Масс-спектрометрическое моделирование мономолекулярных превращений органических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи ЛОБОДИН ВЛАДИСЛАВ ВАСИЛЬЕВИЧ

МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МОНОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕИЙ

02.00.03- органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2005

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Лебедев Альберт Тарасович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Заикин Владимир Георгиевич

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Шевченко Валерий Евгеньевич

Ведущая организация:

Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН

Защита состоится "11" марта 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М.В.Ломоносова по адресу: 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан " _9_" февраля 2005 года.

Ученый секретарь, кандидат химических наук

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследование механизмов реакций является одной из важнейших задач в химии. Подавляющее большинство реакций в органической химии проводится в растворе, где существенное влияние на механизм их протекания оказывают природа растворителя, температура, присутствие примесей и т.д. Варьирование одного из параметров может привести к значительному изменению в реакционной способности системы или полному изменению направления протекания реакции. Моделирование процессов в газовой фазе масс-спектрометра позволяет проводить исследования в отсутствие эффектов растворителя, противоинов, межмолекулярных взаимодействий и, следовательно, дает возможность определить "истинное" поведение системы. Сопоставление данных газофазных экспериментов и химии растворов позволяет определить роль указанных эффектов и подобрать оптимальные условия для реализации необходимого процесса.

Кроме того, масс-спектрометрия является идеальным методом генерирования и изучения полностью изолированных или частично сольватированных ионов, и, таким образом, занимает промежуточное место в физической органической химии между экспериментальной химией в растворе и теоретическими расчетами.

К настоящему времени в газовой фазе с помощью масс-спектрометрии изучен представительный ряд известных органических реакций. Для большинства таких газофазных процессов прослеживается полная корреляция с реакциями в конденсированной фазе. Поэтому были предприняты обратные попытки, в которых газофазные исследования предшествовали экспериментам в растворе и использовались для прогнозирования протекания последних. Так, даже с помощью классического метода ионизации электронами (ИЭ) могут быть получены частицы, образующиеся в качестве интермедиатов при протекании определенных реакций в растворе. В общем случае с помощью ИЭ можно изучать реакции термолиза, фотолиза и, в некоторой степени, реакции, катализируемые кислотами.

С помощью богатого арсенала методов, доступных современной масс-спектрометрии, могут быть получены четноэлектронные положительно и отрицательно заряженные ионы. Такие же частицы образуются в растворе в условиях кислотного и основного катализа соответственно. Привлечение масс-спектрометрии высокого разрешения (МСВР), тандемной масс-спектрометрии (МС/МС), а также изотопно-меченых аналогов позволяет надежно проследить направления превращения исходных и структуру образующихся ионов.

Вышеизложенное демонстрирует бесспорную актуальность изучения химических реакций в ионизационной камере масс-спектрометра, сравнение их с аналогичными реакциями в растворах, выявление аналогий и различий и, в конечном итоге, использование данных масс-спектрометрии для предсказания возможного протекания реакций в растворах.

Цель работы. Целью настоящей работы является изучение процессов диссоциативной ионизации в ионном источнике масс-спектрометра представителей ряда классов органических соединений, сравнение полученных результатов с известными или гипотетическими реакциями этих соединений в растворах при нагревании и кислотно-основном катализе, а также использование масс-спектрометрии в изучении возможности прогнозирования трансформации в растворе ^(орто-циклопропилфенил)ариламидов, Ы-(орто-циклопропилфенил)-№-арил

мочевин и тиомочевин, ^арил-2-диазо-2-цианоацетамидов, 2-винил^^-диалкиланилинов и полигалогенпиридинов, содержащих ^^диалкилдитиокарбамат-ные и алкилксантогенатные группы.

Научная новизна. Впервые получены и детально интерпретированы масс-спектры около ста органических соединений. Полученные результаты позволили продвинуть вперед теорию масс-спектрометрического моделирования химических реакций, протекающих в растворе. В работе использованы спектры электронной ионизации, химической ионизации положительных и отрицательных ионов, химической ионизации при атмосферном давлении; хроматомасс-спектрометрия, различные варианты тандемной масс-спёктрометрии и масс-спектрометрия высокого разрешения. Составлены детальные схемы фрагментации, которые подтверждены результатами МС/МС и МСВР. Для установления структур образующихся ионов использованы спектры диссоциации, инициируемой соударениями (ДИС; связанные сканирования и MIKE) и инверсии заряда (ИЗ). Для ряда соединений впервые показаны аналогии превращений в газовой фазе источника масс-спектрометра и в растворе при нагревании и кислотно-основном катализе. В ряде случаев для определения вероятности протекания некоторых процессов в газовой фазе и растворе проведены квантово-химические расчеты, синтезированы изотопные аналоги исследованных соединений.

Практическая значимость. Масс-спектры ИЭ исследуемых соединений были переданы в Национальный институт стандартов (США) для включения в электронную библиотеку масс-спектров. Для ряда соединений с помощью квантово-химических расчетов были определены газофазные значения кислотности и сродства к протону.

Поскольку часть изученных соединений вследствие своей потенциальной биологической активности может быть использована в качестве лекарственных препаратов, разработка детальных схем фрагментации позволит использовать эти данные для анализа метаболизма изученных соединений и обнаружения их ультрамикроколичеств в биологических жидкостях, органах и тканях.

Во всех случаях было показано сходство в превращении изученных соединений в растворе и газовой фазе. Продемонстрирована возможность использования масс-спектрометрии в качестве экспрессного метода для прогнозирования направления

трансформации органических соединений в мономолекулярных реакциях в растворе при нагревании, а также в условиях катализа кислотами и основаниями. На основании сделанных масс-спектрометрических прогнозов проведены реакции и синтезированы соответствующие гетероциклические системы.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на 16-ой Международной конференции по масс-спектрометрии (Эдинбург, 2003), 1-ом Съезде Всероссийского масс-спектрометрического общества (Москва, 2003) и 7-ой Школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ: 4 статьи и тезисы 3 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из списка используемых сокращений, введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения; содержит 26 рисунков, 11 таблиц и 91 схему. Список цитируемой литературы состоит из 190 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. "Трет-амино эффект"

Масс-спектры ИЭ 2-пирролидинобензилиденмалононитрила t, 2-пиперидино-бензилиденмалононитрила 2 и продуктов (3,4) их циклизации в растворе (Схема 1) очень схожи для каждой пары изомеров: все интенсивные пики ионов имеют одинаковое значение m/z, а их интенсивности отличаются незначительно.

1 п=1 3 п=1

2 п=2 4 п=2

Схема 1. Циклизация орто-винил-К,К-диалкиланилинов 1,2 через "трет-амино эффект" (1,5-гидридиый сдвиг).

Спектры ДИС, зарегистрированные для М+*, также идентичны для каждой пары изомеров (Рисунок 1), что согласуется с трансформацией их молекулярных ионов в общую структуру (или совокупность структур) до фрагментации. Следовательно, в условиях ИЭ исследуемые соединения (1,2) подвергаются циклизации по механизму "трет-амино эффекта" (Схема 2). Первым шагом трансформации молекулярных ионов 1 и 2 является 1,5-гидридный сдвиг с образованием ионов А1 которые далее подвергаются циклизации с образованием М+* соединений 3 и 4 соответственно.

Рисунок 1. Спектры ДИС (В/Е= const) М+' соединений 1 (а) и 3 (b).

Схема 2. Трансформация 1 и 2 в циклические изомеры 3 и 4 в условиях ИЭ.

Основные пики в спектрах ИЭ всех четырех соединений принадлежат М+' и ионам [М-СзНЫг]^ Последние образуются в результате выброса 'СН(СМ)2 радикала из М и имеют одинаковую структуру в случае каждой пары изомеров. Этот процесс требует предварительной трансформации исходной структуры М+- 1-4, которая включает разрыв С2-С3 связи хинолинового цикла с образованием иона А\. Последующая 1,2-миграция атома водорода (ион А) и циклизация с выбросом СН(СЫ)г радикала приводит к образованию циклического иона В (Схема 3).

Схема 3. Потеря СЫ(СК)2 радикала из М+* соединенй 1-4.

Другой интенсивный пик в спектрах ИЭ соединений 1-4 соответствует иону [М-С2Ы2К]+. Результаты тандемной масс-спектрометрии продемонстрировали его прямое образование из в результате потери 'СНгСИ радикала. Как и в

предыдущем случае ключевую роль в его образовании играет последовательная трансформация М+" соединений 1-4 в ионы А1 и А2. Ион А2 далее трансформируется с миграцией циано-группы (ион А3) и атома водорода (ион А4), за которыми следует циклизация с элиминированием: "СНгСЫ радикала (ион С, Схема 4).

Схема 4. Потеря 'CH2CN радикала из М соединений 1-4.

Помимо фрагментных ионов В и С (Схемы 3 и 4), М** соединений 1-4 теряют атом водорода с образованием четноэлектронных ионов D. Последовательное элиминирование двух молекул HCN из ионов [М-Н]+ приводит к образованию ионов G и Н соответственно. Еще одним процессом общим для всех исследуемых соединений является образование иона (ион Е), который элиминирует

молекулу этилена (ион F). Ион В, образующийся из молекулярных ионов соединений 1 и 3, теряет молекулу этилена (ион I), тогда как в случае соединений 2 и 4 он элиминирует этилен и пропилен (ион J). Потеря алкена в обоих случаях затрагивает пяти- (1,3) и шестичленный (2,4) гетероцикл, причем ион с m/z 130 (ион I для 1,3 и ион J для 2,4), имеет одинаковую структуру в случае всех соединений. Ион С элиминирует молекулу HCN, образуя ион К (1-4), а также молекулы этилена (ион L для 1 и 3) и пропилена (ион N для 2 и 4) (Схема 5).

[М-СзНзМгГ [M-C„H6N]+ К L

Схема 5. Фрагментация соединений 1-4 в условиях ИЭ. 5

Таким образом, циклизация 2-пирролидинобензилиденмалононитрила 1 и 2-пипе-ридинобензилиденмалононитрила 2 в соответствующие 1,2,3,За-тетрагидро-5Н-пирроло[1,2-а]хинолин-4,4-дикарбонитрил (3) и 2,3,4,4а,5,6-гексагидробензо[е]-хинолизин-5,5-дикарбонитрил (4) в условиях ионизации электронами протекает аналогично циклизации исходных соединений в растворе при нагревании.

2. Циклизация ^^диалкилдитиокарбамат- и алкилксантогенат-производных полнгалогенпиридинов в газовой фазе и растворе

Полихлорпиридины, содержащие К^-диалкилдитиокарбаматные и алкилксанто-генатные группы в положении 2 и 4 пиридина, подвергаются внутримолекулярной циклизации в растворе и в газовой фазе в условиях ИЭ. На примере соединений 5-35 было изучено влияние природы уходящей группы и присутствия электронно-акцепторных заместителей на процесс циклизации.

S

II

S/C\e СЦ.ОЕ. .п-СзЬ

5-14,16-26,30-35 6 = NR2

T X TT t TTT

S-14,16-34 15 35

Молекулярные ионы полихлорпиридинов 5-29 нестабильны. Соответствующие пики зачастую отсутствуют в спектрах ИЭ, а пик с наибольшим значением m/z принадлежит иону [М-С1]+. Этот пик является очень интенсивным и для некоторых соединений составляет 40-50% в ПИТ. Высокая интенсивность пиков ионов [М-С1]+ в спектрах соединений 5-29 является результатом атаки орто-положения пиридинового кольца атомом серы К^-диалкилдитиокарбаматной и алкилксантогенатной групп (Схема 6). Масс-спектры ДИС подтвердили циклическую структуру ионов [М-С1]+.

