Квантовохимические исследования структурных характеристик и реакционной способности ингибиторов свободно-радикальных процессов в химических и биологических системах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

1 1 . .. :) г«

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ В ЧЕРНОГОЛОВКЕ

На правах рукописи ЛУЖКОВ Виктор Борисович

УДК 541.69:541.515:577.3 КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СТРУКТУРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ИНГИБИТОРОВ СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ

02.00.04 — физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Черноголовка 1992

Работа выполнена в Институте химической физики Черноголовки Российской Академии Наук.

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Степанов Н. Ф., доктор химических наук Багатурьянц А. А., доктор химических наук, профессор Денисов Е. Т.

Ведущая организация: Институт физиологически активных веществ РАН

Защита состоится „ % " _ 199<?г. в!^_час.

на заседании специализированного совета Д.200.08.02 при Институте химической физики Черноголовки РАН по адресу: 142432, Черноголовка, Ногинского района, Московской области, Институтский проспект, 14, корпус общего назначения ИХФЧ РАН.

Автореферат разослан «- ^^ »_1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета В. Р. Фогель

© Институт химической физики в Черноголовке РАН

'* , ; ' ОБЩАЯ ХЛРАКТШСЯШ РАБОТН.

I '

Актуальность проблемы. Свободцо-рпяизаднт процессы окис-ения широко распространена з хишчепжх я ¿чодотьснглх истомах. Реакдаи окясльзкя, кшспафуошгв кислородом коэду-в, озоном пли радиацией м протокзчщтб го цош-.оиу ы&7.аягэну, таетстввшш за достругали и изменение свойств разнообразных ргашческих соединений, используемых в согремшой техник'}, [ля стабилизации природпнх и синтетических квтергллов еэдиоэ щачонле имеют химические соединения, способные аамедлять I' зегулировать своОодко-радикальшв процессы. Иноков распро-зтранение для этих целей п химии нашли ютиОпторы окисления ; антшжсидантн ), встусаюцее в реакции с пэронтасннш рядл-салаки углеводородов и со свободно-радидальзчми продуктами зосстановлекия молекулярного кислорода. 1йги:5яругаиЛ аффект звязан как с исходишь молекулами, так и со свободами ради-шлоти антиокзидантов. В пос„\пдшй два дестапотия проглдеш большое количество паучнпх и практических исследований киео-гшот радикальшх реакций вдгнбт'роввняого лкксгения, сго-.този-зовгно значительное количество новых зпткотезпдзнтев, одгако зредставлегои о свяъи структуры реакционной способности этих соединений развиты недостаточно.

В биологических об'ектах по свобогшо-радсгвльннч нзхекиз-■лам протекаэт псрокиснов отспаленке лжшдсч в кемчравах клеток, инактивация ферментов и певрождетк биопелжзрэв. Усиление биохимических свободш-рздЕкалипж реакций найлвдеэгея при опухолевом росте и многих патзлогяческж процессах. Регуляторы своОодно-радркалышх процессов I агтючещгештг, электроноакцептортв' соединения ) широко щетменяются з биологии и медицине, в частности используются как рЕ дг.оттротек-торн, противоожоговые и противоопухолевые средства. Биологическое действие этих соединений связано с йеотерэдетрэнгшй ингиСированием еш реакций токсических радикалов в лгоидет* и водной фазах. Такке, некоторые вида биологической дагав-ности указанных соэдинишй могут быть связаны с побсчвкми, -аерадикальтятчи реакциями в организме, в том число г о?разо--ванкем комплексов с биорецеяторами п ферментам

г

В ст-язз с йкгуалшга и Ердьааг шмтотс.п усгасоат-б-шв связи струьтури шгшйгторив сгзоллао-радаалыих процессов их хытчбокол ро&квдоньой слосоСиас-ьв а Сгологаческой ак-тяниооп'). Большая выьчетю та*лг.э шест рассмотрение чвоких прьррдщгиаа гтак соэдкцвшгй на электронном в молекулярную /розно. так кзк элекгрошая структура молекул сгтродэ ля-11 реакционную способность.

Я'Лхоллуя ьвтода теоротичзской; хш.ж исследовать связь сгрг^УГр'их характеристик с гшачесяс^ реакционной спосоО-юстью и бтелигической активность» для различных классов из гибьторов свободно-радакашшх процессов ( включая антиокс; даятн и элегстроноакцепторнио соединения ).

В оиновнво задачи диссертационной работы еэшш:

1) разработать кзтода коягъктерного моделирования ьшекудя; кого строения и сольватацкопяых характеристик биологически акттакых соединений;

2) исслодозать структурные характеристики шмбкторов свободно -радикальных процессов, вллякгз глвктрошюго строения на реакционную способность молзкуг и ьромэтических радака; 1Ш.»*.0п7срзв;

3} последовать сзизь структура и •■"..ологической активности ( «<йсс1чьоо1Л, гшгикаэд&рогешшк свойств ) шгабаторов сбс .сйдао-радакалькнх лроцас&ов, изучить электронные» и молоку-лярзко коханазчц» кк бло^огачзского дейотвля.

Разрсботсд оригинальрый комгцокс прогрша по расчету л: лакуляршх влектрокгатичасккх потенциалов в различных при лшшях 51 с использованием мотодов молекулярной графики представления результатов.

Рассмотрены юзмоаноети расчета эффектов вди;шия среда рамках квантовохгамчеоиого мэтода ЫОТХ» и мукроскопичоско! соиьвзтзшюшол модели лакжевановских дигеыяй. Методом Ю с моделтеы* гямиль'коданом и мотодом колэх^ярной дояауш ( с шкян^овлиием тормоплнаиячогя'.ой чж'рви ыозмувдпниа )

рассчитаны солььаттпонЕка характеристики органическта но-:юз, гюлзкул и ррдл:а.зсз ряда апзиоксядаатов.

Проведтн аяалз» сухестауетда подхода по тюадарозеиип • гидрофобного и$$зита. Ире гцеэтн м&у&д расчета пщяфаЗлоД энтропии молок;* л, гоятктЛЕ рассмотри ¡ша элентрост» япвских характеристик солызта. По гаазнэ возтдк-оть дггггоь.ч ней оцл-г-ihi в рамках р? гвктого нолхода трснопор'1.их сеойсти сордздй-ней различной структура.

РазрэОтаня кваетовоуг-ог-госкио подходч к рас«*--*} со.и-я.о-ч-ацяшшх сдвигов в стакерах эл'жгрояшго ;;ог лот/жил r/^sir'M з райках стамгтескпх и дакгючоекпх ?Е?крэс;гопч"оачтх. к-зр??«!* влшнля среда. 03'яснеш щяфода едгпгои ишюгрсв погложет-я шллэновых сое лишний, кзрощшптовых красителой.

На cohobo чгвптокжгдоюлшх расчетов с сетют?«-

ппей геометрии шяучвпы дешгоэ до прострачстзс-тому ripu-:>.^*> молекул и корэгг.о:и1Вг^и: гадкквл?.« боле? там ТО шшйкгс.'ров охислэнггя кз хлассгв Фролов» г.рскэт'тч^сягал •vswb, r-vmoK--с"лг::-.':лгоз, океигид^юхпнешгаов, зрчлкндзгдаоро?. На оппепо кч-зетчр.песках рпелотов для ш?вокстиа впервао п>. тсззоиг. с: рук-турпая кехэсясостт» ароматической систем* и -лрлде v.x гзочет-jstit, соотввтствуказЕ рвзлпадня промером $и$?*зм радикала. Бэтрвке квантовохншческа рзссчигеш стр^ктурнко хярчкгерис-тсткз: переходного с стояния розкигаА охчелеиич фенола аерэкне-iiKvt радикалом ША.

Проведен систвиаггавсква авьтаа результатов расчетов яе-эигтргаескшя ч до.чуэшфическк»п квб•тоышлаческиин методами электронного етроаЕия ароматических радикалов ai-ляэкся- \ дантов с ¿¡абяльнига связда.® О-Н. ff-H, N-O-H, и лз.пеян структурные харвкгзрисадки, окрзде^та-дв ил 'г-ермздагпзуячве-Кую и кинетическую стабилизацию. Показано, что ея:''2м фактором термодинамической гт«билизации лоллрют. радикалов ингибиторов является вгл^ржолекулярный перенос нн радш-калышй цэнтр.

УСТ'ДЮВЛЗНЫ ЗаКОШКврНОСТИ ВЛИЯНИЯ ЭЛийрОШОГО с'ГрОЭЯЯЯ

на энергии рэакцпоншх. связей в палифутащгояалюшх актаскея-дантах и их радикалах. В гталекулах растительных тыгфзголеп и тетрагидрохшолинов установлена относятальная

способность фуысцштальшх груш, .[[ля радикалов толифункцио-нашшх антиоксндаптоз показано значительное ослабление свя-Б'зй 0-К и 11-Н, находящихся в активном положении ароматического цикла относительно радиального центра.

Изучена сгрукгуршэ аспекты реакций димеризацди ароматических рэ,гакалов ингибиторов, проанализированы особенности електроиюго строения радикалов, контролирующие эти реакции.

Установлен« структурные характеристики противоопухолевых соединен»! со свободно-радикальны;,га механизмами действия ( аятраикклдаошр! антибиотики, стабильные ннтроксильные радикала, иросгренственнэ-затру.щйшшй фенолы, 5-нитрофурага, нитрэзойдкплшчеЕнкы ) и продуктов их метаболических превращений.

Развиты предсгавленея о молекулярных и электронных механизмах Отологического действия указанных противоопухолевых соединений. Для прешратов нового класса - сгош-иеченкх производных антрациклиновых антибиотиков, показано ингибирова-нш нитронсилышм фрагментом свободно-радикальных реакций антраз шокового хромофоре. Ка основе рассмотрения закономерностей электронного строения продуктов восстановления нитро-зоалкижочеван, штро- и кктрозо&уранов в изолированном состоянии и в комплексах с модельным ^злозопорфирином установ-лэш механизма бгохяшческого восстановительного денитрози-ровааия этих ссэдшзнпЛ. Получены колиественные коррэляци-" рынке сдотносония кэкду структурой к биологической активностью в рядах изученных соединения.

Практическая.,ценность работы:

Разработанный комплекс программ "МОШОТ" применяется в ЮЙ> РАН, Институте молекулярной генетики РАН, Институте физики. /Л Белоруссии,' УДН т. П.Лумумбы. Но!.илекс програш,г позволяет проводить дальнейшую его модификацию для вшпэчения дополнительных вкладов в энергию меямолекулярного взаимодействия н стыковку с различными квантовохиьмчестааи'пакетами программ.

Практически ватнчш являются результаты исследований влияния заместителей на-анергии сшзей в ДЕТибяторах окисления.

