Механическая активация сульфаниламидов при диспергировании тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.11 ВАК РФ

Российский химико-техншюгический университет имени Д.И.Менделеева

РГ Б ^^ На правах рукописи

■ а ""

САВИЦКАЯ АННА ВЛАДИМИРОВН \

МЕХАНИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ ПРИ ДИСПЕРГИРОВАНИИ

02.00. И - колловдная и мембранная химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1994

Работа выполнена в лаборатории готовых лекарственных форм (Люирепаратов Института биотехнологии АО "Биотехнология"

. Н.ушмй руководитель - доктор фармацевтических наук, 'старший научный сотрудник Езерскнй МЛ.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических Наук, профессор Ходаков Г.С., кандидат химических наук, допоит 1'родскиП А.С.

Ведущая организация - Научно-исследовательский институт Фармации Министерства здравоохранения Российской Федерации

?аи1нта лиссертаин.,' состоится^ 1994 г. в час. в аул. /¿""Я на заседании специализированного совета Д 053.34.04 в Российском химико-технологическом университете имени Д.И.Менделеева по адресу: 125047, 'г.Москва, А-47, Миусская пл.л.9.

С/шссертацией можно ознакомиться в Научно-ипформачнонном центре РХТУ им.Д.И.Менделеева.

Автореферат разе', лап _

1994 г.

■•Ученый секретарь специализированного совета

Г.А.Дворсцков

4

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Наряду с поиском новых лекарственных веществ важной задачей является оптимизация свойств уже сшесгвуш-ших и широко применяемых в лечебной практике. К такой задаче относится повышение биологической доступности трудиорасгворнмых лекарственных веществ. Исследования последних лет показали, что бнодоступность н терапевтическая эффективность труднорастворимых лекарственных веществ улучшается при повышении' их дисперсности. Одним из технологических путей повышения дисперсности является механическое диспергирование, которое и последнее время 'се ши|>е начинает применяться в технологом готовых лекарственных форм.

Закономерности диспергирования твердых тел, в том числе; механическая активация, достаточно хорошо изучены ш.я неорганических веществ, синтетических полимеров, и в несколько меньшей степени -биополимеров. Установлено, что при механической- обработке и ич-мельчнтельных аппаратах наряду с образованием нэрой поверхности происходит пластическая деформация материала с возникновением аморфных структур различной природы.

Влияние механических воздействии на структуру и свойства •органических низкомолекулярных соединений, несмотря на практическую важность, исследовано мало. Органические вещества, как кристаллы с молекулярной кристаллической решеткой, достаточно сильно отличаются от уже исследованных веществ по своим механическим свойствам: упругости, пластичности и прочности. Н связи с этим, изучение влиянии механического диспергирования и механической активации органических кристаллов представляет интерес также, и с теоретической точки зрения.

Измельчители, применяемые для механического днснершровиАня, различаются между собой как по энергонапряженности, так и спосо, бамн механического воздействия на вещество. Исследование механической активации органических низкомолекулярных веществ в измельчителях различных типов представляет практический интерес, так как позволяет предсказать свойства получаемого материала в различных условиях механической обработки.

В настоящей работе в качестве объектов исследования были выбраны амиды су.льфаниловои кислоты (сульфаниламиды). Из ебщего количества сульфаниламидов, выпускаемых в пашей стране, примерно половина относится к продуктам многотоннажною производства, в евлзи с чем изучение путей улучшения их качества, в частности повышение их бнодоступностн, является актуальным

Ц ль.и задачи,работы. Цель настоящей работы состояла в иссле-лои<111(1Н механической активаиин сульфаниламидов при их диспергировании в измельчителях рапичиого пша. !J задачи исследования входило:

- счашппельное тучение процесса измельчения сульфаниламидов на струнной, иенгробежно-плаиетарной и вибрационной мельницах в режиме y;iáp"'4o ¿кнр^иення ири малой интенсивности воздействия,

■определение '-мкеимачмюй удельной поверхности, измерение работы . обрашваиия поверхности;

• • количественная опенка разуморялочення кристаллической сз/'умурн сульфаниламидов при их механической обработке, определение энери: пиескою выхода амирфиюини ;

тучение кино гики растворения механически активированных сульфаниламидов; .

- сравнительное исследование технологических характеристик (слинаемоетн, сыпучести, насыпной массы) порошков сульфаниламидов. лнепершропэниых на рашых нзмелыпт-лях.

