Мессбауэровские исследование железосодержащих лекарственных средств тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.11 ВАК РФ



МОСКОВСКИЙ ордена ЛЕНИНА, ордена ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ и ордена ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.ВЛОМОНОСОВА

-рг5 од-:-

ФИЗИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

' п ПИВ 1335

На правах рукописи УДК 539.172.3:537.6:538.11:539.2:57:615

ВИШНЯКОВА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА

МЕССБАУЭРОВСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

01.04.11 - физика магнитных явлений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фшико-магемагических наук

Москва - 1995

Работа выполнена на кафедре общей физики физического факультета МГУ им. М.ВЛомоносова.

доктор фго.-мат. наук, профессор В.И.Николаев,

кандидат физ.-мат. наук А.В.Быков.

доктор фго.-мат. наук, проф. доктор фары, наук

СЛ. Никитин, О.Г. Черкасова.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Ярославски« политехнический институт

'Защита диссертации состоится " ^ " г в

О

Г час на заседании диссертационного совета N3 ОФТТ (К.053.05.7/) й

Московском государственном университете имени М.ВЛомоносова по

о

адресу: 119899, Москра, Ленинские горы, МГУ, физический факультет, ауд.

С .диссертацией можно ознакомиться в библиотеке физического факультета МГУ 1Ш. М.ВЛомоносова.

Автореферат разослан " г.

Ученый секретарь

диссертационного совета N 3 ОФТТ

к. ф.-м.'н. Т.М.Козлова

ОБЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Диссертационная работа посвящена новому направлению в мессбауэровской спектроскопии - изучению железосодержащих лекарственных средств и сырья для них. Актуальность темы исследований определяется, с одной стороны, тем, что неразрушагощнс методы копт-роля, основанные на ядерном ■у-резонансе, обеспечивают уникальные возможности для получения разнообразной информации о физико-химических особенностях строения исследуемого вещества. С другой стороны, в повседневной медицинской практике все более нигроко используются железосодержащие лекарственные препараты, что стимулирует применение современных физических методов исследования для их диагностики и контроля. Существенно, что в самое последнее время созданы новые лекарства с относительно высокой концентрацией железа (до 20 вес. % и даже более). В результате этого возник совершенно новый аспект в фармации: появилась необходимость изыскания эффективных средств обнаружения и идентификации магннтоупорядоченпых фаз в составе готовых лекарственных форм.

В качестве объектов мессбауэропскнх исследований были выбраны противоанешшные лекарственные препараты (тарднферон, феррогр аду мет, ферроплекс, аскофер, нормовит, ферамнц, фумафер, эритротон) и витамины (нарбалек, форвитал, каренсил), а также серия дикорастущих лекарственных растений (пустырник, чистотел,'мята, мать-и-мачеха, ромашка, аир, сушеница, горец, сенна, календула, валериана, боярышник, эвкалипт, кркптока-рия). Данный выбор объектен позволяет выявить харакхерные особенности мессбауэровской спектроскопии применительно к природным и синтетическим лекарственным формам.

Основными целями диссертационной работы ивлллось:

1) выяснение принципиальных возможностей мессбауэровской диагностики валентных форм железа в составе лекарствеиногорасгнтельпого

сырья;.

2) разработка методов мессбауэровской диагностики железосодержащих лекарственных средств.

Научная иовизиа. Впервые проведены мессбауэровские исследова-пня ядер 57ре в серии лекарственного растительного сырья в натнвном состоянии. Установлено, что в дикорастущих лекарственных растениях надежно обнаруживается как трехвалентное, так и двухвалентное железо, причем для 1.ЛЮГИ* растении характерно преобладание трехвалентной формы (70 вес. % и более). Установлено, что ноны железа в лекарственных растениях находятся в высокоспнповом состоянии (и октаэдрич еск о й координации). Показана эффективность мессбауэровской диагностики железосодержащих готовых лекарственных форм для целей контроля за их составом - в связи с задачей их стандартизации и процессами старения. Впервые обнаружены и идентифицированы магншоупорядоченные фазы в составе противоанемнй-ного лекарственного препарата (эритротон).