Пртагадооо ояйчж-ъ 1"-:э:ог ргзрпботаыше метода учета влияния срода в квентсвохг.'лг-модагх расчетах молекул, дааволящко проводить к£к болео то'шои модэллрзвтшз реекцмошюй способности в квдко.Т £ззо, ток п оцогопшть саяьввташтнкэ харяптеряс-гогт трспоктпрш'х бколоп»чэски актиогох соодттназ.

Развитые в работо тооротичесюю подходы г'огут бить ис-полызоваш длл коуплексноЯ ода гаек фиико-итлчгсгслх свсЛств и роокционноЛ способности шлшх ингибиторов окисления.

На залягу выносятся: !. Увгодеви и прогрпкки кваятовохкшеашх расчетов электро-ста^иоскях штвтщашв и сояьватвцяоншх характеристик кэ-лзкул.

3. Результата расчетов геометрии 1!. электронного строения яолекул и продуктов евсСодпо-радтсгальшх превращений тпгп'.бн-горов окисления из классов фенолов, яром»тто?скях е'аяоп, гяшроксял8!г-5нов, охсипщзохшолшюв, арялздадпашэз.

3. Представления о связи электронного строендя и реакционной способности г.олекул и рпптаяпов тп*?птороз в рзскцплт. склонения.

4. Результата расчетов тормодгпю.'лпес.тат. характеристик'соль-затации л транспортных свойств молекул с использование» ишс~ эоскотпесштх йодолэй растворителя, катодов квантовой хкгдт

I молекулярной динамики, результата доследований влшшя зользонто па электронную структуру н споктры п0гл0щ0ш1я золыата. . ■

5. Ыоде^ш электронных и молекулярных механизмов биологпчес-юго действия противоопухолевых соединений из классов ант-зацшшшовых антибиотиков, стабильных шпроксвльных радяка-юв, пространственно-затрудненных фенолов, 5-иитрофуранов, штрозоалнилмочевин и соответствувдиэ корреляционные соотно-тшя структура-активность.

Лппробация работа: ■ ,

Основные результаты работы Сила представлены на Всэсовз- . нх совещаниях по квантовой хтш ( Иваново, 1985, Вильнюс", 989 ), на Всесоюзной конференции по использованию вычисли'- .

телыш: машин в логических исследованиях ( Рита, 1985 на Международных симпозиумах по теоретической органической химии ( Будапешт, 1987, Высокие Татры, 1088 ), на Всесоюзных конференциях по математическим и вычислительным методам в биологии ( Дуадно," I £35, 1987 ), на Всесоюзных конференциях "Магнитный резонанс в биологии и медпцкьэ" ( Звенигород 1981, 1985, 1939 ), на Всесоюзных совещаниях "Актуальные проблемы ажспериментальной химиотерапии опухолей" ( Свед-ловск, 1982, Черноголовка, 1987 ), на Ленинградских совещаниях "Направленный синтез физиологически активных соединений и проблемы количественной связи структура- активность биологически активных веществ" < ¡Ленинград. 1983, 1988 ), на Всесоюзном сикпозиуш "Колячесгвоннно аспекты в онкологии" ( Ленинград, 1985 ),• на Всесоюзном совещании по нитроксильнш рзджалам ( Черноголовка, 1S82 ), и*' Всесоюзных совещаниях по реаздлонной способности ингибиторов окисления органических соединений в жидкой фазе ( Горле, 1388, Ярославль, 1991 ).

03'ом -работа, Дцссортанкя состс-гт из введения, 7 глав, LSüüfíoh, пршшошя, списка литература ( 476 наименований ). Полней об'еу дасссртощи составляет 323. стр.' и ишрйэт 34

ргсушеа и 48 тойнщ. . ■

-, . СОДЕШНИЕ РАБОТЫ.,

В пэргой глава рассштрэш приманзшгэ мотодов теоретической зиеян! в пзучоии: биологичс с2ш ектиенж сс0д1п13шш (ВАС).

В настояло вреш благодаря развитии вычислительной техники il Ч'аорэтаческий. подходов кошьвтврнсо модэларованиэ зашло щшнор tacTO в .орсоааао срадзгв го псслздовшш ВАС. В дас-• сортедпошоО робота юзш&окш слэдукзю грунт ыэтодов, саржо щйгюшашо л bxoíí области: I ) катода квантовоЛ autan, 2) tâswm шгокулшраоЛ jçuzi/йга, 8) шхода шлокулярпоД гргфпш, 4) катода шкакдоезжа катластевншх &>оякшашВ • ' сзрЗ|И!^рагш:ташооть .(КОСА). Прдс-гшшш обсор дяторатурнш: •jçoiïisis. кЪ упазшйшм методам шжпъйтерного иодр-тарования, в

тон числе по эиэя-гзу ре ехсштонной способности в свсбодно-радакалышх процрссах и расчетам сольватацночшх эффектов.

Основная часть расчетов на ЭВМ проведено с использованием стандартных програга по неа!тирическим и полуэмпиричв<; ним методам квантовой хягал ( GAUSSIAH, АКРАС, TOffiíO, GEOMO ) и методам молекулярной динамики ( ENZYIÍIX }. В ряде случаев сформулировали новые подхода! и создай! оригинальные компьютерные программу.

Важным моментом исследования: связи химического строения . молекул с их химической реакционной способностью и биологической активностью является анализ параметров электронной структуры. Для исследованных соединений в работе рассмотрен широкий ряд соответствующих структурных характеристик - индексов реакционной способности (ИРС). Значительное внимание, в частности, уделено электростатическим характеристикам БАО, которые в значительной степени- определяют их взаимодействия с окружением ( сольватационные свойства, связывание с био-макромолекуламя ). Составлен пакет прикладных программ "МОЛПОТ" по расчету электростатических характеристик, позволяющий квантовохимически рассчитывать в различных щпЗдпгэ-ниях с использованием базисных наборов слэтеровских и гауссовых функций молекулярный электростатический потенциал (МЭСП) и включающий методы молекулярной графики для представления результатов. .

Часть 1. Структурные аспекта свободно-радикальных реакций антиоксидантов.

. Реакционная способность ингибиторов в процессах цепного квдкофазного окисления органических соединений явилась предметом широких исследований в течение последних десятилетий. В настоящей работе рассмотрены ангиоксвдаяты, прерывавшие цепь окисления по реакции с перекисши радикалом

ЗлН + ROROOH + 1п", в хода которой внсокореакционносписобннй радикал RO¿ загоняется на относительно менее активный радикал In*. В чяслй основных требований!? оКективнону ингибитору входят: шдэ-

кула 1Ш должна легко окислмъсй шрвихошаи для

образующихся радикалов In* в свою очередь желательна низкая реакционная способность в побочных реакциях, непосредственно не связанных с ингибирувдим действием. Данные критерии в значительной степени эквивалентны требовании термодинамической и кинетической стабилизации радикалоь In'.

В части 1 работы рассмотрены закономерности электронного строения молекул и ароматических радикалов антиоксвдантов, определяющие их реакционную способность в свободно-рада-кальншс процессах.

®2_§22Е93_?лаве представлены результаты квантовохимичес-ких расчетов молекулярной структуры и электронных параметров ньзакецэниого фенола РШН ( 1_ ), феноксильного радикала PhO* и продуктов их радикальных.реакций, проведен сравнительный анализ возможностей рсзлшак квсаторохимическш: подходов.

Расштанше геомотрпческие характеристика PU0H и PhO* приведены на рцс.1. Ab initio 3-21 G/F.;rp расчет даот структуру В с канояичоской геоштриой, блкзкоЛ к исходному фополу. Рас-чв-i методом ИВГОО нредсказывеог баасю к диеновой структуру Ь, которая характеризуется апьтортг?>-»38ШЮМ связей в ароматическом ЦДКЛО ( Ar ) II yiiOpO'iÖiWC'U .'СЯЗЙ G-0 до длины соот-EöTßTt!y5Auc,b дней¡oll 'Описи, ли InJU'o 3-21G/ÜHF расче? дсет огвукчуру С, f-usu^it-ai пропиточной швду канонической и K2ofoBotl фгнгйЕйз;. I;piv-Lü> зксивтчгнэнтшяАе сведения о прост-тансгкэнроЗ структура Суискеи:оа отсутствуют, однако на со-

1облица 1. Относитэлышэ ¡шэргпи (кда/моль) структурных пзо-глзроь FliO*. знэрг2ш пркЕЭДьнн относительно изомэра 0.

структура А В .0 D

ШЮ зшо аъ iiiitio сто-за/шп? üb initio 4-31C-/UHP • -10.9 -13.4 0 113.8 60.7 57.3 0 -49.0 13.0 0 22.2 15.9 1?.8 0 22.6

(о cd)

sc.t. Рассчитанннэ неэмпирятоска з базисе 3-21G и голуалш-кческим методом ШГОО геометрические пар и/,о три Р'аОН и Р2Ю".

эвэ косвенных спзктралыых данных более достоверными предс-звляются структуры, имеющие заметный вклад диоповой форм, . о. С л В.

Расчета относительных анергий структурных изомеров PhO' табл.1 ) показали, Фго пелуэмпирнчвские метода предсказы-ват розко выраженный минимум потенциальной анергии для одой из структур ( канонической В - в методе ИМ, диеновой D в методе ШБО ). Нэзкпиричесниэ расчеты, напротив, дают язкие значения анэргий реорганизации радикала в рамках' груктур B-D.

Кезамещенннй феноксильвый радикал, образующийся при раз-яве о-связи О-К фенола, представляет собой 7-электронный -радикал CgHgO*, в котором нешарезннй электрон, формально зсположэнный на атоме О, сопряген с фэнильшм циклом. Ре- * домяты расчетов параметров электронного строения в значи-эльрой мере зависят от выбора метода я геометрии радикала.;' ачественно правильное.воспроизведение экспериментально наб-вдаемах особенностей электронной структуры PhD" достигается"

!'y:;i;y:y. ;;b inltio/Uiv'. '.v... - ... . .

ГЛ;Х>, S::-;;, т.::.; сь i 0--ÍI :: "J: ;.;■):« noj

/votcíi KiiliO ( - 'j7! , i-twï 37G/." к/"/

). Сстлпсиэ дï-rrr--.: со /л. с'¿ро; c:l;-v;.-' шю-гшстш и r.ro:c-pr.r-n., ~ yj~

к /..JT с::гь О'ор;д;,гол о о i-: г. с;,. . i . ;

(Top."

ü~ lï ¡i i?. :: .c'.jOYi,

. ■■ . ; :: .. ■ г о:. ..

