Моделирование нелинейной динамики молекулы ДНК, взаимодействующей со средой тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.02 ВАК РФ
|
Краснобаева, Лариса Александровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата физико-математических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Томск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
01.04.02
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Краснобаева Лариса Александровна
МОДЕЛИРОВАНИЕ НЕЛИНЕЙНОЙ ДИНАМИКИ МОЛЕКУЛЫ ДНК, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩЕЙ СО СРЕДОЙ
01.04.02 - теоретическая физика
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук
1П11»111111111
ООЗ164543
Томск-2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Томский государственный университет» на кафедре теоретической физики физического факультета
Научные руководители: доктор физико-математических наук, профессор
Шаповалов Александр Васильевич;
доктор физико-математических наук Якушевич Людмила Владимировна
Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор
Киетенев Юрий Владимирович
доктор физико-математических наук, профессор Трифонов Андрей Юрьевич
Ведущая организация: Московский физико-технический институт (государственный университет г. Москва)
Защита состоится «06» МЙИЭ 2008 г в 1430 часов на заседании диссертационного совета Д 212 267 07 в Томском государственном университете по адресу 634050, г Томск, пр Ленина, 36
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Томского государственного университета
Автореферат разослан янващ 2008 г
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 212 267 07 ,
доктор физико-математических наук, А/жзО
старший научный сотрудник
Ивонин И В
Актуальность работы. Фундаментальной проблемой физики живых систем является изучение внутренней структуры и функций основных биомолекул и важнейшей из них — молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), которая принадлежит к классу биополимеров и осуществляет одну из основных биологических функций - сохранять и передавать генетическую информацию В 1953 г Д Уотсон и Ф Крик посгроили знаменитую модель двойной спирали ДНК, которая объясняла главные особенности функционирования ДНК и дала импульс интенсивному развитию биохимии, молекулярной биологии и генетики Двойная спираль ДНК не является статичной Обычные тепловые флуктуации, взаимодействие с белковыми молекулами, воздействия окружающей среды и радиации приводят к нестационарным процессам и структурным изменениям в ДНК Математическое моделирование внутренней подвижности молекулы ДНК и использование построенных на их основе теоретических моделей для изучения механизмов хранения и передачи структурных изменений - одно из наиболее интересных и перспективных направлений современной физики живых систем
В связи с этим актуальным становится моделирование нелинейной динамики внутренних движений большой амплитуды в различных однородных полинуклеот идных цепочках молекулы ДНК Среди возможных внутренних движений особый интерес представляют вращательные движения оснований вокруг сахаро-фосфатного остова ДНК, которые имитируют локальное конформационное возмущение (ЛКВ) Это движение называют также образованием открытого состояния в ДНК Исследования динамики ЛКВ необходимо для выяснения механизмов передачи структурных изменений и информации вдоль молекулы ДНК. Выполненный в диссертационной работе анализ динамического поведения локального конформационного возмущения в однородных полинуклеотидных А-, Т-, Си С-цепочках, дает новую информацию о локальных нарушениях структуры молекулы ДНК, их свойствах и роли, которую они играют в процессах биологического функционирования молекулы
Цель работы. Исследовать аналитическими методами динамику локальных конформационных возмущений под действием окружающей среды и с учетом влияния структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки молекулы ДНК Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи
1 Моделирование локальных конформационных возмущений (кинков) в однородных полинуклеотидных А-, Т~, С- и С-цепочках молекулы ДНК
2 Оценка физических характеристик (размера, энергии активации, плотности энергии и массы покоя) локального конформационного возмущения, распространяющегося вдоль А-, Т-, в- и С-цепочек без учета влияния внешней среды
3 Исследование особенностей динамического поведения локального конформационного возмущения в А-, Т-, в- и С-цепочках под действием окружающей среды с помощью энергетического метода и формализма стохастических дифференциальных уравнений.
4 Исследование влияния структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки ДНК (наличие последовательности оснований) на характер динамического поведения локального конформационного возмущения.
Методы исследования. Для исследования динамики ЛКВ, распространяющегося вдоль молекулы ДИК, используются аналитические методы, применение которых основано на построении решений основных динамических уравнений, описывающих влияние окружающей среды и состава полинуклеотидной цепочки на динамику ЛКВ
Научная новизна.