Научная.иовизМ работы. Ипервые проведено сравнительное изучение кинетических шкономсрностсн днепершровании сулы^чнламидов на рашых тинах измельчителей. Показано, что моЛннческое диспергирование на разных измельчителях в режиме ударного разрушения при малой интенсивности воздействия дает прак.нчеекм момг.шснерсные порошки с одинаковой внешней улечноп поверхностью, но с разной адсорбционной удельной поверхностью, другими словами - с одинаковым размером частиц, но с ра шоп степенью дефектности поверхности.

Hiiepn'i.ie на мри мере сульфаниламидов измерена работа образования поверхности при диспергировании органических низкомолекулярных веществ.'. П.жазаио, чзо в изученном интервале интенсивности воздействия работа образования поверхности практически не зависит от типа измельчителя.

Í¡'оказана мсхашуческля активация сульфаниламидов при дисперш-poBiiiHii' Установлено разупорялочение кристаллической структуры сульфаниламидов ири механической обработке и проведена количественная опенка степени разуиорядочення. Показана разпичиая степень механической активации при диспергировании на разных измельчителях. ,

Рассчитаны энергетические выходы аморфизашш сульфаниламидов при механической обработке на разных измельчителях.

Показано, что механическая активация сульфаниламидов при дис-перлфовапш! приводит к повышению их растворимости. .

Практическая ценность работ. Установленные глкопоисри<\:,н лают возможность обоснованного выбора измельчителя для нанрав-ленного изменения характеристик измельчаемых материалов.

На примере сульфамонометоксина показано преимущество лс-.трезвенного вещества, диспергированного па струйной мельниц?, но сравнению с исходным заводским образном по показателям хнмпо-терапевтнческои эффективности, что дает возможность ноичен.ь качество этого препарата.

На основе установленной в работе связи между технолотческимн характеристиками сульфаниламидов и их внешней удельной nouep.vio-стью разработаны методические указания "Определение диспепеносгн лекарственных и вспомогательных веществ метопом изме^ння их внешней удельной поверхности", которые утверждены и ивслег.м а действие Мннмедпромом (МУ 64-012-89) от 1.04.89.

По теме работы получено авторское свидсюльстпо:

Апрйбашя-работы. с новпые результаты работы л'оложены на IY Всесоюзном съезде фармацевтов (Казань, 19X6), И Всесоюзном симпозиуме по механохимнн и мехаилэмисснн твердел тел (Чернигов, 1990) и VIII Всесоюзном семинаре "Дезннтефаториая технология" (Киев,1991), республиканском съезде фармацевтов Талжнкы.чцча (Душанбе, 1991).

Цу&шкашш.' По теме лиссертанин имеется 11 публикаций, среди них 1 авторское свидетельств;).

Обгем_работы. Диссертация состоит из введения, восьми глав, выводов, и списка литературы (108 наименовании). Работа изложена на 142 страницах н включает 21 таблицу и 35 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. ' ;

1. Объекты исследования и методика эксперимента. ,<'

>

В качестве объектов исследования были выбраны сульфаниламиды'. сульфамономе1окснн(4-(н-амш1обенчолсул1,фам)|;1о)-б- /

мегокенпнрнмнднн, СМ), суль(|1а)1ен(2-(и-амннобенз«лсульфамидо)-3-метокенниразнн, С.'Л) и сульфаднмепш(2-(п-ймннобе>полсульфам||'до)-4|6-лнметилпнрнмндин,СД).

Механическое диспергирование проводили на трех изыельчтенях: crpyiiiioii мельнице С 1260 00, цен гргбежно иианетарной мелыпше "Ptilveriseiie-5" фирмы Eiitscli и лабораторной эксцентриковой ::но-ромельнине. На всех мелыпщах вещества |Пмельчалил> в услопт.гх ударного разр\1пення при ошосшелыю низкой интенсивности воздействия (эиергонаиряженность 0,1 - 2 Вт/г).

Дисперсность порошков сульфаниламидов оценивали по воздухопроницаемости слоя порошка (АДП-1), по результатам ссцичеиташюнного анализа (фотосеаимеитометр ФС.Х-1), методом оптической микроскопии. Адсорбционную удельную поверхность рассчитывали но уранснню БЭТ по изотермам адсорбции азога, полученным газохроматографнческнм методом, и по изотермам алсорбпии криптона, полученным статическим методом на вакуумной установке с весами' Млк-Бена.

Разуиорядоч.чше кристаллической структуры сульфаниламидов после механической обработки регистрировали методами рентгснофазояого ангина, дпффере/щиалышй сканирующей калориметрии и ИК-сиемросконнн.

Г.. Кинетика диспергирования сульфаниламидов на струйной, 1 Нептробежпо-планетарнон и вибрационной мельницах.

Работа образования поверхности.