Схема 6.

Суммарная относительная интенсивность (%, ПИТ) ионов

и

может рассматриваться в качестве параметра для количественной оценки циклизации исследуемых соединений. Атом хлора является лучшей уходящей группой в ряду заместителей, находящихся в орто-положении к дитиогруппе, а предпочтительность

образования циклических ионов в зависимости от природы уходящего орто-заместителя уменьшается следующим образом: С1 > СООЕ1> СР3 > Б > СК

Присутствие электроноакцепторных групп в положении 2 пиридинового кольца является основным условием циклизации исследуемых соединений в растворе. Масс-спектрометрическое изучение этих систем приводит к схожим выводам для циклизации в газовой фазе в условиях ионизации электронами.

На первой стадии фрагментации соединений 5-29, атом серы дитио-группы атакует орто-положение пиридинового кольца. Следовательно, нуклеофильная способность атома серы очень важна. Масс-спектры демонстрируют, что длина и разветвленность алкильных заместителей, а также природа и размер гетероциклического заместителя в дитио-группе оказывают существенное влияние на нуклеофильные свойства гетероатома и, как следствие, выход циклических продуктов. Для корректной оценки степени циклизации следует учитывать интенсивность вторичных фрагментных ионов. Так, в случае К,К-дибензилдити-окарбаматов интенсивность ионов в четыре раза ниже чем для этил-

производных. Однако, это не означает уменьшения выхода циклических продуктов. Бензилный разрыв в первичном ионе приводит к образованию двух вторичных ионов [М-С1,-С7Н7]+ И [С7Н7]+. В результате, суммарная интенсивность пика первичного иона [М-С1]+ и пиков вторичных ионов ([М-С1,-С7Н7]+ И [С7Н7]*) составляет более 50% полного ионного тока, т.е. эффективность циклизации очень высока.

Электронодонорные свойства атома кислорода ниже, чем атома азота. В результате, относительное количество ионов заметно уменьшается при

переходе от дитиокарбаматов к ксантогенатам.

Схема 7.

На схеме 7 изображены первичные направления фрагментации молекулярных ионов алкилксантогенатов. Помимо циклизации NT этих соединении могут выбрасывать одновременно молекулы SCO и С2Н4 в результате конкурирующих между собой процессов. Образующийся ион с m/z 238 относительно стабилен и может использоваться в качестве удобного критерия в распознавании изомеров. Его последующая фрагментация с элиминированием молекулы НС1 приводит к иону с m/z 202.

Соединения 30-33 являются фторными аналогами хлор-производных 5,10,12 и 19. Тем не менее, их масс-спектры ИЭ существенно отличаются. Так, М*" соединений 30-33 стабильны (4,0%-25.3%), а интенсивность пиков ионов [M-F]+ ионов составляет менее 1 %, что согласуется с затрудненностью процесса циклизации в данном случае. Схожая ситуация наблюдается и в жидкой фазе. Природа алкильного заместителя в дитиокарбаматной группе не влияет на относительное количество циклических ионов , тем не менее, она оказывает влияние на стабильность

На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что существуют определенные аналогии между процессами циклизации соединений 5-34 в растворе и газовой фазе в условиях ИЭ. Нуклеофильность атома серы и природа уходящей группы в 5-34 являются ключевыми факторами, способствующим циклизации. Присутствие двух дитиокарбаматных групп в opTO-положснии друг к другу приводит к наилучшему, чем в любом другом случае, протеканию реакции, как в газовой фазе, так и растворе. Изомерные полигалопиридины можно достаточно надежно различать с помощью масс-спектрометрии.

3. Циклизация депротонированных ^арил-2-диазо-2-цианоацетамидов

в газовой фазе.

Известно, что ^арил-2-диазо-2-цианоацетамиды подвергаются циклизации в растворе в присутствие основания с образованием соответствующих 1-арил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.

На положение равновесия сильное влияние оказывают свойства растворителей: равновесие смещено в сторону циклической структуры в полярных растворителях (вода, ДМСО, спирт ацетон, ацетонитрил), и в сторону диазосоединений в апротонных неполярных растворителях (бензол).

8

В данной работе была изучена циклизация депротонированных ^арил-2-диазо-2-цианоацетамидов (36-40) в газовой фазе с использованием химической ионизации отрицательных ионов (ХИОИ). МС/МС спектры (MIKE), зарегистрированные для депротонированных ^арил-2-диазо-2-цианоацетамидов (36-40) и соответствующих

1-арил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазолов (41-45) идентичными для каждой пары изомеров (Рисунок 2).

оказались

абсолютно

Рисунок 2. MIKE (ДИС) спектры ионов [М-Н]- соединений 36 (а) и 41 (b)

Ионы [М-Н,-29]~* и m/z 66 составляют основную долю в ионном токе фрагментных ионов. Остальные пики менее интенсивны и соответствуют ионам [М-Н,-Ar]"" (m/z 108), [CCN]" (m/z 38), CN" (m/z 26), а также ионам, образование которых обусловлено наличием заместителя R в ароматическом кольце: ионы [M-H,-R]"' (m/z 184) в случае соединений 37,39, 40, 42, 44,45 и [M-H.-CHt]" (m/z 199) в случае соединений 38, 43.

Значения полуширины пиков ионов [М-Н,-29]"* (m/z 156) и m/z 66 оказались одинаковыми в случае диазосоединения 36 и соответствующего триазола 41, что указывает на одинаковый механизм образования этих ионов из ионов [М-Н] и согласуется с предварительной трансформацией исходной структуры ионов этих соединений в одну или несколько общих структур до фрагментации.

Образование иона с m/z 66 возможно по двум различным механизмам, изображенным на схеме 8. Эти ионы (Е и D) имеют одинаковую целочисленную массу, но разный состав. Образование иона со структурой Е требует простого гетеролитического разрыва С-С связи в депротонированном ^арил-2-диазо-2-цианоацетамиде 36-40, а его образование из 1-арил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазолов 41-45 возможно только с предварительным раскрытием триазольного цикла и образованием диазосоединения. Напротив, образование иона D возможно только из триазола и в случае диазосоединения требует его предварительной циклизации. Таким образом, установление структуры фрагментного иона с m/z 66 (Е или D) дает ответ и на вопрос о структуре исходных ионов [М-Н]~ (триазол В или диазоамид А).

miz 66 mu 66

E D

Схема 8. Образование иона с m/z 66 из ионов [М-Н] 36-45.

Измерение точной массы иона с m/z 66 в случае 36 и 41 с помощью МСВР доказало, что его состав соответствует фрагменту D. Спектры инверсии заряда (~ИЗ+), зарегистрированные для этого иона в случае К-фенил-2-диазо-2-цианоацетамида 36 и 1-фенил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазола 41, оказались идентичны друг другу и согласуются со структурой иона D (Рисунок 3).

Рисунок 3. Спектры "И3+ иона [NCCCOf (m/z 66) для 36 (а) и 41 (b).

Конечным доказательством структуры иона D для ионов с m/z 66 в случае обоих изомеров 36 и 41 является полное совпадение их спектров ИЗ с аналогичным спектром иона [NCCCO]", генерированного специально из алкилового эфира (R=Me, Et) цианоуксусной кислоты по реакции:

Следует особо отметить ион [М-Н-29]Л. Он не наблюдался при изучении газофазной циклизации К-метил производных и связан с протеканием процессов затрагивающих бензольное кольцо.

Моделирование процесса циклизации в газовой фазе с помощью квантово-химических расчетов показало, что для циклизации депротонированного К-фенил-2-диазо-2-цианоацетамида 36 (ион А) в ион [М-Н]~ 1-фенил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазола 41, системе необходимо преодолеть барьер активации в 8.5 ккал/моль, причем образование депротонированного 41 (ион В) является экзотермическим процессом (-15.8 ккал/моль).

Рисунок 4. Циклизация иона [М-Н] 36 в ион [М-НГ соединения 41. Относительные значения энергий (в ккал/моль) в приближении теории В3ЬУР/6-311++0(с1,р)//В3ЬУР/6-31+0(а,р).

Таким образом, также как и в растворе в газовой фазе депротонированные К-арил-2-диазо-2-цианоацетамиды (35-40) подвергаются циклизации с образованием соответствующих 1-арил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазолов (41-45).

4. Циклизация замещенных ^(орто-циклопропилфенил)ариламидов в условиях химической ионизации и химической ионизации при атмосферном давлении

По сравнению с процессами, инициируемыми ИЭ, условия химической ионизации (ХИ) с регистрацией положительных ионов, обеспечивающие протонирование молекул, по характеру первичных ионизационных процессов значительно ближе к катионным реакциям, протекающим в растворе. Принимая это во внимание, были исследованы газофазные превращения протонированных молекул замещенных К-(орто-циклопропилфенил)ариламидов, генерируемых в условиях ХИ и химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД).

К-(орто-циклопропилфенил)ариламиды обладают тремя центрами для внутримолекулярного взаимодействия с малым циклом (амидный К, карбонильный О и орто-положение Аг). Поэтому, теоретически, по меньшей мере, три гетероциклических структуры (P1-P3) могут образоваться в результате трансформации исходного иона МН+.

О

N0-0-0—ЙРЬ

те

о

-15.8

Масс-спектры ХИАД соединений 46-64 характеризуются очень интенсивными пиками устойчивых ионов МН* поэтому для получения структурной информации, а также сведений о возможных превращениях протонированных молекул всех исследуемых соединений до фрагментации были зарегистрированы спектры ДИС (B/E=const). Эти спектры для каждой пары изомерных ^(орто-циклопропилфенил)-ариламидов и соответствующих бензоксазинов очень схожи (Рисунок 5).

Рисунок 5. Спектры ДИС (В/Е=соп8^ ионов МН+ (ХИАД) соединений 50 и 51.

Все пики ионов имеют одинаковые значения m/z, а их интенсивности отличаются незначительно. Такое сходство спектров ДИС для каждой пары изомеров согласуется с трансформацией их МН* в газовой фазе до фрагментации в одну или несколько общих структур. Первичные ионы образуются при отщеплении из МН+ заместителя R2, этильного радикала и молекулы этана (Схема 9). Протекание двух последних процессов из протонированных оксазинов очевидно, а их появление в спектрах циклопропанов свидетельствует об орто-взаимодействии с раскрытием малого цикла и образованием гетероциклических структур (оксазинов или бензоазепинов). Важно отметить, что для соединений с R1=CH3 пик иона С либо не наблюдается вовсе, либо его интенсивность ниже 0.1%. Метильная группа в малом цикле препятствует атаке бензольного ядра на карбокатионный центр раскрытого циклопропанового кольца (Схема 9). Причиной этому могут быть либо повышенная устойчивость третичного катиона, либо стерические препятствия. В результате, бензоазепиновый цикл не образуется ни в ионном источнике масс-спектрометра, ни в реакции с минеральными кислотами. Ионы D2 могут, в определенной мере, свидетельствовать о полноте циклизации циклопропанов в оксазины. В случае электронодонорных заместителей R2 различия в интенсивностях пиков этих ионов для изомерных пар отличаются не более, чем в 2 раза, тогда как, например, в масс-спектрах нитро- и бромпроизводных циклопропанов 48 и 56 пик этого иона отсутствует. Интенсивность пиков ионов Е также четко коррелирует с электронными свойствами заместителя R2. Количественная оценка влияния природы заместителя R2 на образование фрагмента Е была интерпретирована нами в терминах констант Гамета.

Рисунок 6. Зависимость ^(1ы/1е0) от о- констант Гаммета заместителя Я2.

