Механизм антиоксидантной активности замещенных гидрохинонов при окислении стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных системах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛОШАДКИН ДЕНИС ВЛАДИМИРОВИЧ

Механизм антиоксидантной активности замещенных гидрохинонов при окислении стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных системах

02.00.03 - Органическая химия

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль - 2005

Работа выполнена в Ярославском государственном техническом университете на кафедре "Общая и физическая химия".

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Плисс Б.М.

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Заведующий кафедрой физической химии ИГХТУ доктор химических наук, профессор

Ведущая организация

Плахтинский В.В. (ЯГТУ)

Улитин М.В. (ИХТУ)

Институт проблем химической физики РАН (г. Черноголовка)

Защита состоится «/£_» _ 2005 года в ¿С_ часов на заседании

диссертационного совета Д 212.308.01 при Ярославском государственном техническом университете по адресу: 150023, Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ярославского государственного технического университета.

Автореферат разослан « /// » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.х.н., профессор Подгорнова В.А.

&006-4 53

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Перекисное окисление липидов является основной причиной нестабильности природных масел и других липидсодержащих продуктов. Особенно неустойчивы к действию кислорода полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие в своей структуре две или более двойных связей. Изучение свободнорадикального цепного окисления ненасыщенных жирных кислот в клетке является важной научной проблемой, которая находится в точке пересечения целого ряда смежных дисциплин. Прежде всего, проблема перекисного окисления липидов в биологических мембранах находится, как и вообще биология мембран, на рубеже между биоорганической химией и биофизикой. Изучение перекисного окисления липидов сблизило и две другие науки: химическую кинетику и патологию. Как и в случае других органических соединений, перекисное окисление липидов подчинено кинетическим закономерностям, характерным для цепных реакций, которые изучены на объектах, далеких от биологии, скажем, на примере жидкофазного окисления органических соединений. В процессе жизнедеятельности образуются свободные радикалы, которые способны разрушать биологические системы. Для предотвращения разрушения этих систем свободными радикалами в организме содержатся разнообразные антиоксиданты. К природным антиоксидантам относятся замещенные гидрохиноны (<ЗН2). Изучение механизма действия и определения антиоксидантной активности таких соединений по отношению к свободным радикалам представляет большой интерес для органической химии, биологии и медицины. При этом необходимо отметить, что систематических исследований детального механизма этого процесса до настоящего времени практически не проводилось. Недостаточно разработана и методическая база определения таких важнейших кинетических параметров ингиби-рованного окисления, как стехиометрический коэффициент ингибирования и значение основной константы скорости ингибированного окисления - константы скорости реакции перекисного радикала с молекулой ингибитора.

Поэтому представляется весьма актуальным исследование по установлению механизма антиоксидантной активности <ЗН2 в гомогенных и ми-целлярных системах. Цель работы:

- разработка методической базы определения ФЦЦЦПун нич пф.ищ цищ антиоксидантной активности гидрохинонов, I '

I С!Г з * __«а

- систематическое исследование антиоксидантной активности гидрохинонов в гомогенных и мицеллярных системах с установлением детального механизма процесса и выявлением роли побочных реакций.

Научная новизна: Впервые проведен детальный кинетический анализ применяемых подходов к расчету параметров антиоксидантной активности ингибиторов: стехиометрического коэффициента ингибирования (0 и константы скорости реакции ингибитора с пероксирадикалом (к7).

Показано, что определение значений этих параметров существенно зависит как от методики их измерения, так и (при расчете к7) от вклада побочных реакций в детальный механизм процесса.

На основании компьютерного моделирования и экспериментального исследования предложены методы корректного расчета f и к7 для процессов ингибирования замещенными гидрохинонами окисления стирола (Ст) и ме-тиллинолеата (ЬН) в гомогенных и мицеллярных системах.

Впервые измерены параметры антиоксидантной активности (Г и к7) для четырнадцати (ЗН2 в окисляющихся стироле и метиллинолеате в гомогенных системах и при окислении метиллинолеата в мицеллах. Обнаружен эффект зависимости величины Г от скорости инициирования при ингибировании замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных системах, что объяснено участием феноксильного радикала в реакции с молекулярным кислородом.

Автор защищает:

- методику определения и расчета Г и к7 для процессов ингибирования замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата.

- Механизм ингибирования замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных системах.

Научно-практическая ценность. Предложен универсальный метод расчета стехиометрических коэффициентов ингибирования, применимый для антиоксидантов любой силы. Разработана методика применения компьютерного моделирования для определения к7 в процессах ингибирования замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных системах, учитывающая побочные реакции. Получены кинетические данные (значения { и к7 для четырнадцати замещенных гидрохинонов) при ингибиро-ванном окислении стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных

4

системах, что может служить основой прогнозирования действия аналогичных антиоксидантов в химической технологии и при функционировании организованных систем.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 7 и 10 международных конференциях по наукоемким химическим технологиям (Россия, Ярославль, 2001 г., Волгоград, 2004 г.), конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов Ярославского государственного технического университета (Ярославль, 2001 г.)

Публикации. По результатам работы опубликовано 5 статей и 2 тезисов международных конференций.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 123 страницах, включая 20 рисунков и 42 таблиц. Список цитируемой литературы включает 126 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Литературный обзор

В данной главе проанализированы известные механизмы и кинетические параметры окисления непредельных соединений. Особое внимание уделено механизму радикально-цепных реакций неингибированного и ингибиро-ванного окисления полиненасыщенных жирных кислот и их эфиров. Рассмотрены особенности неингибированного окисления полиненасыщенных жирных кислот в организованных системах. Охарактеризованы механизмы действия ингибиторов разных классов.

Глава 2. Экспериментальная часть

Изучение кинетики инициированного окисления без ингибиторов и в их присутствии проводилось на стеклянном капиллярном микроволюмометре с постоянным регулированием давления кислорода.

Кинетика поглощения кислорода при окислении метиллинолеата в мицеллах исследовалась с помощью компьютеризированного Кислородного биологического монитора (модель 5300, Yellow Springs Instruments Co., USA).

Кинетическое компьютерное моделирование проводилось с использованием программы «Кинетика».

Глава 3. Разработка методической базы определения параметров антиоксидантной активности замешенных гидрохиноиов

Вычисление Г из периода индукции ингибированиого окисления. Для вычисления ( используется формула (1):

• \у. где: Тпдп - период индукции, - скорость иниции-

Г _ Р4Р I /1-1

[С^Н ] рования, [РН2] - концентрация ингибитора.

Для определения величины т в литературе, преимущественно, применяется «метод касательных». Покажем, что этот метод имеет существенные ограничения.

Вычисление периода индукции «методом касательных». Для вычисления периода индукции этим методом строится график зависимости поглощения кислорода от времени. Затем проводится касательная к прямому участку кинетической кривой, который соответствует периоду неингибированного окисления. Эта касательная отсекает на оси абсцисс отрезок, соответствующий периоду индукции. Пример такого расчета путем компьютерного моделирования кинетики поглощения кислорода при ингибированном окислении стирола приведен на табл.1 и рис.1. Для моделирования задавались постоянные значения = 2-10"8 моль/(л-с), [Ст] = 7 моль/л и [С)Н2] = 5-10"5 моль/л; варьировалась величина 1с7.

Таблица 1

Зависимость { от метода определения периода индукции.

к7, л/(моль-с) Т1Ш, мин. Г (Метод касательных) Г (Интегральный метод)

5104 60,0 1,44 2,00

МО5 67,3 1,62 2,00

2105 72,8 1,75 2,00

5105 77,7 1,86 2,00

МО6 79,8 1,92 2,00

5-106 82,4 1,98 2,00

-ДОг-10 , моль/л 8

Рисунок 1. Определение периода индукции «методом касательных». 1 -к7= 1-Ю5 л/(мольс), 2-к7 = 110б л/(мольс).