Исходные заводские обрати сульфаниламидов представляют собой по-,мдпсперсные псрошкн с размерами частиц от 5 по 10(3 мкм со среди'массовым диаметром с!,„=40 ± 2 мкм. Их внешняя удельная поверхность щмеренпая но воиухопронниаемостн, составляет 0,250,30 м~/г. Диаметр «-аезиц с1,. рассчитанный нз величины 5>„, равен 15-17 мкм./ Огношенне с1./(1,„=0,40 - 0,45, что подтверждает значительную сгенсрь полнлнепер' ностн исходных порошков сульфаниламидов.

Типичная кинетическая кривая днепертрования сульфаниламидов приветна па рис.I. При малых временах днепершроваиия возрастает пропорционально времени, затем достигает максимальною значения после чего дальнейшее механическое воздействие приводит

' л г I' л» С

к загасни частиц и л„ уменьшается. Значения 5„ одинаковы для всех трех измельчителей и составляют около 1,5±0,1м7птабл. I). Изменение 'режима измельчения ачияет на начальную скоросзь диспергирования, но не изменяет З,""1'.

В (Процессе днепершроваиия уменьшается среднемассовый диаметр частиц, снижается полиднсперсность и при доезиженпн максимальной. внешней удельной поверхности порошок

становится практически монодиспсрсиым с (1„„ равным 3 мкм (рис.2). Диаметр частиц (1, сульфаниламидов, рассчитанный нз максимального значения удельной поверхности, также составляет 2-3 мкм. Эти данные совпадают со средними размерами частиц, измеренными по микрофсгографиям (рис.3).

1.5

/О МЧИ

Рис. 1 .Зависимость внешнем удельной поверхности 5„ сульфадимезина (• ), сульфамонометоксина (° ) и сульфалепа ( л ) от продолжительности их диспергирования на вибрационной мельнице.

Рис.2.Мнтефальны'С кривые распределения по размерам частиц сульфамонометоксина при разной продолжительности лиспершровання на струйной : мельнице; 1,2,3.4 и 5 -11=0.1,2,3 и 4 соответственно. I (и- число повторных помолов)

Адсорбционные удельные поверхности порошков сульфаниламидов

.. .. Г. ЧЧКС

с одинаковой внешней удельной поверхностью .измельченных на разных мельницах, различаются практически и 2 рай:,от 2,0 м"/г для вибрационной мельницы до 4,2 м"/г для струнной мельницы (табл. I). Так как внутренние поры в кристаллах сульфаниламидов отсукч (нет щстерезиса на изотермах адсорбции-десорбиш), можно предполагать, что различные значения Я, обуславливаются разными микрорельефом и дефектностью поверхности.

Из начальных участков кинетических кривых лиспершровання была

1 '<

.4

•f.

■

дат'- 1

II

II

юомкм

юо мкм

Рис.3.Размеры и форма частиц порошка сульфамонометоксина. днснершроваинпю ло максимальном енешней удельной поверхности S,,""1" на струнном мслыпше.

Таблица!.

Максимальная внешняя удельная поверхность^, ) и ctoT. стг-зоуюшая cii адсорбционная удельная поверхность (S.) порошков сульфаниламидов, днепершрованных на разных изм-льчптслях. Начазьныс скорости диспергирования (dSJdl)0и работа обр-юваиня поверхности (А) сульфаниламидов.

Мэмслъчшсль Препарат S""1' UISJdi),, Л

м"/г м"/г 10"м7гс Дж/м'

('..рунная СМ 1.6 3.6 7,9 23

мсльинна ел 1.5 4.0 7,5 24

сд 1.6 4.2 7,5 24

Цен'.робежио- см 1.6 13 0,35 37

планетарнан " (VI 1.4 2.4 0,40 33

мельница сд 1.5 2.8 0,40 31 •

Миграционная см 1.5 2.0 1,0 23

мельнлп.ч сл 1.5 2.0 0.8 28

• ' сд 1.4 2.5 0.9 26

.вычислена работа образования поверх ностн Л при механическом дисп^ршрованни сульфаниламидов:

À = D/S, = M/S, = ll/{dSJdi)„-i = U(dSM)o (H Oie D - доза поглощенной энергии,(D=lt), I • энергонапряженность аппарата, i - продолжительность обработки, (dSJd\)„ • начат ьная скорость диспергирования.

'Рассчитанные Значения Л составляют около 25-30 Дж/м* н прак-тпчу'ки не зависят от измельчителя (табл.1). Значение работы образования поверхности Л при механическом диспергировании превышает поверхностное натяжение о, рассчитанное по правилу Стефана (0,3 Дж/м"), в 10" раз.

ci

I

■3. Раэу| .оря доченне кристаллическом структуры сульфаниламидов , при механическом днеперщропанпн.