На рисунке 6 представлена зависимость констант <У от 1£(1еДпо)> где 1кг интенсивность в ПИТ пиков ионов Е в спектрах 46, 48, 50, 52, 54, 56, а 1ео

интенсивность ионов Е в спектре соединения 58 (К=Ы). Зависимость экспериментально полученных значений ^Оет^ео) от электронных параметров заместителя И2 удовлетворительно описывается уравнением прямой у = -0.04 - 0.40х, с коэффициентом корреляции г=0.89. Константа реакции р = -0.40 ± 0.02.

Схема 9. Основные направления фрагментации ионов МН* (ХИАД) соединений 46-64 в условиях ДИС.

Спектры ХИ (ДИС, В/Е=еош1) протонированных молекул циклопропана 50 и изомерного бензоксазина 51 (газ-реагент - изобутан) также оказались близки друг другу. Основные направления фрагментации остаются аналогичными наблюдаемым при ХИАД, однако интенсивности пиков некоторых ионов заметно отличаются. Единственным различием во фрагментации ионов соединений 50 и 51 в

условиях ХИ является наличие в спектре бензоксазина 51 интенсивного пика,

соответствующего потере из МН+ молекулы этана. Интенсивность пика этого иона в спектре циклопропана 50 в 10 раз меньше.

Данные квантово-химических расчетов сродства к протону (СП) для различных положений соединения 50 показали, что циклопропильная группа оказывается наиболее выгодным для протонирования местом в молекуле. Протонирование циклопропильной группы приводит к ее раскрытию. Квантово-химические расчеты по оптимизации геометрии образующегося катиона показывают, что наиболее выгодной оказывается структура соответствующего бензилкатиона. Последующая атака карбонильным атомом кислорода (схема 10, направление 1, структура MH1) или атомом углерода в opmo-положении второго ароматического кольца (схема 10, направление 2, структура МН2) ведет далее к образованию двух гетероциклических ионов, формально соответствующих протонированным гетероциклам P1 и Р2 (стр. 12). Участие амидного атома азота в атаке образующегося карбокатиона стерически невыгодно. Выброс этильного радикала из ионов МН1 и МН2 приводит к образованию относительно стабильных нечетноэлектронных ионов B1 и В2 соответственно (Схема 10). Циклизация по направлению 1 с образованием бензоксазина 51 является наиболее вероятным процессом. Однако наличие в спектрах пиков ионов Y, С и D1 свидетельствует об образовании бензазепинового цикла. Доля этого процесса невелика, но он, безусловно, протекает. В пользу этого свидетельствуют также и результаты изучения этой реакции в растворе.

Схема 10. Возможные направления циклизации протонированного ^(орто-циклопропил-фенил)-4-метилбензамида 50.

В поддержку возможности протекания циклизации исследуемых фенилциклопропанов в газовой фазе свидетельствуют и данные квантово-химических расчетов. Реакция является экзотермической, а для преодоления барьера активации необходима энергия в 1.6 ккал/моль (Рисунок 7).

51

Рисунок 7. Превращение МН+ соединения 50 в МН* соединения 51. Относительные значения энергий (в ккал/моль) в приближении теории B3LYP/6-311+G(d,p)// B3LYP/6-31G(d,p).

Таким образом, можно резюмировать, что в условиях химической ионизации изобутаном и химической ионизации при атмосферном давлении ионы МН+ М-(орто-циклопропилфенил)ариламидов претерпевают трансформацию с образованием стабильных протонированных молекул соответствующих бензоксазинов и бензазепинов. Аналогичный процесс протекает в условиях электронной ионизации и в растворе при обработке исходных соединений сильными минеральными кислотами. Результаты квантово-химических расчетов также доказывают возможность протекания циклизации в газовой фазе. При введении метильной группы в малый цикл бензазапины не образуются. Для прогнозирования химической реакции в растворе спектры ХИ и ХИАД в данном случае оказались не более информативными, чем спектры ЭИ.

5. Циклизация ^(орто-циклопропилфенил)-№-арил мочевин и тиомочевин в

газовой фазе и растворе.

^(орто-циклопропилфенил)-№-арилмочевины (66-79) и ^(орто-циклопропил-фенил)-№-арилтиомочевины (80-88) изучены в условиях, когда газофазные исследования предшествуют экспериментам в растворе и используются для прогнозирования протекания последних. Эти соединения обладают четырьмя нуклеофильными центрами (N1, N2, атом кислорода (66-79) или серы (80-88), и орто-положение второго ароматического кольца) для атаки заряженной циклопропильной группы.

Поэтому, теоретически, как минимум четыре продукта (Р1-Р4) могут образовываться при их трансформации как в растворе, так и газовой фазе.

Для определения направления трансформации соединений 66-88 в газовой фазе были зарегистрированы их спектры ИЭ, а с помощью тандемной масс-спектрометрии (Рисунок 8) и МСВР определены основные направления фрагментации их молекулярных ионов (Схема 11). Как правило, наиболее интенсивные пики в масс-спектрах ИЭ №-(орто-циклопропилфенил)-№-арилмочевин и тиомочевин принадлежит ионам . Потеря С2Н4 из 66-88 согласуется с орто-

взаимодействием заместителей, сопровождающимся раскрытием циклопропанового кольца (А1) (Схема 11). Изучение Б-меченых аналогов 89 и 90 демонстрирует, что при элиминировании молекулы этилена из происходит преимущественная потеря атомов водорода метиленовых групп малого цикла. Менее интенсивный пик соответствующий иону [М-С2Н5]+ может быть объяснен миграцией атома водорода в А1 с образованием иона А1 и последующей потерей этильного радикала ф).

Рисунок 8. Спектры метастабильных ионов (В/Е-согй) М * соединений 66 (а) и 80 (Ь).

Потеря молекулы этилена из А1 приводит к иону Вь который в свою очередь распадается с образованием относительно стабильного четноэлектронного иона С. Образование нечетноэлектронных ионов О и Т, соответствующих молекулярным ионам замещенных анилинов, идет непосредственно из молекулярных ионов через четырехчленное переходное состояние. Соответствующие пики очень интенсивны в масс-спектрах ИЭ мочевин и мало интенсивны в случае тиомочевин. Спектры ДИС, зарегистрированные для М** соединения 89 демонстрируют, что в ионах О и Т остается 0-2 атомов дейтерия. Сравнение спектров ДИС немеченых (66,80) и 62-меченых аналогов (89,90) позволяет предположить протекание частичного скрамблинга атомов водорода в исследуемых соединений. Атомы протия могут мигрировать из циклопропильной группы, а предполагаемый Ы/Б-обмен может быть представлен схемой 12. Орто-положения ароматического кольца также должны рассматриваться в качестве возможных мест водородного обмена.

Схема 12. Внутримолекулярный Б/Ы-обмен в М соединений 89 и 90.

Ионы Е и Н образуются в результате -разрыва, инициируемого радикальным центром, расположенным на гетероатоме (О и 8). Потеря молекул СХ и КЫСХ (Х=О, 8) из этих ионов приводит к образованию ионов Б, О, I и К.

Другими принципиальными процессами, протекающими при фрагментации тиомочевин 80-88, являются потеря радикалов СНз" И БН* из М+* (Рисунок 8, Ь), а также выброс из иона

Потеря метильного радикала может быть объяснена возможностью трансформации М*' соединений 80-88 в условиях ЭИ в семичленные гетероциклы (Схема 13).

Схема 13. Потеря метального радикала из М** соединений 80-88.

Еще одной особенностью, характерной только для мочевин 66-79, является образование иона . Этот процесс является двухступенчатым и реализуется

по двум различным механизмам. Его протекание не может быть объяснено выбросом нейтральных частиц СО и из ионов и , имеющих структуры

В1 и Б соответственно, поэтому следует учесть возможность существования этих ионов с альтернативными структурами Р3 и Р4 (стр.17).

Аналогичные перегруппировочные процессы имеют место и в случае химической ионизации (газ-реагент - изобутан) циклопропанов 66-88 (Рисунок 9).

Рисунок 9. Спектры ДИС (B/E-const) ионов МН* соединений 66 (а) и 80 (b).

Направления фрагментации в условиях ХИ могут быть объяснены образованием МН+, отличающихся местом протонирования. Интенсивность фрагментации зависит от количества образующихся изомерных ионов и их стабильности. Например, ион [МН-СгЬЬ]^ обусловлен протежированием циклопропильной группы и последующим взаимодействием орто-заместителей. Фрагментация МН+, протонированных по атомам азота, приводит к ионам с m/z 132, 134, 160 для мочевины 66 и m/z 134, 136, 176 для тиомочевины 80. Протонирование циклопропильной группы приводит к ее раскрытию. Квантово-химические расчеты по оптимизации геометрии образующегося катиона показывают, что наиболее выгодной оказывается структура соответствующего бензилкатиона. Следует отметить, что разница в нуклеофильности между атомом серы и другими положениями в тиомочевине 80 больше чем между атомом кислорода и другими положениями в мочевине 66. Поэтому тиазин должен быть основным продуктом взаимодействия тиомочевин 80-88 с кислотами, хотя образование семичленного цикла, представленного на схеме 13 также не должно исключаться. Мочевины 66-79, помимо оксазина P2, должны реагировать с образованием гетроциклов P3 и Р4.

Квантово-химические расчеты демонстрируют, что образование бензоксазииа Р2 и бензодиазина Р3 в случае 66 является экзотермическими процессами (-20.6 и -5.6 ккал/моль соответственно), тогда как образование Р4 - эндотермический процесс (10 ккал/моль). Так как барьер активации в случае образования Р2 очень мал (0.4 ккал/моль, TS2), его образование является как термодинамически, так и кинетически наиболее выгодным процессом (Рисунок 10).

Рисунок 10. Трансформация МН+ мочевины 66, протонированной по циклопропильной группе, в протонированные Р2-Р4. Относительные энергии (в ккал/моль), рассчитанные в условиях B3LYP/6-311 +G(d,p)//B3LYP/6-3 lG(d,p).

В условиях газофазного эксперимента (ХИ, изобутан, СП=193.6 ккал/моль), внутренняя энергия МН+ [Ев„= СП(мочевина 66 (Ср)) - СП(газ-реагент)] для мочевины 66, протонированной по циклопропильной группе, составляет 29.5 ккал/моль и оказывается достаточной для преодоления барьера активации любой из трех реакций. Принимая во внимание стабильность циклических ионов, а также энтропийный фактор, который будет благоприятствовать образованию шестичленных гетероциклов, образование бензоксазина Р2 и бензодиазина Р3 является предпочтительными процессами, хотя образование Р4 также возможно.

Для подтверждения масс-спектральных выводов два модельных соединения (^(орто-циклопропилфенил)-К-фенилмочевина 66 и ^(орто-циклопропилфенил)-N'-фенилтиомочевина 80 были обработаны растворами концентрированных минеральных кислот. В случае тиомочевины 80 (Рисунок 11, b), хроматограмма содержит только один пик, соответствующий 4-этил-^фенил-4Н-3,1-бензтиазин-2-амину 92. В случае мочевины 66 на хроматограмме присутствуют два пика, соответствующие двум изомерным соединениям с m/z 252 в качестве молекулярных ионов (Рисунок 11, а). Потеря из характерна для обоих изомеров. Наиболее интенсивный пик (пик 1 (96.5%); Рисунок 11, а) принадлежит 4-этил-^фенил-4Н-3,1-бензоксазин-2-амину 91. К сожалению, количество второго изомера (пик 2 (3.5%); Рисунок 11, а) оказалось недостаточно для выделения и доказательства его структуры с помощью ЯМР и ИК. Вероятно, он соответствует альтернативной

гетероциклической структуре 4-этил-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-она (Р3), т.к. линейная (66) и циклическая (Р4) мочевины не проходят через хроматографическую колонку. Попытки варьирования температуры реакции и природы кислоты не привели к увеличению выхода этого соединения.