Результаты моделирования показывают, что метод надежен при определении Тпмо для достаточно эффективных ингибиторов, когда переход от ингибиро-ванного к неингибированному окислению происходит резко, за очень короткий период времени по сравнению с длительностью индукционного периода (рис.1 кривая 2, табл.1). Если ингибитор менее эффективен, определение методом касательных дает заниженный результат (рис. 1 кривая 1, табл.1).

При прочих равных условиях, чем менее эффективен ингибитор, меньше к7, тем выше ошибка в определении периода индукции. Интегральный метод определения периода индукции. В нашей работе предложен другой метод. Расчет периода индукции проводится с помощью интегральной формулы (2).

150 200 Время, мин

оО

\У

где: \У - скорость ингибированного окисления, ^ \¥0 - скорость неингибированного окисления.

Для расчета строится график в координатах (время - О^ЛУо)2) -рис.2. Площадь под полученной кривой численно равна периоду индукции.

Рисунок 2. Кривая в координатах уравнения (2) для расчета Т|№.

Результаты компьютерного моделирования приведены в табл.1. Как видно из таблицы, во всех случаях { равно 2, т.е. метод дает точное значение £ Таким образом, интегральный метод следует рекомендовать для определения Г при

Время, мин

изучении реакций ингибированного окисления. В дальнейшем, для расчета f исследуемых замещенных гидрохинонов использовался именно данный метод.

Расчёт к7 при различных схемах ингибированного окисления.

Механизм ингибированного окисления метиллинолеата, как показано в литературном обзоре, описывается схемой 1:

Схема. 1. (Эта схема справедлива и в том

(О инициирование -> Я' XV, случае, если субстратом окисления

(1) Я* + 02 -> Юг* к1 является стирол, а реакции (2) и

(2) ЯОг* + ПН -» Я* + ЯООН к2 С1 протекают по механизму при-

(6) 2Я02- -> продукты 2кб соединения к двойной связи.)

(7) 0Н2 + Я02' -> ОН' + ЯООН к7 В Дальнейшем при моделировании

(8)ОН* + Я02' + ЯООН к8 использовались следующие значе-

(9) QH* + QH' QH2 + Q 2к,

(10) QH* + 02 -» Q + Н02" кш

(11) QH* + RH -> QH2 + R" к„

(12) QH2 + 02 -)• QH" + Н02' к12

ния констант скорости, взятые из литературы: ki = 1-Ю8 л/(мольс), к2 = 57 л/(молЬ'С), 2кб = 4107 л/(моль-с), к8 = 410® л/(мольс).

Реакционная способность QH2 по отношению к R02* определяется конкуренцией реакций (2) и (7), т.е. величиной k7/k2. Выражение, которое связывает k7/k2 со скоростью реакции, зависит от использованной схемы. Поэтому для расчета к7 необходимо определить маршруты превращения QH*. Поскольку значения к9, к,0 и кц для большинства ингибиторов неизвестны, для анализа различных схем прибегнем к компьютерному моделированию. Расчет к7 с учетом реакций (7), (8) и (9). Известно, что когда QH* гибнет по реакции (8), то для ингибированного окисления справедливо выражение 3:

^ , 1 + W/W. W0 k7W0 „ч где [RH] - кон-

F = In----- =---— t + const (3) нентпяния cvfi-

1-W/W0 W kJRH] центрация суб

1 страта окисления.

Эта ситуация типична для монофенольных ингибиторов. Однако некоторые QH2 довольно легко вступают в реакцию диспропорционирования (9): для них известный диапазон 2k9 = 3108 - 1,5-Ю® л/(моль с). При доминировании этой реакции процесс описывается выражением (4):

_ . 1 + W/W0 W0 k7W0 , ,

F = In-2---^ =--—— t + COIlSt (4)

1-W/W0 W k22[RH]

Уравнение (4) отличается от уравнения (3) появлением коэффициента два в знаменателе правой части. Отметим, что уравнения (3) и (4) корректно использовать при выполнении условия длинных цепей окисления. Поэтому расчёт к7 проводился при > 10. Принципиальным представляется вопрос о том, какая из реакций, (9) или (8), - основной путь гибели ОН*. Поэтому проведено компьютерное моделирование процесса для двух крайних значений 2к9: 1,5-10® л/(моль с) и 3,0-10® л/(моль-с ([Ст] = 7 моль/л, \У, = 2-Ю"8 моль/(л с), к7 = 1-Ю6 л/(моль с) л/(моль-с) соответственно). Кинетические кривые, соответствующие этим двум случаям, представлены на рис 3.

Рисунок 3. Моделирование кинетических кривых поглощения кислорода: 1 - 2к9= 3,010® л/(моль с); 2 - 2к9 = 1,5-10® л/(моль-с).

На рис. 4 представлены анаморфозы кривых (1) и (2) (соответственно 1А и 2А) , в координатах уравнения (4), а также кривые 1В и 2В, характеризующие изменение доли реакции (9): + \У9) при вычислении к7 из анаморфоз 1А и 2А соответственно.

Рисунок 4. Вычисление к7 при раз-р Доля реакции (9) ных значениях 2к9 (Из данных ри-

сунка 3).

Из этого рисунка видно, что большую часть периода индукции преобладает реакция диспропорцио-нирования ОН*, а не его взаимодействия с ЯОг". Используя уравнение (4), из анаморфозы 1А получим значение к7 = 1,02-106 л/(моль-с), а из анаморфозы 2А - к7 = 1,05-М6 л/(моль с). Поскольку в схему расчета заложена величина к7 = 110б л/(моль с), можно считать, что уравнение (4) справедливо для диапазона 2к9 от 3-Ю8 до 1,5-10® л/(моль-с). Отметим, что уравнения

Время, мин

Время, мин

(3) и (4) это два крайних случая. Промежуточный случай - когда за время периода индукции реакции (8) и (9) конкурируют друг с другом. При этом необходимо оценить ошибку, которая возникнет при вычислении к7 по уравнению (4), не учитывающем реакцию (9). Для этого величина к7 рассчитана при разных величинах 2к9. Результаты расчета приведены в табл. 2.

Таблица 2.

Зависимость ошибки в вычислении к7 от величины 2к9.

2к9, л/(мольс) к7 • 10°, л/(моль/с) Ошибка, %

0 10,0 0

1 9,75 2,5

110' 9,76 2,4

МО6 9,39 6,1

МО" 5,07 49,3

базовое значение к7 = 110' л/(моль/с)

Видно, что уже при значениях 2к9>1106 л/(моль с) ошибка в определении к7 становится существенной. Уравнения (3) и (4) отражают изменение скорости ингибированного окисления во времени, когда С>Н2 расходуется по реакции (7). При этом важно, что для вычисления к7/к2 по этим уравнениям не надо знать концентрацию ингибитора и скорость инициирования. Пример кинетического опыта для вычисления к7/к2 приведен на рисунках 5 и 6.

Рисунок 5. Кинетическая кривая поглощения кислорода, при окислении 7 моль/л стирола. = 2-Ю"8 моль/(лс). 1 -без ингибитора, 2 - [2-метил-5-изопропилгидрохинон] = 510'5 моль/л. f= 0,45.

Из кривой ингибированного окисления (рис.5) в координатах уравнения (4) строится ее анаморфоза (рис.6).

Время, мин

-2

О

Р

■4

• 3 2

Рисунок 6.1 - анаморфоза фрагмента А экспериментальной кривой (рис. 5) в координатах уравнения (4); 2 - фрагмент А экспериментальной кривой (рис. 5)

-4

Как видно из этого графика, экспериментальные точки ложатся на прямую линию, из тангенса угла наклона которой

-6

11 13 15 17 19

■ I

Время, мин

можно вычислить к7/к2. Далее рассчитывалось значение к7. Оценка к7 с учетом побочных реакций. Уравнение (4) выведено без учета реакции (10). Поэтому необходимо проанализировать возможный вклад этой реакции при вычислении к7. Поскольку значение к)0 неизвестно, рассмотрим несколько гипотетических вариантов.

