Масс-спектрометрия производных 2, 3-полиметиленхиназолина. Изучение продуктов биотрансформации дезоксипеганина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ I

МАСС-СПЕКТШ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-П0ММЕТИЛЕНХИНА30ЛИНА.

ГЛАВА I: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.Масс-спектры соединений со скелетом хиназолина

2.Масс-спектры соединений со скелетом хиназолона

3.Масс-спектры соединений ряда 2,3-поли-метилен-3,4-дигидрохиназолина и -хиназолона

ГЛАВА II: ОБСУЭДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.Macс-спектры соединений ряда 2,3-три-метилен-3,4-дигидрохиназолина с заместителями в ароматической части молекулы

2.Масс-спектры соединений ряда 2,3-три-метилен-3,4-дигидрохиназолона-4 с заместителями в ароматической части молекулы

3.Масс-спектры 2,З-полиметилен-З,4-дигид-рохиназолонов-4 с различными заместителями у СС<£)

4.Фрагментация 2,З-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина, -хиназолона-4 и их производных

- 3

РАЗДЕЛ П

ИЗУЧЕНИЕ ПРОДУКТОВ БИОТРАНСШРМАЩИ АНТИХ0ЛИНЭСТЕРАЗН0Г0 ПРЕ

ПАРАТА ДЕЗОКСИПЕГАНИНА И ЕГО АНАЛОГА - ДЕЗОКСИВАЗИЦИНОНА В

ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ

ГЛАВА I: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР1.

1.Применение различных физико-химических методов при изучении биотрансформации лекарственных препаратов

2.Биотрансформация некоторых хиназолоно-вых препаратов в организме животных и человека.

ГЛАВА П: ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.Качественный состав сумм метаболитов дезоксипеганина и дезоксивазицинона а) Строение метаболита с М*214. б)Строение метаболита с М* в)Строение метаболита с М+

2.Количественный анализ сумм метаболитов дезоксипеганина и дезоксивазицинона аЖалибровка прибора. бЖоличественное определение метаболитов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Институтом химии Растительных веществ АН УзССР в качестве нового лекарственного препарата для лечения ряда неврологических заболеваний разработан и внедрен в практику алкалоид де-зоксипеганин. Приказом Министра здравоохранения СССР за № 1321 от 23 декабря 1979 г. утверждено применение дезоксипеганина гидрохлорида в медицинской практике.

Настоящая работа включает первый этап исследования биотрансформации дезоксипеганина и посвящена установлению качественного и количественного состава сумм метаболитов дезоксипеганина, выделенных из мочи экспериментальных животных. Эффективность исследований в данном направлении невозможна без применения комплекса физико-химических методов анализа, где одно из ведущих мест, благодаря высокой чувствительности и информативности принадлежит осколочной масс-спектрометрии.

Необходимые для выполнения данного исследования сведения о масс-спектрометрическом поведении трициклических систем, подобных дезоксипеганину, были неполными. Поэтому изучение массспектрометрического поведения различных производных этого ряда имеет значение не только для выявления потенциальных метаболитов, но и для установления закономерностей фрагментации данного класса соединений под электронным ударом.

Цель работы. I.Установить закономерности распада под электронным ударом синтетических и природных соединений со скелетом 2,3-полиметиленхиназолина.

2.Определить качественный и количественный состав суммы метаболитов дезоксипеганина в моче крыс.

Научная новизна и практическое значение работы. Изучена фрагментация 30-ти новых соединений ряда 2-3-полиметиленхина-золина. Установлены закономерности распада данной гетероциклической системы в зависимости от природы и положения заместителей кольца А, природы заместителя при С (сС) и размера кольца С, а также от степени ненасыщенности гетероциклического кольца В.

Впервые изучен метаболизм лекарственного препарата - дезоксипеганина гидрохлорида в организме экспериментальных животных. Установлено строение основных метаболитов. Разработаны методики выделения, разделения и количественного анализа сумм метаболитов, которые могут быть использованы для изучения биотрансформации данного препарата при клиническом применении.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, двух разделов, посвященных исследованию масс-спектров и метаболитов, общей экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 107 наименований, из них 33 отечественных и 74 зарубежных. Каждый раздел представлен литературным обзором и обсуждением результатов исследований.

