Механизмы гидролиза азлактонов, катализируемого хиральными комплексами Cu(II) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯ им. А.Н.НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи УДК 542.91 : 541.49 : 546.562 : 547.574.2

САЧУРШГЛ Ирина Борисовна

ИШНИЗЙ ГИДРОЛИЗА АЗЛАПТОНОВ, КЛТАЯИЗИРУЕШГО ХНРЛЛЫ!Ь?0( КОМПЛЕКСАМИ Cu(II).

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени (сандидата химических наук

Москва 1992

- г -

Работа выполнена в Ордена Ленина Институте Эдементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской Академии наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Ю.Н.Белоконь Научный консультант:

кандидат химических наук Тараров В.И.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Е.И.Карпейская

доктор химических наук, профессор А.К.Яцимирский

Ведущая организация: Институт Химической Физики РАН

Защита состоится " /У" ¿¿¿¿¿л' 1992 г. в /С час. мин, на заседании Специализированного Совета К 002.99.02. в Ордена Ленина Институте Эдементоорганических соединений . им. А.Н.Несмеянова РАН по адресу: 117813, Москва, ул.Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС

1992 г.

. Г.П.Зольникова

Автореферат разослан " Л?-" ¿И^АгЛ^

Ученый секретарь Специализированного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. «-Аминокислоты Ь-конфигурации являются основой Есех природных белков. Они находят широкое применение в медицине, фармакологии, биохимических и биологических исследованиях, сельском хозяйстве, парфюмерии и пищевой прошли- • .ценности.

О-Аминокислоты в природе входят в состав некоторых антибиотиков. В связи с развитием синтетических методов получения физиологически активных веществ и пептидов потребность в й-аминокислотах мохет возрасти.

Естественно, что аминокислоты, полученные микробиологически или из гидролизатов природных белков, имеют и могут иметь только Ь-конфигурацию. В отлично от этих методов традиционный химический синтез дает возможность получать практически все аминокислоты, в том числе и небелковые, одновременно в Ь- к О-формах с использованием ферментативных или кристаллизационных методов расщепления рацематов аминокислот или их предшественников .

Особое положение занимает асимметрический синтез, даюкщй возможность химическим' путем получать в избытке один из энан-тиомеров аминокислот. В последнее время разработаны методы асикиетричесюто синтеза аминокислот с опг:гческой чистотой вьете 95Х. Это - асимметрическое гидрирование производных гг-ацилами-нокоричшх и «-ациламиноакршювых ютслот и асимметрическое «-С-алкшшрование простейших ашшогаклот (глицина или аланина) с ' нспс л>зованяем хираяыгаго реагента в стехиометркческих ми каталитических ютличествах по отнопенкп к исходному субстрату. Однако в случае гидрирован!« требуются достаточно дорогие фсс-фин-родиеные »саталиеаторы, а во втором, - многостадийная модификация аминокислот, делающих их С-Н кислотами. Все это значительно удорогает производство. Поэтому, несмотря на достигнутые в последнее время успехи в области асимметрического синтеза

аминокислот, поиск альтернативных вариантов остается актуальным.

В качестве одного из таких вариантов может Сыть предложено энантиоселективное раскрытие цикла насыщенных азлактонов, которые легко получаются методом Эрленмейера. Азлактоны обладают высокой подвижностью « - водорода, т. е. оба энантиомера азлак-тона находятся в равновесии. При необратимом раскрытии цикла под действием хиралыгаго нуклеофила, когда один из энантиомеров азлактона будет раскрываться быстрее другого, возможно осуществление асимметрического превращения типа асимметрического прев-ращениия 2-го рода. В прикладном аспекте это означает, что про-мышленно освоенный процесс синтеза D.L-аминокислот можно сделать "асимметрическим.

Цель работы. Целью настоящей работы является синтез и установление структуры комплексов переходных металлов -CCu(II) и N1(11)} на основе (3)-2-[(Н-бензшшролил)амина]бенэальдоксима, изучение поведения этих комплексов в водных растворах, а также их каталитической активности в реакциях гидролиза и апкоголиза азлактонов; установление механизмов каталитических реакций.

Научная новизна'и практическая значимость работы. Впервые на примере 2-метил-4-бензил-5 - оксазолона (МБА) установлено, что раскрытие цикла азлактонов модет быть осуществлено комплексами Cu(II) с (S)-2-[(Ы-бензилпролил)амина]бензальдоксимом (L) и происходит в каталитическом режиме, причем максимальное ускорение гидролиза МБА в вависимости от условий проведения эксперимента составляет от 7 до 230 раз по сравнению со спонтанным гидролизом.

