¡¡=мольное соотношение 1Г:2а=1:2.5; т=28ч

п=4.5

РИ Р11

Р(0)(0/-Рг)2 Зд, 99% РЬ РЬ

1ч, I

Зд, £

РИ Р|1 \_/

Р(0)(0/-Рг)2 (/-Рг0)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2 3% 5а, 14%

1ч, I

РИ РИ Р(1 Р(1

- * >4

Р(0)(0/-Рг)2 (/-Рг0)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2

Зд, 47% 5а, 53%

РЛ РЬ РП

Р(0)(0/-Рг)2

РГ|

п=1 .

4ч. \ >(0)(0/-Рг)2 (/-Рг0)2(0)Р'

Зд, 36% 5а, 64%

п=1 . рь Р(1

И >4

(/-РЮ)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2 5а, 99%

Схема 9

Использование системы №(асас)2(9 мол%)/01ВАЬ позволило синтезировать продукт Зg с количественным выходом и высокой стереоселективностью Ей >99/1 (схема 9). Интересной особенностью разработанной системы является зависимость селективности реакции от количества используемого никелевого катализатора. В отсутствие №(асас)г образование продукта Зg наблюдалось лишь в следовых количествах (2-3%). Уменьшение количества №(асас)г до 4.5 мол% и 2 мол% привело к снижению выхода алкенилфосфоната Зg до 86% и 47%, соответственно, однако конверсия 2а осталась 100%-й. Оказалось, что кроме Зg в реакционной массе содержался продукт бис-гидрофосфорилирования 5а (схема 9). Увеличение выхода бисфосфоната 5а наблюдалось при уменьшении количества используемого №(асас)г. Действительно, проведение реакции в присутствии 1 мол% №(асас)г позволило получить бисфосфонат 5а с 64% выходом за 4 часа при 120°С. После оптимизации условий реакции удалось селективно получить продукт 5а с 99% выходом при мольном соотношении (1Г/2а=1/2.5). В результате проведенной оптимизации на примере 11 была показана эффективность системы ЬЩасас^ЛЛВАЬ в реакциях селективного

12

гидрофосфорилирования и бис-гидрофосфорилирования алкинов. Контроль селективности гидрофосфорилирования в данном случае осуществляется за счет варьирования количества используемого №(асас)2, что позволяет синтезировать как монофосфонаты, так и 1,2-бисфосфонаты.

Продукт 5а представлял собой смесь мезо-формы (гпе«о-5а) и рацемата (гас-5а). Строение тево-5а в кристалле было однозначно подтверждено методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 3), а структура всех соединений в растворе установлена комбинацией методов *Н - 31Р НМВС, 'Н - 13С ШОС и 'н - 13С НМВС спектроскопии ЯМР.

Рисунок 3. Молекулярная структура тево-5а, определенная методом РСА.

Образование 1,2-бисфосфоната 5а - каталитический процесс, протекающий в ходе гидрофосфорилирования Зg второй молекулой 2а в присутствии системы №(асас)гЛЛВАЬ или только 01ВАЬ. Этот факт был подтвержден серией из четырех экспериментов, где синтезированный и очищенный монофосфонат Зg был использован как реагент в реакции с Н-фосфонатом 2а (схема 10).

Р(1 РЬ

+ (/-РЮ)2Р(0)Н Р(0)(0/-Рг)2 2а

Зд

120°С, 24ч -X-- 1\||(асас)2

01ВА1-

Ы'1(асас)2 01ВА1_

РЬ РЬ

^(/-Рг0)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2 5а, 90 % РИ РЬ)

(/'-Рг0)2(0)Р Р(0)(0/'-Рг)2 5а, 90 %

Схема 10

Наблюдаемая зависимость селективности процесса от количества №(асас)2 (схема 9) может быть объяснена следующим фактором. По результатам 31Р{'Н} ЯМР мониторинга в случае 9 мол% №(асас)2 конверсия 2а составила около 80% уже через 5 мин после начала нагревания. В то же время, при меньших количествах Щасас)2 образование алкенилфосфоната Зg протекает заметно медленнее, Н-фосфонат 2а дольше находится в реакционной смеси и может взаимодействовать с полученным соединением Зg с образованием 1,2-бисфосфоната 5а.

Для модельной реакции присоединения Н-фосфоната 2а к К были проварьированы различные никельсодержащие предшественники катализатора (таблица 2).

Таблица 2. Влияние природы предшественника катализатора на выход продукта 3§.|а|

№ [N¡1 Выход ^/5а), %'61 Конверсия (2а), %[б1 Побочные продукты,

1 №(асас)2 86/14 100 0

2 №ВГ2 93/3 99 3

3 №СЬ 87/3 94 4

4 Щсос1)2 53/47 100 0

[а] Условия реакции: 1 ммоль И, 1 ммоль 2а, 4.5 мол% [№], 9 мол% ЭШАЬ 1.0 М раствор в ТГФ, 120°С, Зч. 161 Рассчитано по 31Р{ 'Н} ЯМР спектру. |в1 Общее количество фосфорсодержащих продуктов.

Практически во всех случаях наблюдалась полная конверсия 2а (таблица 2). N¡012 и №Вь продемонстрировали схожую эффективность, однако конверсия 2а и выход продукта Зg были несколько выше в случае №Вг2 (таблица 2, №2-3). Использование N¡(00(1)2 приводило к образованию смеси продуктов Зg и 5а с практически равными выходами (таблица 2, №4). Известно, что №(со<1)2 является высокоактивным комплексом N1°, однако реакция присоединения с использованием N¡(00(1)2 в отсутствие ПМВАЬ приводит к образованию лишь 9% продукта Зg. Можно сделать предположение о том, что в

14

каталитической системе Ы1(асас)2/01ВЛЬ диизобутилалюминийгидрид выступает не только в качестве восстановителя N1", но и участвует в образовании каталитически активных никелевых комплексов.