<■ Практический ценность. Результаты исследований растительного сырья представляются важными в скязи с изучением механизмов накопления железа растениями. Оценка доброкачественности растительного сырья по содержанию в нем микроэлементов может быть полезна при разработке унифицированных, точных методов микроэлементного анализа растительного лекарственного сырья, полупродуктов и готовых препаратов из растений. Данные об элементном составе необходимы ввиду актуальности проблемы экологического мониторинга природного лекарственного сырья, что может оказаться полезным в процессах селективного отбора лекарственных растений с учетом влияния антропогенных факторов. Накопление и систематизация данных по мессбауэровской диагностике железосодержащих готовых лекарственных форм могут быть положены в основу создания мессбауэровс-кого банка данных в фармации.

Апргсбппнп ряботы. Результаты данной диссертационной работы докладывались на Международном симпозиуме "Методы контроля лекарственных средств" (Ашхабад, 1991 г.), IV Международной конференции по ядерно-спектроскопически?.! исследованиям сверхтонких взаимодействий (Ужгород, 1991 г.), Всесоюзной школе-семинаре "Экологическая политика, образование и востггание" (Пета, 1992 г.), V Международной конференции по ядерно-спектроскопическим исследованиям сверхтшшнх взаимодействий (Дубна, 1993 г.).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в восьми печатных работах, список которых приведен в конце автореферата.

Объем И структура работы. Диссертация содержит, помимо введения, четыре главы, заключение и список цитируемой литературы из наименований. В диссертации страницы, включая 26 рисунков и 17 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность темы диссертации и выбор объектов исследования, сформулированы цель работы и основные положения, составляющие предмет защиты, кратко изложено содержание всех четырех глав диссертации.

В главе 1 анализируются основные особенности железосодержащих лекарственных средств (лекарственных препаратов и витаминов, лекарственного растительного сырья) как объекта мессбауэровских исследовании. В число различных современных фармацевтических средств пходит большая группа железосодержащих препаратов, которые весьма разнообразны по своему составу и применению: иротивоансмийные таблетки (например, же-лезоаммониевые квасцы, сульфаты, хлориды, лактаты, глгокошпы, фумара-ты, цитраты и пр.); рпнозажнвляющие магнитные мази (магнитим напол-

ннтслел* Которых может быть, например, мелкодисперсный магнетит); ректальные суппозитории (в качестве магнитного наполнителя которых может ббггъ использован порошок бариевого феррита). Железосодержащие лекарственные препараты относятся к числу удобных объектов мессбауэрове-к.'гх исследований, поскольку содержание в них железа достаточно для целей диагностики и'хохпроля фаз, входящих в состав лекарств. Высокие требовании' к стабильности свойств железосодержащих лекарственных препаратов определяют необходимость решения вопроса их стандартизации На различных этапах возможной эволюции железосодержащих компонентов. Совсем иь изученными являются вопросы о состоянии железа в составе растительного лекарственного сырья, процессах трансформации ионов железа разяич-ной'валентности в результате фармацевтической обработки сырья.

Глава 2 посвящена основал« мессбауэровской диагностики железосодержащих лекарственных средств. Изучение особенностей сверхтонких взаимодействий в лекарственных средствах с помощью мессбауэровской спектроскопии представляет- собой сложную задачу, включающую поиск, путей получения нетривиальной информации о состоянии атомов железа в лекарственных средствах, а также и о самих лекарственных средствах.

Рассмотрены вопросы методики эксперимента, обработки экспериментальных данных. Показано, что применение методов исследования, основанных на эффекте МессСауэра, при изучении растительных железооргани-чсоких комплексов позволяет получить информацию по широкому кругу вопросов, например, таких как идентификация ионов различной валентности;.их спиновое и магнитное состояние, координация ближайшего окружения!