Выделены два активных нейтральных комплекса CuL(LH-i)(С1)] и Cu2(LH-2>2. Структура последнего установлена методом рентге-неструктурного анализа. Показано, что в водных растворах этих комплексов устанавливается термодинамическое равновесие между димер-мономерной и аквагидроксо формами. Положение равновесия определяется только величиной рН раствора. Катализ азлактона (МБА) при данном рН не зависит от того, какой комплекс Cut(LH-;)

; (С1)] или Сиг(ЬН-2)2бьш ваят в качестве исходного.

Установлено, что каталитический гидролиз ингибируется субстратом. Показано, что каталитическая реакция раскрытия цикла происходит в координационной сфере комплекса, и атом кислорода

оксимной группы играет ключевую роль. Показано, что при 25Х превращении субстрата наблюдалось обогащение продукта М-ацетил-фенилаланина 0 - изомером (оптическая чистота составляла от 8 до 15%).

Установлено, что комплекс Сиг(Ш-2)2 ускоряет сальвсшиэ МБА. В конкурирующей реакции сольволива-гидролиза соотношение продуктов реакции не зависит от того, проходил ли этот процесс спонтанно или каталитически. Эти факты позволяют предположить, что катализ комплексом сольволива МБА происходит по механизму общеосновного катализа. Показано, что координация азлактона с ионом Си(П) повышает его кинетическую С-Н кислотность.

В практическом аспекте это значит, что при соответствующем выборе растворителя и нуклеофила эта каталитическая система может функционировать как ретрорацемизация.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано две статьи.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Она изложена на ¡26*л. печатного текста, содержит/^ таблиц,^ схем, Ж рисунков. Библиография содержит ¿^ссылку. В.литературном обзоре рассматриваются последние данные по кинетической С-Н кислотности азлактонов, возможным механизмам раскрытия аалактонового цикла, в том числе и энантиоселективного.

СОДЕРЖАНИЕ- РАБОТЫ

1. Выбор каталитической системы. Молекулу азлактона можно представить как циклический эфир N7замещенной аминокислоты. Поэтому мы предположили, что механизм каталитического гидролиза азлактонов должен мало отличаться от известного механизма гидролиза эфиров и амидов аминокислот, катализируемого комплексами переходных металлов. Такой механизм налагает определенные требования на структуру катализатора: комплекс должен иметь, во-первых, одно координационное место, занятое молекулой растворителя, которая может быть замещена на молекулу субстрата и, вов-торых, нуклеофильную группировку, способную участвовать в каталитическом акте Поэтому был выбран ряд комплексов, которые в

водных растворах могут давать структуры 1-У, отвечающие требованиям данного механизма:

Си—Ñ I I

H¿0 СГ

щ

"N — Ni — N I I I. СИ, Н,0 О" I 2 2 Ph

IV

"N- Си—N' F I I I СН, Н-0 О"

• I 2 2

Ph

Однако, каталитической активностью обладали только комплексы Cu (II) на основе (S)-2-[(Ы-бензилпролил)амино]бензаль-доксима (L) и (S) -2- С(N-бенаилпролил) аминоЗбензофеноксима. Комплекс Cu(II) на основе L ускорял гидролиз 2-метил-4-бен-зил-5-оксазолона (МБА) в смеси вода:ацетонитрил (>10:1) при рН-5, при соотношении катализатор субстрат 1:100 в 7 раз по сравнению со спонтанным гидролизом; а комплекс меди на основе (S)-2-[(N-бенаилпролил)аминоЗбензофенйксима увеличивал скорость гидролиза ЫБА только в 3 раза, при соотношении катализатор: субстрат 1:10 в тех же условиях. Изучение механизма катализируемого гидролиза МБА было проведено на примере комплекса Cu(II) на основе (S)-2- [(М-бензилпролил)ашно]бенаальдоксима (L).

(

2.Синтез и свойства 'комплексов Си(Н) с (3)-2-С (Ы-бензилпролил)аминоЗбензальдоксимом Ь.

Реакцией эквимолярных количеств соли меди(П), (5)-2-С(М-6ензилпролил)амино]бензальдегидом , МеОИа и ИНгОН в зависимости от условий обработки реакционной смеси могут быть получены два различных комплекса Си[(Ш_1)(С1)1 и Сигг-Строение комплексов подтверждено элементным анализом. Характер координации лиганда с ионом Си(П) подтвержден сравнением ИК-спектров комплексов с ИК-спектрами лиганда. Методом рентге-ноструктурного анализа установлена структура димерного комплекса Си2(1Н-г)г в кристалле (рис.1). Димер образован двумя нейт-1 ральными молекулами комплекса с ионизированной амидной и оксим-ной группами. Существенной особенностью комплекса является искажение его хелатных колец, которое приводит к выводу ионизированного оксимного кислорода из плоскости, образованной коорди-