г- : '.же.' 1 <. - ¡.- " ..';:Í

: ' ■ . ■ . .:.: ■

. . ■. . , . ■ ■

;....... : ' .0; .:-. •,.. von 1г vw;:::

ь '.'.. 'V а . .. .. 'CÍ üj Ь ¡i. -кис;:.;!! з j^/yy-

к:У.:. u:.r:.vv;0T.: S.C erv'j с pjcvui-rt;';:. JJr.i 'v-

ï. у у <:>.;: r ; л nwio:;;: oí:'."!-ií!'j-к.-^.-л

■. ii^ji,..;. ; i^;..;,.' y.yj r

!¡."- T...... . '■ • : ■.....-, ::>\u>j->t i.;r¡ v.,

' • • zrryy У . ■..: zy-^y-y ::, p- .-r-r t.o., J-

s Г'. -Г/--"';'*"- !".'■ 7—;;;-' УУ1У: T- VA ".70 'Н.Гу.". [;■;;;,..

Ho^.nntr*^ Т'.У.у- р-н—, PcO"

Uî:oîr.;:ao5 no дгЛ-Охчи"-;^'-:, Х^УГУУУУУ С yy.yyy-i

vyyyy-y:,: lyiycx- ¿.iü.J u a r, U- U u-ryí^^^,^. .'r.'

'. pou :: i \ :, ; . V '-.о : - :л; сллл.; .... /''"л; л

, ллслсЛ c-'L,'-.; ч л л ллл; ". ;. . ■ ..■>:• лчл л'.л-''>.: Vüii'o.,; Oí/ V i--!.,.,; i:¡;\лл-;, ,¡ : и :лл;-

лллл<л" í-t:ir."'.j. сцолл, v'C-jwo-: . о^л Л í ;. Я рчгл:--

¡лл! (О.Лллл! vc;:\r.ел -.Гг.^.и >„л: j :у.л. ! ел-.-o л^лсл^лл.л oíj,,-.,::.;;!;,, rл<лплон-'"'o л (."■:.•"; ллр i.•;;■'■..: ]-"■>; vi . лл,оптл

^еллльголп-лл ti-i.-p.'.'.'.лрог: ;)л-л1Т>лл лЛ л.лрл'лл !, лелл,л1СГо лллалз "л'; ллл: лглл олл: uitoy~i ...лл'лл'л .члл:укллз, Сл.ла-i'V.jx;.^"...,'. .5 ¡ллллллл: п гллрлгл г,-- л;л" :; '.лсллогол-л-ллллг.'ллосл! ло го;;гол~л~' сулл:¡т. оллсглллгллл1 ?:л'лул' "j •: "jrjv'.T г лллллл.; ;;¡. ; с:рлл; ; лл j' jr-■-п. ü

• л.с-.гсог:; oír-'лул: г; /г;: : лсллл:'--

-V .. , ,, т;руг:,- р-ЛГЛ Г ' ЛЧ 'ХЛ

-ЛЛЛ лл.лч-л л: у: >, л: л ■< лчлло") лг: лл^ .;з т:-::,!""'-.'. "."! •.■■•:.■> л i Л~лл;ул:лл ) ло ;; л/.гл. г ;-.■ ■ -\г-:Л1-

■'—•лл;лл ? (пит ) СЭ ЛЛЛ у-Л-лог-;Л П-; лу-;^.!

' ('- ч г- > р- ), ллрллл ллл"i-.1.■ - со c,"í;'"í"-;"!ií,r*"i

О • "7олл"ес::сЛ тсл'л грзтлп прс!л;Ллзу:ллллг' гс,-„ . ací;r:;T0¡, слоСоуло-радл. лллллл т -rñO!» л

луу леллотл, 'по слоул полул;лл1рлл;ллл'л ло/ллхллл гллод "гПО уллл лглСолоо лостошрлла гелуллхатч л глулл:лл слсЛгзх--;7"ул"лл тор,".1к:л,.Г'"7лопг'дк cr.oii.c~3 л лллллрс:'пл: unp.r.!sipP3. "сэтЕотсгпопли, з лапькеПлпх расюгзл р::ллу:с1;лой сгтссоОггсс-л: лруптт классов ташйитороп бял лсполтл'л~:ит дгллй голод.

иссл?лоегн7 сгргктурл'л- гзракторястг/гя и :се5оплс;сти еллгетрегшого стрсзллл iîjiî с р'лла'лолк'лл' сллзл;лл 1- Й, С-И:>-0-Н. in рорпкзлол л

Рослотт* i'9Tonn?î '.'¡¡ГО ?,ол?1сул5тр;глго строс:л:я л лленгрскжР! :трукхура арил«.пчгалышх родщеатав кпгллтз 2 п дг^шлч'тнЬ ! псзсазэлт результата шгплогичк;"г rîio*, In* 2 rrtco? itts'cttod •

9

мн8

< строение, Ш* 3 является чс-радакалом с нелинейной ( угол С^-М-С^" ) и неплоской структурой. Полученная ковформа ционная карга 1п* 3 указывает на значительную свободу враще шя фенилыш колец < рис. г ), Расположение изолиний на . рис.2 показывает, что конформации со значительными различия ми в характере распределения спиновых плотностей могут имет близкие анергии. Основные вклады в электронное строение ари аминильшх ЗП" дают резонансные Форш с делокализацией спи. новых плотностей то - чэму N и арильным заместителям.

рота Аг относнтольпо плоскости Oj-N-CJ.

Лра. ^ухотадийной ддаэризвции арилашшильных радикалов Ira" па стадии Г наиболее стабильным ( в отлитое от PhO- )

An" Ara-—1— îJ-K лгсгар ( 2 )

/ о

Л17Г + p-IÏ, C-C К5ТО:МШОВН0 1ГЛТ0р*"ДТШТН —

0-;;, O-C дп?.юр;г является дкдзр с центральной связью Н-И. Для N-H ns»;.i In* 2 оперим связи в методе КИЮ составила 1 ¡я.э, в котодэ АТЛ1 - 187.7 кдх/Моль ( эксгеракоят - 155 вязЛ-аль ). На с.тлдтпг 2 наиболее стабильвш является п-п-С-С дидаф. Дешшо по стабильности дкморов позволяют об'ясшть экспериментально наб-лидаошго выхода продуктов димэрязгции ara&vwiwniwsix радикалов. Прове денные расчетп замещенных дифешлсминов 3-10 показали, что константы дикеризащн In' по реакции ( 2 ) Igk моя-но достаточно хорошо описать с помощью пркведенЕнх ниже лхг— иейшх корреляционных зависимостей ( на 95 % уровне значимости ) о^энергай стабилизации радикалов ЛЕ, сшшошх плотностей па атсмэ 1Г р^ к относительной реакционной плодади реакционной поверхности атома N S^.

Ig îc= 0.С26 Д2 - G5.0Í 1 r=û.S7, F-Y9.8

lg k= 181.28 Рд- 127.37 Г=0.9б F--60.4

lg k= 61.78 Sjj + 4.08 r=O.BO F=9.1

где г - коэффициент корреляции, F - критерий значимости.

. Из числа InH с реакционными связями С-К в работе были рассмотрен!; соединения из класса 2-арплппдандионов-1,3.

10 у-20

о •

H

il- H н

12 Щ н

13 01

Индандионильшэ радикалы, образующиеся при отрыве атома Н от центрального атома С, имеют плоское строение с далонали-вацией спиновой плотности по арильному п индановому фрагмен-тшл. Рассмотрение' электронных параметров 1п* и энергий связей С-К показало,' что последовательно© ввадэнио элекгронодо-норных заместителей/в вршшный и электроакцепторных в инда-новнй фрагмент приводит к значительной термодинамической ста-

<tea'vi.i ^"¿¿'ájsioíúíiibriiz ра^.ди^лог, из ср.,::.;:!^ с 12з,г sa ста? ч-

( rstíB. 2 ). hàp-jiœ щшй яро^иг-ода? с п-йскзск^сд« &p¿au/-ного вшаю a« олика^шоаццзв-хор^ груши ищцлсшого (¿¡яьгызн-Тй п ш aa-ipansEsas данурллшЛ атсй С. Соогаохотвуадйз рз-£oííú:íce:ü Çojîîm шосяг- iaia«auGKbKui шуад б ^ектрсшш стро-6íí::j In", jicaaaS s-ЗЗокт подобен сшкошшу в ¿ытзрагурэ "каз-ес^зкгу" сшйиывадоЕ агсшъшк С-радаасе;.оз, со-дзри^гХ слокгртяодощша к ¡тзктр<ш>аттортв эаюотете-.JUi iça г-агягзжлш цантро.

1аб;сца 2. Тешю-щ обрааохгзш Ш Mí и In" 10-13, эпзртш

С-Н 1>0(0-Щ, зямлрхксий оаред то Озташог,;

(.¿¿íUiüiti Q(ia'), c¡u£Uoi¿io wmvozx* p eü ц^^рал^::;::! qxoüq o в Li*. r£¿4;>¿ ¡.uïo^u WM.

i 1; ¿H£Iil*>, IL(С-Н), Qíñr-), P.

! ; • ед^Люль tqsfcjss lu' o;;. bjj..

¡ ; и>. .......................................... -íi.ir: -0.050 0.417

! и 0.272 *

и L, • ' ¡ 0 Ü.28Ü Ü.SÜÜ

ill. i Í.G i L' O.SO i cus:? .. ..........-i

í-tz'-:yiií cvßjivt.v'ir^ji. iitpiuapuciiiii продуктов дй^рязсксл р-Лйкала iü I-iiCíLi crctfi-u-nocïb ( в ог£>-

Чел ci Г«:'.'" з; ШПГ. ) из итогоу

.V- v~ convino re- «pt-Uiís v.« Xi С .

дт щ^Л^с&х. разезш

кар* lu"s Bup^-^-xjcûj Iii1, » m jcsiäpj,, и

той ЧЛСЙЭ toba» и KOKuaittciÄ сьздсзшздг seupre ця»-

ci'íjfcii ö-Ci, -«коБЦры sa, сад,« рль ^¿^хре.ахадзе-«иа. $ушйи2надьых' о кг cipjin-y^o, .сбус-

л-мйишааадв '¡¡даотабштаиш» ¿жэдь^.

ОСПЗУЯ -"i Г: ^'-Я?:' С ТЧ'ПОЛТ.-'ЗСП.'ЯП'Т' Tî ЙТОЛОП.Ч1 Пр^ДЗ—"

тазлтат стзСипмга тп/грсксилыг'а тчушкая» ( СИ? ) к их гпд-роксилпшшч, rvsrm лаСглышЯ птс** IÎ з груши Л-О-ТГ. ■

о

1!

п

о

-О

Г* и-Л / и"\

' I 1 N

О' о'

21 2Z W Я

Анализ распрэдмзния совпогях плотзоотей и »якяроязк заря доз л Ш п In* 21-24 ( ггбл. 3 ) поквзнвгэг, что гот» дцптпесная стабилизация CHI5 достигается оа с?.ет трзх рзнО' напсиых форм.

U

чг

I

-V

ó ~

Тобллца 3. Тешютн сбразоват-я ДГГ 1н'Г, зяггт п-н

DpfO-ID, заряди q и сшяопи» шюгшостп р па зтс».?! з MI я Iii* 21-24. Pacto? кзходси 1СГОО. спзгпп з кд-Д'.гт.