В диссертации проведено сравнение зависимости расчетных значений к7 и Г от величины к10 и Wj при разных базовых значениях к7 и постоянных концентрациях ОН2 и стирола. Анализ проведенных расчетов показывает, что при высоких скоростях инициирования (>210'8 моль/(лс)) и значениях кш ниже 103 л/(моль с) реакция (10) не вносит существенного вклада в процесс и ей можно пренебречь. При низких величинах Ш,(< 2-Ю"8 моль/(лс)) и значениях кш > 103 л/(моль с) реакция (10) может оказывать значительное влияние на механизм ингибирования, снижая величину £

С другой стороны, чем ниже {, тем выше может быть ошибка при вычислении к7 из формулы (4). Чтобы избежать этого, необходимо проводить эксперименты при возможно более высокой скорости инициирования.

Глава 4. Исследование механизма антиокислительной активности замещенных гидрохинонов при окислении стирола и метиллинолеата в гомо-

Исследования проводились в гомогенных системах и при окислении ЬН в мицеллярном растворе додецил сульфата натрия (БОБ) при 310 ± 0,1 К. Стехиометрические коэффициенты ингибирования. Расчет {, в соответствии с проведенным в главе 3 анализом, проводился по интегральной формуле (2). Формулы исследованных антиоксидантов приведены в табл.3.

генных системах и водных мицеллах.

Таблица 3

Формулы исследованных гидрохинонов

он

Н2 я. Яз И4

1 н Н Н н

2 СН3 Н н н

3 С2Н5 Н н н

4 С(СНз)з Н н н

5 СН3 н н СНз

6 СНз н СНз н

7 СН3 СНз н н

8 СНз н СН(СНз)2 н

9 ОСНз н Н ОСНз

10 с6н5 н н с6н5

11 С1 н С1 н

12 СН3 СНз СНз н

13 ОСНз ОСНз СНз н

14 С(СНз)з н Н С(СНз)з

В таблице 4 представлены усреднённые значения f (или диапазон ф для исследованных соединений.

Таблица 4

Значения Г для исследованных соединений при ингибированном окислении

стирола

ОН2 Г <ЗН2 f

1 2 3 4

1 2,09 ±0,10 8 0,27-1,07*

2 1,94 ±0,06 9 0,21-0,50*

3 1,00-1,63* 10 0,29 - 0,48*

4 0,76- 1,78* 11 1,99 ±0,17

5 0,83-2,00* 12 0,09-0,31*

6 0,35 - 0,99* 13 1,59 ±0,11

7 0,26- 1,35* 14 1,77 ±0,16

* - для данных соединений значения Г зависят от условий окисления

Примечательно, что ни для одного из 0Н2 f не превышает двух; кроме того, для большой части 0Н2 {- явно меньше этого значения. Эта же закономерность соблюдается и при окислении метиллинолеата в гомогенных системах. Причины уменьшения Г по сравнению с теоретическим значением, вероятно, связаны с тем, что ингибитор принимает участие в побочных реакциях.

Побочные реакции. Реакция прямого окисления гидрохинона. Можно предположить, что весьма слабая химически активная ОН-связь в фенолах будет сравнительно легко окисляться кислородом по реакции (12) (схема.1). Для проверки этого предположения проведен ряд экспериментов с предварительным окислением гидрохинона.

Сущность экспериментов состояла в том, что инициатор вводился после того, как гидрохинон некоторое время находился в системе (предполагая, что он окисляется). Затем вычислялся период индукции и стехиометриче-ский коэффициент ингибирования {(табл. 5).

Таблица 5

Значения Г при предварительном окислении 2,3,5-триметилгидрохинона.

Время предварительного окисления, ч Г

0 0,19

2 0,16

4 0,14

[Ст] = 7 моль/л, ЮН2] = 510'* моль/л, \У, = 4КГ8 моль/(л с).

Из таблицы 8 следует, что за 2 часа предварительного окисления 2,3,5-триметилгидрохинон f снизился на 15%, а за 4 часа на 25%, то есть видно, что данный ингибитор подвергается некоторому окислению. Однако продолжительность обычного эксперимента - 30-60 минут, следовательно, окисление гидрохинона по реакции (12) не может дать такого эффекта снижения Г по сравнению с теоретическим значением 2. Для других ингибиторов эффект предварительного окисления еше более незначителен, поэтому данной реакцией можно пренебречь.

Что касается окисления 0Н2 в водном растворе, которое легко происходит со многими ОН2 при температуре 310 К, то это, как показано в литературе, есть автокаталитический процесс (хинон - продукт окисления, является катализатором). Семихинонные радикалы, образующиеся в ходе окисления ОН2, реагируют с ОН2 быстрее, чем ОН2 реагирует с молекулярным кислородом.

Взаимодействие с субстратом окисления. Из литературы известно, что некоторые фенольные ингибиторы могут взаимодействовать со стиролом по реакции (11): РЮ* +М РЮМ*

В случае гидрохинонов, существование этой реакции ранее не исследовалось, поэтому необходимо установить, может ли она быть причиной снижения £ Для этого проведена серия экспериментов, представленная в таблице 6. Видно, что при снижении концентрации стирола почти на порядок, значения к7 и £ изменяются в пределах экспериментальной ошибки, поэтому этой реакцией также можно пренебречь.

Таблица 6

Зависимость £ от концентрации стирола.

[Ст], моль/л Г

1 0,32

3 0,36

5 0,40

7 0,38

[2-метил-5-изопропилгидрохинон] = 1-10~* моль/л, АУ, = 2-10"8 моль/(л с)

Реакция феноксильного радикала с кислородом. Наиболее вероятной причиной снижения Г является реакция феноксильного радикала с кислородом. Косвенно наличие реакции (10) можно подтвердить, увеличивая концентрацию кислорода в системе. При этом должна возрасти скорость реакции (10) и значение Г должно уменьшиться (табл. 7).

Таблица 7

Зависимость Г от концентрации кислорода ([Ст] = 7 моль/л)

[<№1-1 о4, моль/л {

Соединение моль/(л [02]=1,5-Ю- [02]=7,5-Ю

•С) 3 моль/л "3 моль/л

2-метил-5-изопропил- 1,0 2,0 0,38 0,22

гидрохинон

2,3,5-три-метил-гидрохинон 5,0 4,0 0,19 0,01

Из таблицы видно, что при увеличении [02] в 5 раз наблюдается снижение стехиометрического коэффициента ингибирования в 1,5-2 раза.

Константа реакции (10) неизвестна ни для одного соединения. Оценим её из схемы 1 с помощью компьютерного моделирования по значениям Г Полученные результаты приведены в таблице 8.

Таблица 8

Моделирование зависимости Г от к10 при разных

Г

л/(мольс) Ш, = 210'9 моль/(л-с) ЧУ, = 2-Ю-8 моль/(лс) = 210"7 моль/(лс)

0 2,00 2,00 2,00

10 1,97 1,99 1,99

102 1,71 1,90 1,97

10' 0,65 1,22 1,83

104 0,16 0,35 0,79

(ЗН2] = 5-Ю'5 моль/л; [Ст]=7 моль/л.

Сравнивая полученные (табл. 8) и экспериментальные (табл. 4) величины f можно оценить значения к10. Из рисунка 7 для 2,6-диметилгидрохинона Г изменяется от 0,8 при \У, = 8- 10'9моль/(л с) до 2 при = 210"7 моль/(лс). Примерно в том же диапазоне меняется f при кю = Ю3 л/(моль с) (табл. 8). Таким образом, можно сделать вывод, что кю для этого соединения равна приблизительно 103 л/(мольс).

Для 2-метил-5-изопропилгидрохинона f изменяется от 0,30 при = 8-Ю"9 моль/(л-с) до 1 при ЧУ, = 210"7 моль/(л с) (рис. 7). В таблице 8 этому диапазону данных приблизительно соответствует кю= 5-Ю3 л/(моль с). Зависимость Г от скорости инициирования. В таблице 4 для некоторых соединений приведен диапазон величин £ что отражает зависимость Г от скорости инициирования (рис. 7).