СиС(ЬН_1)(С1)1 си2ан-2)г

Электронные спектры Си[(ЬН_1)(С1)3 и СигСЬН-гЭг в СНИэ значительно различаются, однако в смеси МеСМ - водный ацетатный буфер рН 5 спектры идентичны и не зависят от того, какой из компле.иов Са[(ЬН-1)(С1)] или Сиг(ЬН_2)2 был взят в качестве исходного. При одинаковых рН (в интервале 5-7) скорость каталитического гидролиза МБА не зависит от того, какой из этих двух комплексов был взят в качестве катализатора. Из этого следует, что в водном растворе наблюдается быстрое превращение

Си(1Л--1НС11 и Сиг(Ш-г)2. приводящее к одинаковому набору час

Рис.1. Структура комплекса Си2(Ш-2)2 по данным РСА.

Очевидно, что частицы, содержаще в своей координационной сфере ион хлора не принимают сколько-нибудь заметного участия в равновесии ни как реакционноспособные соединения, ни как часть "балласта", уводящего катализатор из зоны реакции..В противном случае, реакционная способность растворов, полученных ив Си(ЬН_1>(С1) и Сиг(Ш-2)е, существенно бы различалась. Иными словами, концентрация частиц, содержащих в своей координационной. сфере ион хлора, пренебрежимо мала в водных растворах, не содержащих посторонних хлоридов металлов. Схема 1, по-видимому, включает все частицы, которые могут существовать в водном растворе, и полностью описывает подобное равновесие частиц, включая кислотную диссоциацию координированной альдоксимной труппы и (или) координированной молекулы воды.

сис (Ш-1) (С1) З^СиС (1Л-1) (НгО) 1+ + СГгг=СиС(1Д-2) (Н20)3 + н+

1/2Сиг |[аН-2)(0Н)]~ + н+

К1

К*,.!

На. 2

Схема 1

Таблица 1.

Изменение среднечисловой молекулярной массы (Мп) комплекса СиС(Ш-1) (С1)] в этаноле от концентрации а)

о Мп КзхЮ3 Ь),

г/100мл моль/л

0,0867 277 2,1

0,1242 299 1,3

0,1517 300 1.5

0,1800 306 1,5

0,2092 313 1,3

а) - теоретически вычисленная молекулярная масса

СиС(Ш-1)(С1)] равна 420 - константа равновесия реакции, изображенной на схеме 2

Таблица 2.

Изменение среднечисловой молекулярной массы (Мп) комплекса Сиг(ЬН-2)2 в этаноле от концентрации а).

с, Мп К4Х103 Ь)

г/100мл моль/л

0,1875 500 3,2

0,3108 529 2,7

0,3750 535 2,9

0,4308 545 2,8

0 5017 538 3,4

а) - теоретически вычисленная молекулярная масса

Сиг(Ш-г)2 равна 770 Ь) - константа равновесия реакции, изображенной на схеме 3

Доказательством наличия процессов диссоциации (с константами равновесий К1 и Кг), не связанных с кислотной диссоциацией (Ка,1 и Ка,2). служат данные по определению методом прецизионной эбулиоскопии среднечисловых молекулярных масс (Мп) для Си(Ш-1)(С1) и Сиг(ЬН-г)2 в этаноле (табл.1 и 2) Как видно из этих данных, значения Мп, найденные для комплексов Си(Ш-1)(С1) и Си;г(Ш-г)2. занижены по сравнению с теоретическими молекулярными массами. Кроме того, в обоих случаях наблюдается зависимость Мп комплексов от их концентраций.

Единственным объяснением этих фактов может быть замещение одного из лигандов, окружающих ион металла-комплексообразовате-ля, на молекулу растворителя (в данном случае ЕЮН). При этом маловероятно, что затрагивается полидентантный лиганд, посколь-IV увеличение дентатности лиганда приводит к увеличению устойчивости комплекса. Поэтому изменение М^ логичнее связать с замещением низкодентатных лигандов на Е1,0Н: в случае комплекса ■ СиС(ЬН-1) (С1)] - иона хлора ( схема 2), и в случае Сиг(Ш-2)г ~ с разрушением димера под действием растворителя (схема 3).

Кз •

СиГ(1Л-1)(С1)3 + ЕЬОН-.-=СиСаН-1) (НОЕ^]"1' + 01"

Схема 2 К4

Си2аН-2)2 + ЕШН=*=2 СиЦШ-еКНОЕО] Схема 3

Значения констант равновесий Кз и К4 (схема 2,и 3), рассчитанные на основании данных эбулиоскопии (см. табл.. 1 и 2), практически постоянны в изученном диапазоне исходных концентраций комплексов, что подтверждает правильность этих гипотез. Как * видно из представленных данных, равновесие в этаноле' значительно смещено в сторону исходных частиц. Поскольку вода координируется с ионами Си(П) более аффективно, чем этанол, то в водном растворе .подобные равновесия (Кх и Кг., схема 1) должны быть более сдвинуты в сторону образования, продуктов диссоциации.