На основе анализа возможностей мессбауэровской спектроскопии Применительно к проблемам фармации выделены следующие основные разновидности задач:

- определение фазового состава железосодержащих компонентов;

- решение вопросоп стандартизации;

- изучение кинетики изменения фазового состава;

- неразрушающипкотролъ состава и свойста изучаемого вещества;

- идентификация валентного состояния атомов;

- определение дисперсности частиц в составе композита;

- изучение сунерпэрамагнешзма пысокод1:снерсных фракций;

- определение пределов допустимых изменении температуры;

- контроль стабильности состава лекарственных препаратов;

- выбор оптимально» концентрации компоненте».

На основе анализа типовых садач мессбауэровской спектроскопии предложена методика мессбауэровскнх исследований железосодержащих лекарственных средств, основу которой составляют:

а) сбор априорной информации о5 объектах исследования;

б) определение требовании к условиям опыта;

в) выбор толщины образца;

г) учет "аффекта насыщения";

д) выбор модели расшифровки экспериментальных месебаупровскнх спектров.

Глава 3 посвящена изучению готовых противоанемннных лекарственных средств - препаратов (тардиферон, ферроградумет, ферропвеке, фу-мафер, ферямид, эрнтротоп, аскофер, нормовит) и витаминов (каренсил, нарбалек, форпигал). Результат качественного мессбауэровского анализа полученных экспериментальных спектров железосодержащих лекарственных препаратов позволяет сделать следующие выводы:

- в большой группе препаратов, кроме дпу.хпалетноЛ ф рмм железа (наличие которой соответствует составу, указанному фирмой-: роизвб/цпе-лем), имеемся также некоторое количество трехпалентиой формы (рис. 1, 2);

Рис. 1. Мессбауэрог.ские спектры готовых железосодержащих лекарственных, препаратов: а - ферроградумет, б - тардвферон, в - аскофер.

- параметры квадрупольного дублета для ионов Ре2+ в препаратах на основе сульфата железа (тардиферон, ферроградумет) соответствуют кристаллогидрату Ре8С>4 • Н2О, а не безводному сульфату РейО^;

- концентрация ионов РеЗ+ в исследованных лекарствах варьируется в пределах т- (2 - 5) вес. %, не превышая пределов содержания в препарате этой формы железа.

Предложен вариант способа "старения" лекарственных препаратов - с помощью водяной бани, моделирующий экстремальные условия и, кроме того, позволяющий выявить устойчивость препаратов к этим условиям. В результате "искусственного старения" препаратов выявлены следующие их особенности:

- железо, входящее в состав солей органических кислот (аскорбиновой, фумаровой) обнаруживает существенно большую устойчивость к об-

л 43 СЮ (V о а я

.3 s S «

" га

Л> •tí SW о о

о *о Я®

•а

в-а •о о

В-Э

Ей

а®

•а

eg

►Ö К К ® я 2

С H«

Т)

2»Й

ч m •О

s о

■о SK

о о Я M

2 5

К

s

■tí Tïpl о К

Я S к»

0 И

n.2

•ö ОС» •о g в а

ßS

s

о в

as

s

•о

Sa

h •ú

ci (j t

? 4

I I 1 1 I I

^ J, 4/ nL ^ ^ J'

i

-------í-чд

----e—^ i

—<5—вт—s^—-e—a

i 1 T i i i i i i

i i i 1 i i i i i i

—<r-ri - <- -3—<—a

2 3 4 5 6 неорганических кислот

7 8 9 10 11 12 13 органических кислот

Соли келеза

работке, чем п случае сот! неорганической кислоты (серной);

- кчадрупольный дубдет, соответствующий ионам РеЗ+, обнаруживался в спектре после обработки препарата лишь п тех случаях, когда он наблюдался н до его обработан;

- при наличии валентной формы РеЗ+ в исходном готовом препарате "старение" проявляется как дополнительное окисление железа.