выводы

I«Изучены закономерности масс-спектрометрической фрагментации трициклической 2,3-полиметиленхиназолиновой системы в зависимости от размера алицикла, природы заместителей в кольцах А и G и различной степени ненасыщенности кольца В на примере 37 соединений. Направления распада подтверждены измерением элементного состава, спектрами метастабильной дефокусировки и изучением D-аналогов ряда объектов.

2.Установлено, что введение оксигруппы в положения 5-8 и мет-оксигруппы в положения 6-8 кольца А 2,3-триметилен-3,4-ди-гидрохиназолина мало влияет на основной процесс фрагментации, свойственный дезоксипеганину - отрыв атома водорода от С(4), который приводит к устойчивому аммонийному иону.

3.В спектрах 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолонов-4 с СНдО-группой в положениях 5-8 наблюдаются значительные изменения соотношений между вкладами отдельных процессов, характеризующих распад с участием метоксигруппы,что может способствовать определению положения этого заместителя.

4.Увеличение размера кольца С в ряду 2,3-полиметилен-3,4-ди-гидрохиназолонов-4 приводит к возрастанию роли процессов его распада, инициируемых первоначальным разрывом связи C(<Q-С(р). Введение ОН-группы в<£-положение кольца С вызывает процессы фрагментации, обусловленные разрывом связи С(2) - С(<&).

5.Гидрирование связи N(1) -С(2)в ряду 2,3-триметилен-3,4-ди-гидрохиназ олинов и 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназ олонов-4 снижает устойчивость трициклической системы в целом к воздействию электронного удара и вызывает процессы фрагментации кольца С через стадию разрыва связи С(2) -С(сС) и коль

- 131 ца В по типу ретродиенового распада.

6.Разработана методика выделения и разделения сумм свободных и связанных метаболитов дезоксипеганина и дезоксивазицинона из мочи крыс. Помимо исходных соединений обнаружено 5 метаболитов, в том числе дезоксивазицинон и вазицинон. Показано, что биотрансформация дезоксипеганина проходит через стадию образования дезоксивазицинона.

7.На основе ПМР и масс-спектральных данных предложено строение двух метаболитов - %-гидрокси-2,З-триметилен-З,4-дигидрохи-назолона-4 и 2-(|>-этоксикарбонил)-этилхиназолона-4. Методом ГХ-МС зарегистрирован минорный компонент сумм метаболитов, для которого на основании особенностей фрагментации М+ предложено строение 6-метоксидидегидродезоксивазицинона.

8.Методом интегрирования ионного тока проведен количественный масс-спектрометрический анаяиз сумм метаболитов. Разработана методика определения метаболитов в суммах в пределах 2*10 -2*10~^г. Показано, что основным компонентом выделенной суммы метаболитов дезоксипеганина является исходное основание.

9.Предложена схема биотрансформации дезоксипеганина, в основе которой лежит переход этого препарата в дезоксивазицинон.

1. Яхонтов J1.H., Либерман С.С., Жихарева Г.П., Кузьмина К.К. Биологически активные производные хиназолина /обзор патентов/. Хим.-фарм. ж., 1977, т.II, № 5, с. 14 - 26.

2. Волжина О.Н., Яхонтов Л.Н. Сердечно-сосудистые хиназоли -новые средства /обзор/. Хим.-фарм. ж. 1982, т.16, 1 10, с. 23 31.

3. SiiBe М., Johne S. Chinazolinderivate mit phytoeffektoris'c-hen i/oder bioziden Eigenschaften. Zeitschrift fur Chemie, 1981, lB. 21, ffi 12,S. 431 442.

4. Johne S. Chinazolin- Derivate in der Pharmazeutischen Fox»-schung. Pharmazie, 1981, в.36, № 9, S.583 596.5. Вильямсон Т. Химия хиназолина. - В кн.: Гетероциклическиесоединения. М.: I960, т.б, с. 268 - 311.

5. Armarego W.L.F.Quinazolines. In b. Advances in Heterocyc -lie Chemistry. Id. A.E. Katritzky. V.1 N.Y.: Academic Press, 1963, pp. 253 - 309.

6. Armarego W.L.F. Quinazolines. In b. Advances in Heterocyct,lie Chemistry. Ed. A.E. Katrifzky. V.24 N.Y. : Academic Press, 1979, pp. 1 - 61.