К сожалению, растворимость комплексов Си(ЬН-1)(С1) и Сиг(Ш-2)г в воде невысока, что препятствовало использованию метода потенциометрического. титрования для точного определения констант кислотной диссоциации Ка, 1 и Ка, 2 (схема 1). В 50%

водном ацетонитриле потенциометрическое титрование комплекса Си(ЬН-1)(С1) дает величину рКа,2 равную 7,75. Оценочные ана-чения констешт Ка, 1 и Ка, 2 в воде были получены на основании спектрофотометрических исследований. Характер изменения -спектров поглощения в интервале рН от 4,5 до 9 дает значения рКа, 1*4,5 и рКа,?>?■ Иными словами, в интервале рН 5-6 в равновесии с Си(Ш_г)(С1) или (и) Сиг(1Н_2)2 (схема 1), образуется комплекс Си(Ш-г)(НгО) в смеси с его изомером Си(ЬН_1)(ОН). Частица {Си(ЬН-г)(ОН)}"1 в этих условиях практически не образуется.

Подтверждением этому служат данные электрофореза смеси' комплексов, полученных как иа Си(ЬН-1)(С1), так и , из Сиг(ЬН-2)г в водном буферном растворе с рН 6. В этих условиях не наблюдается движения частиц ни к катоду, ни к аноду. Из всех частиц, изображенных на схеме 1, электронейтральностью обладают лишь Си(ЬН-1)(С1), Си(!Л-2)(Н20), Си(ЬН_1)(0Н) и Сиг(ЬН-г)2. Очевидно, что концентрация комплекса Си(ЬН-1)(С1) в этих условиях исчезающе'мала из-за ничтожной концентрации ионов хлора в растворе.

В дальнейшем для простоты изложения введем обозначение Си*, подразумевающее полный набор частиц в растворе, полученный из комплексов Си(Ш-1) (С1) и Сиг(1-Н-2)г-

3.Энантиоселективность гидролиза азлактонов катализируемой системой Си*.

Энантиоселективность при гидролизе 2-метил-4-бен-зид-5-оксаволона (МБА), катализируемом комплексами Си* невелика. При 25% превращении МБА (рН-5) продукт содержал 8,3% О-формы И-ацетилфенилаланина.

Была определена энантиоселективноть гидролиза 2-фе-нил-4-бензил-5-оксааолона (ФБА), катализируемого также Си*, которая составляла 14,9% Б-формы М-бензоилфенилаланина. Увеличение энантиоселективности в последнем случае может быть объяснено меньшим вкладом спонтанной неасимметрический реакции в случае ОБА (для сравнения: соотношение констант скоростей спонтанного гидролиза МБА и ФБА при рН 5 составляет 2,3). Учитывая высокие скорости спонтанного гидролиза МБА и ФБА, практическое

исподьвование их энантиоселективного гидролиза в гомогенном водном растворе затруднено. Мы показали, что при переходе к двухфазной системе вода-хлороформ спонтанный гидролиз можно значительно подавить. При атом энантиоселективность, и, следовательно,' механизм катализируемого Си* гидролиза не меняются. Так при 25%-ном превращении при рН 8 в двухфазной системе про- . дукты содержали 10,37« и 9,7% D-форм N-ацетил- и N-бензоилфени-лаланина соответственно.

4. Кинетика и механизм сольволиза азлактона Исследования гидролиза МБА проводили в избытке субстрата по отношению к комплексу (>20:1) в стандартных условиях в режиме рН-статирования в интервале рН 5-7, в котором скорость спонтанного гидролиза МБА минимальна. Единственным продуктом катализируемого гидролиза при атом является N-ацетилфенилаланин. Вторая серия экспериментов была проведена в режиме рН-статиро-вания в двухфазной системе вода/н-бутанол (двухфазная система). И в этом случае главным продуктом реакции был N-ацетилфенилаланин с 20% примесью бутилового эфира N-ацетилфенилаланина.

В обоих случаях.гидролиз МБА, катализируемый Си*, описывается закономерностями кинетики первого порядка до степеней превращения 80-98%. Это свидетельствует о следующем: 1) N-ацетилфенилаланин, образующийся в качестве продукта, не ингибирует гидролиз; 2) в процессе гидролиза не образуется относительно устойчивых промежуточных соединений; 3) оба знантиомера азлактона гидролизуюгся с близкими по величине скоростями.