Эффективность разработанной каталитической системы №(асас)2ЛЭ1ВАЬ была показана на примере реакций гидрофосфорилирования терминальных и интернальных алкинов 1 различными Н-фосфонатами 2 (таблицы 3, 4). Продукты 3 и 5 в большинстве случаев были получены с высокими выходами и селективностью. Для всех терминальных алкинов наблюдалось образование лишь 1,2-бисфосфонатов (таблица 3, №1-4), по-видимому в связи со стерическим фактором. В случае интернального алкина 1Ь происходило образование только монофосфоната 31, независимо от количества использованного №(асас)г (таблица 4, №4,). Впервые были получены продукты присоединения Н-фосфонатов с различной природой заместителей (2а-с) к несимметричному 1-фенил-1-пропину (1ц) с хорошими выходом и высокой регио- и стереоселективностью (таблица 4, №3, 6, 8). Помимо алкенилфосфоната ЗЬ в реакционной смеси наблюдали небольшое количество бисфосфоната, выход которого при уменьшении количества катализатора до 1 мол% не увеличивался. Однако снижение температуры до 80°С привело к увеличению количества бисфосфоната до 68%, а проведенная оптимизация позволила получить продукт с 82% выходом.

Таблица 3. Катализируемое комплексами никеля присоединение 2а к терминальным апкинам 1а, П-к.1"1___„_

№ Алкин (1) Продукт (5) Выход, %т

1 "СэН-и = 1а пс5н„ (/-РгО)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2 5Ь 97 (65)

2 Р11—= П Р|1 Ьл (/'-Рг0)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2 5е 97 (71)

3 Ме331—^ Ч (/-Рг0)2(0)Р/ ЧР(0)(0/-Рг)2 5с1 85 (60)

4 1к С1—^ (/'-Рг0)2(0)Р Р(0)(0/-Рг)2 5е 85 (70)

Условия реакции: 1 ммоль 1, 1 ммоль 2, 9 мол% №(асас)г, 18 мол% Б1ВАЬ, 120°С, 24ч. |с| Рассчитано по з|Р{ 'Н} ЯМР спектру, в скобках приведены выходы выделенных продуктов.

Таблица 4. Катализируемое комплексами никеля присоединение Н-фосфонатов 2а-2с к интернальным алкинам lf-lh.^___

№ Алкин (1) Н-фосфонат (2) Продукт Выход, %101

1 Ph = -Ph lf (/'-Pr0)2P(0)H 2a Ph Ph M P(0)(0/-Pr)2 3g 95 (90)[8]

2 Ph — -Ph lf (/-Pr0)2P(0)H 2a Ph Ph M (í-Pr0)2(0)P P(0)(0/-Pr)2 meso-5a rac-5a 99 (69)[rl

3 Ph = -Me lg (/-Pr0)2P(0)H 2a Ph Me M P(0)(0/-Pr)2 3h 86(71)

4 Et = Et lh (/-Pr0)2P(0)H 2a Et Et M P(0)(0/-Pr)2 3i 86 (70)M

5 Ph ~ -Ph lf (C12H250)2P(0)H 2b Ph Ph M P(0)(0C12H25)2 3j 95 (90)w

6 Ph ~ -Me lg (C12H250)2P(0)H 2b Ph Me M P(0)(0C12H25)2 3k 77 (63)w

7 Ph — Ph lf (Ph0)2P(0)H 2c Ph Ph M P(0)(0Ph)2 31 92 (80)w

8 Ph ——Me lg (Ph0)2P(0)H 2c Ph Me M P(0)(0Ph)2 3m 60 (44)

Условия реакции: 1 ммоль 1, 1 ммоль 2, 9 мол% Щасас)2, 18 мол% ЭШЛЬ, 120°С, 24ч. 'б| Рассчитано по 31 Р{1Н} ЯМР спектру, в скобках приведены выходы вьщеленных продуктов. [>1 1ч. 1,1 1 ммоль 1, 2.5 ммоль 2, 1 мол% Щасас)2, 4 мол% ЭШАЬ, 120°С, 28ч. [д| 80°С. [е] 4.5 мол% Щасас)2, 9 мол% ИШАЦ 120°С, 1ч. 1ж] 4.5 мол% №(асас)2, 9 мол% Б1ВАЬ, 120°С, 24ч.

Высокая активность системы Ni(acac)2/DIBAL в реакции гидрофосфорилирования алкинов была обнаружена и исследована впервые. Примечательно, что реакция протекает в отсутствие растворителя, а также не требует использования добавок лиганда. Уникальный способ контроля селективности посредством изменений количеств использованного Ni(acac)2 позволяет эффективно и селективно получать как moho-, так и 1,2-бисфосфонаты.

1.4. Изучение механизма катализируемой комплексами никеля реакции гидрофосфорилирования методами масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР

Методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии был проведен мониторинг системы II/ 2а / Щасас)?/ОЮАЬ / СНзСЫ . Анализ масс-спектрометрических данных показал наличие ряда сигналов, относящихся к никельсодержащим соединениям, а в 31Р{'Н} .ЯМР спектрах были зарегистрированы сигналы в области 80-110 м.д., соответствующих фосфонатным комплексам металла. Три наиболее интенсивных сигнала (3 87, 102, 106 м.д.) были выбраны для дальнейшего исследования. В результате анализа 'Н -31РНМВС ЯМР спектра было показано, что сигнал при 87.28 м.д. соответствует атому фосфора в соединении содержащем фосфонатную группу одного типа.

В 'Н-31Р НМВС ЯМР спектре наблюдался схожий набор кросс-пиков для сигналов при 102 и 106 м.д., соответствующих никелевым комплексам, образующимся в результате внедрения по связи №-Н (рисунок 4). Наблюдаемые кросс-пики соответствуют взаимодействию атома фосфора с протонами фенильных заместителей, изопропильных групп фосфонатного остатка и алифатическими протонами метильных групп. Отличительной особенностью сигнала при 102 м.д. является наличие кросс-пика, отвечающего взаимодействию фосфонатной группы с протоном фенильного кольца, дающего в 'Н спектре характеристичный сигнал (8.3 м.д.). Анализ литературных данных по винильным комплексам никеля показал, что сильное дезэкранирование сигнала орто-протона фенильного заместителя в 'Н спектре может быть обусловлено наличием атома никеля в непосредственной близости от него. Такая геометрия реализуется в винильных комплексах £-конфигурации. В случае ^-конфигурации комплекса такого эффекта не наблюдается. Таким образом, можно предположить, что образующиеся в нашем случае комплексы относятся к транс- и г/г/оаддуктам (102 и 106 м.д., соответственно).