у ¿E Dp (CHI) InH ' ■ Iii'

о (Л) q(0-H; q(!!>' rt(b) л'.(П) г(0)

31 22' 23 24 53.3 280.2 -166.2 284.0 301.4 237.4 105.3' 346.4' -0.320 -0.017 -0.346 -0.013 -0.164 -0.034 -Q.179 -0.025 -0.021 -0.32G 0.403 . 0.47C -0.028 -0.316 0.395 '0.¿3l 0.D63 -0.317 О.ЗШ '0.475 0.035 -0.2Э6 O.SOt ' O.cCC

Энергия связи G4I возрастает по кгрэ снпненнл вклада формы с шутрвмбле^ляршп* ¿ереносш заряда. Подобный офТогЛ*. ввдтралолокулярйаго ûopenoùa заряда, наряду с оийсшйшмт в.

литературе факторагш ( делокализация спиновой плотности, экранирование реакционного центра, устойчивость по отношению к даспрогорцаонироважю ), об'ясняэт причины термодинамической и к'пч'тичаской стабильности шгроксильных радикалов.

Б четвертой главе рассмотрены особенности электронного строения пглифугасцаоналъадх 1пН, характеризующихся наличием в структуре нескольких присоединенных к ароматической системе групп Х-И ( Х= N. О ). Функциональные груша играют двоя-куа роль в этих, соединениях, а именно они способны выступать как центры атахя перекксным радикалом, а тонко оказывают взаимное электронное влияние. Закономерности влияния заместителей на прочности сзязей Х-Н были рассмотрены на примере тлизшэщенннх бензолов 25-41.

25-1,4 -ГЧ, 26 - 1 -ОН, 4 -Ш^, 27 - 1 -ОН. 4 -СНд, 28 - 1 -ОН, 4 -ССИд, Й9 - 1 -ОН, 4 -К02, 30-1,4 -Шъ, зГ- 1 -КНо, 4 -К02, 32- 1,2 -С}£ 33 - 1 -ОН, 2 -Щ, 34- 1 -ОН, 2 -СНО"» 35 - 1 -ОН, З^-КНп, 1 -ОН, 0 -1).%, 38-1,2,6 -ОН, ■ 1 -ОН, Г.,4 -1Шо, ■

, Из расчетов нолучош слэдуада» праиага.вшшт зашсаяте-взй: 1) влзктронодоиорцые груша е вкишаых шмшвниях 'Аг стебилязярдгг 1а',.в шаятивных - дестабилизируют, 2) елэкг-роновкцошоршо группы во всех шлоЕэшхях Аг дестабилизируют Ш', 3) дзсгаб;ш1защ.'я 1п' шшет /мне о выраженный характер, чем" стабягдаацзй авзктронодошршии группам;, 4) стабилизации -XII*. по зависит лшюшвд образом от числа за:,юспгтолай в • вкхшш положэншк.- Для акгааищрог.спбонзолоп при езяоетав-гэшш оквзвшюипшг груш связь К-Н прочное связи 0-Н. Вап-шаа (шдсишк ЕЗ'Юлучэнйв: эащешюотей шышотсл возмоа-аогггь солэкишного оейгйпошя овяззй Х-Н.в онродолзшшх по-

ЛОйГХЗЩШХ. , ...

, ОСЕОПЙБЛ Сохчороа,- СГЯПШПЕ"Л. с анэргия??:! связей Х-Н, яв-

5

56 - .1 -ОН, 3 -ОСНп, 07 -39 - Г 4)11, 3,6 -С&,, 40. 4? - 1 2,4,6

к

ляется перенос тс-электрошого заряда с заместителя на рэдо-Есалышй центр и Аг. Подученная линейная зависимость для энергий сзязей 0-Н и соответствующие резонансные формы п-замещешшх фэнсксилов призе донн на рис.3, НзиболньиД вклад в изменение стабильности фрнсксилышх радзжолов дают резонанс-нко форма У и У1. Нелинейная зависимость стабилизации 1п" от числа заместителей обусловлена насыщением х-элоктронной плотности на радикальном центре и Аг.

Рису.ток 3, Регрессионная зависимость между инкрементом энергии связи 0-Н АБд(О-Н) и перенесенным с заместителя В тс-элект-роннь'м зарядом в 1п" Ч^СНДгГ). На рисунке тагосе приведены резонансные фарш РМ)', определящие изменения Сй(0-Н),

Специфической особенностью полифункциональшх 1пН является легкость протекания реакций отрыва атсма Н от 1п" по. реакция?/! с или даспропорционирования. Для об'яснзнкя этого эффекта в работе были рассчитаны энергии связей Х-Н для Тл' ряда полизамещеяных бензолов ( табл. 4 ). Расчеты показали' значительное снижение энергий рассматриваемых связей ( > 100 кдж/моль ) по сравнению с исходными 1пН, которое об'яснэно значительным энергетическим выигрышам при образовании из 1п* хиноидных структур. Подобный эффект должен иметь место для• всех ароматических' 1пН с активной Взаимной ориентацией функциональных груш. Получена эмпирическая формула для оценки, величины этого эффекта в рамках качественных представлений' теории МО.

TfiCJi'Jííí i. ÏWU.OïI; O^pLCOiíUiU;?, ill Q 2Ù, .... t с'З/

sx-pri:.: csîuwil Dq(a-II) Il Dy (X-h), .

'i ЛН(СД2) ДН Í0) D^OHI) t|(0-lí)

35 -310.1 -133.3 35В. 4 - 252.4 -

26 -109.0 69.0 354.3 252.1. 253.7

32 -310.4 -133.1 351.5 - 2S3.Û -

зза -104.1 62.3 348.8 384.1 833. e 253.G

Gig к Q - исходная .u ххдоадшя ¡Lopua í;íiiîîdïiroрза, ccoïebtct-сокна.

СИ,

¡(0

W i¡ СИ-j

г

/

.CfL

-cu.

и С Из

la'i.vr,'; Tc^ji'jr: осга^ос^ЬлЛ -'.'.¿* '. г-ллодс-': г:'!"'.'.

jprmt сз-iosiï X-H в CiL, г; г ra в г/егДадь. ■

i? ¿ПС;)

-133.2 -!25.i

2.6 4.9

11 .4 12.6

• ¡4(041] r»g <ÍÍ-II:

153.8

347.9

225. a 225.8

ОЛо. UK* И Q - cûoin»ïCïBsiî;ra исходная.* радгга.икгя vr.';.: í-íipv*: гг.г::ЗЯ7ар'-г». .

v.:4;4c¿í: cvjr/r?yp3H* csoîiotb ;;;<>?:,:П:Ъ''П!Х ПОЛ;; к:an гоэссп опспгг,грохккожшэа то ,í-i;¡ пт:::, r-vn/v:';;?':;:? noncnf: до^лщ окьшшься ;-¡íi(n!ri tnt ¡;n<i}i\ ;*pví;n,-; ?'-'!, Р^с^чгг;,-"if.;? ."'Н гf-n;;c:'i

1 г

С-скол- ( <!3-) ч ¡<- с:ь-;г1~х,}.>',-,зг.м-гэтрсгикрохйг:о/'пп19 ( 44 ) прлвэдеш в тпсИ.5.

еагтсй осо;:!—-оитьи окпслагп тпк 43 лйдяэтся образование долгсгппвупого 'ГГ!1ТО!:с:г;:ь::огс ралпспл.т. 1!з рпсчатоз покапано, что п итога гт-зктсрогз, опрэдэляггЕЯС отабалътотъ

дэхшого рэдмке-гэ, плодят: 1) шрвраспрэд^дозп') сцггаозоЗ плотности с роошзтскпнх цзнтроз, 2) сдастзоврнпэ Екутрпгтоглку-дпрноЗ И-связп О...11-11, 3) зхфзтшрсшпгато сманогруппн, 4) да-стебклязчюш С-0 л С-0 кого-да;зров рел?»алз.

Структурпнэ характеристики и энергии стабюнгзсщга радикалов бнли рассчитаны тагаэ для иож^уикцеокалышх атггпокся-двятов пз класса растительных полпфэнолов. Согласно провэ-дзшпал расчетом в изолированном хромешоне наиболее слабой является связь О^-Н, в фонз!лк1см цпкдо - 0,, -Н. ХрсмапсиоштЗ

И • *

-Н - кварцитах ( 45 ) -С1Г - ."¡фЗЩШ'Д ( 43 )

пропялгалля! ( 43 )

ДППЦфОНЕЭрЦППШ ( 47 )

фрагкзнт вцетупаот в качестве акцептора электронов по отношения к фзштльному циклу. В соединениях 45-47 анергия связей 0-Н в хроменоно снижаются, а в Аг - увеличиваются по сравне-* пшз с изолированными фрагментами. В 45 наиболее слабой является связь О-Н в положили 3, в 46,48 - в голозэнш 4' Аг, в £7 - положении 3' Аг. Результаты расчетов полностью согласуются с полученными ранее качественным правилами влияний зй~ мзетитолоа. Энергии стабилизации фэноксилов по Аг коррвлиру-ют о антиокислительной акгивпостьп этих фенолов, что мояет быть связано с возлтсяоегьэ оф^ективного образования хжюид-шх структур при двухстадиЯном окислении отгос соединений. '

Часть II. Свянь структурных с»с?:сгв и биолога. сыэл активности соединений со свободно-рад1 ¡кальки;,« ми действия.

Исследования соотношений структура-активность проведены в рамках модели Ханча, включающей в качестве независимой тгере-uoinoiï концентрацию 0 препарата, а в качество параметров ко-еф^пдданг гидрофобности тс и различные дескрипторы молекулярной структуры Aj, в частности, квантовохимические ПРО.

]g(1/0)= Уж + Я 3-jAj + В {1}

Коя№ пионт тс описывает транспортные свойства молекул и равен разности lg Р ( Р - коэффициент распределения моду ор~ vwmocRQft и водной фазами ) для данного и исходного ( в рассматриваемом ряду ) соединений.