Исследована кинетика изменения фазового состава лекарственного препарата тарднферон, находившегося п воде при фиксированной температуре в течение 1, 2,3, 4, 5 и 6 час.

На основании результатов исследований одного из иротивоанемий-ных препаратов (тардпферон), произведенного в различных странах (Венгрия, Франция, Испания), показана возможность "мессбауэровской экспертизы" лекарственных средств с целью идентификации фирмы-изготовителя.

В составе противоанемийного лекарственного средства (эритротон) впервые обнаружены магшггоупорядоченные фазы - гематит и гетит (рис. 3).

Рис. 3. Мес'сбауэровские спектры ядер готового противоанемийного препарата эрнтротон.

Установлено, чго п составе эрнтротона обнаруженные мапнггоуиорядочен-ные фазы локализованы п оболочке препарата (рис. 4).

В результате измерений намагниченности препарата эрптротон и пос-ледугон(ей математической обработки, устаноплсио, что ионы железа в составе внутренней части лекарства находятся в суперпарамагшгпгом состоянии (рис. 5).

V, 1ш/с

Рис. 4. Мессбаузровские спектры ядер ^Ге препарата эритротон: а - оболочка таблетки, б - внутренняя часть таблетки.

Ct 0.02 0)

К

Е-| О

нн

о.оо

О 1200 2400 3600 4800 6000 7200 8400

н, э

Рис. 5. Кривые намагниченности составных частей готовой Лекарственной формы (эритротон): а - оболочка, б - внутренняя часть таблетки. Т = 293К.

.................а

.i

u.l.l-ft-TTT i i~ i i I I I I I I I i I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I

В главе 4 обсуждаются результаты исследований электронной структуры атомов железа в составе лекарственного растительного сырья, приводятся экспериментальные доказательства существования корреляции параметров мессбауэровскнх спектров, демонстрируется эффективность применения эффекта Мессбауэра для диагностшсн валентных форм желка в фитопрепаратах, предлагается методика определения содержания железа в составе лекарственного растительного сырья.

На примере исследований растительного сырья показана принципиальная возможность диагностики железа в иативном состоянии с помощью мессбауэровской спектроскопии. Результаты идентификации форм железа, входящих в состав лекарственного растительного сырья дают основания для следующих выводов о валентном состоянии железа в лекарственных растениях:

а) в исследованных растениях надежно обнаруживаются как трехвалентные, так и двухвалентные ноны железа (рис. б, 7);

%

-0.1

%

-0.3

-0.8

-1.3

-1.8

-4

о

2

4

Рис. 6. Мсссбауэровскнс спекгры лекарственного растительного сырья:

а - пустырник, б - сушеница гопянал.

-и-

Бвлериана Испании

Чистотел Россия

Сенна Россия

Бузина Россия

Мать-и-мачеха Россия

Пустырник Россия

Сушеница Россия

Ромашка Россия

Пастушья сумка Россия

Аир болотный Китай

Мята перечная Роооия

Горец птичий Россия

Календула Испания

Рис. 7. Параметры квадрупольных дублетов в мессбауэровскнх спектрах лекарственного растительного сырья.

б) дли ыиошх растений характерно преобладание трехвалентных комплексов железа.