99 100 101 102

103

104

105

106

107

108

109

110 111 112 113 ррт

Рисунок 4. !Н - 31Р НМВС спектр реакционной массы. 17

Для подтверждения структуры и состава образовавшихся соединений был проведен детальный анализ 'H-jlP НМВС ЯМР спектра. К сожалению, сильное перекрывание в ароматической и алифатической областях не позволило провести полное отнесение сигналов. Среди трех кросс-пиков в области 3.8-4.7 м.д. два показывают взаимодействие между изопропильными группами фосфонатного остатка и атомами фосфора, даюшими сигналы при 102 и 106 м.д. в 31Р{1Н} спектре. Оставшиеся кросс-пики соответствуют взаимодействию между атомами фосфора (102 м.д. и 106 м.д.) и винильными протонами (4.60 м.д. и 4.74 м.д.). Методом HSQC с редактированием (multiplicity edited HSQC) было подтверждено наличие связи протонов дающих сигналы в 'Н спектре при 4.60 м.д. и 4.74 м.д., с атомами углерода СН-групп, дающих сигналы в ЬС{'Н} при 54.46 м.д. и 43.38 м.д., соответственно. Предполагаемые структуры комплексов внедрения с данными химических сдвигов ЬС{'Н} и *Н (в скобках) приведены на рисунке 5. Состав комплексов был подтвержден с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения.

Рисунок 5. Предполагаемое строение комплексов, установленное по данным двумерной

ЯМР спектроскопии.

Проведенный мониторинг реакции методами спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии позволил зафиксировать и охарактеризовать ряд ключевых комплексов никеля. На основании полученных результатов был предложен механизм реакции гидрофосфорилирования (схема 11).

Взаимодействие Щасас)2, ОШАЬ и 2а приводит к образованию интермедиата, содержащего связь №-Р, который был зарегистрирован в масс-спектре как комплекс А, где Ь=асас. Известно, что при ионизации электрораспылением возможно замещение слабокоординированных лигандов. В данном случае, наличие координированного ацетилацегона в молекуле комплекса А, зарегистрированного в масс-спектре высокого разрешения, может быть следствием протекания такого процесса. Комплекс В образуется в результате координации алкина И к атому никеля, как показано на схеме 11. Комплекс С, зарегистрированный при помощи 31Р{'Н} спектроскопии ЯМР (б 106 м.д.) и масс-спектрометрии, является продуктом внедрения алкина Н по связи №-Н комплекса В. Каталитический цикл заканчивается взаимодействием комплекса С с Н-фосфонатом 2а, что приводит к регенерации комплекса А и образованию алкенилфосфоната ЗГ

102 м.д.

323.0543

501 502 503 504 505 т<2

Схема 11

2. Катализируемое комплексами никеля гидрофосфорилирование диинов

2.1. Анализ продуктов реакции комбинацией методов ЯМР 31Р />05У и ВЭЖХ-МС

В качестве модельной реакции было выбрано присоединение 2а к 1,6-гептадиину (6а) с использованием Щасас)2 в качестве предшественника катализатора (схема 12).

[Р]-н ♦ [Р]♦ + А

^ ^ II II [Р] [Р] [Р]-^ ^-[Р]

2а 6а 7а 8а 9а

[Р]=Р(0)(0/-Рг)2

Схема 12

Соотношение реагентов 2а и 6а (2:1) было выбрано изначально с целью селективного получения дивинилдифосфоната 7а в результате присоединения двух молекул Н-фосфоната 2а к обеим тройным связям диина 6а. В отсутствие фосфинового лиганда не наблюдалось образования продукта 7а, и в спектре ЯМР 'Ы} был зарегистрирован единственный сигнал исходного Н-фосфоната 2а. Введение в систему бидентантных фосфиновых лигандов (с1ррт, с1рре, <1ррЬ) также не привело к образованию 7а. Использование разработанной системы №(асас)2Л31ВАЬ приводило к практически полной конверсии Н-фосфоната 2а за 24 часа при 120°С. В 3|Р{'Н} ЯМР спектре после завершения реакции наблюдались два основных сигнала, а также сигналы побочных соединений неизвестной структуры. Однако в спектре 'Н реакционной массы отсутствовали характерные для продукта 7а сигналы винильных протонов в области 4-6 м.д. Для установления числа продуктов в смеси на

первом этапе реакционная масса была проанализирована при помощи спектроскопии jIP DOSY.

Анализ спектра DOSY позволил разделить основные компоненты, присутствующие в спектре 3|Р{'Н}, согласно их коэффициентам самодиффузии. Оказалось, что два дублета при 28.8 и 30.9 м.д. принадлежат одному и тому же соединению 8а, в то время как синглет при 26.1 м.д. соответствует другой молекуле 9а с большей подвижностью. Также в спектре DOSY были идентифицированы сигналы исходного 2а (!Урн 687 Гц) и побочного продукта-триизопропилфосфата (рисунок 6).

Log (Dl -104

-103

-102

-101

-100

-9.S

-9.6

•эе

ррт

При помощи комбинации методов ]Н - 31Р НМВС, 'Н - 13С НЭСЗС и *Н - 13С НМВС спектроскопии ЯМР нам удалось осуществить анализ полученной смеси без предварительного разделения. Оказалось, что соединению 9а соответствует продукт внутримолекулярной циклизации диина с двумя фосфорсодержащими заместителями (рисунок 7). Ключевые корреляции в спектре НМВС, на основании которых было проведено отнесение сигналов, обозначены стрелками на рисунке 7.

\ и? /

У- о-Рг®-' ^-р-о—(

/ о оI \

Л' у-

Рисунок 7. Структура продукта 9а, установленная по данным спектроскопии ЯМР.