Принципиально можно представить катализ гидролиза как ' • нуклеофильную атаку частицы -ССиЦШ-г)(ОН)]У*"1 на аалактон (см. схему 4а) или как внутримолекулярную атаку иони- • зированной оксимной группы L на координированную молекулу азлактона (МБА) в смешанном комплексе Си[(ЬН-г)МБА] (см. схему 46).

а) -ссисан-гкан)]}-1 + MBA :-— N-AcPhe

б) Cat(LH-2),H20] + МБА-— СиС (1.Н_г)МБА] --«-N-AcPhe,

V (где N-AcPhe - N-ацетилфенлаланин)

Схема 4

В первом случае определяющей скорость реакции стадией Л'ЧХн" быть атака координированного иона гидроксила на fiv/iEH

/IV А5/МЮ&НА' • Е интервале рН 5-6 азлактон-

нейтральная частица. Реакционноспоеобных частиц {CuC(LH-g) (ОН)]}-1 в этом интервале было бы очень мало (рКа,2-7,75, см. схему 1) и ее концентрация должна была возрастать прямо пропорционально концентрации ионов гидроксила в растворе. Одновременно должна была бы возрастать на порядок скорость гидролиза при увеличении рН на одну единицу. Однако в действительности величина наблюдаемой константы скорости каталитического гидролиза с учетом экспериментальной ошибки практически не зависит от рН среды в интервале 5-6. Наблюдаемая константа скорости гидролиза МБА в двухфазной системе бутанол : вода (3:10)•при соотношении катализатор:субстрат (1:100), .рН-5 равна 1,05х10_2с_1 (что в 180 раз больше по сравнению с константой скорости спонтанного гидролиза),а при рН-6 - равна l,65xl0~zc-1 (что в 230 раз больше константы скорости спонтанного гидролиза).

В свою очередь это свидетельствует о том, что при гидролизе МБА, катализируемом Си*, скорость-лимитирующей стадией является внутримолекулярная атака на координированный субстрат деп-ротонированной оксимной группой комплекса.

В условиях катализа комплексами Си* зависимость начальной скорости гидролиза МБА (при постоянной концентрации субстрата) от эффективной концентрации катализатора (CMtl) нелинейна (рис. 2а). В логарифмических координатах (рис. 26) наклон этой зависимости изменяется в интервале 1,0 до 0,5. Эта данные свидетельствуют о том, что с увеличением концентрации катализатора образуется все больше димера Cu2(LH-2)2 (см."схему 1), который не участвуя в реакции, уменьшает концентрацию реакционноспособ-ного комплекса III. Вероятной причиной каталитической неактивности комплекса IV может быть высокая стабильность выделенного комплекса Nl2(LH-2)2. который, по-видимому, практически не диссоциирует до каталитически активных мономерных частиц.

Скорости каталитического гидролиза МБА при рН 5 и 6 нелинейно зависят и от концентращй субстрата ( рис. 3); при его больших концентрациях наблюдается значительное ингибирование реакции. Возможно, что ингибирование избытком субстрата сеявло с координацией двух молекул МБА с III.

3 5 7 9 ,

.' Ссс»-10,М

Рис.2 а): Зависимость скорости гидролиза МБА, катализируемого комплексами Си*, от эффективной концентрации катализатора при постоянной концентрации субстрата (4,65хЮ_3М) в смеси во-да-ацетонитрил (10:1) при рН 5 и 25°С;

б): Представление зависимости а) в логарифмических координатах.

В совокупности все экспериментальные факты укладываются в"' общий механизм, представленный на схеме 5:

Ка К1 к!

1/2 М2==-М + 5___ . — Мр-—Ы-АсРЬе

КгЯ+Б

мзг

м-Ш; М2-сиа(Ш-2)г; 5- МБА Схема 5

В соответствии с этим механизмом скорость каталитического гидролиза может быть выражена уравнением (1), при условии, когда в растворе концентрация мономерного и димерного комплекса ([М]+2Ш23) исчезающе мала по сравнению с концентрацией смешанных комплексов ШЗНШЗгЗ-СМН:

кгШН

УсаЬ----------------------(1)

1 + К2СБ]

Такое условие выполняется при больших концентрациях субст-а конкретно - для экспериментальных данных, представлен-на рис. 3, когда ингибирование гидролиза значительно, т.е. для нисходящей ветви зависимости УсаЬ от СЭ^- В таком случае из козфициентов линейных уравнений были рассчитаны: к1- 0,46+0,17 сек-1 (рН 5); - 0,68+0,35 сек"1, (рН-6).