Ми |тю|

1 (а)

м 29 (Й9Г - ",соон- I 2 и

Пм 4М 7*7 «.17 ».17 ДО 13. N ЩЭ 4.И «¿7 17.71 1*21 N42 22.М 23.4« 1Ш КЛ

Ьс|

(Ь)

10 23 (ЙГ > ^ н,!о< •

Пм* ЦЛ* 14А7 ИМ У>М 1М2 19.91 28.1t М.7( 113. 21.9) 12Л1 23.» 1}.«) 14Д7

Рисунок 11. ГХ/МС анализ реакционной смеси для соединений 66 (а) и 80 (Ь).

Изучение фрагментации Лг-(ор/ло-циклопропилфенил)-Лг'-аршшочевин (66-79) и .V-(о/?/и0-циклопроиилфенил)-#-арилтиомочевин (80-88), в условиях ИЭ и ХИ показало, что основным направлением трансформации их и в газовой фазе является

образование бензоксазинового (в случае 66-79) и бензотиазинового (в случае 80-88) циклов. Результаты квантово-химических расчетов также доказали протекание циклизации в газовой фазе с предпочтительным образованием оксазинового цикла в случае мочевины 66. Гетероциклы, полученные в растворе, оказались аналогичными предсказанным на основе газофазных экспериментов. Обработка М-(оршо-циклопропилфенил)-Л"-арилмочевин (66-79) и ЛЧоршо-циклопропилфенил)-./У-арилтиомочевин (80-88) концетрированными растворами сильных кислот оказалась удобным методом синтеза замещенных бензоксазинов и бензотиазинов.

ВЫВОДЫ

1. На примере представителей нескольких классов органических соединений установлены аналогии протекания внутримолекулярных химических реакций в ионном источнике масс-спектрометра и в растворах.

2. Изучение 2-пирролидинобензилиденмалононитрила и 2-пиперидинобензилиден-малононитрила в газовой фазе в условиях ИЭ продемонстрировало полную

трансформацию их в соответствующие 1,2,3,За-тетрагидро-5Н-пирроло[1,2-а]хинолин-4,4-дикарбонитрил и 2,3,4,4а,5,6-гексагидробензо[с]-хинолизин-5,5-дикарбонитрил до фрагментации. Этот процесс оказался аналогичен циклизации исходных соединений в растворе при нагревании.

3. Продемонстрирована аналогия процессов циклизации полигалогенпиридинов, содержащих М^-диалкилдитиокарбаматные и алкилксантогенатные группы в растворе и газовой фазе в условиях ИЭ. Нуклеофильность атома серы и природа уходящей группы являются ключевыми факторами, влияющими на циклизацию. Присутствие двух дитиокарбаматных групп в орто-попожент друг к другу приводит к наилучшему, чем в любом другом случае, протеканию реакции, как в газовой фазе, так и растворе. Изомерные полигалопиридины можно надежно различать с помощью масс-спектрометрии.

4. С помощью тандемной масс-спектрометрии показано, что в газовой фазе депротонированные арил-2-диазо-2-цианоацетамиды подвергаются циклизации с образованием соответствующих 1-арил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Этот процесс является прямой аналогией известной реакции трансформации исследуемых соединений в растворе в условиях катализа основаниями.

5. В условиях химической ионизации изобутаном и химической ионизации при атмосферном давлении ионы -циклопропилфенил)ариламидов претерпевают трансформацию с образованием стабильных протонированных молекул соответствующих бензоксазинов и бензазепинов. Аналогичный процесс протекает в условиях электронной ионизации и в растворе при обработке исходных соединений сильными минеральными кислотами. При введении метильной группы в малый цикл бензазапины не образуются. Для целей прогнозирования химической реакции в растворе спектры ХИ и ХИАД в данном случае оказались не более информативными, чем спектры ЭИ. Результаты квантово-химических расчетов также доказывают возможность протекания циклизации в газовой фазе.

6. Изучение фрагментации ЛЦо/даго-циклопропилфенил) -/У'-арилмочевин и И-(орто-циклопропилфенил) арилтиомочевин в условиях ИЭ и ХИ, а также квантово-химические расчеты показали, что основным направлением трансформации их

и в газовой фазе является образование бензоксазинового и бензотиазинового циклов. Гетероциклы, полученные в растворе, оказались аналогичными предсказанным на основе газофазных экспериментов. Обработка замещенных И-

фенилмочевин и

фенилтиомочевин концетрированными растворами сильных кислот оказалась удобным методом синтеза замещенных бензоксазинов и бензотиозинов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Lobodin V.V., Fedotov A.N., Blumenthal Т., Khrushcheva M.L., Lebedev A.T. Cyclization of the substituted N-(ortho-cycIopropylphenyl)-N'-phenyl ureas and thioureas in the gas phase and solution // Proc. XVI- International Mass Spectrometry Conference, Edinburgh, Scotland, 31 August - 5 September 2003. - № 815.

2. Samguina T.Yu., Lobodin V.V., Sipyaguin A.M., Karakhanova N.K., Efimova I.V., Lebedev A.T. Cyclization of alkyltrithiocarbonate, N,N-dialkylditiocarbamate, alkylxanthate derivatives of polyhalogenated pyridines in gas and liquid phases // Proc. XVI- International Mass Spectrometry Conference, Edinburgh, Scotland, 31 August - 5 September 2003. - № 829.

3. Lobodin V.V., Ovcharenko V.V., Pihlaja K., Morzherin Yu.Yu. Lebedev A.T. 'Tert-amino effect' induced by electron ionization and comparison with thermal reaction in solution // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2004. - v.18. - p.724-728.

4. Samguina T.Yu., Lobodin V.V., Karakhanova N.K., Lebedev A.T., Sipyagin A.M. Cyclization of N,N-dialkyldithiocarbamate and alkylxanthate derivatives of polyhalogenated pyridines in the gas and liquid phases // Eur. J. Mass Spectrom. - 2004.-v. 10.-p. 57-62.

5. Lobodin V.V., Morzherin Yu.Yu., Lebedev A.T. Cyclization of deprotonated N-aryl-2-diazo-2-cyanoacetamides in the gas phase // В сб. "VII Школа-конференция по органической химии", 6-11 июня 2004, Екатеринбург, - с. 390.

6. Дьяченко Е.В., Глухарева Т.В., Мезенова Е.В., Зыбима Н.А., Лободин В.В., Моржерин Ю. Ю. Масс-спектрометрическое изучение конденсированных хинолинов // Вестник УГТУ-УПИ, Сер. Химическая. - 2004. - Т. 37.- № 7. - С.76-79.

7. Лободин В.В., Овчаренко В.В., Чен П., Мочалов С.С., Пихлая К., Джонс П.Р., Самгина Т.Ю., Лебедев А.Т. Циклизация замещенных N-(opTo-циклопропилфенил)ариламидов в условиях химической ионизации и химической ионизации при атмосферном давлении // Масс-спектрометрия. -2004. - Т. 1. -№ 2. -С.127-134.

Автор выражает признательность органикам синтетикам, без участия которых настоящая работы была бы невозможной. Изученные соединения были синтезированы группой д.х.н. Мочалова С.С, (МГУ им. М. В .Ломоносова), группой к.х.н. Сипягина A.M. (ИОХФ РАН, п. Черноголовка), группой д.х.н. Бакулева В А (УГТУ, г. Екатеринбург).

Отпечатано в отделе оперативной печати Геологического ф-та МГУ Тираж ¡00 экз. Заказ № 6

DZ. PO

Список используемых сокращений.

I. Введение.

II. Литературный обзор.

1. Мономолекулярные реакции нечетноэлектронных катионов.

1.1. Реакция Гофмана-Лёфлера-Фрейтага.

1.2. Перегруппировка Ньюмена-Куорта.

1.3. Циклизация производных пиридина.

1.4. Изомеризация илидов пиридина и изохинолина.

1.5. Трет-амино-эффект.

1.6. Производные фенилциклопропана.

1.7. Перегруппировка Вольфа.

1.8. Реакции диазосоединений.

1.9. Перициклические реакции.

1.9.1. Перегруппировка Кляйзена.

1.9.2. Перегруппировка Коупа.

1.9.3. Реакция ретро-Дильса-Альдера.

2. Мономолекулярные реакции четноэлектронных катионов.

2.1. "Неклассические" ионы.

2.2. Спиро[2,5]октадиенил катион.

2.3. Перегруппировка Вагнера-Меервейна.

2.4. Пинаколиновая перегруппировка.

2.5. Изомеризация протонированных альдегидов и кетонов.

2.6. Синтез индолов по Фишеру.

2.7. Перегруппировка Кляйзена.

2.8. Перегруппировка амино-Кляйзена.

2.9. Перегруппировка Бекмана.

2.10. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений. Образование фуранов.

2.11. Циклизация opmo-замещенных толанов.

3. Мономолекулярные реакции четноэлектронных анионов.

3.1. Конденсация Дикмана.

3.2. Перегруппировка Виттига.

3.3. Перегруппировка тио-Виттига.

3.4. Перегруппировка Вольфа.

3.5. Перегруппировка Лоссена.

3.6. Пинаколиновая перегруппировка.

3.7. Перегруппировка Бекмана.

3.8. Перегруппировка Тимана.

3.9. Перегруппировка Пэйна и родственные системы.

3.10. Перегруппировка Смайлса.

3.11. Перегруппировка Фаворского.

3.12. Ацилоиновая перегруппировка.

3.13. Бензильная перегруппировка.

3.14. Перегруппировка ацилоксиацетатов в ацилгидроксиацетаты.

3.15. Генерирование спиро[2,5]октадиенил аниона.

3.16. Перегруппировка Стивенса.

3.17. 1,3-Анионные перегруппировки.

3.18. Перегруппровка окси-Коупа.

3.19. Перегруппировка Кляйзена.

3.20. Перегруппировка Бэйкера-Венкатарамана.

3.21. Перегруппировка изокамфанона в камфору.

3.22. Циклизация 2-диазо-2-цианоацетамидов.

3.23. Реакции элиминирования.

III. Обсугвдение результатов.

1. "Трет-амино-эффект".

2. Циклизация Ы,Ы-диалкилдитиокарбамат- и алкилксантогенат-производных полигалогенпиридинов в газовой фазе и растворе

3. Циклизация депротонированных Ы-арил-2-диазо-2-цианоацетамидов в газовой фазе.

4. Циклизация замещенных К-(о/?/ио-циклопропилфенил)ариламидов в условиях химической ионизации и химической ионизации при атмосферном давлении.

5. Циклизация Аг-(орто-циклопропилфенил)-Л/''-арил мочевин и тиомочевин в газовой фазе и растворе.

IV. Экспериментальная часть.

1. Соединения.

2. Приборная часть.

3. Квантово-химические расчеты

V. Выводы.

Исследование механизмов химических реакций является одной из важнейших задач химии. Подавляющее большинство реакций в органической химии проводится в растворе, где существенное влияние на механизм их протекания оказывают природа растворителя, температура, присутствие примесей и т.д. Варьирование одного из параметров может привести к значительному изменению в реакционной способности системы или полному изменению направления протекания реакции. Моделирование процессов в газовой фазе масс-спектрометра позволяет проводить исследования в отсутствие эффектов растворителя, противоинов, межмолекулярных взаимодействий и, следовательно, дает возможность определить "истинное" поведение системы. Более того, сопоставление данных газофазных экспериментов и химии растворов позволяет определить роль этих эффектов и подобрать оптимальные условия для реализации необходимого процесса.