Сильное перекрывание сигналов в спектрах 'Н и ЬС{'Н} не позволило выполнить полное отнесение сигналов для продукта 8а, однако характерный вид сигналов в спектре а1Р{'Н} позволяет предположить образование 8а в результате присоединения четырех молекул 2а к молекуле 1,6-гептадиина 6а (рисунок 8).

20

продукт H:i

продукт 'Ь

■РгО. ,0 Рх

Pro |ОРг

PrON ,0

P.' РгО' H

Рисунок 6. J|P DOSY спектр реакционной массы.

Рисунок 8. Предполагаемая структура продукта 8а.

Наблюдаемая константа спин-спинового взаимодействия в продукте 8а составила 73 Гц. Это соответствует типичным величинам КССВ JJpj> для фосфонатных остатков в подобных фрагментах (75-83 Гц). В то же время, величины КССВ 2Jp.p и Jp-p обычно не превосходят по величине 10 Гц, что позволяет присвоить продукту 8а структуру, изображенную на рисунке 8. Данное предположение согласуется с результатами диффузионной спектроскопии ЯМР, приведенными выше - продукт тетрафосфорилирования за счет большей молекулярной массы и стерической нагруженности обладает меньшей подвижностью в растворе, что соответствует меньшему наблюдаемому коэффициенту самодиффузии.

Для независимого подтверждения предполагаемого строения 8а и 9а смесь продуктов была проанализирована при помощи ВЭЖХ-МС. Анализ реакционной массы модельной реакции подтвердил присутствие в смеси двух основных продуктов 8а и 9а. а также наличие ряда побочных соединений. Зарегистрированные значения m/z для 8а и 9а составили 7573743 (расчетное значение для CsiHdsOuPi, [М+Н]+: 757.3734, Д=1.2 м.д.) и 425.2222 (расчетное значение для С^НзаОбРг, [М+Н]+: 425.2216, Д = 1.4 м.д.) соответственно.

Стоит отметить, что метод ВЭЖХ-МС, в отличие от ВЭЖХ-УФ, позволяет независимо детектировать все компоненты одновременно благодаря изменению интенсивности каждого конкретного значения m/z во времени. Эта особенность детектирования дает возможность избежать продолжительного подбора состава элюента, параметров хроматографической колонки и условий разделения, позволяя получить полную информацию о составе многокомпонентной смеси за один анализ (в данном случае время анализа не превысило 5 мин.).

По данным ВЭЖХ-МС было установлено, что продукты 8а и 9а являлись основными компонентами полученной смеси: одновременно в системе присутствовал целый ряд других примесных соединений, имеющих в своем составе атомы фосфора, которые были зарегистрированы как малоинтенсивные пики в Р DOSY спектре (рисунок 6). Таким образом, структуры продуктов 8а и 9а были подтверждены данными диффузионной и гетероядерной корреляционной спектроскопии ЯМР и ВЭЖХ-МС анализа.

Следует отметить, что примеры образования алкилтетрафосфонатов в каталитической реакции Н-фосфонатов 2 с диинами 6 до сегодняшнего дня не были известны. Разработанная

21

каталитическая система на основе №(асас)2ЛЭ1ВАЬ позволила выполнить гидрофосфорилирование диина 6а Н-фосфонатом 2а с практически полной конверсией последнего и образованием преимущественно алкилтетрафосфоната 8а.

Использованная комбинация методов спектроскопии ЯМР и ВЭЖХ-МС позволила определить строение продуктов 8а и 9а непосредственным анализом реакционной массы без предварительного разделения. Анализ данных диффузионной спектроскопии 3|Р ЯМР за короткое время дает принципиальную информацию о числе и типе компонентов в изученной смеси соединений. Наличие такой информации позволяет проводить дальнейший целенаправленный анализ компонентов смеси при помощи ВЭЖХ-МС и других аналитических методов. Стоит отметить, что подобный подход особенно полезен в изучении процессов синтеза фосфорсодержащих производных углеводородов, где нередко наблюдается образование большого количества продуктов.

Располагая оптимизированными условиями для модельной реакции, было проведено гидрофосфорилирование различных диинов 6 Н-фосфонатом 2а, а также гидрофосфорилирование 1,6-гептадиина 6а различными Н-фосфонатами 2с,й с ароматическими и алифатическими заместителями (РЬ, Е^. В результате проведенных экспериментов была подтверждена высокая эффективность каталитической системы №(асас)2/01ВАЬ для синтеза алкилтетрафосфонатов. Разработанная система №(асас)2/Б1ВАЬ - первый пример катализатора на основе никеля для присоединения Н-фосфонатов к диинам.

3. Катализируемое комплексами никеля гидрофосфинилирование алкинов вторичными диалкилфосфиноксидами

В качестве модельной реакции было выбрано присоединение дигексилфосфиноксида (10а) к гептину-1 1а (схема 13).

(С6Н13)2(0)Р Р(0)(С6Н13)2 1а 10а 11а

Схема 13

Использование каталитической системы Щасас^/БШАЬ позволило осуществить реакцию присоединения с образованием алкилбисфосфиноксида с высоким выходом (95%) и селективностью (таблица 5, №1). Эффективность разработанной системы №(асас)2/Е)1ВАЬ была показана на примере реакции терминальных и интернальных алкинов 1а,Ь,0 с диалкилфосфиноксидами 10а,Ь. Алкины с СМ- и РЬ- группами показали одинаково хорошую реакционную способность в реакции присоединения, продукты бис-гидрофосфинилирования

были получены с высокими выходами (таблица 5, №2, 3). В реакции присоединения 10а,Ь к интернальному алкину 1Г наблюдалось образование ¿-изомеров с хорошим выходом и стереоселективностью Е/7. >99/1 (таблица 5, №4, 5).