1 Сформулирована математическая модель, описывающая вращательные движения оснований ДНК, имитирующие локальные конформационные возмущения в однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочках
2 Рассчитаны физические характеристики локального конформационного возмущения (размер, энергия активации, плотность энергии и масса покоя) и построены профили нелинейных односолитонных волн в рамках рассматриваемой модели для однородных полинуклеотидных А-, Т-, Ь и С-цепочек без учета влияния внешней среды
3 Получено аналитическое выражение для эволюции скорости кинка, распространяющегося вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочек, с учетом влияния диссипации и нестационарных внешних полей специального вида
4 Показано, что при одновременном действии периодической внешней силы н диссипации эволюция скорости кинка носит характер осцилляций относительно монотонно убывающего тренда. Для нестационарной внешней силы ступенчатого вида найдены условия торможения и ускорения кинка
5 Определены условия, при которых влияния диссипации и постоянной внешней силы уравновешивают друг друга, позволяя кинку двигаться с постоянной скоростью вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, в- и С-цепочек В отсутствие влияния постоянной внешней силы рассчитаны динамические характеристики кинка (длина пути и время жизни) в А-, Т-, О-и С-цепочках
6 Исследовано совместное влияние внешней случайной силы и диссипации на динамику кинка в рамках стохастического анализа в формализме урав нения Фоккера-Планка На основе полученного точного решения уравнения Фоккера-Планка найдено, что среднее значение импульса кинка затухает, а его дисперсия возрастает в условиях совместного влияния внешней случайной силы и диссипации
7 Влияние нелинейных стохастических эффектов на динамику кинка рассмотрено с помощью нелинейного уравнения Фоккера-Планка с коэффициентом сдвига, зависящим от первого момента функции распределения импульса кинка Установлено, что при специальном выборе начальных значений импульса кинка его ускорение со временем сменяется торможением
8 Предложен подход, позволяющий исследовать влияние структурной неоднородности полинуклеогадной цепочки на характер динамического поведения кинка в бинарных последовательностях и реальных последовательностях промоторов А^ А2 и А* генома бактериофага Т7 Показано, что активация кинка в АТ- и ОС-цепочках и промоторе А! энергетически предпочтительнее по сравнению с другими бинарными цепочками и промоторами генома бактериофага Т7
Научно-практическая ценность работы. Предложенные в работе аналитические подходы исследования влияния окружающей среды и структурной неоднородности полинуклеогадной цепочки молекулы ДНК, полученные физические характеристики и аналитическое выражение для эволюции скорости кинка могут бьггь использованы для широкого круга задач нелинейной физики ДНК К числу наиболее интересных задач данной области относятся исследования внутренней подвижности двойной спирали ДНК на более сложных моделях, рассеяние нейтронов на солитонах ДНК, исследования солитонов в молекулярных системах с нелинейными взаимодействиями между молекулами
Положения, выносимые на защиту.