Масс-спектрометрия является идеальным методом генерирования и изучения полностью изолированных или частично сольватированных ионов и, таким образом, занимает промежуточное место в физической органической химии между экспериментальной химией в растворе и теоретическими расчетами [1].

Роль масс-спектрометрии в наши дни трудно переоценить. Решение многих задач в химии, биологии, геологии, космохимии, химической экологии без масс-спектрометрии сейчас просто невозможно. Присуждение в 2002 году Нобелевской премии по химии Джону Фену и Коичи Танаке за создание новых методов ионизации (Электроспрей и МАЛДИ соответственно) является еще одним доказательством признания важности этого метода в современной науке.

Традиционно органическая масс-спектрометрия используется для решения двух основных задач: идентификации веществ и изучения фрагментации ионизированных молекул органических соединений в газовой фазе ионного источника масс-спектрометра. Однако развитие масс-спектрометрической техники позволило существенно расширить круг решаемых проблем. Так, изучение кислотно-основных равновесий в газовой фазе с помощью масс-спектрометрии высокого давления и ионного циклотронного резонанса позволило получить значения газофазной кислотности и основности для широкого круга химических соединений. Масс-спектрометрия активно используется для получения и последующего изучения необычных заряженных и нейтральных частиц, образование которых в растворе является трудновыполнимой задачей [2]. Существуют примеры, когда газофазные эксперименты значительно опережали химию в растворе. Так, достаточно вспомнить открытие неклассических карбониевых ионов, образование которых впервые в газовой фазе ионного источника масс-спектрометра было продемонстрировано В.Л.Тальрозе в 1952 году [3]. Только спустя 20 лет после этого в 1972 г Дж. Ола показал возможность образования аналогичных ионов в растворе [4].

Еще одним направлением в современной масс-спектрометрии является поиск аналогий между процессами, протекающими в газовой фазе ионного источника масс-спектрометра и химией в растворе. Первые данные о таких аналогиях известны с 60-х годов XX века и касались идентичности состава продуктов трансформации органических соединений в масс-спектрометре, а также в условиях термолиза и фотолиза [5]. Позже было отмечено, что различного рода перегруппировки, имеющие место при фотолизе и термолизе, протекают в ионах, образующихся в ионном источнике масс-спектрометра. Таким образом, по мере накопления данных о таких процессах, а также развития масс-спектрометрической техники, в 80-х годах прошлого века в масс-спектрометрии сформировалось направление, которое занимается поиском и изучением аналогий протекания химических реакций в растворе и ионном источнике масс-спектрометра. К настоящему времени в газовой фазе с помощью масс-спектрометрии изучен представительный ряд известных органических реакций [6-9]. Для большинства таких газофазных процессов прослеживается полная корреляция с реакциями в конденсированной фазе. Поэтому были предприняты обратные попытки, в которых газофазные исследования предшествовали экспериментам в растворе и использовались для прогнозирования протекания последних. Так, даже с помощью классического метода ионизации электронами (ИЭ) могут быть получены частицы, образующиеся в качестве интермедиатов при протекании определенных реакций в растворе. В общем случае с помощью ИЭ возможно изучать реакции термолиза, фотолиза и в некоторой степени реакции, катализируемые кислотами. С помощью богатого арсенала методов, доступных современной масс-спектрометрии, могут быть получены четноэлектронные положительно и отрицательно заряженные ионы. Аналогичные частицы образуются в растворе в условиях кислотного и основного катализа соответственно. Привлечение масс-спектрометрии высокого разрешения (МСВР), тандемной масс-спектрометрии (МС/МС), а также изотопно-меченых аналогов позволяет надежно проследить направления превращения исходных и структуру образующихся ионов. Необходимо подчеркнуть, что в случае классической масс-спектрометрии речь идет о мономолекулярных реакциях, таких как изомеризация, различного рода перегруппировочные процессы, реакции элиминирования, циклизации, раскрытия цикла. Однако использование таких вариантов масс-спектрометрии как ионный циклотронный резонанс (ИЦР), протока после разряда позволяет изучать и бимолекулярные реакции.

Активное использование квантово-химических расчетов продемонстрировало свою значимость в интерпретации многих газофазных процессов. Так, теоретические расчеты оказываются незаменимыми, когда необходимо сделать выбор между несколькими возможными изомерами, определить их относительную стабильность, рассчитать сродство к протону отдельных положений в молекуле и т.д. Доступность, а также сравнительная легкость их проведения, привели к тому, что квантово-химические расчеты все чаще используются масс-спектрометристами [10].

Настоящая работа посвящена изучению мономолекулярных реакций нескольких типов органических соединений, протекающих в ионном источнике масс-спектрометра. Аналогичные процессы для этих соединений, как было показано, имеют место в растворе в условиях кислотного и основного катализа, а также при нагревании. Так, была изучена внутримолекулярная циклизация замещенных N-(о/?/ио-циклопропилфенил)-арил амидов, N-(opmo-uиклопропил-фенил)-тУ'-фенил мочевин и тиомочевин, ЛГ-арил-2-диазо-2-цианоацетамидов, а также замещенных 2-винил-А^А^-диалкиланилинов. Кроме того, в условиях электронной ионизации исследована трансформация полигалогенпиридинов, содержащих N,N-диалкилдитиокарбаматные и алкилксантогенатные группы. Во всех случаях проведено сравнение направления и выходов изомерных продуктов в газовой фазе и растворе. ii. литературный обзор

За последние несколько лет в печати появилось несколько фундаментальных обзоров, посвященных масс-спектрометрическому изучению химии органических ионов в газовой фазе [11-13]. Кроме того, за прошедшие шесть лет Королевским химическим обществом Великобритании в разделе органической химии было опубликовано шесть отчетов о достижениях газофазной органической химии ионов, где масс-спектрометрии отводится основная роль в изучении таких процессов [14-19]. Все это демонстрирует неослабевающий интерес мирового научного сообщества к данной области исследований.

V. выводы

1. На примере представителей нескольких классов органических соединений продемонстрированы аналогии протекания внутримолекулярных химических реакций в ионном источнике масс-спектрометра и в растворах.

2. Изучение 2-пирролидинобензилиденмалононитрила и 2-пиперидинобензилиден-малононитрила в газовой фазе в условиях ИЭ продемонстрировало полную трансформацию их Мь в соответствующие 1,2,3,За-тетрагидро-5Н-пирроло[1,2-а]хинолин-4,4-дикарбонитрил и 2,3,4,4а,5,6-гексагидробензо[с]-хинолизин-5,5-дикарбонитрил до фрагментации. Этот процесс оказался аналогичен циклизации исходных соединений в растворе при нагревании.

3. Продемонстрирована аналогия процессов циклизации полигалогенпиридинов, содержащих А^-диалкилдитиокарбаматные и алкилксантогенатные группы в растворе и газовой фазе в условиях ИЭ. Нуклеофильность атома серы и природа уходящей группы являются ключевыми факторами, влияющими на циклизацию. Присутствие двух дитиокарбаматных групп в орто-положении друг к другу ф- приводит к наилучшему, чем в любом другом случае, протеканию реакции, как в газовой фазе, так и растворе. Изомерные полигалопиридины можно надежно различать с помощью масс-спектрометрии.

4. С помощью тандемной масс-спектрометрии показано, что в газовой фазе депротонированные 1Ч-арил-2-диазо-2-цианоацетамиды подвергаются циклизации с образованием соответствующих 1-арил-4-циано-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Этот процесс является прямой аналогией известной реакции трансформации исследуемых соединений в растворе в условиях катализа основаниями.

5. В условиях химической ионизации изобутаном и химической ионизации при атмосферном давлении ионы МН* 1Ч-(орто-циклопропилфенил)ариламидов претерпевают трансформацию с образованием стабильных протонированных молекул соответствующих бензоксазинов и бензазепинов. Аналогичный процесс протекает в условиях электронной ионизации и в растворе при обработке исходных соединений сильными минеральными кислотами. При введении метальной группы в малый цикл бензазапины не образуются. Для целей прогнозирования химической реакции в растворе спектры ХИ и ХИАД в данном случае оказались не более информативными, чем спектры ЭИ. Результаты квантово-химических расчетов также доказывают возможность протекания циклизации в газовой фазе.

6. Изучение фрагментации Л^-(орто-циклопропилфенил)-Л^'-арилмочевин и N-(орто-циклопропилфенил)-ЛГ'-арилтиомочевин в условиях ИЭ и ХИ, а также квантово-химические расчеты показали, что основным направлением трансформации их М*" и МН* в газовой фазе является образование бензоксазинового и бензотиазинового циклов. Гетероциклы, полученные в растворе, оказались аналогичными предсказанным на основе газофазных экспериментов. Обработка замещенных Л^(о/?/я0-циклопропилфенил)-7У'-фенилмочевин и Лг-(о/7шо-циклопропилфенил)-Лг-фенилтиомочевин концетрированными растворами сильных кислот оказалась удобным методом синтеза замещенных бензоксазинов и бензотиозинов

1. Lebedev А.Т. "Possibilities of prediction of chemical reactions using mass spectrometry" in Proc. 16th International Conference on Mass Spectrometry, Edinburgh, Scotland, 2003, CD.

2. Zagorevskii D. "The generation and characterization of elusive metal complexes in the gas phase: neutralization-reionization mass spectrometry and related experiments" // Coord. Chem. Rev. 2002, v.225, p.5-34.

3. Тальрозе В.JI., Любимова А.К. "Вторичные процессы в ионном источнике масс-спектрометра" //Докл. Акад. Наук СССР 1952, т.86. с.909-912.

4. Dougherty R.C.; "A Pertrubation Molecular Orbital Approach to the Interpretation of Organic Mass Spectra. The relationship between Mass Spectrometric, Thermolytic, and Photolytic Fragmentation Reactions", // J. Am. Chem. Soc. 1968, vol.90, p.5780-5788.

5. Лебедев А.Т. "Возможности масс-спектрометрического моделирования химических реакций, инициируемых в растворах кислотами и основаниями" // Автореферат доктора хим. наук, Москва, МГУ, 1992, 55 с.

6. Kingston Е.Е., Shannon J.S., Lacey М J. "Rearrangement in Chemical Ionization Mass Spectra" // Org. Mass Spectrom. 1983, v.18, p.183-192.

7. Eichinger P.C.H., Dua S., Bowie S. "A comparison of skeletal rearrangement reactions of even-electron anions in solution and in the gas phase" // Int. J. Mass spectrom. Ion Processes 1994, v.133, p.1-12.

8. Bowie J.H. "Twenty-five Years of Negative-ion Studies at Adelaide" // Org. Mass Spectrom. 1993, v.28, p. 1407-1413.

9. Alcami M., Mo О., Yanez M. "Computational chemistry: a useful (sometimes mandatory) tool in mass spectrometry studies" // Mass Spectrom. Rev. 2001, v.20, p. 195-245.

10. DePuy C.H. "An introduction to the gas phase chemistry of anions" // Int. J. Mass Spectrom. 2000, v.200, p.79-96.

11. Nibbering N.M.M. "The role of mass spectrometric methods in ionic reaction mechanistic studies" // Int. J. Mass Spectrom. 2000, v.200, p.27-42.

12. Gronert S. "Mass Spectrometric Studies of Organic Ion/Molecule Reactions" // Chem. Rev. 2001, v.101, p.329-360.

13. Feng W.Y., Gronert S. "Gas phase ion-molecule reaction chemistry" // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 1999, v.95, p.349-372.

14. Feng W.Y., Gronert S. "Gas phase ion-molecule reaction chemistry" // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 2000, v.96, p.445-475.