Таблица 5. Эффективность каталитической системы Ni(acac)2/DIBAL в реакции

Р1Ш11»Ш1а ГР31,РГП1Н ППЧ If П91ШШШШ ЯЧТГЧ1ГЯЧ in M

№ Алкин (1) (R5)2P(0)H (10) Продукт Выход, %1Ь|

1 "CsHu = 1а (С6Н,з)2Р(0)Н 10a (С6Н,з)2(0)Р Р(0)(С6Н13)2 11а 95(61)

2 NC(CH2)3-S lb (C6H13)2P(0)H 10a NC(CH2)3 /-Л (СеН,з)2(0)Р Р(0)(С6Н13)2 lib 95 (81)

3 Ph— li (C6H13)2P(0)H 10a Ph Ь\ (С6Н13)2(0)Р Р(0)(С6Н13)2 11с 95 (71)

4 Ph = Ph If (C6H13)2P(0)H 10a Ph Ph М Р(0)(С6Н13)2 12а 88 (80)

5 Ph = -Ph If (C8H17)2P(0)H 10b Ph Ph М Р(0)(С8Н17)2 12Ь 88 (80)

Условия реакции: 1 ммоль 1, 1 ммоль 10, 4.5 мол% Ni(acac)2, 9 мол% DIBAL, 120°С, 24ч. ,6' Рассчитано по 31Р{!Н} ЯМР спектру, в скобках приведены выходы выделенных продуктов.

Структуры полученных соединений были установлены с помощью спектроскопии ЯМР (3Jp.Hipc 18-19 Гц). Для соединения 12Ь было выполнено рентгеноструктурное исследование, подтвердившее Е-конфигурацию двойной связи полученного продукта (рисунок 9). В результате было установлено, что каталитическая реакция протекает как син-присоединение.

Рисунок 9. Молекулярная структура 12Ь, определенная методом РСА.

Каталитическая система на основе Ni(acac)2/DIBAL оказалась эффективной в реакции гидрофосфинилирования алкинов и позволила получить как алкенилфосфиноксиды, так и алкилбисфосфиноксиды с высокими выходами и селективностью.

ВЫВОДЫ

1. Найдена эффективная каталитическая система Рс12с1Ьаз/Р[(МеО)пСбН5.п]з, позволяющая контролировать региоселективность присоединения Н-фосфонатов к алкинам за счет варьирования положения МеО-групл в фосфиновом лиганде. Выполнен селективный синтез разветвленных и линейных алкенилфосфонатов с высокими выходами выделенных продуктов.

2. Реализован аналитический подход, основанный на совместном использовании масс-спектрометрии высокого разрешения и спектроскопии Я MP, позволяющий идентифицировать палладиевые интермедиаты в условиях реакции и установить причины, влияющие на образование активной и неактивной формы катализатора в растворе.

3. Впервые выполнено присоединение различных Н-фосфонатов к терминальным и интернальным алкинам с использованием каталитической системы Ni(acac)2/D1BAL без фосфинового лиганда. Выявлено ключевое влияние количества катализатора на направление реакции гидрофосфорилирования алкинов. На основании данных спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии предложен механизм реакции присоединения Н-фосфонатов к алкинам.

4. Установлено, что каталитическая система Ni(acac)2/DIBAL является эффективной в реакции присоединения вторичных диалкилфосфиноксидов к алкинам, и позволяет получать с хорошими и высокими выходами алкенилфосфиноксиды и алкилбисфосфиноксиды.

5. Разработана простая синтетическая методика получения алкилтетрафосфонатов по реакции гидрофосфорилирования диинов. Показано что, комбинация методов 31Р DOSY и ВЭЖХ-МС является эффективным инструментом для изучения реакции и анализа продуктов присоединения Н-фосфонатов к диинам.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. V.P. Ananikov, I.J. Ivanova, L.L. Khemchyan, I.P. Beletskaya, "Unusual Control of Reaction Selectivity through a Subtle Change in the Ligand: Proof of Concept and Application in Pd-Catalyzed C-P Bond Formation" II Eur. J. Org. Chem. - 2012. - No. 20. - P. 3830-3840.

2. Ю.В. Иванова, Л.Л. Хемчян, С.С. Залесский, В.П. Анаников, И.П. Белецкая, "Синтез алкилтетерафосфонатов: первый пример никелевого катализатора присоединения Н-фосфонатов к диинам" //ЖОрХ. - 2013. - Т. 49. - Вып. 8. - С. 1119-1127.

3. I.J. Ivanova, V P. Ananikov, "The Study of Intermediates of Pd-Catalyzed Reactions by ESI-MS and NMR Methods" // International Congress on Organic Chemistry dedicated to

Alexander Butlerov (the Butlerov's Congress), 18-23 September 2011, Kazan. Сб. тез. докл. С. 212 (устный доклад).

4. I.J. Ivanova, L.L. Khemchyan, V.P. Ananikov, "New Ni Catalytic System for Transition-Metal-Catalyzed C-P Bond Formation" // International Conference on Organometallic Chemistry (XXVICOMC), 2-7 September 2012, Portugal, Lisbon. Сб. тез. докл. p. 68 (стендовый доклад).

5. I.J. Ivanova, L.L. Khemchyan, V.P. Ananikov, "New Synthetic Approach for Transition-Metal-Catalyzed C-P Bond Construction" // International Conference Catalysis in Organic Synthesis (ICCOS-2012), 15-20 September 2012, Moscow. Сб. тез. докл. С. 205 (стендовый доклад).

6. I.J. Ivanova, L.L. Khemchyan, V.P. Ananikov, "A Novel Catalytic System for Selective Hydrophosphinylation of Alkynes" // Modern trends in organometallic chemistry and catalysis, 3-7 June 2013, Moscow. Сб. тез. докл. С. 103 (стендовый доклад).

7. Ю.В. Иванова, Л.Л. Хемчян, В.П. Анаников, "Катализатор на основе Ni(acac)2: первый пример катализируемого комплексами никеля присоединения диалкилфосфинокси-дов к алкинам" // Кластер конференций по органической химии (ОргХим-2013), 17-21 июня 2013, Санкт-Петербург, Репино. Сб. тез. докл. С. 342 (устный доклад).