рата ных

\fcaf10 ,М с

-I

С-1СГ,М

Рис. 3. Зависимость скорости гидролиза МБА, катализируемого комплексами Си*, от концентрации субстрата при постоянной концентрации катализатора (2,ЗЗх10~бМ) в смеси вода-ацетонитрил (10:1) и'25?С: 1 - рН-5; 2 - рН-б .

Участие депротонированной оксимной группы в каталитическом акте косвенно подтверждается также неактивностыо при гидролизе МБА комплекса VI, в котором оксимный атом кислорода замещен на СНз-группу.

■N—Си —N

II I

сн2 н2о сн3

Ph _

YL

Таким образом, наиболее вероятно, что истинной частицей, ответственной за катализ, является комплекс III. Б этом комплексе координированная молекула воды может быть легко замещена на субстрат и ионизированная оксимная группировка оказывается близко расположенной к атомам C-Z или С-5 азлактона. То, что механизм гидролиза МБА, катализируемого Си*,, включает образование кинетически независимой промежуточной ' частицы, комплекса CuC(LH_2)MBA], которая и является ответственной за катализ, подтверждается тем, что при добавлении в реакционную смесь пиридина, способного конкурировать с МБА за координационное место в комплексе III, наблюдается ингибирование гидролиза МБА.

Ингибирование избытком субстрата, как уже отмечалось выше, по-видимому, связано с координацией двух молекул МБА с комплексом III. Поскольку каталитической частицей является смешанный комплекс состава Си:МБА-1:1, в котором молекула субстрата связывается с ионом Си в основной координационной плоскости, то вторая молекула субстрата в соответствии с квадратно-пирамидальной структурой иона Cu(II) может координироваться только в апикальном положении. Такой комплекс оказывается каталитически неактивным. Потеря каталитическ .й активности при координации второй молекулы субстрата в апикальном положении может быть следствием происходящих при такой координации изменений геометрических параметров комплекса, включающих расстояние между кислородом оксимной группы и электрофильного центра первой молекулы субстрата. Второй причиной потери каталитической активности Может быть замещение апикальной молекулы воды, которая выполни-. ет Еажную каталитическую функцию. '

С точки зрения участия в реакции альдоксимного атома кислорода можно предположить четыре возможных-механизма гидролиза: а), б), в), г) ( см. схему Б)

Л Р Л л, А

РН

Е2 . рь

- РЬ •ОН^ М-АеРП» О- '

Схема 6. ■

В варианте а) (сы. схему б ) МБА координируется с ионом меди своим атомом азота. Вследствие внутриыолекулярного отрыва

«-протона ионизированной оксимной группой образуется частица ке тенной природы, которая далее гидратируется с образованием кислоты. Возможность реализации этого механизма была доказана исследованием дейтерообмена азлактона, растворенного в дейтериро-ванном изопропаноле (в этих условиях сольволиз азлактона идет очень медленно).

Полученные данные свидетельствуют о том, что координация молекулы азлактона с комплексами Си*, как и ожидалось, приводит к увеличению кинетической С-Н кислотности МБА. Однако, при проведении катализируемого гидролиза в ОгО обогащение N-ацетилфе-нилаланина дейтерием в «-положении не происходит. Следовательно, вариант а) не реализуется в условиях гидролиза, катализируемого комплексами Си*.

В варианте б) молекула МБА координирована с ионом меди не только атомом азота (непродуктивное связывание), но и атомом кислорода . карбонильной группы ( продуктивное связывание ). При этом эффективный катализ может происходить при внутримолекулярной атаке кислородньп,i атомом оксимной группы именно карбонильного атома углерода (С5) координированной карбонильной группы (см. схему 66). Если этот вариант механизма гидролиза правильно описывает последовательность событий, тогда катализ гидролиза ■ комплексом наблюдался.бы не только для азлактонов, но и для ангидридов карбоновых кислот. Так как комплекс не катализировал ■ гидролиза уксусного ангидрида, то вариант б) был отвергнут.

Согласно варианту в) координация МБА атомом азота является продуктивной. Можно ожидать, что внутримолекулярная нуклео-фкльная атака ионизированным номом оксимной группы возможна как по атому С-2, так и по атому С-5 ЫБА. (см. схему 6 в,г).

Внутримолекулярная атака ионизированной оксимной группы по атому С(2) координированной молекулы МБА (изображение для D-формы) приводит к образованию тетраэдрического интермидиата, ' представленного на схеме 7. Распад этого интермидиата согласуется со стереозлектронными требованиями транс-расположения электронной пары на атоме азота и разрывающейся С(2)-0(1) связи субстрата.. После разрыва связи С(2)-0(1) образующееся промежуточное соединение в несколько стадий превращается в N-ацетилфе-нилаланин, который, будучи слабым лигандом, легко'диссоциирует •из смешанного комплекса в раствор.

М-Си—0Н2

+■ ДсРНе

н20

Схема 7.