15. Waters Т., O'Hair R.A.J. "Organic gas phase ion chemistry" // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 2001, v.91, p.393-455.

16. O'Hair R.A.J. "Organic gas phase ion chemistry" // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 2002, v.98, p.433-501.

17. Munsch Т.Е., Wenthold P.G. "Organic gas-phase ion chemistry" // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 2003, v.99, p.420-446.

18. Munsch Т.Е., Wenthold P.G. "Organic gas-phase ion chemistry" // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 2004, v. 100, p.377-405.

19. Wolff M.E. "Cyclization of N-halogenated amines (the Hofmann-Loffler Reaction)" // Chem. Rev. 1963, v.63, p.55-64.

20. Hammerum S. "Rearrangement and hydrogen abstraction reactions of amine cation radicals; A gas-phase analogy to the Hofmann-Loffler-Freytag reaction" // Tetrahedron Lett. 1981, v.22, p.157-160.

21. Green M.M., Moldowan J.M., Armstrong M.W., Thompson T.L., Sprague K.J., Hass A.J., Artus J.J. " The Hoffmann-Loefler-Freytag Bridge between Mass spectrometry and Free Radical Chemistry" // J. Am. Chem. Soc. 1976, v.98, p.849-851.

22. Hammerum S.; "The 1,2 migration of NH3 in protonated P-aminoalkyl radicals" // Int. J. Mass Spectrom. 2000, v. 199, p.71-78.

23. Hammerum S., Henriksen Т.; "The rearrangement and simple cleavage of metastable octanamine radical cations" // Int. J. Mass Spectrom. 2000, v.l99, p.7989.

24. Newman M.S., Karnes H.A. "The Conversation of Phenols to Thiophenols via Dialkylthiocarbamates" // J. Org. Chem. 1966, v.31, p.3980-3984.

25. Kwart H., Evans R.E. "The Vapor Phase Rearrangement of Thioncarbonates and Tioncarbamates" // J. Org. Chem. 1966, v.31, p.410-413.

26. Сипягин A.M., Колчанов B.B., Лебедев A.T., Караханова H.K. "Реакции полигалоидпиридинов. 14. Взаимодействие изомерных тетрахлорцианопириди-нов и пентахлорпиридина с этилксантогенатом калия" // Хим. Гетероцикл. Соед. 1997, №11, с.1510-1520.

27. Lebedev A.T., Samguina T.Yu., Predein E.V., Bakoulev V.A., Tretyakova N., Hass R.J. "Isomerization of thioamidomethylpyridine ylides and isoquinoline ylides under electron impact" // Eur. Mass Spectrom. 1997, v.3, p.217-233.

28. Taylor E.C., Turchi I.J. "1,5-Dipolar Cyclizations" // Chem. Rev. 1979, v.79, p.181-231.

29. Meth-Cohn О. "The t-Amino Effect: Heterocycles Formed by Ring Closure of ortho-Substituted t-Anilines" // Adv. Heterocycl. Chem. 1996, v.65, p. 1-37.

30. Danikiewicz W. "tert-Amino Effect Following Electron Ionization of N,N-Dialkyl-o-nitroanilines" // J. Mass Spectrom. 1998, v.33, p.1063-1070.

31. Danikiewicz W. "Formation of Benzimidazole Derivatives During Electron Ionization Induced Fragmentation and Pyrolysis of N-Benzyl-o-nitroaniline" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1998, v. 12, p.689-694.

32. Danikiewicz W. "Electron ionization-induced fragmentation of N-alkyl-o-nitroanilines: observation of new types of orf/io-effects" // Eur. Mass Spectrom. 1998, v.4, p. 167-179.

33. Писанова E.B., Сагинова Л.Г., Шабаров Ю.С. "О механизме внутримолекулярной циклизации арил(2-циклопропилфенил)сульфонов в условиях кислотной изомеризации" // Ж. Орг. Химии 1982, т. 18, с.322-326.

34. Лебедев А.Т., Сагинова Л.Г., Алексеева Т.Н., Малошицкая О.А., Шабаров Ю.С., Петросян B.C. "Циклизация (о-циклопропилфенил)арилсульфонов под электронным ударом" // Вестн. МГУ, сер. Химия, 1990, т.31, с.425-434.

35. Бондаренко О.Б., Сагинова Л.Г., Зык Н.В. "Синтез и свойства циклических эфиров сульфиновых кислот сультинов" // Успехи Хим. 1996, т.64, с.156-177.

36. Tretyakova N.Yu., Hass J.R., Saginova L.G., Lebedev A.T. "Decomposition of 3,5-diaryloxathiolane-2-oxides under electron impact" // Int. J. Mass Spectrom. Ion Proc. 1997, v. 165-166, p.611-623.

37. Мочалов C.C., Газзаева P.А. "Арилциклопропаны в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклов" // Хим. Гетероцикл. Соед. 2003, №8, р.1123-1138.

38. Lebedev А.Т., Alekseeva T.N., Kutateladze T.G., Mochalov S.S., Shabarov Yu.S., Petrosyan V.S. "The Electron Impact-Induced Cyclization of o-Carboxy- and o-Carboxamidocyclopropylbenzenes" // Org. Mass Spectrom. 1989, v.24, p.149-152.

39. Lebedev A.T., Karakhanova N.K., Mochalov S.S., Tretyakova N., Hass R. "Electron impact induced cyclization of orf/io-cyclopropylphenylacetamides and benzamides. Prognosis for a similar reaction in solution" // Eur. Mass Spectrom. 1998, v.4, p.55-61.

40. Lebedev A.T., Dianova I.V., Mochalov S.S. Lobodin V.V., Samguina T.Y., Gazzaeva R.A., Blumenthal T. "Cyclization of OrfAo-Cyclopropylphenyl Benzamides in Gas and Liquid Phases" // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2001, v. 12, p.956-963.

41. Марч Дж. "Органическая химия. Реакции, механизмы и структура" // Под ред. Белецкой И.П., Москва, «Мир», т.1-3 (1987), т.4 (1988).

42. Zeller К.Р., Meier Н., Muller Е. "Electron Impact-Induced Wolff rearrangement. Mass-spectral measurements of diazo ketones" // Leib. Ann. Chem. 1971, v.749, p.178-182.

43. Zeller K.P., Meier H., Muller E. "Electronestos-Induzierte Fragmentierung von 1,2,3-Thiadizolen" // Org. Mass Spectrom. 1971, v.5, p.373-381.

44. Zeller K.P., Meier H., Muller E. "Untersuchungen zur Wolff-Umlagerung. II. Die Wanderungsfahigkeit von Wasserstoff, Methyl, und Arylgryppen" // Tetrahedron, 1972, v.28, p.5831-5838.

45. Zeller K.P. "Der Massenspectrometrische Zerfall von Naphthalin-2,l-Diazooxid" // Org. Mass Spectrom. 1975, v.10, p.317-319.

46. DeJongh O.C., Van Fossen R.Y., Dusold L.R., Cava M.P. "Electron Impact Induced Fragmentation of Aromatic Cyclic Diazoketones" // Org. Mass Spectrom. 1970, v.3, p.31-43.

47. Kinson P., Trost B.M. "Decomposition of Diazoketones under Electron Impact Conditions" // Tetrahedron Lett. 1969, v.10, p.1075-1078.

48. Undheim K., Thorstad O., Hvistendahl G. "Mass spectrometry of onium Compounds. IV. Diazonium Salts" // Org. Mass Spectrom. 1971, v.5, p.73-77.

49. Thorstad O., Undheim K., Hvistendahl G. " Mass spectrometry of onium Compounds. IV. Ionization Potentials in the Structural assignment of M-H.~ Ion from Diazo Oxides" // Org. Mass Spectrom. 1974, v.9, p.548-550.

50. Hvistendahl G., Undheim K. "Mass spectrometry of onium Compounds. IX. The Evaporation of Anilinium Oxides. Ionization Potential Measurements" // Org. Mass Spectrom. 1972, v.6, p.217-223.

51. Thomas C.W., Leveson L.L. "Electron Impact Spectra of 2-Diazoacetophenones" // Org. Mass Spectrom. 1978, v.13, p.39-42.

52. Lorberth J., Schmock F., Lange G. "Metallorganische Diazoalkane IV. Organoquecksilber-Diazoketone" // J. Organometal. Chem. 1973, v.54, p.23-34.

53. Grunning R., Lorberth J. "Metallorganische Diazoverbindungen. VI. Organishe Bleidiazoalkane" // J. Organometal. Chem. 1974, v.78, p.221-227.

54. Langer A., Hippie J.A., Stevenson D.D. "Ionization and Dissociation by Electron Impact; Methylene, Methyl, Methane" J. Chem. Phys. 1954, v.22, p.1836-1844.

55. Lebedev A.T. "Mass Spectrometry of Diazo Compounds" // Mass Spectrom. Rev. 1991, v.10, p.91-132.

56. Сипягин A.M. "Производные а-диазосоединений в синтезе гетероциклов" // Дисс. канд. хим. наук, Москва, МГУ, 1982, 223с.

57. Lebedev А.Т., Samguina T.Yu., Petrosian V.S., Blumental Т., Sipyagyin A.M., Kartsev V.G. "Colision-Induced Dissociation Study of Cyclization of a-Diazo-co-Arylsulphonylaminoalkan-2-ones" // Org. Mass Spectrom. 1992, v.27, p.730-735.

58. Лебедев A.T., Шарбатян П.А., Петросян B.C. "Внутримолекулярная циклизация диазокетонов в газовой фазе" // Сб. тезисов "Успехи химии азотистых гетероциклов", Ростов-на-Дону, 1983, с.213.

59. Lebedev А.Т., Alekseeva T.N., Bakulev V.A., Kolobov M.Yu, Petrosyan V.S. "Electron-Impact Fragmentation of Isomeric 2-Diazo-2-cyanoacetamides and 4-cyano-5-hydroxy-1,2,3-triazoles" // Org. Mass Spectrom. 1988, v.23, p.825-828.

60. Лебедев A.T., Шарбатян П.А., Казарян А.Г., Бакулев В.А. Шафран Ю.М., Петросян B.C. "Масс-спектрометрическое изучение реакции циклизации диазосоединений. 9. 2-диазо-З-цианоацетамиды" // Хим. Гетероцикл. Соед. 1986, №10, с. 1343-1349.

61. Lebedev А.Т., Samguina T.Yu., Blumental Т., Kolobov M.Yu. "The Electron Impact Induced Fragmentation of l-Aryl-5-hydroxy-l,2,3-triazole-4-carboximides" // Aust. J. Chem. 1990, v.43, p.2021-2026.

62. Dass S. "Pericyclic reactions of radical cations" // Mass Spectrom. Rev. 1990, v.9, p.1-35.

63. Lutz R.P. "Catalysis of the Cope and Claisen Rearrangements" // Chem. Rev. 1984, v.84, p.205-247.

64. Денисенко В.И., Мирзоян Р.Г., Терентьев П.Б., Агавелян Э.С., Худоян Г.Г., Матевосян P.O. "Масс-спектрометрическое исследование монозамещенных аллилфениловых эфиров, о-аллилфенолов и о-пропенилфенолов" // Ж. Орг. Хим. 1980, т.20, с.327-330.

65. Prabhakar S., Mirza S.P., Kundu A., Roy S., Vairamani M. "Claisen rearrangement of allyl phenyl ether and its sulfur and selenium analogous on electron impact" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2000, v. 14, p.l 116-1122.

66. Ramana D.V., Sudha M.S. "Claisen Rearrangement and Cyclisations in Phenyl Propargyl Ethers under Electron Impact Conditions" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993, p.675-678.