Подписано в печать:

24.10.2013

Заказ № 8964 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201363959

ИВАНОВА Юлия Владимировна

КОНТРОЛЬ СЕЛЕКТИВНОСТИ В КАТАЛИЗИРУЕМОМ КОМПЛЕКСАМИ Ра и N1 ОБРАЗОВАНИИ СВЯЗИ УГЛЕРОД-ФОСФОР ПО РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ К АЦЕТИЛЕНОВЫМ

УГЛЕВОДОРОДАМ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: член-корреспондент РАН, В.П. Анаников

Москва-2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7

1.1. Присоединение Н-фосфонатов к ненасыщенным органическим соединениям без участия комплексов металлов 8

1.1.1. Присоединение Н-фосфонатов (Я0)2Р(0)Н к алкинам 8

1Л .2. Присоединение Н-фосфонатов (1Ю)2Р(0)Н к алкенам 11

1.1.3. Присоединение Н-фосфонатов (Б10)2Р(0)Н к 1,2- и 1,3-диенам 14

1.2. Катализируемое комплексами металлов присоединение Н-фосфонатов

к ненасыщенным органическим соединениям 15

1.2.1. Присоединение Н-фосфонатов (1Ю)2Р(0)Н к алкинам 15

1.2.2. Присоединение Н-фосфонатов (1Ю)2Р(0)Н к алкенам 28

1.2.3. Присоединение Н-фосфонатов (1Ю)2Р(0)Н к 1,2- и 1,3-диенам 38

1.3. Применение масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением в изучении каталитических реакций 40

1.4. Анализ современных тенденций в каталитическом образовании связи

С-Р на основе реакции присоединения 52

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 54

2.1. Каталитическое гидрофосфорилирование алкинов 56

2.1.1. Катализируемое комплексами палладия присоединение Н-

фосфонатов к алкинам 56

2.1.2. Изучение механизма реакции гидрофосфорилирования методами

спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии 60

2.1.3. Присоединение Н-фосфонатов к алкинам, катализируемое комплексами никеля 69

2.1.4. Изучение механизма катализируемой комплексами никеля реакции гидрофосфорилирования методами масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР 76

2.2. Катализируемое комплексами никеля гидрофосфорилирование диинов 83

2.3. Катализируемое комплексами никеля гидрофосфинилирование

алкинов вторичными диалкилфосфиноксидами 91

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 94

3.1. Общие сведения 94

3.2. Постановка ЯМР экспериментов 95

3.3. Регистрация масс-спектров высокого разрешения 95

3.4. Квантово-химическое исследование 96

3.5. Катализируемое комплексами палладия гидрофосфорилирование

алкинов 96

3.5.1. Общая методика синтеза линейных и разветвленных

алкенилфосфонатов 96

3.5.2. Изучение стадии окислительного присоединения ('РгО)2Р(0)Н к

Pd(0) методом спектроскопии ЯМР 96

3.5.3. Изучение механизма катализируемого комплексами палладия гидрофосфорилирования алкинов методом масс-спектрометрии 97

3.6. Гидрофосфорилирование алкинов в системе Ni(acac)2/DIBAL 103

3.6.1. Варьирование количества Ni(acac)2 в модельной реакции 103

3.6.2. Гидрофосфорилирование алкенилфосфоната 3g Н-фосфонатом 2а 103

3.6.3. Оценка активности различных никелевых предшественников катализатора 104

3.6.4. Каталитическая реакция с использованием системы Ni(cod)2/DIBAL 104

3.6.5. Общая синтетическая процедура реакции присоединения Н-фосфонатов к различным алкинам 105

3.6.6. Изучение механизма катализируемой комплексами никеля реакции гидрофосфорилирования методами масс-спектрометрии и ЯМР спектроскопии 105

3.6.7. Гидрофосфорилирование диинов 106 3.6.8.31Р DOSY ЯМР эксперимент 106 3.6.9. Проведение ВЭЖХ-МС анализа 107

3.7. Каталитическое гидрофосфинилирование алкинов 107

3.8. PC А для соединений 5а и 12Ь 108

3.9. Физико-химические данные полученных соединений 108 ВЫВОДЫ 118 БЛАГОДАРНОСТЬ 119 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 120

Использованные сокращения:

ДЛГТ - дилаурилпероксид

ДМСО - диметилсульфоксид

МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения

ТГФ - тетрагидрофуран

УФ - ультрафиолет

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

AIBN - азобисизобутиронитрил

API-MS - масс-спектрометрия с ионизацией при атмосферном давлении BINAP - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил COD - 1,5-циклооктадиен

COSY - гомоядерная корреляционная спектроскопия

DBA - дибензилиденацетон

DCPM - бис(дициклогексилфосфино)метан

DIBAL - диизобутилалюминийгидрид

DOSY — диффузионная спектроскопия ЯМР

DPPB - 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

DPPE- 1,2- бмс(дифенилфосфино)этан

DPPF- 1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен

DPPH - 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил

DPPM - бмс(дифенилфосфино)метан

DPPP- 1,3- бмс(дифенилфосфино)пропан

ESI-MS - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением НМВС - гетероядерная корреляция по дальним константам HSQC - гетероядерная одноквантовая корреляционная спектроскопия NOESY - гомоядерная спектроскопия, ядерного эффекта Оверхаузера TBS - w-бутилдиметилсилил

ВВЕДЕНИЕ

Возросший в последние годы интерес к разработке селективных методов синтеза фосфорорганических соединений связан с их широким практическим применением в органическом синтезе [1,2,3,4], катализе [5,6,7,8], материаловедении [9,10,11,12] и фармацевтике [13, 14, 15]. Винилфосфонаты успешно используются в качестве мономеров [16, 17, 18, 19, 20], добавок для получения огнестойких материалов [21, 22], удобных реагентов для синтеза различных классов органических веществ [23, 24, 25, 26] и как перспективные соединения для синтеза биологически активных соединений [27, 28, 29]. Следует отметить, что а-арилвинилфосфонаты нашли свое применение в синтезе аналогов напроксена [30], ибупрофена [31] и фосмидомицина [32]. В настоящее время среди различных направлений применения бисфосфонатов [33, 34, 35] наибольшее практическое значение имеет их использование для лечения заболеваний костей [36, 37, 38]. Подавляя резорбцию кости, они способствуют увеличению массы костной ткани.