I (Лнализ дифрактофамм сульфаниламидов показывает, что с увеличением продолжительности диспергирования уменьшается интенсивность дифракционных линий и происходит их ушнрение (l.'cc.'î). Это свидетельствует о разупорядочении кристаллической решетки сульфаниламидов при механической обработке.

Для сульфамонометокснна расчет блочностн структуры кристаллов проведен по уширению линий 3,09, 4,17 и 8,77 Л. Размер кристаллитов (областей когерентного рассеяния) при обработке на струнной челыгоце уменьшается в 4-5 раз: с 520 Л до 100-120 А. При механической обработке сульфалена размер кристаллитов также уменьшается в 5 раз: с 590 до 125 Л.

Следует отметить, что в процессе механическою воздействия па дифрактограммах сульфамонометокснна и сульфалеиа появляются новые линии, свидетельствующие о полиморфных переходах. Интенсивность новых линий невелика. Количественную оценку степени полиморфного перехода не проводили. .

5 10 £Г 20 25 30 29

Ш 200 .2/0 220 Т, С

Рнс.4.Днфрактограммы сульфамонометоксина, исходного (!) и диспергированного на струнной мелмшне (2 и - п=4 и (п- число повторных помолов)

Рис.5. Крниые ДГК сульфамонометоксина, исходного (I) и диспергированного на струино» мельиинс(2,3 и 4>п=2,4 и "6) (п- число повторных помолов)

В процессе механической обработки сульфаниламидов снижаются температура и энтальпия плавления и увеличивается температурный интервал плавления (рис.5,табл.2), что в спою очередь также свидетельствует о снижении степени их кристалличности. Количество аморфной фазы (а,%), рассчитывали по уравнению: >

а=(Д1 Г„Л-ЛНП;1)/А11"„ 1 * 100% (2) •

где ЛН"„,|-эптапьпия плавления сульфаниламидов после механической обработки,ДНщ-энталышя плавления исходных образцов, сипень кристалличности которых принимали за 100%.

Расчет показывает, что количество аморфной фпзы возрастает н течение всего времени диспергирования и коррелирует с величиной" адсорбционной удельной поверхности. При содержании аморфной фазы а=12-15% и среднем размере частиц 2-3 мкм толщина аморфизонанного -поверхностного слоя составляет 0,05 - 0,07 мкм; Наличием поверхностного аморфизоваиного слоя можно объяснить различие значений адсорбционной удельной поверхности и внешней удельной поверхности учитывающей размер и форму частно, но 1.е учитывающей дефектность поверхности.

Таблица 2.

Адсорбционная удельная поверхность (.Чя), размер областей когерентного рассеяния (£), температура плавления (Г,,,), энтальпия плавления (А11,и). количество амо|>|«»)й фазы (а,%), растворимость (С,), изменение свободной анергии Гнббса (АС, и АО,) сульфачономе токсина в зависимости от продолжительности 'дисп-ршропанпя на струйной мельнице. (и - число номолов, О -доза механической оперши)

11 • D S„ С, Т.„, ЛНЮ и. с„ AG, AG,

Дж/г m*/i л. с кДж/моль Ч мг/мл кДж/моль

0 0 1,0 520 "ЖО" 33,86 0 0,068 -

1 1) . - - 202,8 33,70 0 0,078 0.25 0,35

? ii 2,7 - 201.8 33,02 2,5 0,084 0,41 0,55

■ 3,6 2(Ю,5 32,19 5,0 0,091 0.61 0,75

4' '44 . 120 199,4 30,93 8.6 0,097 0,76 0,92

5 55 4,5 - 198,8 29.26 13,6 0,104 0,81 1,10

6 66 4,6 ПО 196.6 28,63 15,4 0,110 1.05 1,24

Разупорядоченно кристаллической структуры подтверждается спектрам:' ИК-попюшсния. Так, в ИК-спектрах сульфамонометоксина носче механического вошсйствия обнаружены изменения в области деформационных колебаний S02-rpy°''im (5-SOj = 580 см"'), дсф,'>рманнонных колебаний Nll.ipyiiiiM (y-NH; = 676 см"') и деформационных колебаний атомов водорода в гегеропнклах (840-8(Ю см 'Ярис.б).