2,2 1,8 1,4 1,0 0,6 0,2

1

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

\Л/(Ю7, моль/(л-с)

Рисунок 7. Зависимость f от [Ст.] = 7 моль/л; 1 - [<}Н2 5] = 5-Ю"5 моль/л; 2 - [ОН28] = 2-10"4 моль/л (формулы 0Н2 приведены в табл. 3).

При этом f не зависит от концентрации ингибитора (табл. 9).

Таблица 9

Зависимость f от концентрации QH2 5 и QH2 8 ([Ст] = 7 моль/л)

Wr108, моль/(л с) [QH2]105, моль/л f

QH25 QH2 8

0,8 5,0 - 0,28

10,0 - 0,27

20,0 - 0,32

2,0 1,0 1,14 -

2,0 1,06 0,44

5,0 1,18 0,45

10,0 - 0,43

20,0 1,36 0,47

В диссертации с помощью компьютерного моделирования показано, что при отсутствии реакции (9) { зависит от концентрации ингибитора, а при её наличии такой зависимости нет. Там же приводится подробный анализ причин подобного эффекта.

Проведем моделирование зависимости Г от скорости инициирования при постоянной концентрации ингибитора. Как видно из рисунка 8, значения 5 возрастают при увеличении независимо от того, есть реакция (9) или нет.

Рисунок 8. Зависимость f от скорости инициирования [<5Н2] = 210"4 моль/л, к,о = 3-102 л/(мольс). 1 -2к9 = 310® л/(мольс),2-2к9 = 0

Моделирование на основе схемы 1 показало, что при увеличении Wj возрастает значение f (данные приведены в диссертации).

Анализ показывает, что причина этого - реакция (10). Если увеличивать скорость инициирования (при [QH2] = const), то снижается вклад реакции (10) в образование свободных радикалов (рис. 9).

16

время, мин.

200 400 600

10 15 20 время, мин.

Рисунок 9. Изменение доли реакции (10) во времени. [(ЗН2] = 210'4 моль/л, кщ = МО3 л/(моль-с); 1 - = 410"7 моль/(л-с); 2 -= 410'9моль/(л-с). (Доля реакции (10) -

Значения Г в окисляющемся метиллинолеате. Все изученные (ЗН2 эффективно ингибируют цепное окисление ЬН в гомогенной системе. Кинетика ингибированного окисления ЬН в растворе может быть описана Схемой 1.

В таблице 10 представлены усредненные значения Г для исследованных соединений.

Таблица 10

Значения 5 для исследованных ингибиторов в окисляющемся метиллинолеате.

(}Н2 f <}Н2 ?

1 1,97 ±0,04 7 0,92- 1,65*

2 2,03 ± 0,06 8 1,10-1,85*

3 1,34- 1,85* 9 0,35-0,56*

4 1,21-1,95* 12 0,33- 1,23*

5 1,18-1,76* 13 1,03-2,05*

6 0,75-1,12* 14 0,82- 1,56*

* для данных соединений значения Г зависят от условий окисления

Из таблицы видно, что значение Г близко к 2 для незамещённого <ЗН2 1 и для монометил-замещённого (}Н2 2, для остальных (}Н2 Г гораздо меньше 2, причём уменьшение f более выражено при низких Подобная закономерность согласуется с данными, полученными при окислении стирола (табл. 4). Как показано выше, ярко выраженное снижение { связано с тем, что (}Н*

реагирует с молекулярным кислородом. Скорее всего, это утверждение остаётся в силе в гомогенной системе при переходе от окисления Ст к ЬН.

Значения Г при окислении метиллинолеата в ЯБв мицеллах. В таблице 11 представлены полученные величины £

Таблица 11

Значения { для исследованных соединений.

QH2 f QH2 f

1 - 7* 1,02±0.05

2 - 8* 1,0910.02

3** 0,98+0,05 14* 0,9110.07

* 20 U/мл фермента супероксиддисмутазы (SOD) ** 200 U/мл SOD

Как видно из таблицы значения f являются эффективными (ингибирование проявляется только в присутствии SOD) и не превышают единицы. QH21 и 2 не проявили антиоксидантной активности даже при 200 U/мл SOD. Объяснение этого эффекта, как следует из литературных данных (V. Roginsky, Free Rad. Res., 2001, V. 35, p. 55-62.), кроется в особенности механизма ингибиро-ванного окисления в мицеллах.

Как довольно низкие значения f, так и изменение f в зависимости от условий окисления, по-видимому, есть наиболее интересная особенность QH2, как антиоксиданта. Действительно, f для многих QH2 значительно меньше теоретического значения, как при окислении стирола, так и при окислении метиллинолеата в гомогенных системах (табл. 12).

Таблица 12

Значения f для исследованных соединений.

QH2 Стирол метиллинолеат метиллинолеат в мицеллах

1 2 3 4

1 2,09 ± 0,10 1,9710,04 -

2 1,9410,06 2,03 ± 0,06 -

3 1,00- 1,63 1,34-1,85 0,9810,05

4 0,76-1,78 1,21 - 1,95 0,85""

5 0,83 - 2,00 1,18-1,76 0,99*

6 0,35 - 0,99 0,75-1,12 1,04*

1 2 3 4

7 0,26-1,35 0,92-1,65 1,02±0,05

8 0,27-1,07 1,10-1,85 1,09±0,02

9 0,21-0,50 0,35 - 0,56 -

10 0,29-0,48 - -

11 1,99 ±0,17 - -

12 0,09-0,31 0,33-1,23 1,00'

13 1,59 ±0,11 1,03-2,05 0,92*

14 1,77 ±0,16 0,82-1,56 0,91 ±0,07

* V Я(^ю5ку, Игее Иас1. Яез., 2001, V 35, р. 55-62.

Сравнение величин к7 при переходе от окисления стирола к окислению метиллинолеата приведено в таблице 13.

Таблица 13.

Значения к7 для изученных С?Н2 при ингибированном окислении стирола и

метиллинолеата

дн2 к710'5 л/(мольс)

Стирол (в растворе хлорбензола) Метиллинолеат (в растворе хлорбензола) Метиллинолеат (в БЭЗ мицеллах)

1 5,54 ± 0,34 0,87±0,05 не ингибирует

2 7,13 ±0,45 0,93±0,04 не ингибирует

3 13,1 ± 1,0 2,90+0,11 0,26±0,02

4 12,0 ± 1,0 2,92±0,07 0,77*

5 15,6 ± 1,7 6,25±0,26 0,76*

6 11,9 ±0,5 5,87±0,07 0,60*

7 18,8 ± 1,4 3,26±0,33 0,36±0,02

8 17,1 ±2,8 5,50±0,14 0,88±0,05

9 13,7 ± 1,6 4,44±0,35 -

10 4,70 ± 0,90 - -

11 0,90 ±0,15 - -

12 23,2 ± 1,7(28,0) 5,49±0,38 1,97*

13 4,40 ± 0,64 (6,2) 2,21±0,25 0,33*

14 3,3 ± 0,2 3,00±0,15 1,03±0,15

• - V. Яорпвку, Лее Я*). Лее., 2001, V. 35, р. 55-62.

Анализ данных табл. 13 показывает, что все изученные QH2 эффективно ингибируют окисление стирола и метиллинолеата в гомогенном растворе. Что касается окисления метиллинолеата в SDS мицеллах, то за исключением QH2 1 и 2, QH2 показали значительную антиоксидантную активность только в присутствии SOD. При переходе от окисления стирола к LH в гомогенном растворе значения к7 снижаются в 2 - 8 раз.