Наряду с транспортными свомств&мд влнлнко своды в значительной мере определяет механизм реакций в -^дологических системах, характерам л,ля которпх является наллчко различных cîtpjrseaiwi ( годное, даятад'ггс, фор'.'ентягшлюо ). В частости, -разрыл иаспоскях связок ¡- ^ПЕИстаюстп от природы ; ...еиорнтелл готат протекать по гс. "мшлчееко»«? идя гетеро-,хклч'»5нс.ч* сно.;оО;;. Г с^учсо iur\ лдашев это проявляется ; : .-;., . оздед/лш;« г-х,т.-:ш5>т в гиде, раооготрси-

•'.:!..'.'- , npr.iv: о, i'.i 3: .„гашпо^:^ средах. В р' рпчь пггг,-. - оакцш с озр;;-

C-UJliitr.i^-'J:-- ьо;:;,:о;и;осгп гюшмжфзого Р-:о—

гоядеэдотя сольаатак'лгмзп: Ёфроктов и шпашозд рпечоты мрмодаиипчцоиис здроктвристас сольватации различат. классов БАС, Учет сольватацисншл аЭДекгов проведен с ¡:сггользо-взнаш шфошхшчвошз: шдалой растворителя совместно с [.:отод',мп KîîDO и шлэкуляраой додзшки. ' -

Б ссльватицпопной иодздп I.D ( Lnngerlns DJpolco ) молекулу растворителя прчдотошшт в упрощонки^ форме точечшии по ллрпэдамнки дгаювшж, поллрипоцпя г.оторих подчиняется урав-»iwww Лигаопопп. iïp'jnrpn.Hrnw спстомы солып» -солыюнт раздо-

ЦП ТрН O'IilH, WtJnîj'ini! ОбЛЯОТЬ 0П.).г>'1ТП 1, 0!фуг.пнную C'io-'.(; i-rror o^WVb» 7. Д"ГГОПО!1 (У).Ш MVIT4 Г IWDUMHfc КОЧИИУПЛЬ-

ной областью 3. Особое внимание в работа удмеио посурсзшш первой сольватшй оболочки, дат которой дашли сольвента распределяют по соответствующей сольватзцаонноЛ пс-ъэрхностн аан-двр-Еаальсового типа о учетом точек специфической гидратации. Параметры модели выбраны на основе зкспзримзнталышх дшшнх для води п оргошпгескта растворителей.

Влияние растворителя в квапговохишчесгак расчетах учтено посредством включения поля сольвонта и Гамильтониан сольюта с параллельшм рассмотрзнпем поляризации сольвонта электростатическим потенциалом атомных зарядов сольюта. IIa кекдсм шаге итераций метода coli проводят решение нелинегпшх уравнений, описиваших взаимодействия сольют-солъвепт. Ташот образом достигают самосогласованно для волновой фупхаиш сольюта и потенциала сольвонта. Показана необходимость ккаигрования птсмгалс зарядов, полученных методом !'1-В0. Энергия сольватации оценивается по формуле

"colS iiT§33-sol "'г ^рета + Е1гЛ !* ! -^dri

гдо ¿ЛЕ^а'з-го! представляет измого'^е у (утренней онерпз; сольпта 'S в результате его :1олпрт'Сп:г?:н солвзтом о, Ert?r;T, п

- ккладн оi аостобшигх и .ч.-: ,• о,

- сясрпш впп-дор-воолъссгах гзг.г_":о,':".:;... - -ксргня взаимодействия с контшуу-.га. С';;?.~:л ¡, д^зт

щ;с;страстагкческуго гвпгу^од-г.Лстя.чя сам-.зт-

сочьг?нт. Прорэлеппяв р^с">зт?з п:тсла сртг'пч':с":-::

'Г"си 1i нейтральных годзэтл пскеззля, что чотод и)/1!!П0 "'jcspno воспроизводи! з?:сппр:п.:эптальш:э аятолнигг гпярзтг1'"ч г: ГЛ"ПШЮ рВСТЕОрПТО'ЛП на злзктротшу:: структуру геле;«'.*!.

ТИТ

ТГЛГОН1"

cd

' Для гглрофобгшх ионов ( ШТ. 'шР+, ТЕМРОН* ) сольвэтвцз-оинае характеристики были рассчитаны как по-методу LD/ШШ, так к с использованием более полюй всеатомной сольвагацкон-ной кололи. SCAAS ( Surface Constrained ЛИ Atom Solvent ) в рамках метода молекулярной динамики ( ЬШ )» В последнем случае моделирование гидратации молекул проводили для сферических водных кластеров вокруг центра сольюта. Значешш зарядов на атомах взяты из расчетов методом ID/KUDO. Для оценки свободных эиоргай сольватации был использован вариант термодинамической: теории возмущений ( Ргае Energy Pertubation ). В этом подходе разность свободных энергий AG для двух состояний связывают с больцмановскнд сродним значением разности соотвэтсгвувдих потенциальных энергий. Представление потенциальной энергии s системы в параметрическом виде

'Ец, = е, (1-Лщ) + ю = О, ...,ii С 3 }

зпкз 7, изменяется от 0 до 1, позволяет варазить AG в вида сутл-•ш Енкрэглонтов ÖG, рассчитанных при варыфоваппи потенциально! 'энергии с малый шагом

ö'Gc4 -> Vi> = lnt<exp(-(enH.1 - ^Jp»^ Ul'

AG^-^) Л^), iSJ

где р=(1свТ)-', feg - постоянная Больцмана, знак < >т означает усреднение по m-му состоянию. и соответствует потенциальной энергии сольюта в нейтральном и данной состояниях.

Проведенные расчеты показали, что -метод ED/IflJDO, несмотря на его статический характер, в целом дает значешш относительных -энергий -сольватации гидрофобных ионов близкие с ре- ■ зультатами даагличсского подхода ( табл.6 ). Оба метода предсказывают большую стабилизацию аниона 1ФВ~ по сравнению с катионом Т$Р+, что обусловлено большей делоквлкзациэй электронного заряда s анионе и, соответственно, большей энергией гидратации пэргаЕерийных фенилышх колец. Более строгие SCMS/ТЕРЛА) расчеты показали, что дополнительный вклад ( по сравнению с моделью LD ) в дестабилизацию катиона ТФР+ ио сравнению с анионом ГШ- вносят эффекты стерического отталкивания .молекул воды фешльными группами при гидратации цант-

ралыхго i:c;;¡>. ïL.'.TCIf1" п:сет вяпсол?» каике? гасчожо 45(toj, что шкот Сиь и::>;з!Жо с бакж."» досади ь.гдтрггл.гого

'оаряда для раст:.ор::хелл вслмдсгё::<) :j:ir/.ro cióp-.oenoro ькро-клровсппл.

Тсбташ б. Эаорпш сальвзмц;а ( гкал/ггэль ) гядрсфогшк попов. Значения разякчшх поддев соогатструот ¡¿»руло (2).

I-Тон ID/'.'-'-'DO ¿¿Ь- Гр.:г:г1 EqIBC FEP/'LD ¿ceoi

ТФ1Г ТШОЯ1' 2.63 -33.26 -3.45 -43.37 -43.£2 O.fil -32.4? -2.54 - '.2,75 -Зб.ГЗ 0.07 -43.03 -13.10 -БЯ.СЗ -33.91 -43.05 -22.13 -40.'!

иткосдтольпгэ опаргпп с0льват?ш:л Г«"^ j ''¿rßxrzz'?. j:-

собой разницу SHopmt сольтитацт:;-; :r:;.;¡ : cjjTBe'^ а-зш-рольпоя »одэкугч.

Всгчшяостп та.-расксгппеешп. "ого/п ■ ? г^сслдовспт глл-лппя растворителя па здектрошуп стрг.сггг" "зд>г'.ул Oís:i сак-го р.чсс?.?отрв1Х!! па прсггзро распета сольпатацтошг?:: с;ш;:г£а з

W7ß?pWl *:0Л"КУЛ. ЙЖРГГ'П екруглгсй П.Э CilCUlD тГХ&ЧШШ

•м'рйлоллвтся ргзисстьв vnopn'3 íod>*»o*9"ciú*í.i с,о.т^с:г.з с сгстегтм я гюзбутшш co3TCT.irí".:'T сояызто. В рвйотз прс:;з-рчплтз вояуотостй рязжямх сольввтвцпошгх глодэдеп п Р'?СЧ5Т0Х спохтрпдьтшд сдвигов. Яспадпмгэвепо обстоятельство, что п 1юзбу"'ДЭ1пюм состояния впдущроЕпапкэ диполя ростпорч-толл МГП0Е9ЯЯ0 ориентируются по поет paoiBopoHHoro соедпо-

ГГ'Я, 3 ТО 3p4S«l. RRR ШСТОЯ1ШН0 ДШОЛН ГП.'ЗЮГ Ле^рГКПЙПЗ ор::-

огтяят основного состоя.:11,?'?. Полуерц íop''y.'¡u, ncc'oroaa-wino ¡mnEü.vKTv» посте;::::;.?! n tnuynvr-orrr::^ д""0-

л.'-'l сальрспта гнвргт amapwvix йорэходо). гч rsnyibTe-ni псяель?ове№!ч №кр:*:коп'-;ч«ст1Х вд^'Ь-ц соль-nrtllT« IJ) К FCAAS ДЛЯ рСЮЧ?ГОЯ CUCHTptrbraS СЛВ"'ГОВ COüprtÜOl-югтул { т:олттльг,гт:г.1п, ! »rrümnmoF!M ¡сргс-лгап? ).

.Использование сольватационной модели ЪБ совместно с кванто-вохимкческтте расчетами энергий переходов методом КВ позволяет получить быстрые и достоверные оценки влияния растворителя на спектры молекул. В расчетах методом молекулярной динамики ( БСЛАЗ/МВ ) проведена симуляция временных флуктуаций вдоль фазовой траектории системы сольют-сольвент и получены соответствующие формы линии поглощения.

Вакное место в моделях молекулярных механизмов биологического действия БАС занимают их гидрофобные свойства, связанные со способностью химических соединений распределяться из водной среды в лигшдную. Соответствующий коэффициент распределения Р, представляющий собой безразмерное отношение молекулярннх концентраций в несмешивавдихся органической и водной фазвми, дается уравнением

Р = А-ехр( АС^ЕТ ), С 6 }

где свободная энергия переноса является разностью мевду свободными энергиями сольватации в двух средах. В диссертационной работе развит подход по расчету Д^г' ВКЛЯ),|ащий расчета энтальпий переноса-АН^ на основе сольватацяонной модэли Ш/МОТ)0 и отдельную оценку энтропийного вклада

Доминируюций вклад энтропии переноса в ДО^ наблюдается в первую очередь для неполярных углеводородов и связан со значительной отрицательной энтропией сольватации углеводородов В воде при г5°С. что относится к аномальным термодинамическим характеристикам водных растворов углеводородов, известных в качеств? "гидрофобного аффекта". На основе имевшихся представлений о гидрофобной сольватации ( макроскопические модэли Кем^ти и Шераги, теория жидкостей Эйринга, расчеты Методом молекулярной динамики ) показана возможность использования абсолютных значений электрического поля сольюта Е на сольватационной поверхности в качестве дескриптора, характеризующего гидрофобные свойства соответствующих участков Используя свойство аддитивности энтропии, получена формула для представлений гидрофобной энтропии через значения Е на

АЗгг » б-А^ = 0-Я Ьк(Е) Ак, { 7 >

где - приведенная площадь гидрофобной поверхности молекулы. А^р определяется как сумма производекий Ь^СЕ) Ajc, где есть площадь k-го элемента Wg, является эмпиричес-

ким коэффициентом гадрофобности, зависящим от соответствукь щего локального знеления Е. При определении функции ü(E) ■ принято, что она изменяется от 0 ( для гидрофильных участков ) до 1 ( для гидрофобных участков П0 ). В случае чисто гидрофобных соединэЕЬй, как например, алифатических углеводородов, все Ь,С(Е)=1 и фор?лула С 7 } сводится к известной эмпирической зависимости между площадью T?rj и AGt„.