7. Openshaw H.T. The Quinazoline Alkaloids. In b. The Alkaloids. Ed. Manske H.H.F. V. 3 N.Y.: Academic Press, 1953, pp. 101 - 118.

8. Johne S., Groger D. Naturlich vorkommende Chinazolin- Derivate. Pharmazie., 1970, в.25, № 1, s. 22 44.

9. Тележенецкая M.B., Юнусов С.Ю. Алкалоиды Peganum harmala.-Химия природ, соедин., 1977, N9 6, с. 731 743.

10. Batterham T.J., Triffet А.С.К., Wunderlich J.A. Quinazolines. Part X. The Fragmentation of Quinazolines under Electron Impact. J. Chem. Soc. (B?. 1967, № 9, pp. 892-897.

11. Clugston D.M., MacLean D.B. Mass spectra of oxygenated qui-nolines. Canadian J. Chem., 1966, v.44, N§ 7, PP. 781- 788.

12. Clugston D.M., MacLean D.B. Mass spectra of some furoqui -noline alkaloids. Canadian J. Chem., 1965, v.45, N? 9, pp. 2516 2521.

13. Luckner M., Winter K., Hover L., Reisch J. Thermische Spa-ltung und Massenspektrometrie der Benzodiazepinalkaloide (-) cyclopenin und (-)cyclopenol. Tetrahedron., 1969., B. 25, Ш 13, S. 2575 2588.

14. Рашкес Я.В., Файзутдинова З.Ш., Юнуеов С.Ю. Масс-спектро-метрия хаплофолина и фолифина. Химия природ, соедин., 1970, Ш I, с. 107 ПО.

15. Хашимов Х.Н., Тележенецкая М.В., Рашкес Я.В., Юнусов С.Ю. Пегамин новый алкалоид из Peganum harmala. Химия природ, соедин., 1970, с. 453 -455.

16. Varma R.S., Singh S.P. Mass Spectra of Some 3-(4,-Carbal -koxyphenil)-4-quinazolones. Indian J. Chem., 1977, V.15B, m 7, pp. 623 624.

17. Kirmani M.Z., Ahmed S.R. Mass Spectral Studies of Some2,3 Disubstituted 4(3H) - Quinazolinones. Indian J.Chem., 1978, v.16B, № 6, pp. 526 - 527.

18. Kirmani M.Z., Sethi K., Ahmed S.R. Mass Spectra of Disubstituted Quinazolinones. Indian J. Chem., 1979, V.18B, Ш 5, pp. 432 435.

19. Turec^ek F., Svetlik J. Electron Impact Induced Migrations of Aryl Groups in Substituted 4(3H)-Quinazolinones. Org. Mass. Spectrom., 1981, v. 16, N? 7, pp. 285 288.

20. Bogento>ft C., Bondesson U., Ericsson 0., Danielsson В. A Novel Fragmentation in the Mass Spectra of Some 3-(2'-Hyd- 135 roxyphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydroquinazolines. Acta Chem.Scand., 1974, v.28B, № 4, pp. 479 481.

21. Pakrashi S.G., Bhattacharyya J., Jonson L.F., Budzikiewicz H. Studies on indian Medicinal Plants.-IV. Structures of Glucosmicine, Glucorine and Glucosminine^the minor alkaloids from Clucosmis Arborea (ROXB)DC. Tetrahedron., 1963, v.19, pp. 1011 1026.

22. Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams D.H. Structure elucidation of natural product by mass spectrometry. 7.1. Alkaloids. San Francisco: Holden Dau, Inc., 1964, pp. 212214.

23. Bogentoft C.A. Cyclization reaction in the electron-impact induced fragmentation of some N-propargylic oxoquinazolines and anilines. Org. Mass. Spectrom., 1970, v.3, KS 12, pp. 1527 1533.

24. Bogentoft C., Danielsson B. Mass Spectrometric Investiga -tion of Isomeric 1,2,3,4-Tetrahydro-4-oxoquinazolines. J. Heterocycl. Chem., 1972, v. 9, NS 2, pp. 193 197.