Рассмотрим реакционную способность QH2 по отношению к R02". QH2 принадлежат к наиболее активным фенольным антиоксидантам. В частности, к7 для наиболее активного QH212, измеренная при окислении стирола в гомогенном растворе, равна 2,32-106 л/(моль-с) (табл. 4), что сравнимо со значением к7 = 3106 л/(моль с) для а-токоферола, который известен, как наиболее мощный, биологически важный антиоксидант. QH2 также активны и при окислении метиллинолеата в растворе: к7 для наиболее активных QH2 5,6 и 12 приблизительно 1,2106 л/(моль с) (табл. 13). Это практически совпадает с известной к7 = 1,3-106 л/(моль с) для а-токоферола. Что касается ингибиро-вания окисления метиллинолеата в SDS мицеллах, то значение к7 для QH212 (1,97-103 л/(моль с), табл. 13) превышает почти все опубликованные для других ингибиторов значения к7 в мицеллах.

Рассматривая причину последовательного снижения значений к7 при переходе от окисления стирола к окислению метиллинолеата в гомогенных растворах и дальнейший переход к окислению метиллинолеата в SDS мицеллах, следует учесть, что этот эффект присущ не только QH2. Ранее было опубликовано (L. R. С. Barclay and all., J. Org. Chem. 1993, 58, 7416), что подобный эффект имеет место и для монофенольных антиоксидантов. Предполагается, что образование Н-связей между ОН-группой фенольного соединения и карбокси-группой метиллинолеата есть главная причина значительного снижения значений к7 при переходе от окисления неполярных углеводородов, к окислению эфиров жирных кислот. Наиболее вероятно, что это справедливо и для исследованных QH2. Характерно, что в гомогенной системе значение к7 для 2,6-ди-трет-бутил-замещённого фенола (QH214) остается почти неизменным при переходе от Ст к LH (табл. 13). Вероятная причина этого - стериче-ские затруднения при образовании Н-связи.

Дальнейшее снижение значений к7 при переходе от окисления метиллинолеата в гомогенных системах к окислению в мицеллах можно объяснить следующими дополнительными факторами:

i )

I

1) образование Н-связей между QH2 и молекулами воды;

2) препятствие доступа QH2 к R02* из-за разделения фаз.

Выводы

1.Разработан общий подход к оценке параметров антиоксидантной активности ингибиторов (на примере гидрохинонов), заключающийся в комбинации экспериментального исследования процесса с компьютерным моделировани-

v ем его механизма на уровне элементарных стадий.

2. Проведен кинетический анализ методической базы определения стехио-метрического коэффициента ингибирования (f) и показано, что расчет его из длительности индукционного периода (тивд.) возможен только для сильных ингибиторов. Предложена интегральная методика определения (тинд.), позволяющая рассчитывать f для ингибиторов любой силы.

3. Методика для расчета к7, разработанная для случая монофенольных анти-оксидантов, модифицирована под особенности действия гидрохинонов.

4. Впервые измерены параметры антиоксидантной активности (f и к7) для четырнадцати п-гидрохинонов (QH2) в окисляющихся стироле и метиллино-леате в гомогенном растворе, и при окислении метиллинолеата в SDS-мицеллах.

5. Экспериментально и с помощью компьютерного моделирования выявлены причины низкой эффективности гидрохинонов, как ингибиторов окисления.

6. Обнаруженный эффект зависимости величины f от скорости инициирования при ингибировании QH2 окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных растворах объяснен участием феноксильного радикала в реакции с молекулярным кислородом.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1.D. Loshadkin, V. Roginsky, Е. Pliss. Substituted p-Hydroquinones as a Chain-Breaking Antioxidant During the Oxidation of Styrene. Int. J. Chem. Kinet. 2002 V.34: p.162- 171,

2. V. Roginsky, T. Barsukova, D. Loshadkin, E. Pliss. Substituted para-hydroquinones as an inhibitor of lipid peroxidation Chem. Phys. Lipids. 2003. v.121, p.89-98.

3. Д.В. Лошадкин, E.M. Плисс, Кинетический анализ антиокислительного действия 1,4-замещенных гидрохинонов, Башк. хим.ский журн, 2004, №5 с. 86-90.

4. Д.В. Лошадкин, Е.М. Плисс, Механизм антиокислительного действия 1,4-замещенных гидрохинонов, Башк. хим.ский журн., 2004, №5 с. 91 - 97

5. Д.В. Лошадкин, Е.М. Плисс, Методическая база определения параметров антиоксидантной активности замещенных гидрохинона. Изв.ВУЗов. Химия и хим. технология, 2005, том 48, вып. 2, с. 53-57.

6. Лошадкин Д.В., Плисс Е.М. Замещенные 1,4-гидрохинона как ингибиторы полимеризации стирола. Материалы 7-й Международной конференции «Наукоёмкие химические технологии - 2001», Ярославль, 2001, т. 2, с. 241.

7. Лошадкин Д.В., Гробов A.M., Сирик A.B., Плисс Е.М. Механизм стабилизации полифенолами полимеров и полимеризационно-способных соединений. Материалы 10-й Международной конференции «Наукоёмкие химические технологии - 2004», Волгоград, 2004, т. 2, с. 712.

Лицензия ПД 00661. Подписано в печать 14.04.05 Объем 1 п.л. Заказ. 686. Т. 100.

Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета

150000, г. Ярославль, ул. Советская, 14а. Тел.30-56-63

»1 053 1

РНБ Русский фонд

2006-4 8353

Список сокращений.

Введение.

1. Анализ литературных данных.

1.1. Механизм окисления непредельных соединений.

1.1.1. Соединения 1-й 1,1 -замещенных этиленов.

1.1.2. Механизм окисления 1,2-замещенных этилена.

1.1.3 Кинетика и механизм радикально-цепных реакций неингибированного окисления полиненасыщенных жирных кислот и их эфиров.

1.1.3.1. Общая характеристика окисления.

1.1.3.2. Кинетические параметры элементарных стадий.

1.1.3.3. Детальный механизм окисления полиненасыщенных жирных кислот.

1.1.3.4. Зависимость скорости окисления от концентрации кислорода.

1.1.3.5. Особенности неингибированного окисления полиненасыщенных жирных кислот в организованных системах.

1.2. Кинетика и механизм ингибированного окисления фенольными антиоксидантами.

1.2.1. Механизм и кинетические особенности действия монофенольных антиоксидантов.

1.2.1.1 .Общая характеристика механизма действия фенолов.

1.2.1.2.Реакция фенольных антиоксидантов с пероксильными радикалами.

1.2.1.3.Реакции феноксильных радикалов.

1.2.1.4. Особенности ингибированного окисления полиненасыщенных жирных кислот монофенольными антиоксидантами.

1.2.1.5. Ингибированное окисление в организованных системах.

1.2.2. Полифенолы.

1.2.3. Механизм действия гидрохинонов.

2. Экспериментальная часть.

2.1. Применяемые материалы.

2.2. Реакторы и установки.

2.3. Методы исследования.

2.4 Статистическая обработка данных и компьютерное моделирование.

3. Разработка методической базы определения параметров антиоксидантной активности замещенных гидрохинонов.

3.1. Методика расчёта периода индукции.

3.1.1. Вычисление периода индукции «методом касательных».

3.1.2. Интегральный метод определения периода индукции.

3.2. Расчёт к7 при различных схемах ингибированного окисления.

3.2.1. Расчет к7 с учетом реакций (7), (8) и (9).'

3.2.2. Оценка к7 с учетом побочных реакций.

4. Исследование механизма антиокислительной активности замещенных гидрохинонов при окислении стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных системах.

4.1. Стехиометрические коэффициенты ингибирования.

4.1.1 .Значения Г в окисляющемся стироле.

4.1.2. Побочные реакции.

4.1.2.1. Реакция прямого окисления гидрохинона.:

4.1.2.2. Взаимодействие с субстратом окисления.

4.1.2.3. Реакция феноксильного радикала с кислородом.

4.1.3. Значения f в окисляющемся метиллинолеате.

4.1.4. Значения f при окислении метиллинолеата в мицеллах. . 93 4.2. Реакционная способность замещенных гидрохинонов в реакциях с перекисными радикалами стирола и метиллинолеата.