Возможность реализации механизма в) и г) была проверена с помощью расчетов конформационных анергий диастереоизомерных смешанных комплексов Сц[ (1_Н-2)МА] с энантиомерами модельного азлактона (МА), в молекуле которого в отличие от МВД для простоты бензкльная группа заменена на метальную. Структуры эти получены расчетом на ЭВМ с использованием метода молекулярной механики (ММХ). Согласно данным конформационного расчета, нуклео-фильная группа располагается гораздо ближе к атому С-2, чем к С-5, и это расстояние для С-2 минимально в случае смешанного комплекса с (1?)-МА и почти равно или меньше суммы Ван-дер-Вааль-совых радиусов атомов кислорода и углерода (3,25А). Молекула азлактона в этом комплексе сильно напряжена. Однако наиболее выгодным с энергетической точки зрения является смешанный комплекс с (Б)-МА. Если механизм реакции действительно включает внутримолекулярную атаку по С-2, такое соотношение параметров могло бы объяснить, почему не наблюдается значительной стерео-селективности в реакциях гидролиза, катализируемых данными комплексами. С одной стороны в растворе имеется избыток Си(Ш-г) -(5)-МА, а с другой, в комплексе Си(1Л-г)-((?)-МА нуклеофил блике к С-2 и' молекула азлактона сильно напрядена и этим 1 промежуточное соединение продвинуто по координате реакции к переходному состоянию процесса. Компенсация двух факторов могла бы уравнивать скорости гидролиза обоих анантиомеров МБА.

Вариант г) включает участие ионизированной оксимной группы в каталитическом акте, которая может непосредственно атаковать углерод С-5 с последующим образованием тетраэдрического промежуточного иятермедиата и его распадом по обычной схеме гидролиза сложных эфиров. Однако по данным расчета ЫМХ расстояние между кислородом оксимной группы и атомом С-5 слишком велико для такой атаки. Очевидно, что в атом случае механизм более сложен.

Выбор между вариантами атаки по С-2 и С-5 может быть сделан на основании анализа продуктов и скоростей реакции сольво-лиза в смешанных водно-спиртовых и спиртовых растворах. С этой целью была проведена серия экспериментов с использованием в качестве нуклеофилов спиртов с различным содержанием воды. Если в условиях каталитического гидролиза происходит атака нуклеофила по С-2 атому аалактона, то основным продуктом такого процесса должна быть Л-ацетиламинокислота или свободная аминокислота, а соответствующий эфир должен получаться в небольших количествах. При проведении аналогичного эксперимента в условиях спонтанного гидролиза-сольволиза, где преобладает атака по С-5, можно было бы ожидать обратного соотношения получаемых продуктов реакции.

Анализ продуктов гидролиза, проведенного в двухфазной системе бутаноо : вода, показал, что независимо от того, был ли это процесс спонтанный или каталитический, соотношение кислоты к эфиру составляет 4,6 и 3,7 соответственно. Несмотря на то, что весовое процентное содержание воды в бутаноле в условиях эксперимента составляет 13,4%, важно, что бутанол является более стерически затрудненным нуклеофилом и обладающий меньшей нуклеофильностыо, чем вода. Этим, по-видимому, и можно объяс-. нить получение в качестве основного продукта реакции кислоты, а не эфира.

При проведении эксперимента в растворе метанола с 21 содержанием воды, было установлено, что соотношение получаемых "продуктов реакции также не зависит от того, протекал ли этот процесс спонтанно или каталитически. Хотй основным продуктом в этих реакциях является метиловый эфир И-ацетилфенилаланина (05%), а побочным - кислота (5%).

Все эти данные говорят о том, что комплекс катализирует не только гидролиз авлзктона, но и его сольволиэ. Для подтвержден

ния этого предположения был проведен сольволив МБА в CD3OD (содержание воды составляет 0,07%) в присутствии катализатора и без него. Использование метода ГМР позволило установить, что спонтанный сольволиз МБА происходит медлено (к-1,2х10~5с-1), причем, образование эфира сопровождается побочными процесса»,»!. Сольволиз МБА, катализируемый комплексами Сипроисходит при. мерно в 100 раз быстрее (k-l,35xl0~3c_1), и в реакционной смеси полностью отсутствуют побочные продукты.