25. Morris E.G., Han;-.ford W.E., Adams R. Structure of 7asicine. III. Position of the Hydroxyl Group. J. American Chem, Soc., 1935, v.35, W 5, pp. 951 954.

26. Bhatnagar A.K., Popli S.P. Mass Fragmentation of the Alkaloids of Adhatoda 7asica Nees. Indian J. Chem., 1966, v.4, N? 2 , pp. 291 292.

27. Хашимов X.H., Тележенецкая M.B., Юнусов С.Ю. Дезоксипега-нин новый алкалоид из Peganum harmala. Химия природ, со-един., 1969, №5, с. 456.

28. Тележенецкая М.В., Хашимов Х.Н., Юнусов С.Ю. Пеганол -новый алкалоид из Peganum harmala . Химия природ, еоедин.,- 136 -1971, № б, с. 849 -850.

29. Хашимов Х.Н., Тележенецкая М.В., Юнусов С.Ю. Пеганидин -новое основание из Peganum harmala. Химия природ, соедин., 1969, № 6, с. 599 600.

30. Жарекеев Б.Х., Тележенецкая М.В., Юнусов С.Ю. Дезоксипегани-дин новый алкалоид из Peganum harmala. Химия природ, еое-дин., 1973, № 2, с. 279 - 280.

31. Хашимов Х.Н. Алкалоиды Peganum harmala L. Дие. канд.хим. наук. Ташкент., 1973, с. 48 - 50.

32. Жарекеев Б.Х., Хашимов Х.Н., Тележенецкая М.В., Юнусов С.Ю. Новые алкалоиды H3Peganum harmala. Химия природ, соедин., 1974, № 2, с. 264 265.

33. Johne S., Groger D., Hesse M. Neue Alkaloide aus Adhatoda vasica Nees. Helv. Chim. Acta., 1971, B. 54, Ш 3, s. 826834.

34. Fitzgerald J.S., Johns S.R., Lamberton J.A., Redcliffe A.H. 6,7,8,9-Tetrahydropyridoquinazolines, a new class of alkaloids from Mackinlaya Species (Araliaceae). Austr. J.Chem., 1966, v.19, Ш 1, pp. 151 159.

35. Dhar K.L., Jain M.P., Koul S.K., Atal C.K. Vasicol, a new alkaloid from Adhatoda vasica. Phytochemistry, 1981, v.20, Ш 2, pp. 319 321.

36. Жарекеев Б.Х. Исследование алкалоидов Peganum harmala, Malacocarpus crithmofolius, Biebersteinia multifida. Дие. канд. хим. наук. Ташкент, 1974, с. 57 - 59.38. См. /32/, с. 60 62.

37. Mohr N., Budzikiewicz Н., Korth Н., Pulverer G. 5-Hydroxy-dasoxyvasicinon, ein Pirrolochinazolonderivat aus Klebsiella. Liebigs Ann. Chem., 1981, Ш 8, s. 1515 1518.

38. Arndt В.Е., Sggers S.H., Jordaan A. The Alkaloids of Ani-sotes Sessiliflorus C.B.C1. (Acanthaceae)- five new 4-qui-nazolone alkaloids. Tetrahedron., 1967» v.23» N2 8, pp, 3521 3532.

39. Опака T. A general three step synthesis of pyrrolidino2,1-b)-quinazolone alkaloids via biogenetically patterned Path. Tetrahedron lett., 1971, N?46, pp. 4387 4390.

40. Плугарь B.H., Рашкес Я.В., Каримов А., Тележенецкая М.В., Юнусов С.Ю. Сопоставление масс-спектров изомерных гидрок-си- и метоксианалогов дезоксипеганина и дезоксивазицинона. Химия природ, соедин., 1983 , № I, с. 68 72.

41. Каримов А., Плугарь В.Н., Тележенецкая М.В., Юнусов С.Ю. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum. jj. Синтез 5-метокси- и 5-оксизамещенных дезоксивазицинонов и дезокси-пеганинов. Химия природ, соедин., 1983, № 3, с. 396 397.

42. Каримов А., Тележенецкая М.В., Юнусов С.Ю. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum . I. Синтез метокси- и оксиза-мещенных дезоксивазицинонов и дезоксипеганинов. Химия природ, соедин., 1982, Ш 4, с. 498 504.