4.2.1. Значения к7 в окисляющемся стироле.

4.2.2 Значения к7 в окисляющемся метиллинолеате.

Выводы.

Актуальность работы. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) является основной причиной нестабильности природных масел и других липидсодержащих продуктов. Особенно неустойчивы к действию О2 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), имеющие в своей структуре две или более двойных связей. Они относятся к легко окисляемым органическим соединениям. ПНЖК и их эфиры являются основным субстратом ПОЛ в биологических системах [1]. Эти процессы идут, как с участием ферментов (липоксигеназа, пероксидаза), так и неферментативно. И те и другие играют важнейшую роль в регулировании физиологических процессов, являющихся причиной или сопутствующим обстоятельством ряда патологий [2].

Интерес к вопросам перекисного окисления липидов в биологических мембранах резко возрос в самое последнее время, свидетельством чему служат многочисленные публикации в самых различных биологических и медицинских периодических изданиях. Еще около десяти лет назад изучение цепных реакций перекисного окисления жирных кислот представляло собой как бы незначительные ответвления от различных отраслей науки, в свою очередь достаточно далеко отстоящих друг от друга. В химической кинетике, в проблемах пищевой промышленности, в отдельных вопросах патологии, токсикологии, радиобиологии, биохимии, биофизики и т. д. встречались разрозненные исследования, посвященные перекисному окислению липидов, но каждое из них, взятое в отдельности, относилось как бы к частному случаю, второстепенному в масштабах каждой из перечисленных наук. Но по мере накопления фактов становилось все более очевидным, что изучение свободно-радикального цепного окисления ненасыщенных жирных кислот в клетке само по себе является важной научной проблемой, которая находится в точке пересечения целого ряда смежных дисциплин [3-5].

Прежде всего проблема перекисного окисления липидов в биологических мембранах находится, как и вообще биология мембран, на рубеже между биохимией и биофизикой. Биохимические методы выделения субклеточных частиц, энзимологического контроля, равно как и анализа продуктов перекисного окисления, находят важное дополнение - в биофизических методах изучения свободно-радикальных процессов, среди которых в данном случае наиболее плодотворным оказалось измерение хемилюминесценции, сопровождающей эти процессы. Биохимическая концепция метаболизма, регулируемого рядом факторов, включая энзимы, дополняется биофизическими категориями реакций свободных радикалов в бимолекулярной структуре биологических мембран [6].

Изучение перекисного окисления липидов сблизило и две другие науки: химическую кинетику и патологию. Как и в случае других органических соединений, перекисное окисление липидов подчинено кинетическим закономерностям, характерным для цепных реакций, которые изучены на объектах, далеких от биологии, скажем, на примере жидкофазного окисления органических соединений [7]. Но с другой стороны, появление перекисей в тканях является одним из важных факторов действия повреждающих агентов, например, радиации, ядов или авитаминоза [1]. Пока изучение кинетики ведется на примере углеводородов, а изучение патологии — на уровне целого организма, между этими двумя направлениями нет настоящей связи. Но при переходе исследований на уровень растворов и суспензий липидов, биологических мембран или органелл кинетика и патология становятся причиной и следствием одних и тех же молекулярных событий.

В процессе жизнедеятельности образуются свободные радикалы, которые способны разрушать биологические системы. Для предотвращения разрушения этих систем свободными радикалами, в организме содержатся разнообразные антиоксиданты.

К природным антиоксидантам относятся гидрохиноны. Изучение механизма действия и определения антиоксидантной активности таких соединений по отношению к свободным радикалам представляет большой интерес для органической химии, биологии и медицины [8]. При этом необходимо отметить, что систематических исследований детального механизме процесса до настоящего времени практически не проводилось. Не достаточно разработана и методическая база определения таких важнейших кинетических параметров ингибированного окисления, как стехиометрический коэффициент ингибирования и значение основной константы скорости ингибированного окисления - константы скорости реакции перекисного радикала с молекулой ингибитора.

Поэтому представляется весьма актуальным исследование по установлению механизма и антиоксидантной активности (^Нг в гомогенных растворах, в ненасыщенных липидах и в водных мицеллах и липосомах. Цель работы:

- разработка методической базы определения кинетических параметров антиоксидантной активности гидрохинонов, систематическое исследование антиоксидантной активности гидрохинонов в гомогенных системах и в водных мицеллах с установлением детального механизма процесса и выявлением роли побочных реакций. Научная новизна

Впервые проведен детальный кинетический анализ применяемых подходов к расчету параметров антиоксидантной активности ингибиторов: стехиометрического коэффициента ингибирования (/) и константы скорости реакции ингибитора с пероксирадикалом (к7).

Показано, что определение значений этих параметров, существенно зависит, как от методики их измерения, так, и (при расчёте к7) от вклада побочных реакций в детальный механизм процесса.

На основании компьютерного моделирования и экспериментального исследования, предложены методы корректного расчета Г и к7 для процессов ингибирования п-замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных растворах.

Впервые обнаружен эффект зависимости величины f от скорости инициирования при ингибирования п-замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных раствопах, что объяснено участием феноксильного радикала в реакции с молекулярным кислородом.

Автор защищает:

- методику определения и расчета f и к7 для процессов ингибирования п-замещенными гидрохинона окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных системах.

- Механизм ингибирования п-замещенными гидрохинона окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных системах.

Научно-практическая ценность. Предложен универсальный метод расчета стехиометрических коэффициентов ингибированип, применимый для антиоксидантов любой силы. Разработана методика применения компьютерного моделирования для определения к7 в процессах ингибирования п-замещенными гидрохинонами окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных растворах, учитывающая побочные реакции. Получен обширный массив кинетических данных (значения f и к7 для четырнадцати замещенных гидрохинонов) для ингибированного окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных и мицеллярных, что может служить основой для этих процессов процессов в химической технологии и при функционировании организованных систем.

Выводы

1 .Разработан общий подход к оценке параметров антиоксидантной активности ингибиторов (на примере гидрохинонов), заключающийся в комбинации экспериментального исследования процесса с компьютерным моделированием его механизма на уровне элементарных стадий.

2. Проведен кинетический анализ методической базы определения стехиометрического коэффициента ингибирования и показано, что расчет его из длительности индукционного периода возможен только для сильных ингибиторов. Предложена интегральная методика определения тинд, позволяющая рассчитывать í для ингибиторов любой силы.

3. Методика для расчета к7, первоначально разработанная для случая монофенольных антиоксидантов, модифицирована под особенности действия гидрохинонов.

4. Впервые измерены параметры антиоксидантной активности (Г и к7) для четырнадцати гидрохинонов в окисляющихся стироле и метиллинолеате в гомогенной системе, и при окислении метиллинолеата в 80$-мицеллах.

5. Экспериментально и с помощью компьютерного моделирования выявлены причины низких значений стехиометрического коэффициента ингибирования гидрохинонов.

6. Обнаруженный эффект зависимости величины Г от скорости инициирования при ингибирования 0Н2 окисления стирола и метиллинолеата в гомогенных растворах объяснен участием феноксильного радикала в реакции с молекулярным кислородом.

1. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972, 252 с.

2. Kagan V. Е., Lipid peroxidation in Biomembranes, CRC Press. Boca ration Florida, 1988, 182p.

3. Porter N. A., Free radical bid. 1980, V.4, p.251.

4. E. T. Denisov, I. B. Afanas'ev, Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology CRC Press, 2005. p. 331.

5. Terao J., Matsushita S. // Lipids. 1986. V. 21. № 4. p. 255

6. Александров А. Л.//Кинетика и катализ. 1987. т. 28. № 3. с. 536-543.

7. Могилевич М.М., Плисс Е.М. Окисление и окислительная полимеризация не-предельных соединений. М.: Химия, 1990, 240 с.