Ра-;уиорядочеине кристаллической структуры при лнепертровании сульфагк'на, 1акже приколи г к сильному изменению спектров ИК-погпацення в области дс(|н)рманнонных колебаний Nlli-трунны (у-NH;= (-76 ем '), деформационных колебаний атомов водорода в гетероинклах (8(>0-820 см"') и деформационных колебаний SOi-фуииы. Кроме то.'.), в ПК-спектрах сульфалеиа отмечаются также изменения в области валентны^ колебаний Vm(( 1600-1550 см '), а также области Симметричных и антисимметричных колебаний группы C-0-C(v, = 11о0 см"' и va, = 1280 см"1). Изменения в спектрах ИК-поглшнсния сульфаниламидов при механической обработке нроисхо- дят в направления HK-ciicktjmib рентгсиоаморфных образцов, получен- ных лноф'.'льной сушкой или плавлением.

Ризунорялоченне кристаллической структуры сульфаниламидов в процессе механический обработки, приводит к повышению их раство-

Рис.б.Спектры ИК-поглощеиия сульфамонометокснпа, исходного (1) и

диспергированного на струйной мелышие (2 и 3 -п= 4 и 6) (п- число повторных помолов)

S00

v> см

-I

рнмостн С,. Например, растворимость С, механически активированного сульфамонометокснпа в 1,53 раза выше, чем у исходного (табл.2).

Основной характерис н'кой механической активации вещества является степень дефектной и его кристаллической структуры, определяемая по прирашению свободной энергии Г'иббса (Ав) (относи- тельно энергии Гиббса нелеформированных крупных кристаллрв):

лс; = ЛО„„г + ДО

(3)

ше AG,„lB- приращение свободной энергии Гиббса за счет уменьшения рашера частиц, AGJC+- упруго-пластнческая энергия, запасенная твердым телом. Приращение свободной энергии Гиббса AG механически активированных сульфаниламидов рассчитывали двумя независимыми методами - но увеличению растворимости С,:

. Д(;,= RTliKCVC",) (4) (

nie С", - равновесная растворимость исходных нелеформированных кристаллов, и по снижению температуры плавления Д'Г„Л:

\Gt=(AHiu *Д'Г,и)ЛГ„, (5)

те 'Г„, н AI 1,|, - температура н энтальпия плавления.

Результаты расчетов ЛО обоими методами находятся в достаточно хорошем соответствии и показывают, что при диспергировании сульфаниламидов до частиц размером 2-3 мкм на струпной мельпице изменение свободной энергии Гиббса AG составляет 0,8-1,0 кДж/моль. (табл.2).

Оценку поверхностного вклада AG,Km в обшее изменение энергии Гиббса при механическом диспергировании проводили по уравнению Том,сон а. Оценив по правилу Стефана поверхностное натяжение сульфаниламидов (0,3 Дж/м2), и полагая мольный объем -Vm= 180-10е

ю

м3, Г!=1.5 - 2 мкм, а г2=30 - 50 мкм, получили, что изменение свободной энергии Гиббса за счет уменьшения размера частиц равно 0.05 кДж/моль, что составляет около 5% oi общего изменения ДО. Это свидетельствует о том, что изменение ДО связано, в основном, с разунорядочением кристаллической структуры.

~ 4. Количественная оценка степени механической активации сульфаниламидов при диспергировании на струнной, центробежно-планетарной и вибрационной мельницах. Определение энергетических выходов аморфнзации.

Сравнение фнзнко-химнческих характеристик сульфаниламидов, измельченных до одинаковой внешней удельной поверхности на разных измельчителях, показало' различную степень разуиоряд^шння их кристаллической структуры.

Так, сравнение дифрактшрамм сульфамонометокснна показало, что размер кристаллитов (областей когерентною рассеяния) при диспергировании до SBualc на струйной мельнице значительно ниже (120 Л), чем при диспергировании на центробежно-планетарной (240 А) или вибрационной мельницах (210 Л )(табл.З). Температура плавления сульфамонометокснна при измельчении до S,MUK на струнной мельнице снижается на 4,9°С, а на центробежно-планетарной и вибрационной мельницах - на 1,8°С. Аналогичные результаты получены для сульфалепа и сульфадимезина.

Степень аморфизашш также различна для разных мельниц: в сульфаниламидах, диспергированных до SeUitc на струйной мельнице,количество аморфной фазы составляет около 10-12%, а на вибрационной и центробежно-планетарной мельницах - около 2-3%.

Количественная обработка ИК-спектров - отношение интененвно-стей поглощения 552 см~'/580 см"1 и 810 см"'/823 см"1 в зависимости от продолжительности диспергирования на разных измельчителях также подтверждает большую степень нарушения кристаллической решетки при диспергировании на струйной мельнице.