43. Плугарь В.Н., Рашкес Я.В., Шахидоятов Х.М. Масс-спектры 2,3-полиметилен-3,4-дигидрохиназолонов-4 с заместителями у С9. Химия природ, соедин., 1979, № 2, с. 180 -187.

44. McLafferty F.W. Mass spectrometric analysis. Aromatic ha-logenated compounds. Anal. Chem., 1962, v.34, N? 1, pp. 1625.

45. McLafferty F.W. Mass spectrometric analysis. Aliphatic ha-logenated compounds. Anal. Chem., 1962, v.34, Ш 1, pp. 215.

46. Шахидоятов X.M., Ирисбаев А., Юн JI.M., Орипов Э., Кадыров Ч.Ш. Хиназолины. Реакция антраниловой кислоты и ее замещенных с лактамами. Химия гетероцикл. соедин., 1976, №11, с. 1564 1569.

47. Devi G., Zapil R.S., Popli S.P. Potential CNS&CVS Agents : Syntheses Based on Vasicinone. Indian J. Chem., 1976, v.14 В. Ю 5, pp. 354 356.50. Cm. /32/, c. 69.

48. Рашкес Я.В., Тележенецкая М.В., Плугарь В.Н., Юнусов С.Ю. Масс-спектры производных тетрагидрохиназолина и тетрагид-рохиназолинона-4. Химия природ, Соедин., 1977, № 3, с.378-382.

49. Плугарь В.Н., Рашкес Я.В., Шахидоятов Х.М. Сопоставление масс-спектров 2,3-полиметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиназоло-нов-4. Химия природ, соедин., 1978, К? 3, с. 414 416.

50. Hirota К., Hiwa Y. The fragmentation of skeletal bonds of cyclic alfcanes in mass spectra. J. Physical. Chem., 1968, v.72, № 1, pp. 5 10.

51. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. М.: Медицина, 1973, с. 7 - 165.

52. Тиунов Л.А. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме человека и животных. "Итоги науки и техники. ВИНИТИ, Токсикология"., 1981, т. 12, с. 5 64.

53. Testa В., Jenner P. The concept of regioselectivity in drug metabolism. J. Pharm. Pharmac., 1976, v. 28, ffi 10, pp. 731 744.

54. ParkeD.V. Radioisotopes in the Study of the metabolism of foreign Compounds, Isotopes in Experimental Pharmacology.-Chicago.: University Press, 1965. pp. 315 - 342.

55. Spiteller G. Anvendung spectroscopischer Methoden in der

56. Arzneimittelanalyse. Arzneim.- Forsch., 1975, B.25, NS 7, S. 1140 1148.

57. Хирц Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ. М.: Медицина, 1975.

58. Анисимова О.С., Линберг Л.Ф., Шейнкер Ю.П. Масс-спектро -метрия в исследовании метаболизма лекарственных препаратов, М.: Медицина, 1978, с. 97 - 163.

59. Burlingame A.L., Baillie Т.A., Derrick P.J., Chizhov O.S. Mass Spectrometry. Anal. Chem., 1980, v.52, ns 5, pp. 214 -258.

60. Biihring K.U. Quantitative Bestimmung von Arzneimittel' rait Hiefe der Gaschromatographic (Weiterentwicklung der Detek-toren), Arzneim.- Forsch., 1978, B.28 (II), Ш 1Jla, S, 1944 1950.

61. A.C. 169286 /СССР/. Способ определения состава многокомпонентных смесей газа / В.Л.Тальрозе, Г.Д.Танцырев, В.И.Горшков, Л.А.Кибалко/. Опубл. в Б.И., 1965, № 6.

62. А.С. 169287 /СССР/. Устройство для определения состава многокомпонентных смесей газов / В.Л.Тальрозе, Г.Д.Танцырев, В.И.Горшков, Л.А.Кибалко/. Опубл. в Б.И.,1965, Ш 6.

63. Gordon А.В., Frigerio A. Mass fragmentography as an application of gas liquid chromatography - mass spectrometryin biological research. J. Chromatogr., 1972, v. 73, N1 2, pp. 401 417.

64. Junk G., Svec H. The use of the mass spectrometer for the quantitative analyses of mixtures of amino acids. Anal. Chem.,Acta, 1963, v.28, pp. 164 169. C.A. 58: 10 504 e (1963).