Калибровка скпкркчосксЯ зависимости Ь(Е) проведена на основе расчетов свойств молекул воды и гексвна, Енбранннх в качестве примера чисто гидрофильного и чисто гидрофобного соединений ( рис.4 ). Экстремальные значения Е для этих соединений ( для вода и Е^ для гексана ) характеризуют различные типы сольватационных поверхностей. в зависимости от значений Е точкам на будут соответствовать слэдук&го значения

Г= 0 < S < Е№

V®) ( Е - EW/iEh! - Bfcb) ^iEiE^ СО)

U* 1 • ' Fnl < E

Коэффициент С в уравнении { 7 } был определен пз зкспорз-

мептальпых дшпшх по знтропням переноса алифатических углеводородов. Достоверность модели была проворена на прпггаро ;ло:,1.;кул бензола и тонтаноло, характер распределения В на % которых также пригоден ка рис.4. Рассчитаотче значения ( пентансл - 1S.3, бензол - 16.9 кал/моль/К ) хорошо согласуются с имеющимися экспериментальными данными из различных источников (пзнтанол 17.1, 27.8, бензол 14.С кал/моль/К).

Данный подход был использован для расчета термодинамических характеристик перечеса ряда и-елканолов и р-земе^енных фенолов. 'Расчета ?логического поля 3 сольотя в растворе и энтальпий сольватит я подпой я органической фазах проведены с вслолккюппяем микроскопической сольвчтпциоичой модели ID/MNDO. для обей групп молекул получена статистически достоверные линейные зависимости меяту ¿Gtr й ]g Р с коэффициентами пропорциональности близкими к ггвдагаш» га уравнения (6).

ч

>

I

оо ■% I

00 !

1

<

г

х> <

и £

й

о

£ о

о-

0 £ "

0.1 '

Я

5

I I I I I Ш I . п

ОД '•» | я

О ■Ц-ггг

О 24 О

ШЗ Сд Н(ц Ш Н20

ш сенд сэ с5ннон

№

72.0

11 III | 11 I | I1 60.0 120 О

Б-Ю"'1 у/см

Рисунок 4. Гкстогрсжа распределения относительных размеров в<Е) участков сольвзтациошнх поверхностей со значения®! электрического юля, ^екащжа в пределах от Е до Е+АЕ: а) для молекул води и гоксана, б) для кодекул бензола и пента-кола. А, Б, В - зош значений Б, соответствующие чисто гидрофобному, прсшяуточному и чисто пщюфильному тцпам соль-ватацйошшх поверхностей. Рисунок включает татсш график функция Ь(Е).

В качества способа Оистрой оценка сольватацпонвых свойств молекул в работе также предложено рассмотрение средних ( по сольватацгонной поверхности ¥?а ) .электростатических энергий Ее1ес взаимодействия сольюта с кодаку лаж вода. Значения

спс-яоот в прп&ггггтх-г о ЛСЛЛЛ'ЛСЛ1

тсгоюглкос'ся ркссз-.гатот'гс гяашяе сздк;?;».

■селлолгздсть одегшззгого отнят с га"-::'^ -уут-,-.

к.лгг-ЛЛ'-ГПЧГ'Г .

сагьватащгоша саййя» па прлллрз я-пгс гзпо.^лп тупоъргнст-сзто-оатрудгшвого 2,6~лл-лгл1оутал--.л;лгл;л ( И

рлюс;-"07рс<тл лплокудар' ло л лл^нтрллллл Г'.здглл:г-'"1 блодотачеесого у^Уггл'.лл лготшгсогг'/уолртох тпрз-пгг»пп:огшх глгагбаотот» ( ЯМ ) л лоллл г.,тсг-коз:Т«?91ст>:.г-'пгс.

ПРО'плюот1ухо,ЛЭРЛХ соолпг.."--! ( исл ) хог2;п!хргр&1шго 1Л!Л, сопдсшшх !1 ЛЛ:УЛеШ1?Л П ;Ей' ?ЛГ, - СХШЙ-!'■•)'Сш' пр0?!3-ВСЛПН.Л им ПО ШЛОЛЙШГО "ЛЛГС»'О:?7!> Группу ГО:\

ЛЗПСО ГОООТЛТЛЛРЛЛГГЛЛТСЯ до СГ'Л'СН-рЛЯЛ-'Л-СЛ ( 1?-\Г" ) п

хк отесках, ш: и в бпологп^есэтг. слсгспт. Пл.** к? "г» гт,гг—

рГГг^П'ЛЛ ша~*св.1.,5сш с зго С'"!СХУ1ЛЛЛ1 7НЛЛОрОУСЛ-5 ВОЗДУЛЛ ПЛУ

лусяач"? го ребкцтя! /^пчназг^щксгг кг 0...-0

о

II1Я

'М

I:

\;0 Ь1

ю 15 С

"СИ

Л'У,-

ЛСЛЛ!""' Г'У^

С!!. "ч-'З*

оо^зюг. о-лгиосахарз

из госи,

и

IV

—_ м/

( V:!

сллч -—-Л--ЛЛо

и

КОЛЬЦО А "" " С1-."50рГ?Э

ПроЕОдэпнке з- рзбого квтатсвохгсстческо асслэдсргжя ксн-^ротлояпог сг!о-*с'гв Ц элэтггггшгого стрсс;~нч ТТЛ/, лллрллп пяд стругсуурнйх осос'л;~;ол?за ^лтр-лцлллхлиолл:; утгймггггссл. Ззп-вуя роль з струтггурэ ГШ. :?грта? пг'ггитл*лчл?г- грулг;' тргло-ферз. В работе в рпмкйх подхода ттсслэ-

уоглпо тлглпетр "о.глкул аогп! "ч лг-слтлс*™'-'.") пароме тйт-ррлт-зг еост^лтг'Д м гетпет-ргаг-садсз ПЛА. Чоказояо пярупэпгэ ппутр?я:олэкул.,шках сзясэй :фн!;с$орз в условиях водного окру-

&эшя. Ешкшйкшй ковформввдовшК опадет выявил для изученных антращиисшов болызуа стабильность а-формц. При ьтом выраженной особенностью электронной структура 1ШГ" является ослабление связи Су-07 ( для снрормы кольца А ) за счет оф-фэктов стореоэлекгроншас взаимодействий, что об'ясняэт наблюдаемое дагликозвдировашэ шграцшслинов при их химическом восстановлении. Для аэиновых производных по атому С13 наиболее стабильной оказалась сен- ковформация, в которой связь Cj-3=ltj3 заслоняет связь Cg-Og. Установлена роль электростатических и стерических взаимодействий атомов заместителя в стабилизации различных ориеатащй заместителя: Показано, что для азиновых заместителей стерические фактора ограничивают враяеше вокруг одинарной связи N-N. На рис.5 приведена рас-счнгепная пространственная структура высокоэффективного лекарственного препарата рубоксила.___________

Рисунок б. Проекция трехмерной структуры нитроксилыюго производного рубомицива - рубоксила.

В связи с использованием СНР для модификаций антрацикли-новых антибиотиков и' других классов ГОС в работе была исследована связь реакционной способности и биологической активности для нитроксильшх радикалов пипэридинового ряда. Имею-

о И

О с

е н в о

щиеся данные по метаболизму СНР указывают на вакпуп роль продуктов их восстановления. В работе били проведены кванто-вохимичесюга расчесы параметров электронной структуры ряда пиперидин-Н-оксилоь и соотвэтствунзцях восстановленных фсрл -анионов (СНР~) и гидроксиламинов (СНР-Н).

И:

21 -Н, 22 =0, 74 -ОН, 75 -С^Шд, 76 -0-0(0)-}Ш-Р1г,

77 -Ш-О(О)

4

ьдлд50

3,0-

-взмо

'2,0 . -10 (Щ,эЬ \ (В^ккап/моль

Рисунок 6. Зависимость токсичности ДЦ^д пяпвридия-Н-оксилов от вяергии гидратации радикалов Е01ес(И') и анергий ВЗМО соответствующих гидроксиламинов вВЗМ0(ЕН) ■

Рассчитанные ИРО были использованы для анализа корреляций структура-активность. При использовании показателя токсичности радикалов ( ДД^д ) как независимой переменной показано существование линейных регрессионных зависимостей типа уравнения Хат'а для их сольватвшонных свойств, характеризуемых ' значениями Ей1,с, и електронодонорных ивойстп СНР" и СНР-Н. Элёктронодонорвые свойства восстановленных форм нитроксилов оценивали из энергий высшей занятой молекулярной орбитали ( ВЗМО ). Получешше' корреляционные уравнения указывают на

Г:".)

оъ.. .--::.} ; V/—--1 а, , зши; г^р:. ГоО.'ЮСч:

рад,:;:1~;:оа ^ ^^ро^одо-кэр^их сьо;1ств их восаггта;;-

лешях уорп ( р;<;о.ь ), соответствуя«;'^ сопекхи бц-

охЕглческих р»&кц;и с учао'1......СШ\

Осцошшд оЗДжсом СНГ в структуру ватршрпгкгаов

являотся сьтознпо тсиашскш; свойств стш-изчоиого пытлбкэ-хяка. Спзктр бкохвзйРЛосшк ровкцш: гогсрокгашвнх редшиюв укежшзгт ка еоз:.:з.;;кссть влияния при зхок в корцук очорэдь из с:г^Зодиз-радц:&!1ьпцо нроврадошш анхрацшацаювого срагмз-кгй. Ш сс;'ох.з кввит0шг!;:г,1чесхзсс расчетов элоктроюзядздтор-свз."сх^' {зтдарздашх излаял к пщратшх ко:,гш?нссв аит-рацпаыЕзп н С1ГР тиаолз, иг годольшх сседаяоггтЛ показано, что 1ш-рошжьв.тЛ <1рск.ш;х с&сдаег бонов силышз аяэкгроло-шщгяхоршш свойствачз:,: хпноповая груша ПАЛ, а гэдрок- • слеемт;:! - более сплы-пг'л з':октронода1ор;1;::,'и свойством! по срзглюлнЕ! с гш:р0Л"Ю1Ю201; грушцровкой рубкйявюа. На осно-хззнюсопилкчзкшх. расчетов п з^сперг^нтальнлх дашнк ( Богданов, Орлов, 11X04 РМ ) ко род>:сс-свойотвш фупкщго-н'_:'групп сггсл-шчонтх производных ШД прзджшнз схогда пг. о1г?й,пптелы!о-восставовя1злышх ирзврэденнй

- ттд д .—ЧЦ-0Н

+ о

М-ОН

°2

продукты вэсстсаоЕШШя раджолов кислорода

Согласно .щкзодошэЛ. схо::о, широгссашпгй фрагмент оказывает «¡оккоо дайогся-з. Во-первах, ннтрэксишшИ радикал способен по рэшда одноолоктронпого переноса окислять анион-радккал штредааинавого йрзгшито, что тормозит конкурентную тйа:акэ образования супгр-охспд шшона 0^'• Во-вторых, обрагововгзйся при- восстановлении штроксильного радикала гидрококлсш! способен взаимодействовать с супер-оксвд шею-

: у уу.УУ.у'У VC: i У î; \'-Г„. сусу, yy \У .УУ.У yy -

' .1.':.'), ;чо у ¡ ycyryyyyy у ■.;.*.: ,■'>„" 3|рл':-о-

почти пе-'ьослк". r.cr.'v-<":."¿ г?-- Í":;;:> ¡ i".'1 >

rr^iv:!.! aiir/.í'.ioTKtC'i ТС, • '.v.. •.!:■•.• • ; , ". .. yyyyyy ■: v; оЗрясо1"-"л:пя сулзр о,:-. ' • .уу У.у.уу ,. л--

i :V,::;:¡'v:";íCÍI . . ■ - ■■ ■ , : i л-ел... :У'уо

..у:':-:.":-. : ■ ■■•.■.• . '-'j г:';-;;-r; -:.!л upo;r;'.■¿':..-'!