Таким образом, на сегодняшний день актуальной является разработка новых селективных методов синтеза соединений со связью углерод-фосфор (С-Р) [39, 40, 41, 42]. Следует отметить, что катализируемое комплексами переходных металлов присоединение молекул со связью фосфор-водород (Р-Н) к непредельным соединениям является наиболее перспективным и удобным методом для введения в органическую молекулу атома фосфора. Значительный прогресс, достигнутый в данном направлении, позволил разработать ряд эффективных методов синтеза разнообразных фосфорсодержащих субстратов из простых и доступных реагентов [43, 44, 45, 46, 47, 48]. В зависимости от природы металла, его лигандного окружения и условий реакции можно регулировать регио- и стереоселективность каталитического превращения. 100%-я атомная эффективность реакций присоединения, проведение реакций без растворителя и использование каталитических количеств комплексов металлов позволяет создавать

синтетические процедуры, удовлетворяющие требованиям «зеленой химии» [43-48]. Использование комплексов переходных металлов в качестве катализаторов позволяет проводить данные процессы в мягких условиях с количественными выходами целевых продуктов, высокой регио- и стереоселективностью. Создание новых высокоэффективных каталитических систем является важной задачей, от решения которой зависит успешность применения этого синтетического подхода для селективного синтеза соединений со связью С-Р.

В задачу данной работы входила разработка новых простых и высокоактивных катализаторов на основе комплексов переходных металлов для проведения регио- и стереоселективных реакций присоединения Н-фосфонатов и вторичных фосфиноксидов к терминальным, интернальным алкинам и диинам, а также изучение механизмов реакций.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Функционализация органических соединений с использованием реакции присоединения молекул со связью Р-Н к кратным связям, относится к числу наиболее перспективных направлений современной органической химии. В последние годы активно исследуются различные каталитические системы, наиболее эффективные из которых основаны на комплексах переходных металлов (схема 1). Значительная часть опубликованных синтетических методик рассчитана на использование фосфиновых комплексов палладия, в то время как число работ по применению таких металлов как родий, никель и медь существенно ниже.

В первой части литературного обзора систематизированы и обобщены реакции присоединения Н-фосфонатов к ненасыщенным органическим соединениям без участия комплексов металлов. Во второй части обсуждаются типичные примеры реакций присоединения Н-фосфонатов к алкинам, алкенам, 1,2- и 1,3-диенам, катализируемые комплексами металлов.

Третья часть посвящена изучению механизмов реакций с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.

1.1. Присоединение Н-фосфонатов к ненасыщенным органическим соединениям без участия комплексов металлов

1.1.1. Присоединение Н-фосфонатов (К0)2Р(0)Н к алкинам

В начале 60-х годов А. Н. Пудовиком и сотр. была проведена реакция радикального присоединения диэтилфосфита к ацетиленовым углеводородам (в присутствии перекиси бензоила или при УФ-облучении) с образованием соответствующих винилфосфонатов с выходом 30-45% (схема 2). Было показано, что присоединение протекает по цепному радикальному механизму против правила Марковникова [49].

Взаимодействие диалкилфосфитов с 1,4-диметокси-2-бутином в присутствии органических пероксидов приводило к получению смеси Е- и Z-изомеров с общим выходом 50% [50]. В одной из работ [51] были получены продукты радикального присоединения диэтилфосфита к терминальному октину-1 в присутствии Мп(ОАс)2. Реакцию проводили на воздухе при температуре 90°С, без использования растворителя (схема 3).

14= С5Н11 28% СйН-П 44%

Схема 2

С6Н13-^ + (ЕЮ)2Р(0)Н

5 мол% Мп(ОАс)2

Р(0)(ОЕ1)2

90°С, 2ч

С6Н13 Р(0)(0Е1)2 35%

+

В результате была получена смесь Z и Е изомеров только линейного строения в соотношении приблизительно 2:1 с общим выходом 51%.

Описан способ получения производных циклопентана по реакции радикального присоединения диметилфосфита к терминальным алкинам с последующей циклизацией продуктов [52]. Образование продуктов с высокими выходами наблюдалось в случае использования 1 экв. дилаурилпероксида в циклогексане, пятикратного избытка фосфита и кипячении в течение 6 часов (схема 4). Стоит отметить, что высокая чувствительность процесса даже к небольшим вариациям в строении заместителей алкина оказывала существенное влияние на выходы конечных продуктов.

Ме02С Ме02С

(Ме0)2Р(0)Н (5 экв.)

ДЛП (1 экв.) циклогексан

К3

Ме02С Ме02С

Р(0)(0Ме)2 I

И2

К1,2=Ме; К3=Н 91%

Р51=РЬ;К2,з=н 55О/о

Схема 4

В ходе изучения реакции между эфирами пропинилфосфиновой кислоты и диалкилфосфитами в присутствии алкоголятов щелочных металлов в качестве катализаторов было показано, что образуется смесь продуктов присоединения одной и двух молекул Н-фосфоната (схема 5) [53]. При эквимолярном соотношении реагентов оба продукта присоединения образуются примерно в одинаковых количествах. Общий выход продуктов составил от 40 до 50%.

о н3с н3с

(К0)2Р(0)Н + СН3 — Р(ОС2Н5)2 снз°№ , +

100 С, 1-2ч (ро)2р( Р(ОС2Н5)2 Г(КО)2Р 1 Р(ОС2Н5)2

Р=СН3,"С3Н7 о' I оЬ о

В работе [54] был предложен простой метод синтеза 1,1-бис(диалкилфосфонатов). Реакция присоединения молекулы (ЕЮ)2Р(0)Н к фосфорсодержащим производным алкина проводилась в кипящем этаноле, а в качестве катализатора был выбран трибутилфосфин. В результате наблюдалось образование соответствующих продуктов с высокими выходами (схема 6).

Авторами был предложен механизм, в котором на первой стадии протекало нуклеофильное присоединение триалкилфосфина к тройной связи алкина и образование реакционноспособного интермедиата А (схема 7). Последующий перенос протона от молекулы фосфита к интермедиату А и образование диэтилфосфонат-аниона позволяет, в конечном счете, получить соединение В. Атака интермедиата В фосфит-анионом приводит к образованию целевого продукта.