8. Brunmark, А., 1989. Redox and addition chemistry of quinoid compounds and its biological implications. Free Rad. Biol. Med. V7, p. 435-4779. 13. Арцис М.И., Заиков Г.Е. Кинетика и катализ. 1971. Т. 12. №1. С. 39-44.

9. Плисс Е. М., Александров А. Л., Могилевич М. М.// Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1975. № 9. С. 1971-1974.

10. Мачтин В. А., Плисс Е. М.//ЖОрХ. 1990. т. 26. № 3.

11. Мачтин В. А., Свитыч Р. Б., Плисс Е.М.//Ж. структурной химии. 1990. т. 31. №2, С.48-53

12. Bascetta Е, Sunstone F.D, Watton J.L, J.Chem. Soc., Perkin 2, 1983, № 5, p.603-613.

13. Evans J.C., Jackson S.K., Rowlands C.C., Barratt M.D., B.B.A 1985, № 3, p. 421-425.

14. Korcek S., Chenier J.H.B., Howard J.A., Ingold K.U., Canad J.Chem., 1972, V.50, №4, 2285-2297.

15. Howard J. A., Ingold K.U., Canad J. Chem, 1967, V.45, № 7, p.793-806.

16. Porter N. A, Acc. Chem. Res., 1986, V.19, № 8, p.262-268

17. Howard J. A., Ingold K. U.//Canad. J. Chem. 1967. V.45, №3 p. 785-793.

18. Yamamato Y., Niki E., Kamija Y., Lipids, 1982, V.17, № 12, p. 870-871.

19. Яншимиева H., Скибида И., Майзус 3., Попов А., Изв. отд. хим. Наук Бел. АН, 1971, № 1 С.1-9.

20. Bailly Н. // Advan. Chem. Series. 1968. V.75. p. 138-149.

21. Cosgrove J.P., Church D.F., Piyor W.A., Lipids, 1987, V.22 № 4, p.299-304.

22. Barclay L.R.C., Macneil J.M., J. Vankessl., Forrest В J., Porter N.A., Lehman L.S., Smith K.J., Ellington J.C., J. Amer. Chem. Soc., 1984, V.22', p.6740-6747.

23. Barclay L.R. C., Locke S.J., Macneil J. M., Canad. J. Chem., 1983, V.61, № 6, p.1288-1290.

24. Barclay L.R.C., Locke S.J., Macneil J.M., Burton G.W., Ingold K.I., JACS, 1984, V.62, № 8, p.2479-2481.

25. Castle L., Perkins M. J., JACS, 1986, V.108, 6381-6382.

26. Бенсон С. Термохимическая кинетика. М.: Мир, 1971. 308 с.

27. Haslbeck F., Grosch W., Firl J.,BBA, 1983, V.750, №1, p.185-193.

28. Chan H.W. S., Levett G., Lipitt, 1977, V.12, № 1 p.99-106.

29. Mill Т., Hendry D.G. // Сотр. Chem. Kin. 1980. V.16. P. 1-88.31 .Ушкалова В. H., Кинетика и катализ, 1984, Т.25, № 2, С.283-286.

30. Денисов Е. Т., «Кинетика гомогенных химических реакций» М: Высшая школа, 1988, с. 392

31. Balland J. L., Frans. Faraday Soc., 1950, V.46, № 5, p. 358-368.

32. Юрченко H. И., Гольденберг В.И., «Кинетика и катализ», 1980, Т.21, № 7, С. 606-615

33. Porter N. A., Lehman L. S., Weber В.А., Smith K.J., J.Amer. Chem. Soc., 1981, V.103, № 12 p. 6447-6455.

34. Barclay L.R. S., Locke S J., Macneil J.M., Canad J.Chem., 1985, V.63, №3 , p. 366-374.

35. Erben-Russ M., Michel C., Bors W., Saran M., J. Phys. Chem., 1987, V.91, №9, p. 2362-2365.

36. Maillard В., Ingold К. I., Scaino J. C.,J. Amer. Chem. Soc., 1983, V.105, №15, p. 5095-5099.

37. Соколов А. В., Никаноров А. А., Плисс Е. М., Денисов Е. Т.//Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. № 4. С. 778-781.

38. Frankel Е. N., Prog. Lipid Res.,1985, V.23, p. 197-221.

39. Weenen H., Porter N.A., J. Amer. Chem, Soc., 1982, V.104, №19, p.5216-5221.

40. Porter N. A.,Lehman L. S., Weber B. A., Smith K. J., J. Amer. Chem. Soc.,1981, V.101, №21, p.6447-6455.

41. Chan. H. W. S., Levett G., Lipids, 1977, №12, p.99-105.

42. Chan. H. W. S., Levett G., Mattew J. A., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1978, №17, p. 756-764

43. Porter N. A., Wujek D. G., J. Amer. Chem. Soc., 1984, V.106, №9, p.2626-2629.

44. De Groot H., Nail Т., Chemistry and Physics of Lipids, 1987, V.44, p.209-226.

45. Chatterjee S.N., Agarwa S., Free radicals biology and medicine, 1988, V.4, №1, p. 51-72.

46. Hendry D.G., Mayo F.R., Schuetzle D.// Ind. Eng. Chem. Product. Research and De-velopment. 1968. V.7, №4, p. 136-145.

47. Niki E., Antioxidants in reaction to lipid peroxidation, Chem. Phys. of Lipids, 1987, V.44, №7, p.227-253.

48. Barclay L. R. C., Ingold K. U., JACS, 1981, V.103, №5, p.6478-6485.

49. Рогинский В.А. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ, T.7, № 3, 1990, С. 297 -305.

50. Burton G.W.,Yoyce A., Ingold K.U., Archives of Biochemistry and Biophysics, 1983, V.221, №1, p. 281-290.

51. Burkey T.Y., Griller D., J. Amer. Chem. Soc., 1985, V.107, №5, p.246-249.

52. Burkey T.Y.,Griller D., Lindsay D.A., Scaino Y. C., J. Amer. Chem. Soc., 1984, V.106. № 7, p.1983-1985.

53. Рогинский В.А., Фенольные антиоксиданты эффективность и реакционная способность. М: наука, 1988, 248 с.

54. Naninga P.S., Benson S.W. // J. Phys. Chem. 1979. V.83, №9. p. 1138 1142.

55. Howard I.A., Ingold K.U., // Canad. J. Chem. 1963. V.41, №16. p. 1744 1751.

56. Беляков В.А., Шанина Е.Л., Рогинский В.А., Миллер В.Б., // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1975. № 1. С. 2685 2691.

57. Howard I.A., Furimsky Е., // Canad. J. Chem. 1973. V.51, №22. p. 3738 -3745.

58. Mahoney L.R., Da Rooge M.A. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. V.97, № 16. p.4722 4731.

59. Howard I.A., Ingold K.U. // Canad. J. Chem. 1963. V.41, №12. p. 2800 2807.

60. Цепалов В.Ф., Харитонова B.A., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. // Кинетика и катализ. 1977. Т. 18, № 5. С. 1261 1267.

61. Цепалов В.Ф., Харитонова В.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. // Кинетика и катализ. 1977. Т. 18, № 7. С. 1395 1403.

62. L. R. С. Barclay, М. R. Vinqvist, К. Mukai, S. Itoh, and Н. Morimoto., J. Org. Chem. 1993, V.58, 7416-7420

63. Уткин И.В., Соколов A.B., Плисс Е.М. // Изв. АН., Сер. Хим. 1992 № 12 С. 2713-2717.

64. Landoldt-Bornstein A. Numerical Adta and Functional Relationships in Science and Technology. New Series, Group И, V. 13, subv. d / Berlin et al: SpringerVerlag, 1984. 431 p.

65. Vitamin E. A comprehensive treatise. Ed. L.Y. Maclin, New-York Basel; M.Decker, 1980, 660 p.

66. Burton G.W., Doba Т., Gabe E.I., Hughes L., Lee F.L., Prasacel., Ingold K.U., J. Amer. Chem. Soc., 1985, V.107, №7, p. 7053-7065.