67. Ramana D.V., Balasubramanian K.K., Sudha M.S., Balasubramanian T. "Electron-Impact-Induced 3,3-Sigmatropic Rearrangement and Cyclization in Phenyl Allenylmethyl Ethers" // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1995, v.6, p.195-201.

68. Vandezonneville A., Flammang R., Maquestiau A., Kingston E., Beynon J.H. "Evidence for the Amino-Claisen Rearrangement Occurring in the Molecular Ions of N-Allylaniline" // Org. Mass Spectrom. 1986, v.21, p.351-355.

69. Ramana D.V., Sudha M.S. "Intramolecular Aromatic Substitution and Amino-Claisen Rearrangement in Substituted N-(2-Propynyl)anilines on Electron Impact" // J. Mass Spectrom. 1995, v.30, p. 1028-1033.

70. Prabhakar S., Krishna P., Kundu A., Roy S., Vairamani M. "Mass Spectral Study of Substituted Allyl Aryl and Allyl Alkyl Selenides and Some Analogous Sulfides" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1999, v. 13, p. 1564-1572.

71. Wolkoff P., Holmes J.L. "Cope and 1,3-Allylic Rearrangements and Ring Closure of the 1,5-Hexadiene Radical Cation Prior to Decomposition in the Gas Phase" // J. Org. Chem. 1982, v.47, p.3342-3344.

72. Ни H., Wenthold P.G. "The Structure of Ionized 1,5 Hexadiene in the Gas Phase" // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2001, v. 12, p.840-845.

73. Williams F. "Inverted Potential-energy Surfaces in the Radical-cation Cope Rearrangements of Hexa-l,5-diene and Semibullvalene" // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1994, v.90,p.l681-1687.

74. Ikeda H., Takasaki Т., Takahashi Y., Miyashi T. "The Cation-radical Cope Rearrangement of 2,5-Diphenylhexa-l,5-dienes Under Electron Ionization" // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, p.367-369.

75. Stajer G., Csende F., Fulop F. "The Retro Diels-Alder Reaction as a Valuable tool for The Synthesis of Heterocycles" // Current Org. Chem. 2003, v.7, p.1423-1432.

76. Biemann K. "The Application of Mass Spectrometry in Organic Chemistry: Determination of the Structure of Natural Products" // Angew. Chem. Internat. Edit. 1962, v.l, p.98-111.

77. Turecek F., Hanus V. "Retro-Diels-Alder reaction in mass spectrometry" // Mass Spec. Rev. 1984, v.3, p.85-152.

78. Mandelbaum A. "Stereochemical Effects in the Retro-Diels-Alder Fragmentation" / Applications of Mass Spectrometry to Organic Stereochemistry // ed. by Splitter J.S., Turecek F. VCH Pub, Weinheim, 1994, p.299-324.

79. Denekamp C., Weisz A., Mandelbaum A. "Stereospecificity and Concertedness of Retro-Diels-Alder Fragmentation in Some Diester Systems Upon Chemical Ionization" // J. Mass Spectrom. 1996, v.31, p. 1028-1032.

80. Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "Gas-phase Rearrangements Involving Homoenolate Anions. The Isocamphanone/Camphor Rearrangement" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1994, v.8, p.262-264.

81. Munson M.S.B., Field F.H. "Chemical Ionization Mass Spectrometry. I. General Introduction"//J. Am. Chem. Soc. 1966, v.88, p.2621-2630.

82. Hiraoka K., Kebarle P. "Information on the Proton Affinity and Protolysis of Propane from Measurement of the Ion Cluster Equilibrium: СгН5+ + CH4 = СзН9+" // Can. J. Chem. 1975, v.53, p.970-972.

83. Blanchetta M.C., Holmes J.L., Lossing F.P. "Characterizing the 2-Norbornyl Cation in the Gas Phase" // J. Am. Chem. Soc. 1987, v.109, p.1392-1395.

84. Nibbering N.M.M., Nishishita Т., Van de Sande C.C., McLafferty F.W. "Long-Lived p-Phenylethyl and Ethylenebenzenium Cations in the Gas Phase" // J. Am. Chem. Soc. 1974, v.96, p.5668-5669.

85. Koppel C., Van de Sande C.C., Nibbering N.M.M., Nishishita Т., McLafferty F.W. "Thirteen Stable Isomers of Gaseous C8H9+ Cations" // J. Am. Chem. Soc. 1977, v.99, p.2883-2888.

86. Fornarini S., Sparapani C., Speranza M. "Gas-Phase Acid-Induced Nucleophilic Displacement Reactions. 8. Structural Analysis of Intermediate Ions Formed by the Decomposition of p-Arylethyl Onium Ions" // J. Am. Chem. Soc. 1988, v. 110, p.42-46.

87. Saunders M., Rosenfeld J. "A New Rearrangement Process in Methylcyclopentyl and f-Amyl Cations" // J. Am. Chem. Soc. 1969, v.91, p.7756-7758.

88. Wesdemiotis C., Wolfschutz R., Schwarz H. "Zur isomerisierung von cyclohexyl-/methylcyclopentylkationen in der gasphase" // Tetrahedron 1980, v.36, p.275-278.

89. Glish G.L., Cooks R.G. "The Fisher Indole Synthesis and Pinacol Rearrangement in the Mass Spectrometer" // J. Am. Chem. Soc. 1978, v. 100, p.6720-6725.

90. Schwarz H., Wolfshutz R., Blum W., Rishter W.J. "Nashweis einer 'Wagner-Meerwein'-Ringkontraktion bei der Protoneninduzierten H20-Eliminierung aus Cyclohexan-1,2-diol" // Org. Mass Spectrom. 1979, v. 14, p.462-464.

91. Maquestiau A., Flammang R., Flammang-Barbieux M., Mispreuve H., Howe I., Beynon J.H. "The gas-phase pinacol rearrangement and related reactions in organic cations generated by chemical ionization" // Tetrahedron 1980, v.36, p.1993-1998.

92. Olah G.A., O'Brein D.H., Calin M. "Stable Carbonium Ions. XLII. Protonated Aliphatic Aldehydes" // J. Am. Chem. Soc. 1967, v.89, p.3582-3586.

93. Giacomello P., Pizzabiocca A., Renzi G., Speranza M. "Acid-catalized aldehyde-ketone rearrangements in the gas phase. Cyclopentane- and cyclohexanecarboxaldehyde." Tetrahedron Lett. 1983, v.24, p.4157-4160.

94. Каденцев В.И., Соковых В.Д., Чижов О.С. "Перегруппировка Кляйзена в условиях химической ионизации" // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1978, с.1949.

95. Kingston Е.Е., Beynon J.H., Liehr J.G., Meyrant P., Flammang R., Maquestiau A. "The Claisen Rearrangement of Protonated Allyl Phenyl Ether" // Org. Mass Spectrom. 1985, v.20, p.351-359.

96. Van Der Wei H., Nibbering N.M.M., Kingston E.E., Beynon J.H. "A Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Study of the ortho-Claisen Rearrangement of Protonated Allyl Phenyl Ether" // Org. Mass Spectrom. 1985, v.20, p.535-537.

97. Kingston E.E., Beynon J.H., Vandezonneville A., Flammang R., Maquestiau A."The Gas-phase Amino-Claisen Rearrangement of Protonated N-Allylaniline" // Org. Mass Spectrom. 1988, v.23, p.437-442.

98. Kullury R.K.M.R., Rao P.L.M.K. "Electron-Impact Studies on Some aryl heteryl ketoximes" // Org. Mass Spectrom. 1977, v.12, p.411-415.

99. Maquestiau A., Van Haverbeke Y., Flammang R., Meyrant P. "Chemical Ionization Mass spectrometry of Some Aromatic and Aliphatic Oximes" // Org. Mass Spectrom. 1980, v.15, p.80-83.

100. Schwarz H., Wesdemiotis Ch., Wolfschutz R. "Protonenkatalysierte Gasphasendehydratisierung von 1,4-Diketonen. Ein Massenspektrometrisches Analogon zur Furansyntheses in Kondensierter Phase" // Tetrahedron 1980, v.36, p.929-933.

101. Джилкрист Т. "Химия гетероциклических систем" // Пер. с англ.; под. ред. Юровской М.А., Москва, «Мир», 1996,464с.

102. Eckart К., Schwarz Н., Kobayashi S., Taniguchi Н. "Proton Catalysed Cyclization of ortho Substituted Tolane Derivatives in the Gas Phase" Org. Mass Spectrom. 1982, v.17, p.457-458.

103. Чепмен Дж. Практическая органическая масс-спектрометрия / Пер. с англ. Москва, «Мир», 1988, 216 с.

104. Bowie J.H. "The Fragmentations of (М-Н)" Ions Derived from Organic Compounds. An Aid to Stucture Determination" Experimental Mass Spectrometry, ed. by Russell D.H., Plenum Press, New York, 1994, p.1-38.

105. Bowie J.H., Brinkworh C.S., Dua S. "Collision-induced fragmentations of the (M-H)~ parents anions of underivatized peptides: an aid to structure determination and some unusual negative ion cleavages" // Mass Spectrom. Rev. 2002, v.21, p.87-107.

106. Hayakawa S. "Internal energy distribution in charge inversion mass spectrometry using alkali metal targets" // Int. J. Mass Spectrom. 2001, v.212, p.229-247.

107. Schalley СЛ., Hornung G., Schroder D., Schwarz H. "Mass spectrometric approaches to the reactivity of transient neutrals" // Chem. Soc. Rev. 1998, v.27, p.91-104.

108. Burinsky D.J., Cooks R.G. "Gas Phase Dieckmann Ester Condensation Characterized by Mass Spectrometry/Mass Spectrometry" // J. Org. Chem. 1982, v.47, p.4864-4869.

109. McDonald R.N., Chowdhury A.K. "Gas Phase Anionic Oligomerization of Methyl Acrylate Initiated by F3C~, NCCH2", and Allyl Anions" // J. Am. Chem. Soc. 1982, v. 105, p.2194-2203.

110. Rafteiy M.J., Bowie J.H. "Does the Dickmann Condensation Occur in the gas phase?" // Org. Mass Spectrom. 1988, v.23, p.719-722.

111. Eichinger P.C.H., Bowie J.H., Blumenthal T. "Gas-Phase Wittig Rearrangement of Carbanions Derived from Benzyl Ethers" // J. Org. Chem. 1986, v.51, p.5078-5082.

112. Eichinger P.C.H., Bowie J.H., "The Gas Phase Wittig-Oxy Cope Rearrangement of Deprotonated Diallyl Ether" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1987, p. 1499-1502.

113. Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "Gas-Phase Carbanion Rearrangements. Deprotonated Benzyl and Allyl Ethers." // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1988, p.497-506.

114. Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "Gas-Phase Carbanion Rearrangements. Does the Wittig Reaarangement occur for Deprotonated Vinyl ethers?"// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1990, p. 1763-1768.

115. Chia C.S.B., Taylor M.S., Dua S., Blanksby S.J., Bowie J.H. "The collision induced loss of carbon mohoxide from deprotonated benzyl benzoate in the gas phase. An anionic 1,2-Wittig type rearrangement" // J.Chem.Soc.Perkin Trans. 2, 1998, p.1435-1441.

116. Sheldon J.C., Taylor M.S., Bowie J.H., Dua S„ Chia C.S.B., Eichinger P.C.H. "The gas phase 1,2-Wittig rearrangement is an anion reaction. A joint experimental and theoretical study" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1999, p.333-340.

117. Dua S., Chia C.S.B., Bowie J.H. "Formation of two deprotonated forms of benzyl acetate and higher homologues: some unusual fragmentations" // Int. J. Mass Spectrom. 1998, v.179/180, p.61-66.