1 Сформулирована математическая модель, описывающая вращательные движения оснований ДНК, имитирующие локальные коиформационные возмущения в четырех возможных типах (А-, Т-, в- и С-) однородных полинуклеотидных цепочек молекулы ДНК, в виде модифицированного уравнения синус-Гордона В этой модели распространению локальных конформационный возмущений соответствует односолитонное решение в виде кинка
2 Получено явное аналитическое выражение эволюции скорости кинка в однородных полинуклеотидных цепочках при совместном действии диссипации и момента нестационарной внешней силы общего вида Показано, что зависимость скорости локального конформационного возмущения от времени для периодической внешней силы, силы ступенчатого вида представляет собой незатухающие осцилляции в окрестности кривой тренда Найдены и проанализированы аналитические выражения для кривых тренда
3 Из анализа полученных точных решений линейного и нелинейного уравнения Фоккера-Планка установлено, что среднее значение импульса кинка затухает, а его дисперсия возрастает в условиях совместного влияния внешней случайной силы и диссипации. Влияние нелинейных стохастических эффектов приводит к тому, что при различных направлениях
начального импульса кинка его ускорение со временем сменяется торможением
4 В модели динамики локальных конформационных возмущений с параметрами, зависящими от концентрации оснований ДНК, рассчитаны динамические характеристики кинка в полинуклеотидных цепочках с бинарными последовательностями и с реальными последовательностями промоторов Аь А2 и Аз генома бактериофага Т7 Показано, что активация кинка в АТ~ и GC-цепочках и промоторе А > энергетически предпочтительнее по сравнению с другими бинарными цепочками и промоторами генома бактериофага Т7
Достоверность научных выводов и результатов обусловлена корректным использованием в диссертации апробированных в квантовой механике и математической физике аналитических методов расчета Достоверность сформулированных в диссертации положений и выводов подтверждается качественным и в ряде случаев количественным согласием полученных результатов с результатами других авторов
Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих всероссийских и международных конференциях
XI Международной конференции «Математика Компьютер Образование» г Дубна, 2004, XII Международном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул г Пущине, 2004, «XVI Международной летней школе-саминар по современным проблемам теоретической и математической физике Петровские чтения» г. Казань, 2004,
XII Международной конференции «Математика Компьютер Образование» г Пущино 2005, XIII Международной конференции «Математика Компьютер Образование» г Дубна, 2006, X Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - Наука XXI века» г Пущино, 2006, XIII Международном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул i Санкт-Пегербург, 2006, XIV Международной конференции «Математика Компьютер Образование» г Пущино, 2007, Международной междисциплинарной научной конференции Третьи Курдюмовские чтения «Синергетика в естественных науках» г Тверь, 2007, X Междисциплинарной научной конференции МГТУ "СТАНКИН" и "Учебно-научного центра математического моделирования МГТУ "СТАНКИН" - ИММ РАН" по математическому моделированию и информатики г Москва, 2007, Международной конференции «Albany 2007 The 15th Conversation» New York, 2007, Международной конференции «Dynamical Methods and Mathematical Modelling» Spain, 2007, XV Международной конференции «Математика Компьютер Образование» г Дубна, 2008
Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 10 печатных работах, указанных в конце реферата
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, основных выводов, базирующихся на широком круге
исследований, и списка цитируемой литературы. Работа содержит 117 страниц машинописного текста, 24 таблицы, 59 графиков и 4 рисунка. Список цитируемой литературы включает 143 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Во введении обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы цели и основные задачи исследования, перечислены основные результаты, составляющие научную новизну работы и положения, выносимые на защиту.
В первой главе сформулирована математическая модель, описывающая вращательные движения оснований ДНК, имитирующих локальные конформационные возмущения в однородных полинуклеотидных цепочках ДНК следующего вида:
А-цепочке
АААААААААААААААААААААА...
I II I I I I I I I I I ! I I II ! II I I поле, наводимое Т-кепочкой,
Т-цепочке
тттттттттттттттттттттт... МММ II II I II I I I М J II I поле, наводимое А-цепочкой,
G-цепочке
GGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGG...
II II II I I] I ¡11 II II М М I поле, наводимое С цепочкой,
С-цепочке
сссссссссссссссссссссс... IIIIII111IIII11II IIIII поле, наводимое G цепочкой.