Различная степень разунорядочивания кристаллической структуры сульфаниламидов при механической обработке на разных измельчителях обуславливает их различную растворимость Cs. Расчет показывает, что измельчение до S,,""0 приводит к возрастанию растворимости примерно на 15, 20 и 40% для вибрационной, центро-бежно-плапетарной и струйной мельниц соответственно. . Изменение свободной энергии Гиббса ДО механически активированных сульфаниламидов,-диспергированных до S„MMIC, составля* i

Таблица 3.

Адсорбционная удельная поверхность (Б^), размер областей когерентного рассеяния (С), температура плавления (Т„л), энтальпия плавления (АН,,.,), количество аморфной фазы (а,%), растворимость (С,) с^льфамонометоксина диспергированого на разных измельчителях до Б," \

Измельчитель (,

м"/г К

ЛН„

а, С„

С кДж/моль % мг/мл

Исходный По 520 Щз 33^ 0 0,068 образец

Вибрационная Ю Ш ША ЗЗХ 0,078

мельника

Центробежно- 2,3 240 202,5 33,2 2,1 0,080

планетарная

мельница

Струйная 3,6 120 199,4 31,0 8,6 0,097 мельница

около 0,8-1,0 кДж/моль для струйной мельницы и около 0,3-0,4.. кДж/моль для центробежно-планетарной п вибрационной мелмпш.

Изменение энергии Глобса ДО, как уже было сказано, харак-, теризует степень механической активации вещества, то есть количество запасенной твердым телом упруго-пластической энергии. Эта характеристика не учитывает количество поглощенной механической энергии. Н литературе для сравнения результатов механической активации, полученных в разных условиях механической обработки, предложено использовать энергетический выход равный числу молей образовавшегося продукта при затрате I МДж механической эиерпгн. -Процесс механической активации сульфаниламидов в разных измельчителях характеризовали энергетическим выходом амортизации g„ который рассчитывали по уравнению: '

g.1 (моль/МДж) = \у / О (6)

гае V.1 (моль/кг) - количество аморфной фазы на I кг обрабатываемого материала, образующееся при диспергировании до 5В""С, I) (МДж/кг) -доза поглощенной механической энерпш при диспергирования до

5МЛКС

II

Рассчитанные величины составили 1,0-1,5 моль/МДж для центробежно-иланетарнон мельницы, 2-2,5 моль/МДж для вибрационной и 6,5-8,0 моль/МДж для струнной мельницы.

5. Технологические характеристики (сыпучесть, насыпная масса и слипаемость) порошков сульфаниламидов.

Среди рада физико-механических характеристик, описывающих порошок, как дисперсную систему, нами были выбраны для исследования слипаемость(Р), сыпучесть(\У) и насыпная масса(Р), характеризующие соответственно прочностные характеристики, реологические свойства и плотность упаковки порошка.

Слипаемость, определяемая как прочность порошка на разрыв, характеризует порошок как единую структуру из множества частиц, связанных в контактах силами взаимодействия. Прочность структуры (11) определяется прочностью индивидуальных контактов (я) и выражается уравнением;

П=хя (7)

гае х -, обшее число контактов в структуре. Так как число контактов между частицами, в первом приближении, пропорционально внешней удельной поверхности порошка - х- следует ожидать линейно» зависимости между слипаемостью Р и внешней удельной поверхностью Такая линейная за0иснмость между I-' и 8„ соблюдаезся на .начальной стадии диспергирования, после чего слипаемость порошков резко возрастает (рнс.7). Это свидетельствует об увеличении прочности индивидуального контакта, которое происходит, по-видимому, из-за аморфизации поверхностного слоя.

Вследствие увеличения слипаемости с увеличением Б,, сыпучесть

Гю") Н/м2-

ЧЬ

л

2,0

3О

4,0

Рис.7.Зависимость слипаемости (Г) ппрошкоь сульфадимезина от внешней удельной поверхности 8В при диспергировании на внбрацноннои (1), центро-бежно-планетарнон (2) и струнной (3) мельницах

Рис.8.Зависимость слнпасмостн(Р) порошков сульфамоиометоксииа (°), сульфадимезина(») и сульфалена(»), диспергированных до 5„ ' на вибрационной (1),иентробежно-планетарной (2) и струйной (3) мельницах, от величины их адсорбционном поверхности Я„

Таблица 4.

Насыпная масса (Р), сыпучесть (Ш) и слипаемость (РП порошков сульфаниламидов, измельченных на разных мельницах

Измельчитель Препарат Р,г/см" \У,г/с 1Ч0"1 ,и/м'

Струйная СМ 1.6 0.24 0.8 24

мельница СП 1.5 0.27 1.0 22

сд 1.6 0.25 0.8 27

Центробежно- см 1.6 0.34 1.5 12

планетарная сл 1.4 0.33 Г.5 13

мельница сд 1.5 0.36 1.7 13

Вибрационная см 1.5 0.37 1.8 9

мелыпша сл 1.5 0.40 2.2" . 8

сд 1.4 0.41 2.3 7

порошков сульфаниламидов ухудшается, а насыпная масса уменьшается, причем п случае измельчения на струнной мельнице происходит более сильное изменение всех характеристик.