67. Burton G.W., Ingold K.U., Acc. Chem. Res. 1986, V.19, №7, p. 194-201.

68. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г., Успехи химии, 1985, Т.54, №9, С. 15401558.

69. Burton G.W.,Yoyce A., Ingold K.U., Archives of Biochemistry and Biophysics, 1983, V.221, №1, p. 281-290.

70. Scott G., Atmospheric oxidation and antioxidations. Amsterdam London -New-York: Elsevier publ. comp. 1965, 269 p.

71. Рогинский В .А., Крашенинникова Г.А., Докл. АН СССР, 1987, Т.293, №1, С. 157-162

72. Рогинский В.А., Крашенинникова Г.А., Кинетика и катализ, 1987, Т.28, №2, С. 305-312.

73. Крашенинникова Г.А., Рогинский В.А., Кабанова E.H., Кинетика и катализ, 1988, Т.29, №4, С.800-807.

74. Иванова Р.А,Пименова Н.С., Жигулева Е.А., Козлов Э.И., Цепалов В.Д. Хим.-ферм. Журн., 1980, №8, С. 58-62.

75. Гольденберг В.И., Юрченко Н.И., Белостоцкая И.Г., Комисарова Н.Л., Изв. АН СССР сер. Хим., 1977, №11, с.2473-2477

76. Юрченко Н.И., Гольденберг В.И., Кинетика и катализ, 1980, Т.21, №3, С.606-611

77. Ушкалова В.Н., Кадочникова Г.Д., Кинетика и катализ, 1984, Т.25, №4, С.794-798

78. Эмануэль H. М., Заиков Г. Е, Майзус 3. К. Роль среды в радикально-цепных реакциях окисления органических соединений. M.: Наука. 1973. 279 с.

79. Burton G.W., Ingold K.U, J. Amer. Chem. Soc., 1985, V.107, №7, p. 70737075.

80. Рогинский B.A. // Кинетика и катализ. 1990. Т. 31. № 3. С. 546 553.

81. Prayor W.A., Strickland Т.,Church D.F., J. Amer. Chem. Soc., 1989, V.l 10, №7, p.2224-2229.

82. M.Foti and G. Ruberto, J. Agrie. Food. Chem., 2001, V.49, p.342-349.

83. J.S. Wright, E.R. Johnson and G.A. DiLabio, J. Am. Chem. Soc., 2001, V.123, 1173-1178.

84. F. Hi and L.R.C. Barclay, Can. J. Chem, 1998, Y.76, p.171-178.

85. M.J. Kamlet, J.L. Abbound, M.H. Abraham and R.W. Taft, J. Org. Chem. Soc, 1997, V.l 19, p.5764-5771.

86. E.C. Horswill and K.U. Ingold, Can. J. Chem, 1966, V.44, 985-993.

87. L.R.C. Barclay, F. Hi and J.Q. Norris, J. Wood. Chem. Tech., 1997, V.17, p. 73-81.

88. F. Shahidi (ed.), Natural Antioxidants. Chemistry, Health Effects, and Applications, L.R.C., 1997.

89. L. Packer and A.S.H. Ong (Eds.), Biological Oxidants and Antioxidants. Molecular mechanism and Health Effects, AOCS Press, Champaign, Illinois, 1998., 336 p.

90. C.A. Rice-Evans, N.J. Miller and G. Paganda, Trends Plant Sci., 1997, 2, p. 152-158.

91. S.V. Jovanovic, S. Steenken, C.W. Boone and M.G. Simic, J. Am. Chem. Soc., 1999, V.121, p.9677-9683.

92. G. Gao, E. Sofic and R.L. Prior, Free Radical Biol. Med., 1997, V.22, 749758.

93. V. A. Belyakov, V.A. Roginsky and W. Bors, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1995, V.15 p. 2319-2326.

94. P. Pedrielli, G.F. Pedulli, and L.H. Skibsted, J. Agric. Food Chem., 2001, V.49 p. 3034-3041.

95. B. Halliwell and J.M.C. Cutteridge (Eds.), Free Radicals i:: Biological Medicine, 3rd edn., Oxford Science Publications, 1999.

96. J.J. Inbaraj, R. Gandhidasan and R.Murugesan, Free Radical Biol. Med., 1999, V.26, p. 1072-1077.

97. J.J. Inbaraj, M.C. Krishna, R. Gandhidasan and R.Murugesan, Biochim. Biophys. Acta, Med., 1999, 1472, p.462-468.

98. E.S. Krol and J.L. Bolton, Chem.-Biol. Interact., 1997, V.104, 11-20.

99. L.R.C. Barclay, The Chemistry of Phenols, AOCS Press, Champaign, Illinois, 2003.

100. J. Pospisil, E. Lisa and I. Buben, Eur. Polym. J., 1970, V6, p, 1347-1352.

101. E. Lisa, L. Kotulak, J. Petranek and . J. Pospisil, Eur. Polym. J., 1972, V.8, p.501-507.

102. E. Lisa, and . J. Pospisil, J. Polym. Sci., Polym. Symp, 1973, V.40, p.209-218.

103. Т. Yamamura, К. Nishiwaki, Y. Tanigaki, S. Teraushi, S. Tdmiyama and T. Nishiyama, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, V.68, p.2955-2963.

104. M.I. de Heer, P. Mulder, H-G. Korth, K.U. Ingold and J. Lusztyk, J. Am. Chem. Soc., 2000, V.122, p.2355-2361.

105. K.U. Ingold, V.W. Bowry, R. Stocker and C. Walling, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1993, V.90, p.45-52.

106. H.Shi, N.Noguchi and E.Niki Free Radical Biology and Medicine, 1999, V.27, p.334-346.

107. V. Roginsky, Free Rad. Res., 2001, V.35, p. 55-62.

108. A. Mordente, G. E. Martorana, G. Minotti and B. Giardina, Chem. Res. Toxicol, 1998, V. 11, p.54-63.

109. D. Florenti, L. Cabrini and L. Landi, Free Radical Research Communications, 1993, V.18, p.201-209.

110. Vitaly Roginsky and Tatyana Barsukova J. Chem. Soc., Perkin Trans, 2000, №7, p.1575-1582.

111. Loshadkin, D., Roginsky, V., Pliss, E., 2002. Int. J. Chem. Kinet., V.34, №3 p. 162-171.

112. Roginsky V. А., Т. K. Barsukova, A. A. Remorova and W. Bors J. Am. Oil Chem. Soc. 1995, V.64, №5, p.152-159.

113. Худяков И.В., Ионге К.Д,, Левин П.П., Кузьмин В.А., /У Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. № 7. С. 1492-1498.

114. Рогинский В.А. // Хим. физика. 1985. Т. 4, №9. С. 1244-1249.

115. Land E.J., Porter G. // Trans. Faraday Soc. 1963. V. 59, № 9. p. 2016 2022.

116. Худяков И.В., Ясменко А.И., Кузьмин В.A., // Нефтехимия. 1978. Т. 18, №5. С. 716-721.

117. Yamamoto Y., Niki Е., Kamija Y. // Lipids. 1982. V.17, № 12. p. 870-874.

118. Рогинский B.A., Уткин И.В. // Кинетика и катализ. 1991. Т. 32. № 4. С. 814-819.

119. L.R.C. Barclay, К.А. Baskin, К.А. Dakin, S.J. Locke and M.R. Vinqvist // Canad. J. Chem. 1990. V.68, p. 2258 2269.

120. Рогинский В .А. // Кинетика и катализ. 1996. Т. 37. № 4. С. 521 527.

121. Рогинский В.А. // Журн. Орган, химии. 1989. Т. 25. № 3. С. 449-459.

122. Ross, А.В., Mallard, W.G., Helman, W.P., Buxton, G.F., Huie, R.E., Neta, P., 1994. NDRL-NIST Kinetics Database Version 2. NST Standard Reference Data, Gaithersburg.

123. Пальм В.А., Основы количественной теории органических реакций JL: Химия, 1977,310 с.