118. Schollkopf U. "Resent Results in Carbanion Chemistry" // Angew. Chem. Int. Ed. 1970, v.9, p.763-773.

119. Garst J.F., Smith C.D. "Wittig Rearrangements of Aralkyl Alkyl Ethers" // J. Am. Chem. Soc. 1976, v.98, p.1526-1537.

120. Lebedev A.T., Hayes R.N., Bowie J.H. "Anionic Rearrangement in the Gas Phase. The Negative Ion Wolff Rearrangement." // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, p.l 127-1129.

121. Decouzon M., Exner O., Gal J.-F., Maria P.-C. "The Gas-Phase Acidity and the Acidic Site of Acetohydroxamic Acid: A FT-ICR Study" // J. Org.Chem. 1990, v.55, p.3980-3981.

122. Adams G.W., Bowie J.H., Hayes R.N. "Does the Lossen Rearrangement Occur in the Gas Phase?" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, p.689-693.

123. Denis J.M., Conia J.M. "Sur le Dihydroxy-1,1' Quelquesuns de ses Rearrangements"// Tertahedron Lett. 1972, p.4593-4596.

124. Geissman T.A., Akawie R.I. "Rearrangements of Halomagnesium Derivatives of Halohydrins" // J. Am. Chem. Soc. 1951, v.73, p.1993-1998.

125. Dua S.K., Whait R.B., Alexander M.J., Hayes R.N., Lebedev A.T., Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "The Search for the Gas-Phase Negative Ion Pinacol Rearrangement" // J. Am. Chem. Soc. 1993, v.115, p.5709-5715.

126. Adams G.W., Bowie J.H., Hayes R.N. "Gas-phase Rearrangements of Deprotonated Ketoximes, Ketoxime Ethers, and Aldoximes. A Negative-ion Beckmann Rearrangement" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1989, p.2159-2167; 1990, p.1279.

127. Eloy F., Lenaers R. "The Chemistry of Amidoximes and Related Compounds" // Chem. Rev. 1962, v.62,p.l55-183.

128. Adams G.W., Bowie J.H., Hayes R.N., Gross M.L. "Do Deprotonated Amidoximes Undergo the Tiemann Rearrangement in the Gas Phase?" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1992, p.897-901.

129. Payne G.B. "Epoxide Migrations with a,p-Epoxy Alcohols" // J. Org. Chem. 1962, v.27, p.3819-3822.

130. Dua S., Taylor M.S., Buntine M.A., Bowie J.H. "The degenerate Payne rearrangement of the 2,3-epoxypropoxide anion in the gas phase. A joint theoretical and experimental study" // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1997, p.1991-1997.

131. Dua S., Bowie J.H., Taylor M.S., Buntine M.A. "The gas phase Payne rearrangement. Part 2. Methyl substitution: a joint ab initio and experimental study" // Int. J. Mass Spectrom. Ion. Processes 1997, v. 165/166, p. 139-153.

132. Eichinger P.C.H., Bowie J.H., Hayes R.N. "The Gas-Phase Smiles Rearrangement: A Heavy Atom Labeling Study" // J. Am. Chem. Soc. 1989, v.l 11, p.4224-4227.

133. Fort A.W. "Evidence for a Delocalized Intermediate in the Favorskii Rearrangement. 2,6-Lutidine-promoted Methanolysis of a-Chlorodibenzyl Ketone" // J. Am. Chem. Soc. 1962, v.84, p.2620-2625.

134. Dua S., Pollnitz A.P., Bowie J.H. "Rearrangement Reactions of Deprotonated a-Substituted Ketones in the Gas Phase" // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993, p.2235-2241.

135. Hayes R.N., Eichinger Р.С.Н., Bowie J.H. // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1990, v.4, p.283.

136. Lee S.D., Chan Т.Н., Kwon K.S. "Rearrangement of a-acyloxyacetates into 2-hydroxy-3-ketoesters" // Tetrahedron Lett., 1984, v.25, p.3399-3402.

137. Echinger P.C.H., Hayes R.N., Bowie J.H. "1,2 Anionic Rearrangements in the Gas Phase. The (Acyloxy)acetate-Acylhydroxyacetate and Related Rearrangements" // J. Am. Chem. Soc. 1991, v.l 13, p.1949-1953.

138. Bertrand J.A., Grovenstein E., Jr, Lu P., VanDerveer D. "Carbanions. 18. Spiro Anions from Reactions of 2- and 3-p-Biphenylalkyl Chlorides with Cesium-Potassium-Sodium Alloy" // J. Am. Chem. Soc. 1976, v.98, p.7835-7836.

139. Maas W.P.M., van Veelen P.A., Nibbering N.M.M. "On the Generation and Characterization of the Spiro2,5.octadienyl Anion in the Gas Phase" // Org. Mass Spectrom. 1989, v.24, p.546-558.

140. Eisch J.J., Kovacs C.A. "The я-orbital overlap requirement in 1,2-anionic rearrangements" // J. Organometal. Chem. 1971, v.30, p.C97-C100.

141. Eisch J.J., Dua S.K., Kovacs C.A. "Carbon-Skeletal 1,2. Anionic Rearrangements of Tertiary Benzylic Amines: Geometric and Electronic Requirements for Generating the Spiroazacyclopropane Intermediate" // J. Org. Chem. 1987, v.52, p.4437-4444.

142. Reeks L.B., Dua S.K., Bowie J.H. "The 1,2-Phenyl Migration of Deprotonated Benzyldiphenylamine in the Gas Phase" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1993, v.7, p.282-285.

143. Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "Do deprotonated vinylcarbinols undergo 1,3. sigmatropic rearrangements in the gas phase" // Int. J. Mass Spectrom. Ion Processes 1992, v.117, p.1-13.

144. Ahmad M.R., Kass S.R. "Unimolecular Rearrangements and Fragmentations in the Gas Phase: 1,3. Sigmatropic Isomerizations and [2+2] Cycloreversions" // Aust. J. Chem. 2003, v.56, p.453-458.

145. Rozeboom M.D., Kiplinger J.P., Bartmess J.H. "The Anionic Oxy-Cope Rearrangement: Structural Effects in the Gas Phase and in Solution" // J. Am. Chem. Soc. 1984, v.106, p. 1025-1029.

146. Schulze S.M., Santella N., Grabowski J.J., Lee J.K. "The Anionic Oxy-Cope Rearrangement: Using Chemical Reactivity to Reveal the Facile Isomerization of the Parent Substrates in the Gas Phase" // J. Org. Chem. 2001, v.66, p.7247-7253.

147. Eichinger P.C.H., Bowie J.H., Hayes R.N. "Sigmatropic Rearrangements of Deprotonated Allyl Phenylacetates in the Gas Phase" // J. Org. Chem. 1987, v.52, p.5224-5228.

148. Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "Carbanion Rearrangements in the Gas Phase: The Unusual Claisen Rearrangement of Deprotonated Allyl Vinyl Ether" // Aust. J. Chem. 1990, v.43, p.1479-1485.

149. Bowden K., Chehel-Amiran M. "Reactions of Carbonyl Compounds in Basic Solutions. Part 11. The Baker-Venkataraman Rearrangement" // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1986, p.2039-2043.

150. Dua S., Amemiya S., Bowie J.H. "The Gas-phase Baker Venkataraman Rearrangement" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1994, v.8, p.475-477.

151. Eichinger P.C.H., Bowie J.H. "Gas-phase Rearrangements Involving Homoenolate Anions. The Isocamphanone/Camphor Rearrangement" // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1994, v.8, p.262-264.

152. Van Berkel W.W., de Koning L.J., Nibbering N.M.M. "On the Mechanism of Base-Induced Gas-Phase Elimination Reactions of Thioethers" // J. Am. Chem. Soc. 1987, v.109, p.7602-7608.

153. Bickelhaupt F.M., de Koning L.J., Nibbering N.M.M. "Anionic Ether Cleavage of Tetrahydrofuran in the Gas Phase" // Tetrahedron 1993, v.49, p.2077-2092.

154. Bickelhaupt F.M. "Base-induced 1,4-elimination: insights from theory and mass spectrometry" // Mass Spectrom. Rev. 2001, v.20, p.347-361.

155. Verboom W., Reinhoudt D.N. "7erf-amino effect" in heterocyclic synthesis. Ring closure reactions of N,N-dialkyl-l,3-dien-l-amines // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1990, v.109, p.311-324.

156. Verboom W, Reinhoudt D.N., Visser R., Harkema S., "'4ert-Amino Effect" in Heterocyclic Synthesis. Formation of N-Hetrocycles by Ring-Closure Reactions of Substituted 2-Vinyl-N,N-dialkylanilines" // J. Org. Chem. 1984, v.49, p.269-276.

157. Dua S., Bowie J.H. "A novel anion rearrangement. The conversion of CC(0)CN.~ to [NCCCO]- in the gas phase: a joint experimental and theoretical study" // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2001, p.827-831.

158. Harrison A.G. Chemical Ionization Mass Spectrometry / CRC Press, Boca Raton, 1992,208 p.

159. Brophy J.J., Nelson D., Shannon J.S., Middleton S. "Electron Impact and Chemical Ionization Mass Spectra of Aryl Ureas" // Org. Mass Spectrom. 1979, v. 14, p.379-386.

160. Baldwin M.A., Loudon A.G. "Relationship between activation energies and relative intensities for fragmentation under electron impact" // Org. Mass Spectrom. 1969, v.2, p.549-550.

161. Baldwin M.A., Loudon A.G., Maccoll A., Webb R.S. "The nature and fragmentation pathways of the molecular ions of some Arylureas, arylthioureas, acetanilides, thioacetanilides and related compounds" // Org. Mass Spectrom. 1976, v. 11, p. 11811193.

162. Grehn L. "Mass Spectra of ortho Substituted l-Phenyl-2-thioureas" Org. Mass Spectrom. 1977, v.12, p.267-268.

163. Andrews L., Harvey J.A., Kelsall B.J., Duffey D.C. "Absorption Spectra and Photochemical Rearrangements in Phenylalkene Cations in Solid Argon" // J. Am. Chem. Soc. 1981, v.103, p.6415-6418.

164. Schwarz H. in the Chemistry of Cyclopropyl group, ed. by Rappoport, Z.; Wiley, Chichester, 1987; p.l 73-203.

165. Gonda J., Barnicol M. "Simple and efficient synthesis of 4Я-3,1 -benzoxazines from 2-bromomethylphenyl isocyanate and amides" // Collect. Czech. Chem. Commun. 1990, v.55, p.752-760.

166. Gonda J., Kristian P. "Some nucleophilic reactions of 2-isothiocyanatobenzyl bromide. A new simple synthesis of 2-substituted 4#-benzod.[l,3]-thiazines" // Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, v.51, p.2802-2809.

167. Parr R.G., Yang W. "Density-functional theory of atoms and molecules", Oxford University Press, New York, 1989, 333 p.

168. Becke A.D. "Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange" // J. Chem. Phys. 1993, v.98, p.5648-5652.

169. Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P. M. W., Johnson В., Chen W.,

170. Wong M. W., Andres J. L., Gonzalez C., Head-Gordon M., Replogle E. S., Pople J. A. Gaussian 98, Gaussian, Inc.: Pittsburgh, PA, 2002.

171. Scott A.P., Radom L. "Harmonic Vibrational Frequencies: An Evaluation of Hartree-Fock, Moller-Plesset, Quadratic Configuration Interaction, Density Functional Theory, and Semiempirical Scale Factors" // J. Phys. Chem. 1996, v. 100, p. 1650216513.