65. Зякун A.M., Стеркин В.Э., Морозова Г.P., Аданин B.M. Масс-спектрометрические исследования органических соединений. Сообщение I. Количественный анализ смеси стероидов. Изв. АН СССР.Сер.хим., 1969, № 2, с. 249 253.

66. Зякун A.M., Салтымаков В.А., Вагабова Л.М. Масс-спектро -метрическое изучение органических соединений. Сообщение 2. Количественный анализ смеси кортизона и ацетата кортизона. Изв. АН СССР. Сер.хим., 1971, № 3, с. 560 562.

67. Зякун A.M., Аданин B.M., Салтымаков В.А. Количественный масс-спектрометрический анализ бинарных смесей органических соединений. Изв. АН СССР. Сер.хим., 1972, 1 12, с.2693-2697.

68. Бронштейн И.Н., Семендяев К.А. Справочник по математике.-М., 1965, с. 390.

69. Boulton A.A,, Majer J.E. Mass spectrometry of grude biological extracts. Absolute quantitative detection of metabolites at the submicrogram level. J. Chrom., 1970, v.48,1. Ж 2, pp. 322 327.

70. Majer J.E., Boulton A.A. Absolute Unambiguaus Ultramicro-analysis of Metabolites present in Complex Biological Extracts. Nature, 1970, v. 225, № 5233, pp. 658 660.

71. Durden D.A., Davis B.A., Boulton A.A. Qualitative and Quantitative Mass Spectrometry of Some Noncatecholic Biogenic- 141

72. Amines and Related Compounds as their Dansyl Derivatives. Biomed. Mass Spectrom., 1974, v.1, M 2, pp. 83 95.

73. Durden D.A., Juorio A.V., Davis B.A. Thin bauer Chromatographic and High Eesolution Mass Spectrometric Determination of B-Hydroxyphenilethylamines in Tissues as Dansyl-Acetyl Derivatives. Anal. Chem., 1980, v.52, № 12, pp. 1815 - 1820.

74. Heresch F., Schmid B.E., Weiszbart A. The Use of a Sample-independent Standard for Direct Insertion Mass Spectrometric Quantitations. Biomed. Mass Spectrom., 1979, v.6, N? 12, pp. 566 569.

75. Majer J.E., Perry E. Detection of Geometrical Isomers by Fractional Sublimation in a Mass Spectrometer. J. Chem. Soc. (A), 1970, Ж 6, pp. 822 825.

76. Akagi M., Oketani Y., Takada M., Suga T. Studies on Metabolism of 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinone. II. Physiological disposition and metabolic fate of 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinone. Chem. Pharm. Bull., 1963, v.11, m 3, pp. 321 324.

77. Akagi M., Oketani Y., Yamane S. 2-methyl-3-o-hydroxymethyl-phenyl-4(3H)quinazolinone, a metabolite of 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)quinazolinone in rabbit. Chem. Pharm. Bull.,1963, v. 11, № 9, PP. 1216 1217.

78. Beyer K.-H. Zur fermentativen Aufarbeitung toxiicologischen Untersuchungsmaterials. 6. Mitteilung zur Chemie und Analytic der Schlafmittel. Z. Anal. Chem., 1965, v.212, № 1, pp. 139 145.

79. Novak H., Schorre G., Struller E. Untersuchungen zum Meta-bolismus von Methaqualon. Arzneim.-Forsch., 1966, B.16,3, S. 407 411.

80. PreuB Fr.E., Hassler H.-M., Kopf E. Zur Biotransformation des 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)chinazolinon (Methaqualon). Arzneim.-Forsch., 1966, в. 16, N8 3, s. 395 401.

81. PreuB Fr.E., Hassler H.-M., Kopf E. Zur Biotransformation des 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)chinazolinon (Methaqualon).

82. Arzneim.-Forsch., 1966, B.16, № 3, S, . 401 407.

83. Preuss Fr.E., Hassler H.-M. Zur Biotransformation des 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)chinazolinon (Methaqualon).Arzneim.-Forsch., 1970, B.20, № 12, ,s. 1920 1922.