■ . . 'уфу у'л.у- u-, ir j j .у..-у.

• ' 1'л;"-'! -^Г^'-Ъ^лП^Х рулл .1.. '" . УУ'У.: УУУУУi ..у:

•. г .у i ; ¡jI" 2 с J: J, Кл;-;0рл:; П T.,;¡,/ "r Слоллгхл'ллП "Л'Л'гнос'^ьи y. ,y\ 'УУ У. иСКПЗЙЮ, ЧТО Ul'S'íUrC/Ihiiy:) . y У. y У. j":d!)p~..:0:i УЛСЛТСЛ Сб'УУУ-.^ ■ Л. У. Г; y,j"y,\ >, i'ujiyp'!1! УУУУ

- ' , ' ' tjT'- - ''—

y yj

( u;;

i .стал. У:УУ: .. ■'.' СГС; :

• :- G.Y'-'!О"'3 " :-

■ 'J. Л- :! '-К'''

■ -y:y< роль лглгл,.:. ".'- уууу'::: суу:у:с"у, учу:.: ууп 'УУУ .

У'Уч'У.)

'ySyyjyi^llylLl УУ-'"^^"' ¡У-У-'УУ.. .УУУ-.'УУ :.,у:..~

y'yi :УЗ юкул i'cu-p'-xriv.in эл^ллгллллпл^луллл ¡.у,-:.:::::: ;

::: гслаисоа угуууууууп ( 1П1 ) и { КЗ ),

лзл"тлп;1 ::У?УУ '< рз-лл;л; ллллтлослллл у л-

У'УУ'У ) п УОСУУ:У У~:УУ. :'■: ууу СУ:1: У" : ,л:..лл" ' ' лл':.^лт lyyyyyy УУУ: :УУ ~ У:У: ( у

А * jууо.Т. il—о* — - ?;с '55г:оз

v .'луллг.лл л с:ууууцуг

'l'.y"vyyu ."ПрУУУУУУУУУУ У r¿-_2J УУУ'УУУ!, ЧТО IÍD ЯТЗ'ГП

- жениэ порядка связи Н-Н ( рио.7 ). Подобное ослабление связи сопряжено с тем, что однократно заполненная МО в имеет , разрыхляющий характер для связи мезду атомами азота, и означает возможность спонтанного отщепления группы N-0.

Реакции 6-электронного восстановления 5-нитрофурана (95) до 5-амжюфурана включают стада образования 5-нигрозсфурана (96)» ©-гидроксиляшнофурана (97), и соответствующих анион-радккалс©-. Из рассмотрения параметров электронного строения этих соединений следует, что по мере увеличения степени вос-становлеяности Ш связь С-К упрочняется. В анион-радикалах соединений 95 и 96 в их -С00Н и -СНО производных по 2-поло-йвнйю ( для которых экспериментально показано образование НК Гбнбелков .) также наблюдается увеличение порядка связи 0-Ы Но отношению к соответствующим молекулам, что, как следует из анализа коэффициентов однократно заполненной МО, обусловлено 'ее связнвавдйй характером между атомами N и С. Данные •расчетов позволили исключить возможность разрыва связи С-И при химическом восстановлении НФ.

Для объяснений наблюдаемого образования НК в ходе восста товления Ш в биологических системах далее была исследована электронная структуре коянйвксов 5-нитрозофурана и его радикалов с телазопорфиринои ?(¥ё1Шп) по 6-му координационному полокеняп. 'Использован итерационный расширенный метод Хюкке-ля. При •вааоре структур коншяясса учтены результаты расчетов распределения НЕСИ ® плоскости молекула и на ее ван-дер-

Н

Рисунок 7. распределение ам- . плитудн низией вакантной МО для равновесной конформации молекулы нитрозо-1-метил-мочевины и изменения порядков связей при образовании анион-радикала Ш. Расчеты методом аЪ Initio STQ-3G.

Рисунок 8. Изопотевдаалышэ карта ?.'ЭСП { ) ч зка-

"01ШЛ атомных зарядов ( од. зл. ) для Б-гтпргсейфана ( 0,0-тг-лспзсмзр ).

т^альссвой поверхности. Расположила зон стрп^тэлынг п по; стдтолымх значений ЫЭСП и соответствуя?« точек скстрэму-покасыввот, что кзраганнпм цэптрси электрофяльпс?! ив® п ГЗ является атом й, нуклэойилыюО птают - атом С5 (Ряс.О). В связи с эшл рассмотрено связывание тяонуда 5- яптрозофу-рана с ГеШш по атому N. Расстояние Ро-Ы взято равшз.! 1.74 А в соответствии с экспериментальны),® данныга для нятрозтаыю-го комплекса Рэ-ГЮ. Согласно выполненным расчетам нескольких пространственных конфигураций наиболее стабалышу является шзксспиновнй фзрро-хоглплекс ( Рэй+, 5=0 ) ГеШга-с пис- пво-нэром 5б', в котором проекция молекулы неправлена вдоль бпе-сзктрпсы угла Н^РеЯ^' (рте.9). Энергия данной котгЕятращт прп переходе к тгакосшнсво'гу. (Тэррикокплэкеу ( Ро3+. 8=1/2 ) пептааэтея на 28.Б ккал/отль.

Расчеты распределения электронной плотности показали, что в модельных комплексах с РоШп молекула п радикалы 28 отдают

. о-ялэктронн и акцептируют тс-алэктрош. Увеличение стспзш: окпслэшя атома Ра не приводит к существенным изменени&м в распределении зарядов и значений порядков связей в фураяоБом цвкле,' несколько большие изменения значений зарядов на атомах найдены для группы НО. Для всех рассмотренных комплексов с различной степень» окисления и спинового состояния атома келеза не получено заметного снижения заселенности связи С-Н.

н(бГ

Рисунок 9. Пространственное строение комплекса молекулы 5-нитрозофурана с модельным нелезопорфирином ГеПГш.

Анализ экспериментальных данных указывает на специфич-. ность реакции денитрозирования для производных 5-штрофурана в отличие от производных нитробензола .Выполненные расчеты показали, что характерной особенностью 5-нитрофураноз и их вое становленных форм является высокая электрофигьность атома С в Б-ом головении. Из рассмотрения параметров электронного строения рассмотренных молекул и их гемовых комплексов пред-

гавеп механизм денктрозирования, вклвчащий стадию анионного трясоеданения по атому С5.

Основные результаты и выводи:

i. Развиты методы кбзнтовохлмичэскйх расчетов параметров электронного строении п сольватацнонных характеристик биологически активных соединений.

1.1 Разработан оригинальный комплекс квантсвохпмичоскйс прочими по расчету молекулярного электростатического потенциала, методам Молекулярной графики.

1.2 Развиты методики расчета эффектов сольватации в рамках пзантовохштеского метода ШГОО и микроскопической сольватв-цгонной модели ланхевеновских диполей. Методами квантонсй хп-лш и молекулярной динамики рассчитаны энзрпш сольватация ряда антиоксидантов и их радикалов, органичактх конов. .

1.3 Предложен полуэкпиричоский метод расчета гидрофобной энт-ропш, включающий рассмотрение олэктростатнчесгах характорлс-гик солыота. Показана эффективность данной ¡юдоли для расчета распределения молекул мезду органической п водной фазами.

1.А Разработаны метода расчета сольватацнонных сдвигов в зпектрах электронного поглощения молекул с использованием «ппфоскошнеских моделей растворителя. Кетодамя квантовой 7X1-■дш п молокулярной динамики проведено моделирование сольвата-ционого сдвига первого тс-гс* парохода сопряженных молекул рз-пшаля и его полиековых аналогов, мероцианшгошх красителей.

2. Развиты представления о связи электронного строения п реакционной способности молекул и ароматических радикалов ея-габаторов окисления из классов фенолов, рромоттгческих г-ж-зов, гндроксиламинов, аргпшдандпснов, сксигидрсхпполтаэв. 3.1 На примере модельного об'екта - фэаоксяльнога рпдшсала, ю основании неглшфическкх расчетов найдена малая энергия реорганизации при изменении госмэтрпи арсматнчоскоЯ систему з продолах моиду диеновой и канонической структурами. Рассчитаны структуры п охарактеризованы параметры электронного строения переходных состояний реакций радикала К0£ с фэнолом -I гпдроперекясыо.

2.2 Получош правила влияния заместителей на энергии реакционных связей О-Н, 1!-Н, С-Н в ¡;,олокулах антиокспдаытов. Для

■ полифункщганалышх антиоксидаитов из классов растительных полифенолов и. оксш'идрохзшолтшов определена относительная реакционная способность функциональных групп в процессах окисления.

2.3 Установлено, что вшпш фактором термодинамической стабилизация полярных радикалов ингибиторов является внутримолекулярный перенос' заряда.

2.4 Для радикалов полифункщганалышх анткоксидантов установлено значительное ослабление реакционных связей, находящихся в активных положениях ароматического цикла по отношению к радикальному центру.

2.5. Установлены параметры электронного строения, контролиру- • кцие реакции диморизащш ароксильшх, арилаьшнильнах п ароматических С-радикалов анткоксидантов.