В результате количественного анализа форм железа в составе растительного сырья установлено,что содержание дпухБакентного железг "на фоне" доминирующего трехвалентного железа варьируется в пределах ~ (6 - 30) вес %. По данным о площадях. парциальных спектров получено значение допустимой веш1чины концентрации ионов Ре2+ дня тех случаев, когда двухвалентные полы железа пс обнаружены методом мессбауэровской спектроскопии. Подтверждено, чго 4

Л, 1ш/о ■

существует корреляция величин изомерного сдвига 5 н квадрунольного расщсп-иепня Д для ионов и

Ре2+ (рис. 8). Анализ параметров мессбауэровских спектров лекарственного растительного сырья позволяет , сделать предположение об "универсальности" набора /келезоорганическнх комплексов, входящих в состав исследованных растений. На основе анализа парам «ров мессбауэровс-' кнх спектров растительного сырья, показано, что как трехвалентные, так и двухвалентные ионы желе-

88Н"

Г Ге(й|Т -Б" 1/2

С

-Ъ

----1

И1

! ! 1 1 1

-Г"' ,

I I I

I |?4«

1 ' Т

| I '

"3«

07

0.43

Ге(|!1) 5-5/2

0.93 1.43 <5, ии/с

1.93

Гис. 8. К вопросу о сшшовом состошпш

трехпаленгных и двухвалентных ионов железв в состаие растительного сырья. 1-бузнна, 2-чистотел, 3-мап>-и-мачеха, 4-сушеишш, 5-сенна, 6-иустирник, 7-вале-риана.

существуют п высокоспнновом состоянии (рнс. 3). Установлено, что ноны железа и Ре^+ находятся в октаэдрнческой координации нх

ближайшего окружения.

Подтверждена возможность идентификации налетных форм железа в структуре лекарственного сырья методом мессбауэровской спектроскопии. В рамках формализма статистической обработки экспериментальных данных удается проследить за кинетикой накопления ионов Рс^+ н Ре2+ в дикорастущих лекарственных растениях. На рис. 9 показаны результаты идентификации валентных форм яселеза, вместе с прямыми регрессии на примере двух выборок данных об относительном содержании ионоз РеЗ+ и Ре2+. На примере исследований ле- юоо

карсгвенных трав из различных стран (аир обыкновенный, валериана, календула) подтверждено, что содержание железа в растении существенно зависит от условий роста, что указывает на перспективность экологических аспехтоа мессба-уэровских исследований растительного сырья.

Показано, что результатом обычной фармацевтической обработки растительного сырья (завар, отвар, настой) является заметное "перераспределение"

1500

® 1000

600

Кв3*

7* /

/В /5 / •

^ гУ

1 - / 1 1 ' + Кег+

-1 |Х 11 1 1 11», 11 11 + 7 и-1-1 1 1 1.11111 ,1.1-

"О 1000 2000 3000

Ре (ыкг/г) Рис. 9. Прямые регрессии для ионов и

Ре2+. 1 - сушенина, 2, 3 - пустырник, 4 - мать-и-мачеха, 5 - бузина, б - сеяна, 7 - чистотел. •

относительных интенсивностен квадрупольных дублетов, соответствующих ионам РеЗ+ и Рс2+. Не обнаружено существенных изменений параметров мессбауэровскнх спектров растительного сырья до и после фармацевтической обработки. Этот факт указывает на устойчивость железоорганических комплексов, входящих в состав исследованных растений.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведены систематические исследования сверхтонких электронно-ядерных взаимодействий мессбауэровскнх ядер ^Ре в совремешак готовых лекарственных формах противовнемийного назначения (тардиферон, ферро-градуыет, ферроплекс, оскофер, нормовит, ферамид, фумафер, эритротон, нарбалек, форвитал, каренсил), а также в образцах растительного лекарственного сырья из дшсорастущих трав (пустырник, чистотел, мать-и-мачеха, бузина, сушеница топяная, сенна, валериана, ромашка, пастушья сумка, аир, мята перечная, горец птичий, календула, боярышник, эвкалипт, крипто-кария) с целью выяснения возможности идентификации валентных форм железа и его соединений, входящих в их состав.

2. Установлено, что железо в составе пропшоанемийных лекарственных средств находится преимущественно в парамагнитном состоянии, причем чаще всего в виде ионов Ре2+.