Сравнение технологических характеристик сульфаниламидов, измельченных до Б,1"1" на разных измельчителях, свидетельствует о том, что слипаемость, наел иная масса и сыпучесть заипсят не только от размера частиц, но также от неличным адсорбционной удельной поверхности 5„(табл.4). Это подтверждается корреляционной зависимостью между слнпаемостью сульфаниламидов, диспергированных до Б,""" на разных измельчителях, и величиной их адсорбционной удельной поверхности (рис.8).

Таким образом, разная степень механическиП активации сульфаниламидов при диспергировании на измельчителях различного типа позволяет получить порошки с одинаковым средним размером частни, которые обладают разными технологическими характеристиками, определяющими их поведение как дисперсной сшпемы в процессе дальнейшей переработки.

6. Повышение биологической доступности механически активированного еульфамонометоксина.

Механическая активация сульфаниламидов, приводящая к повышению их растворимости, очень важна с точки зрения их бнодоступности. В литературе показана зависимость процессов всасывания трудиорастворнмых лекарственных препаратов от скорости их растворения и растворимости.

-Нами показано преимущество еульфамонометоксина, диспергированного на струйной мельнице,но сравнению с исходным заводским образцом по показателям хнмиотерапевтпческой

Таблица 5.

Химнотерапевтическая эффективность сульфамонометокснна, заводского и измельченного на струйной мельнице, (п=5,С,=0,104 мг/мл), ка модели стрептококковой септицемии у мышей.

Кол-во Выжило Суммарная

Препарат животных на 10-е продолжительность

__и группе_ сутки _¿Щ1111. ДНИ_

абс7% абс. %

Исходный образец СМ 20 6 30 138/200 69

Измельченный образец СМ 20 11 55 165/200 82

Контроль (без лечения) 20 0 0 35/200 17

эффективности на модели стрептококковой септицемии у мышей. (Растворимость С, механически активированного образца была ь«1,53 раза выше, чем у исходного). При лечении диспергированным образцом выживаемость мышей на 10-е сутки была почти в два раза больше (55% по сравнению с 30%), а суммарная продолжительность жизни возросла на 13% (табл.5).

ВЫВОДЫ

1. Изучены кинетические закономерности диспергирования сульфаниламидов на струйной, центробежно-плаиетарной и вибрационной ме-лышцях и режиме ударного разрушения при малой интенсивности воздействия (энергоиапряжениость 0,1-2 Вт/г). Показано, что максимальная внешняя удельная поверхность К,,"""' порошков сульфаниламидов одинакова для всех трех измельчителей, составляет около 1,5 м2/г и определяется природой измельчаемого материала. Порошки сульфаниламидов, диспергированные до Бц""", практически монодисперсны со средним размером частиц 2-3 мкм.

2. Адсорбционная удельная поверхность $а порошков сульфаниламидов, диспергированных до одинаковой внешней удельной поверхности Б,,1"1"' , зависит ог измельчителя и составляет, в среднем, 2,2 , 2,5 и 3,9 м2/г для вибрационной, цечзробежио-планетарной и струйной мельниц соответственно. Различие значений адсорбционной удельной поверхности ^ и внешней удельной поверхности Б,, обуславливается налцчнем поверхностного аморфизованного слоя. Толщина аморфизованного поверхностного слоя составляет от 0,02 мкм для вибрационной до 0,05-0,07 мкм для струйной мельницы.

3.1 Умеренная работа образования поверхности А сульфаниламидов при лиснершронанпн в изученном интервале интенсивности возденет-

вия (энергоиапряжеиность 0,1-2 Вт/г) составляет около 25-30 Дж/м5 и практически не зависит от типа измельчителя.

4.Механнческое диспергирование сульфаниламидов сопровождается разупорядочнванием кристаллической структуры: па дифрактограммах уменьшается интенсивность дифракционных линий и увеличивается их полуширина, на кривых ДСК снижаются температура и энтальпия плавления и увеличивается температурный интервал плавления. В спектрах ИК-попюшения происходят спектральные изменения в области деформационных колебаний S02- и NHrrpyim и деформационных колебаний атомов водорода в гетероциклах. Ü случае сульфалена происходят также изменения в области симметричных и антисимметричных колебаний группы С-О-С и в области валентных колебаний vNn. Спектральные изменения свидетельствуют о нарушении системы межмолекулярных водородных связей в кристаллической решетке сульфаниламидов.