3. Предложены модели электронных и молекулярных механизмов биологического действия противоопухолевых соединений из классов 8втрациклшювы.т антибиотиков, стабильных штроксилышх радикалов, штрозоалкшиочевин, производных 5-нитрофурана, пространственно-затрудненных фенолов, для ряда препаратов получены количественные корреляционные зависимости типа уравнения Ханча мевду структурными характеристиками и показателями биологической активности:

3.1 Для стабильных нитроксильных радикалов показана связь токсичности с электроноакцэпторнкш свойствами и гидрофоб-ностью.

3.2 Показано,- что для нитроксильных производных антрациклино-вше антибиотиков циклические превращения типа нитроксил -гидрокенламин позволяют ннгибировать свободно-радикальные реакции токсических продуктов восстановления кислорода, генерируемых антрациклином.

3.3 Для С^д-производных антрациклиновых антибиотиков и пространственно-затрудненных фенолов получены зависимости мёкду биологическими свойствами и пространственным строением заместителя.

5.4 Показано, что восстановительное денитрозирование соеди-

:ений из класса нитрозоалкилмочввин обусловлено разрыхлением ;вязи Н-НО на стадии образования анион-радикалов. 1.5 Установлено, что при 4-х электронном восстановлении 5-штрофуранов не происходит разрахления связи C-NO inr для колированных промежуточных продуктов восстановления, ни для гс. модельных комплексов с гемсодержацими ферментами. Предло-58н механизм денитразировшшя, включавший реакцию замещения 1укдэофилом по атому углерода связи C-N0 в восстановленных Бормах нитрофурана.

Список опубликованннх по теме диссертации работ:

1. Щембелов Г.А.., Устынвн В.А.., Мамаев В.М., И'донко С.Я., Глориозов И.П., Лужков В.Б., Симгаш В.Я., Орлов В.В., Пупы-еов В.И., Бурмистров В.Н. Квантовохикические метода расчета молекул // И.: Химия, 1980, 256 с.

2. Лукков В.Б. Связь электронных параметров и острой токсичности производных пиперидин-И-оксила // Докл. АН СССР. 1932. Т.268. IT.1. С.126-129.

3. Луяков В.Б. Квантовохимическоэ исследование влияния сольватации на электронное строение анион-радикалов производных Б-нитрофурана // Н. Структ. З&шя. 1932. Г.23. U.Z. С.42-46.

4. Орлов B.C.,' Лужков В.Б., Богданов Г.Н. Электронное строение и свободно-радикальные механизм противоопухолевого действия антрацшшшових антибиотиков // В сб. труден II Всесо-вз.ч. совещ. "Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей". Черноголовка. 1982. С. 30-32.

5. Дуяков В.Б., Исиченко Т.е. Исследование реакционней способности ионола квантовохимическими методами 1Ш)0, МШШ/3 и молекулярного электростатического' потенциала // Изв. Ж СССР. сер. хим. 1984. N.9. С. 2036-2041.

6. Лужков В.Б., Орлов B.C., Богданов Г.Н. Кваптовохимичоекоэ исследование реакционной способности противоопухолевых ант-рацгашпювнх антибиотиков. Окислительно-восстановительные свойства и биологическая активность // Хим.-Фарм! Журнал. .1984. N.10. С.1163-1167.

7. Лужков В.Б., Нйкулин В.И., Писаренко Л.М., Богданов Г.Н.

.Квашовохнмическое исследование реакции димаризвции шдандн-ошглышх радикалов методами II-ШО и молекулярного электростатического потенциала // Изв. АН ССОР. сер. хим. 1985. N.3. С. 620-630.

8. Лужков В.Б. КваЕТОБОхимический расчет конфорглоций и параметров электронной структуры N-штрозаалкижочэвин и их ани-он-ргдакалов // Б сб. трудов IX Бсосоюзн. совсщ. по квантовой химчи. Черноголовке. 1S85. С. 112-113.

9. Luzhkov V.B. Electronic parameters arid molecular mechanisms of biological action oi nitroxyl radicals // J. "ol. Struct. (ШЮСШГ). 1985. V. 121. P.165-172.

10. Лушов В.Б., Богданов Г.Н. Квантовохиюгееекиэ расчеты в изучении противоопухолевых соединений // Усп. химии. 1986. Т.55. ВыпИ. С.3-28.

11. Лукков В.Б., Исиченко Т.е., Якущонко Т.К. Пакет прикладных программ "МОЛПОТ" но расчету молекулярнях реакционных потенциалов // В сб. трудов УП Бсесоюзн. кокф. по испольбо-вашш вычислительных магшн в химических исследованиях и спектроскопии иолеку,д. Рига, 198С. С. 110-111.

12. Лукков В.Б., Исаченко Т.е. Аддитивная схема расчета зяз-ргии поляризационного взаимодействия молекул с протоном // Й. Структ. Хймии. 1987. Т.28. Ы.4. С.165-167.

13. Богданов Г.Н., Орлов B.C., Лужков В.Б. Особенности свободно- радикплдак. механизмов биологического действия шплю-ксплыюго производного рубомицкна // Хим.-Фарм. Журнал.

1 SB7. Н.Э. С.1043-1046.

14. Исиченко Т.е., Лукасов В.Б. Количественные соотнесения структура- активность для производных Й.б-дт-трет-Оутил-фзиола // В сб. трудов III Еоесоюзн. совещ. ''Актуальный про блемн экспэр1гмонтелы/сй химиотерапии опухолей". Черноголовка. 1987. С. 43-45.

16. Лужков 8.Н., Якущонко Т.Н. Исследование электростатнчес ких полей биологически актш.£ых соединений методами машине графики к кяантозой химии // В сб. трудов II Бсесоюзн. коя; "Математические и вычислительные метода в биолег^г, Биомоле кулярныг. системы". Путано. 1987. 0. 22-23. 16. Лукков В.Б.', Ягущенко Т.Н. Квантовогимачосков исследrif

кие катодом 'ШЩТ/3 конформацпошшх свойств аггаювнх производных аэтрацкглшюшх антибиотиков // Деп. ШНТ11 млн. мэд-прома СССР. !1./'245188 от 11.05.1938. 14 с. 17. Лужков В.5., ЗкСин А.С. Пространственное строение и параметра электронной структуры фенола и фсноксильного радикала по данным кезмпиричеоких расчетов // Изв. АН СССР. сер. ххм.1Э88. N.Q. С. 17S9-1792.

10. Лужков В.Б., (Ренцов Л.В., Касвикина О.Т. Молекулярная структура и реакционная способность антиоксиданта 8-п<дрок-се- ?.,2',4- триметил-1,2,3,4- тетрагмдрошгалина и свободно-радикальных продуктов его окисления // Ж. Структ. Химии. 1 Р83. Т.29. Н.5. С.37-41.

19. Luzhkov V.B., Zyubin A.S. ЛЬ Initio Г-Ю calculations of molecular structure and reactivity ot the phenoxy radical // J. liOl. Struct. (ТНЕ0СНШ). 1SS3. 7.170. P.33-38.

20. Luzhkov V.B., Phenzov D.V., Kacaiklna O.T. The reactivity oi 6-hydroxy- and 8-liydroxy-tetrahydroqulnolinea in the iree radical oxidative ргосеззез // In the Proceedings oi Symposliaa on Quantum Chemistry. Chechoslovakia. High Tatraa. 1S33. P.69.

21. Luzhkov V.B. Quantum chemical calculations oi dlrrer3 and II-Bdduct3 of phenoxyl radical // In the Proceedings of-Symposium on Quantum Chemistry. Chechoslovakia. High Tatraa.-1938. P.137.

22. Исичопко Т.О., Лужков В.Б. Молекулярная структура и электростатические характеристики Б-нитро- и 5-ннтрозо^урсна // 'Лга. Ml СССР. сер. хил. 1S89. 11.5. С. 1167-1169.

23. Исичешсо Г.С., Байдер Jl.lL, Лулсов З.Б. Особенности злз-ктропной структуры фуранового кольца н процесс декитроэиро-вания в нитрозо^уряне. Квантовохишчоскиэ расчеты и дегашо ЭПР //В сб. трудов У11 Всесопзн. копф. "Магнитный разшапс в биологии л медицине". Черноголовка. 1S09. 0. 42.

24. Исичешсо Т.С., Байдер Л.М., Лужков В.Б. Обнаружение анп- • ой- рпдакелов нитрозофураяа в процессе электрохимического восстановления. ЭПР исследование и квантовохшкческие рэсче-ты // Химия ггтороцикл. соед. 1989. Н.Э. С. 1176-1183.

•25. Лута.ов В.Б. термодинамическая стабильность продуктов

димерязация незамеченного феноксильного разжала по данным квантозохимических расчетов методом МЦЦП // Изв. АН СССР, сер. хим. НЙЭ. И. 10. С. 2267-2271. 2в. Лужков В.Б., Якущенко Т.Н. Исследование конформаций и электронного строений дифениламина к днфаншшмшилького радикала квантовохимическими методами ЩЦП и ЧДЩ // К. Сгрухсг. Хиташ. 1990. Т.31. N. 1 - С. 30-35.

27. Луисов В.Б. Электронное строение и реакционная способность ряда 8- очсигвдрохинолинов и ортозамещенных фенолов // Препринт И® АН СССР. Чэрноголовка. 1990. 10 с.

28. Исаченко Т.О.. Байдер Л.М., Лужков В.Б., Хлесков В.И. Квантсвохимическое исследование комплекса 5-нитрозофуранэ с моделью активного центра гемоглобина // Коорд. Химия. 1991. Т.17. Вып.З. С.350-354.

29.Лужков В.Б. Квантовохиыичесниэ расчеты ингибиторов окисления. I. Молекулярная структура, энергии связей и реакционная способность природных пол!'Донолов из класса флавоноидов // К. Общ. Химии. 1991. Т.61. Вып.9. С. 1937-1942.

30. Лужков В.Б., Якущенко Т.Н. Квштовохимические расчеты ингибиторов окисления. II. Структурные аспекты реакций диме-ризаиш арилвминилышх радшеалов // Н. Общ. Химии. 1991.

Т.61. Внп.Э. С. 1942-1947.

31. lusiikov V.B., T/arshel A. Microscopic calculations oi solvent eifects on absorption spectra oi conjugated molecules // J. Amor. Chem. Soc. 1991. V.113. N.12. i.4491-4499.

32. Луисов В.Б., Уораел А. Расчет гидрофобных свойств молекул с использованием микроскспиче сной сольватациокнсР модели

. M/IW0 // Докл. АН СССР. 1991. Г.321. Вып.4. C.760-7S4.

33. Luzhkov V., Warahel A. Microscopic models lor quantum mechanical calculations oi chemical processes in solutions: LD/ДОТАС and SCAAS/AMPAC calculations oi solvation energies // J. Compute Cheffl. 1992. V.13. N2. P.199-213.

.20.C4.I99?!',

Ззк. 32V Рои;;/, 2,5п.л. 1ч;;>. ЮОзкз. Гило! рафия Е\-Л РАЯ