Аг

о

-Р(СО)2 + (ЕЮ)2Р(0)Н

кипячение, 8ч

Аг Р(0)(0Е1)2 80-97%

Схема 6

©

А

О *

О

Схема 7

Разработанный синтетический метод открывает новые пути синтеза соединений с фрагментом Р-С-Р. Однако использование в качестве исходных реагентов только фосфорзамещенных алкинов ограничивает его применение. Опубликованная методика была оптимизирована для реакции присоединения диэтилфосфита к фосфорсодержащим производным пропина [55]. Реакция протекала в течение 30 минут при микроволновом облучении, и при этом образовывалась смесь продуктов изомерного строения. При оптимизации условий реакции авторы обнаружили, что замена растворителя: этанола на изопропанол, позволяла достичь 72% выхода целевого продукта. Низкая селективность процесса в сочетании с необходимостью использования фосфорпроизводных алкинов накладывает существенные ограничения на предложенный синтетический подход.

1.1.2. Присоединение Н-фосфонатов (Ж))2Р(0)Н к алкенам

В 1958 году было положено начало изучению реакции радикального присоединения диалкилфосфитов к алкенам [56]. Авторы описали реакцию между Н-фосфонатами с различными алкильными заместителями и терминальными и интернальными алкенами в присутствии 5 мол% дитретбутилпероксида при температуре 120-190°С. Выходы продуктов составили от 25% до 77%. Наилучший результат был достигнут при использовании избытка Н-фосфоната, который требовался для того, чтобы исключить реакцию полимеризации алкена (схема 8).

Э. Е. Нифантьевым и сотр. [57] была опубликована усовершенствованная методика радикального присоединения. В качестве инициатора была использована перекись бензоила в присутствии каталитического количества уксусной или щавелевой кислоты, которое ускоряет инициируемое перекисями присоединение Н-фосфонатов к а-олефинам и циклогексену (схема 8).

(1ВиО)2 (5 мол%)

170°С,2ч

43

(ЕЮ)2Р(0)Н +

(РИСОО)2 (5 мол%) ЕЮ

О

52%

СН3СООН (10 мол%) ЕЮ'Р 80-85°С, 4ч 7<

76%

Схема 8

Реакции диэтил- и диизопропилфосфитов с циклопентенами [58] и метилциклогексенами [59] протекают с хорошими выходами, однако селективность процесса довольно низкая. В случае 1-метилциклопентена и 1-метилциклогексена образуется только продукт присоединения против правила Марковникова. Аналогичный результат был получен Н. К. Скворцовым и сотр. [60] в реакции радикального присоединения диэтилфосфита к диэтил-2-аллилмалонату. Для реакций присоединения циклопентенов [58] и циклогексенов [59] Э. Е. Нифантьевым и сотр. было проведено исследование регио- и стереоселективности процесса из которого можно заключить, что на направление реакции гидрофосфорилирования оказывает влияние природа как циклоалкена так и Н-фосфоната. В случае увеличения объема заместителя у Н-фосфоната транс-присоединение является наиболее предпочтительным.

Эффективный способ проведения реакции гидрофосфорилирования с использованием в качестве катализатора ацетата марганца был описан в статье [51]. Авторы предполагают, что Мп11 окисляется кислородом воздуха до Мпш, который катализирует реакцию присоединения. Радикальное присоединение Н-фосфоната с различными заместителями (метил, этил, бутил) к терминальным алкенам протекало на воздухе при температурах 100-110°С, а выходы продуктов линейного строения составили от 62 до 82% (схема 9).

(К10)2Р(0)Н +

Мп(ОАс)2 (5 мол%)

90°С, 1ч, воздух

рсохо^ь

СНз С2Н5 С/^д

к2=с6н;31сн2сн(со2а)2,сн2РЬ

62-82%

Схема 9

В результате взаимодействия диэтилфосфита с интернальным алкеном, например с г/ис-2-октеном, образовывалась смесь региоизомеров с общим выходом 84%.

В этом разделе стоит отметить реакции присоединения Н-фосфонатов к стиролу и его производным, проводимые в присутствии оснований (1ВиОК/ДМСО). Успешно проведено присоединение диэтилфосфита [61] и циклического пятичленного Н-фосфоната [62] к стиролу с образованием исключительно продуктов присоединения против правила Марковникова с хорошими выходами (схема 10).

диалкилфосфитов к непредельным соединениям электрофильного типа, является удобным методом синтеза различных производных фосфиновых кислот и эфиров. Н-фосфонаты в присутствии алкоголятов щелочных металлов присоединяются к непредельным нитрилам [63], кетонам [64], альдегидам и эфирам карбоновых кислот [65] (схема 11). В качестве катализаторов в рассматриваемых реакциях удобно применять натриевые алкоголяты спиртов с теми же заместителями, что и в фосфитах, так как в этом случае удается избежать реакции переэтерификации между спиртом и Н-фосфонатом.

^ри +

Схема 10

Разработанная А. Н. Пудовиком реакция присоединения

(Р10)2Р(0)Н + Р20№ (К10)2Р(0)Ма + Я2ОН

9 9

„ ©,0 К10:Р ОЫа (К10)2Р(0)Н О . ,0

^^^СНз рз^^^снз

Схема 11

Однако этот синтетический подход имеет существенные ограничения, связанные с тем, что нуклеофильное присоединение фосфитов может быть осуществлено только к непредельным соединениям, активированным электроноакцепторными заместителями.

1.1.3. Присоединение Н-фосфонатов (1Ю)2Р(0)Н к 1,2- и 1,3-диенам

В работе [66] обсуждается реакция между Н-фосфонатами с алкильными заместителями и этиловыми эфирами ненасыщенных кислот, а также 3,5-гептадиеноном-2 в присутствии алкоголятов щелочных металлов. В результате присоединения диэтилфосфита к эфирам Р-винилакриловой и сорбиновой кислот в обоих случаях образовалась смесь продуктов моно- и бис-присоединения с общим выходом 68 и 73% соответственно. При проведении аналогичной реакции с 3,5-гептадиеноном-2 с 50% выходом был получен