84. PreuB Fr.E., Hoffman-Pinther H., Achenbach H., Friebolin H. Zur Biotransformation des 2-Methyl-3~o-tolyl-4(3H)chinazo-linon (Methaqualon). Pharmazie, 1969, B.25, Ш 12, s. 752759.

85. Daenens P., Van Boven M. Biotransformation of Mecloqualone in Man. Arzneim.-Forsch., 1974, B. 24, № 2, s. 195 202.

86. Bornschein I., Kraft E., Pfeifer S., Ullmann M., Langner H. Analytik und Biochemie von Asaanaloga des Methaqualons. Pharmazie., 1979, B. 34, № 11, s. 732 735.

87. JSdelson I., Douglas J., Ludwig B.J. Absorption, Distribution and Metabolic Fate of 2,3-Dihydro-9H-isoxazolo-(3, 2-b)-quinazoline-9-on(W2429). Arzneim.-Forsch., 1977,1. В.27(1), № 4, s. 789 793.

88. Pirl J.N., Rotterman V.M., Fiorese P.P. Colorimetric identification and quantitation of methaqualone in toxicologi-cal specimens. Anal. Chem., 1972, v.44, NS 9, pp. 1675-1676.

89. Brown S.S., Smart G.A. Fluorimetric assay of methaqualone in plasma by reduction to 1,2, 3,4-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-o-tolylquinazoline. J. Pharm. Pharmac., 1969, v.21, Ш 7, pp.466 468.

90. Berry D.J. Gas chromatographic determination of methaqualone, 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinone at therapeutic levels in human plasma. J. Chrom., 1969, v.42, Ш 1, pp. 39 44.

91. Mitchard M., Williams M.j3. An improved quantitative gas-liquid chromatographic assay for the estimation of methaqualone in biological fluids. J. Chrom., 1972, v.72, N? 1, pp. 29 34.

92. Bonnichsen R., Pri C.G., Negoita C., Eyhage R. Identification of methaqualone metabolites from urine extract by gas chromatography mass spectrometry. Clin. Chim.Acta, 1972, v.40, № 2, pp. 309 - 318.

93. Bonnichsen R., Marde Y., Ryhage R. Identification of Pree and Conjugated Metabolites of Methaqualone by Gas Chromatography Mass Spectrometry. Clin. Chemistry, 1974, v,20, № 2 , PP. 230 - 235.

94. Bonnichsen R., Dimberg R., MardeY., Ryhage R. Variations in human metabolism of methaqualone given in therapeutic doses and in overdose cases studied by gas chromatography-mass spectrometry. Clin. Chim. Acta, 1975, v. 60, N? 1, pp. 67 75.

95. McReynolds J.H., Heck H.d'A., Anbar M. Determination of Picomole Quantities of Methaqualone and 6-Hydroxymethaqua-lone in Urine. Biomed. Mass Spectrom., 1975, v. 2, Ш 6, pp. 299 303.99. Cm. /54/, c. 14.

96. Туляганов H.T. Фармакологическое исследование алкалоидов Peganum harmala ъ. хиназолиновой и хиназолоновой структур и их производных. В сб. "Фармакология природных соединений", Ташкент: "Фан" УзССР. 1979, с. 71 -80.

97. Szulzewsky К., Hohne В., Johne S., Groger D. Bestljranung der Molekul- und Kristallstructur sowie der Absolutkonfi-guration von Peganin. J. Pract. Chemie., 1976, B.318, 1 3,1. S. 463 470.

98. Плугарь B.H., Горовиц Т.Т., Туляганов Н.Т., Рашкес Я.В. Превращения алкалоидов группы хиназолинона-4 в организме животных. Химия природ, соедин., 1977, Ш 2, с. 250 254.

99. Плугарь В.Н., Абдуллаев Н.Д., Рашкес Я.В., Ягудаев М.Р., Туляганов Н.Т. Строение продуктов метаболизма дезоксипеганина и дезоксивазицинона. Химия природ, соедин., 1983,6, с.758-766.

100. Доерфель К. Статистика в аналитической химии. М.: Мир, 1969, с. 175 - 213.

101. Плугарь В.Н., Рашкес Я.В., Туляганов Н.Т. Количественный анализ компонентов суммы метаболитов дезоксипеганина и дезоксивазицинона. Химия природ, соедин., 1961, № 2, с. 201206.