5. Количественная оценка степени разуиорялочення кристаллической структуры сульфаниламидов при их днснергнропаннн показана, что изменение свободной энерпш Гиббса АО сульфаниламидов, диспергированных до S,""", составляет около 0,8-0,9 кДж/моль для струйной мельницы и око ю 0,3-0,4 кДж/моль для центробежно-плане-тарной н вибрационной мельниц.

6. Рассчитаны энергетические выходы аморфнзании g» сульфаниламидов при механической обработке на разных измельчителях: 1,0-1,5 моль/МДж для иентробежно-планетарн'л! мельницы, 2,0-2,5 моль/МДж для вибрационной и 6,5-8,0 моль/МДж для струйной мельницы.

7. Механическая активация сульфаниламидов при диспергировании приводит к повышению их растворимости С,. Различная степень механической активации при диспергировании на разных измельчителях обусловливает большую растворимость порошков, диспергированных на струйной мельнице.

8. Уменьшение среднего размера частиц при механическом диспер-inponaHiiii приводит к увеличению слнпаемости (F) и к снижению насыпной массы (Р) и сыпучести (W) порошков. При диспергировании на

SMIIXC

в слппаемость, насыпная масса н сыпучесть порошков сульфаниламидов определяются величиной адсорбционной удельной поверхности Sa, т.е. при одинаковом среднем размере частиц технологические характеристики зависят от степени дефектности поверхности.

9. Как показали эксперименты на животных, механическая активация сульфамонометокснна вызывает повышение его хнмиотерапевтической эффективности.

Пп материалам диссертации опубликована следующие работы;

1. Савицкая А.П., Езерский M.J1.//Механическая активация суль-фамоиометоксииа при днсиергарованш!.-Коллоидный жури.-i 991.-t.53.-N.6.-C.1079-1083.

2. Езерский МЛ., Савицкая А.В.//Механическая активация суль-

. фаниламидов при диспергировании.-Жури.фнз.хим.-1992.-т.66.-N.11.-C.3109-3114.

3. Савицкая A.B., Хантимер Э.И., Аргемова Л.Г., Езерскин МЛ. //Влияние измельчения сульфамонометоксина на его физико-химические характеристики и хнмиотерапевтическую эффективность,- Фармация, 1990, Т.ХХХ1Х, N5, с.26-30.

4. Саьицкая A.B., Езерскин МЛ. Механическая активации сульфаниламидов при их измельчении на струйной, планетарной и вибрационной мельницах.- Деп.в ВИШ1ТИ,Ы3132-В от 12.05.89. ,

5. Езерский МЛ., Савицкая A.B., Раппопорт Л.М. // Измерение удельной поверхности лекарственных порошков и определение на них изотерм адсорбции влага с помощью прибора"Сорбхром-1".-Хим.-фарм.журн.-1987.-т.ХХ1.-К4.-С.503-506.

6. Езерский МЛ..Савицкая А.В.//О возможности струйного измельчения сульфалсна.-Хим.-фарм.журн.-1986.-t.XX.-N. 11 .-С. 1397-98.

7. Савицкая A.B., Езерский МЛ.// Механическое диспергирование сульфаниламидов.-Тезисы II Всесоюзного симпозиума по механо-химии и механоэмиссин твердых тел.-Чернигов.-10-14 сеит. -1990 г.-т.11.-С.47-49.

8. Савицкая A.B., Езерскин МЛ.//Термодинамические характеристики порошков сульфалена, диспергированных на измельчителях разного тииа.-Тезяси-докладов VIII Всесоюзного семинара "Дезин reqiaropna« технология" 1-3 окт.1991 г.-Киев.-1991,-

С. 164-166.

9. Езерский МЛ..Савицкая А.В.,Халнфаев Д.Р.//Влияние измельчения иа физико-химические и технологические свойства порошков сульфаниламидов//Магерналы республиканского съезда фармацевтов Таджикистана.-Душанбе.-1991.- С. 120-122.

Ю. Езерский МЛ., Савицкая A.B. О растворении некоторых труднорастворнмых сульфаниламидов, измельченных иа струпной мельнице. - Тезисы-IV Всесоюзного съезда'фармацевтов.- Казань.-1986.-С.185.

11.A.C.N 4739760/14 (СССР), патент РФ N 1708343. Способ получения

твердых лекарственных форм.(Трофимов В.И., Мунблиг В.Я.,

Дубинская А.М.,Езерскин М.Л., Савицкая A.B., Кнвман Г.Я.). ß ^