3. На примере одного из ¿хлезосодержащих лекарственных средств (эршротон) показано, что "линия парамагнитного вида" в суммарном спектре готовой лекарственной формы может соответствовать не парамагнитному, а суперпарам агннтному состоянию нонов железа (с локализацией супер-парамагнигных частиц во внутренней часш таблетки).

4. Впервые при исследовании лекарственного препарата противоане-мнйного назначения (эрнтротон) обнаружен!,г мягннтоупорядоченные фазы - гематит и гетиг (локализованные в оболочке готовой лекарственной формы).

5. На примере серии дикорастущих лекарственных растений впервые показана принципиальная возможность диагностики различных форм железа в нативном состоянии по параметрам .сверхтонких взаимодействий ядер 57ре.

6. Установлено, что в исследованных лекарственных растениях надежно различаются парамагнитные квадруполыше дублеты трехвалентного и двухвалентного железа (как правило, с преобладанием трехвалентных комплексов железа).

7. По данным о плош.°дях парциальных спектров, соответствующих различным валентным формам железа, содержание двухвалентного железа в лекарственном растительном сырье варьируется Ь пределах ~ (6 - 30) вес. %.

8. Установлено, что в растительном сырье ноны как-двухвалентного, так и трехвалентного железа находятся в высокоспиновом состоянии (и в октаэдрической координации их ближайшего окружения).

9. Показана возможность наблюдения с помощью эффекта Мессбауэра на ядрах 57ре кинетики изменения содержания различных форм железа в ходе фармацевтической обработки растительного сырья. ¡.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

I. Быков А.В., Вишняхова Е.А., Листов СЛ., Нёпесов К., Николаев В.И., Сахатов Э.С. "О валентном состоянии железа в лекарственных травах."

- Международный научный симпозиум "Методы контроля лекарственных средств". Ашхабад, 1991,с.26.

2. Быков A.B., Вишнякова Е.А., Листов С.А., Неиесов К., Николаев В.И. "Мессбауэровская диагностика лекарственных трав". - Тез. докл. Междунар. совещания по ядерно-спекгросконичгскиы исследованиям сверхтонких взаимодействии. Ужгород, 1991, с. 155.

3. Быков A.B., Вишнякова Е.А., Николаев В.И. "Мессбауэровская диагностика железа в лекарственных растениях". Рукопись депонирована в

4. Быков A.B., Вишнякова Е.А., Николаев В.И. "Мессбауэровская спектроскопия в эхологии: анализ растительного сырья". Тез. докл. научного семинара "Экологическая политика, образование и воспитание",-Пенза.- 1992.-е. 15-17.

5. Быков A.B., Вишнякова Е.А., Николаев В.И. "Мессбаузровские исследования лекарственных растений"- Программа и тезисы докладов V Международного совещания по ядерно-спектроскопическим исслгдова-ниям СТВ. Дубна, 22-24 сентября, 1993. - М., "Принт", 1993. с.47.

6. Быков A.B., Вишнякова Е.А., Кордоба К., Николаев В.И. "Мессбауэровская диагиоеппса фитопрепаратов Испании" - Программа и тезисы докладов V Международного совещания по ядерно-спектроскопическим исследованиям СТВ. Дубна, 22-24 сентября, 1993.-М., "Принт", 1993. .88. •

7. Быков A.B., Вишнякова Е.А., Ншсолаев В.И., Сал„м М. "О контроле состава железосодержащих лекарственных средств". - Программа и тезисы докладов V Международного совещания по ядерно-спекгроеконпческнм исследованиям СТВ. Дубна, 22-24 сентября, 1993. - М., "Принт", 1993., с.87.

8. Быков A.B., Вшшшкоса Е.А., Кордоба К., Николаев В.П., Салем М. "Mcccf)!;yjpoücxas спектроскопия железосодержащих лекарственных средств". - Изв. РАН. Сер. фш. 1994,'В. 58, Т. 4 с.89-96.

ВИНИТИ, 1991, N3696-B91 ДЕЛ, с. 20.