Таким образом, из всех имеющихся данных можно сделать вывод, что катализатор ускоряет сольволиз МБА, активируя карбонильный атом углерода С-5. Механизм данного процесса можно представить следующим образом. При координации азлатана по атому азота с комплексом возможна "перекачка" электронной плотности от азота к оксишюму атому кислорода, делающая его более сильным основанием и приводящая в конечном счете к образованию сильной водородной связи с молекулой нуклеофила (воды или спирта) . тем самым активируя ату молекулу для атаки по карбонильному атому углерода С-5 аалактона ( см. схему 8) по механизму общеосновного катализа. о

1 ClfeFii О

1 Ук

HI-CU-M о\-Т OR

О®!/б®

bf® П-Cu-H -(О -

> снз

.и

ОН СНь

Cl^Ph О

, м-ш-^0*

ОН снъ

-N-CU-0H2

О ^ О

\-NH-CH-ef

Схема 8

Нельзя полностью исключать того, что в воде катализируемый гидролиз частично происходит через промежуточную атаку."по атому С-2 азлактона. Однако доказательство такого механизма возможно только при использовании изотопных 'меток.

- 22 -ВЫВОДЫ

1.Синтезированы хиральные комплексы Cu(II) с (S)-2-[(N-бен-зилпролил)амино]бензальдоксимом (L) Cu(LH_i)(Cl) и Cu2(LH-2)2-Химическими и физическими методами установлена структура этих комплексов в растворе. Установлено, что в водном растворе при низких рН (<5) комплекс существует, главным образом, в виде мономерных частиц Cu(LH-i)X (где Х-Ы.НгО), а при рН 5-6 в виде димера CU2(LH-2)2- При более высоких значениях рН образуется частица [Cu(LH-2)0H]."^ Все эти комплексы находятся в подвижном равновесии друг с другом.

2. Методом рентгеноструктурного анализа установлена структура димерного комплекса Cu2(LH-2)2 в кристалле. Димер образован двумя нейтральными молекулами -комплекса с ионизированными амидной и оксимной группами. Существенной особенностью комплекса является искажение его хелатных колец, которое приводит к выходу ионизированного оксимного кислорода из плоскости, образованной координированными атомами азота и атомом Си(II).

3.Показано, что комплексы Cu(II) на основе L (Си*) являются эффективными катализатора,m гидролиза 2-метил-4-бен-зил-5-оксазолона (МБА). В зависимости от условий реакции наблюдаемая скорость каталитического гидролиза МБА по сравнению со спонтанной реакцией возрастает в 7 раз (в гомогенном растворе -вода:ацетонитрил); и в 180 раз (в двухфазной системе бута-нол:еодз) при рН-5. Скорости гидролиза двух знантиомеров МБА несколько различаются. На 25Z превращения выделенный N-ацетил-фенилаланин имеет оптическую чистоту 87. с избытком D- формы.

4.Изучена кинетика и механизм каталитического гидролиза МБА. Установлено, что каталитической частицей является образующийся в растворе из мономерной частицы Cu(LH-i)Cl или Cu2(LH-2)2 смешанный комплекс катализатор - субстрат CuC(LH_2) МБА], в котором азлактон координирован с ионом металла по атому азота N(3). Определено, что в таком комплексе атом кислорода оксимной группы принимает активное участие.в каталитическом акте.

5. Установлено, что комплекс (Си*) ускоряет также сольволиз азлактонов под действием метанола или бутанола,-при.этом в смешанных водно-спиртовых растворах соотношение продуктов реакции

(эфир/кислота) не отличается от соотношения, найденного для спонтанного процесса в тех же условиях.

6. Сумма имеющихся данных, а так-ке' анализ строения реагс-ционноспособных смешанных комплексов методом молекулярной механики позволяет предположить, что катализ сольволиза МБА комплексом происходит по механизму общеосновного катализа. Активация молекулы спирта или воды для атаки по карбонильному атому углерода координированной молекулы МБА происходит аа счет образования водородной связи молекулы воды (или спирта) с ионизированной оксимной группой того же комплекса.

7. Показано, что комплексы Си* при координации с азлакто-ном повышают его кинетическую С-Н кислотность, увеличивая скорость дейтерообмена в дейтерированных растворителях.

Основное содержание диссертации изложено в :

1. Ю.Н.Белоконь, И.Б.Бачурина, В.И.Тараров, И.И.Твердохле-бова, О.И.Суткевич. Синтез и свойства хиральных комплексов Си(II) с (3)-2-С(М-бензилпролил)амино]бензальдоксимом - катализаторов гидролиза азлактонов. Изв. АН СССР, сер. хим. 1991, N 10, с.2270.

2. Ю.Н.Белоконь, И.Б.Бачурина, В.И.Тараров, М.Б.Сапо-ровская. Механизм гидролиза азлактонов, катализируемого комплексом Си(П) с (3)-2-[(Н-бензилпролил)амино]бензальдоксимом. Изв. АН СССР, сер. хим. 1992, N 3, с.536

Подписано в печать 31.03*92. Заказ 564

Формат 60x84/6 Тираж 100 ■_

Москва. Типография РАС1Н