Вращательные движения оснований вдоль указанных выше цепочек описывается уравнением синус-Гордона
1(д2ф/ d2t) = К'а2 (д2ф / d2z) - V sin ф. (1)
Здесь ф = 4>(z,i) - угловое смещение азотистых оснований из положения равновесия в момент времени t, / - момент инерции оснований, К' -константа, характеризующая жесткость сахаро-фосфатного остова, а -
расстояние между ближайшими вдоль оси ДНК основаниями (а = 3,4 А), V-энергия, необходимая для поворота основания на 90°, т е. для фактического разрыва водородных связей внугри пары оснований
Решение уравнения (1) в виде кинка, которое рассматривается как математическая модель ЛКВ, имеет вид
VII—— I г-г,
0 = 4агс1£ |ехр
Га1
Чт)
(2)
где у' = (1 ~и'7улп1 и' — относительная скорость кинка, о'~ик/С0, -
скорость кинка, С„ = 1 - скорость звука, соответствующая линейному
волновому уравнению (1) при V- 0, начальное положение кинка характеризует координата Значения динамических параметров ДНК представлены в таблице 1
Таблица 1 - Параметры ДНК
Вид цепочки Параметры ДНК
1 (10"47 кг м2) Г (10~20 н м) V (10"2Одж)
А 7607 03 227 07 2 09
Т 4862 28 155 52 1 43
в 8217 44 220 28 3 12
С 4106 93 149 77 2 12
Оценены физические характеристики размер (с/), энергия активации (Е0) и масса покоя (т0) кинка, распространяющегося вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочек ДНК, которые позволяют выявить энергетически наиболее выгодные цепочки для активации и распространения кинка в отсутствие внешних воздействий (см таблицу 2)
Таблица 2 - Физические характеристики кинка, распространяющегося вдоль А-, Т-, С- и С-цепочек
Вид цепочки ¿(А) Е0 х 10 20 (дж) т0 х Ю -27 ( кг)
А 35 46 174 28 487.78
Т 35 46 119 30 333.92
в 28 58 209 73 587 22
С 28 58 142 55 399.09
Во второй главе в уравнение синус-Гордона (1) введены дополнительные слагаемые, имитирующие эффекты диссипации и нестационарной внешней силы, что бы учесть влияние внешней среды на распространение кинков, вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и
С-цепочек Уравнение синус-Гордона с дополнительными слаг аемыми имеет вид
1ф„ - К' а2ф21 + V sin ф = ~рф. + F(t) (3)
Здесь Р - коэффициент диссипации; F (!) — момент обобщенной нестационарной внешней силы (далее будем использовать термин «сила»)
К уравнению (3) применен энергетический метод, предложенный Мак-Лафлином и Скоттом, в котором предполагается, что под действием внешних факторов форма кинка (2) сохраняется, а изменяется его параметры, основным из которых является скорость Получены аналитические выражения, позволяющие в явном виде проанализировать совместное влияние диссипации и внешней нестационарной силы на скорость кинка
Под действием периодической внешней силы ( F(t) = F0 cosO/ ) и диссипации скорость кинка дается выражением
<Л>Го-
и4(0 =
с (/?//)«
(fill)2 +СГ
См
(P/If+Sl2
-- cos £21 + ft sin ii t J
(4)
1 +
4-f>
(fiuy+ or
ycosftf+ f2sin£2ij
Из (4) видно, что зависимость скорости кинка от времени представляет собой
незатухающие осцилляции в окрестности определяемого следующим выражением
1 оГо {,
кривой тренда
(puf+a2
ехрВ
1+
(0И)а
(fiUf+Ci1
■н
лп
(5)
где а =яР0/4^1 V , ц, - начальная скорость кинка, у0 --- (1 - ц, /С(|) 1/2, а — частота внешней силы
Показано, что выражение (5) может быть использовано для описания средней за период скорости кинка Проведен анализ влияния ступенчатой внешней силы на среднюю за период скорость кинка на различных временных интервалах и найдены условия торможения и ускорения кинка под действием этой силы
Под действием постоянной внешней силы ( ) и диссипации ( [} ) получено следующее выражение для скорости кинка
„ у (I)
оГо 40 4V
ехр
.lt)+£ob*JZ
I J 4Д W
1 +
Г„
4 р
у |ехР|
I ) 4р \ V
На рисунке 1а, 16 проиллюстрированы зависимости (4) и (6) для динамических параметров ДНК (см. таблицу 1) и модельных значений Р = 4.25х10"34 (дж-с), ^=3.3x10 23 (дж). Временные зависимости скорости кинка вида (6) при /? •/- 0, Рп = С приведены на рисунке 1в, а при Р0 * 0, Р = 0 на рисунке 1г.
Рисунок 1 - Скорость кинка распространяющегося вдоль А-, Т-, в- и С-цепочек. Сплошной линией показан случай А-цепочки, точками - случай Т-цепочки, штриховой - случай О-цецочки, штрихпунктирной - случай С-цепочки.
При одновременном действии диссипации и постоянной внешней силы определены условия, при которых влияние диссипации и внешнего воздействия компенсируют друг друга, позволяя кинку двигаться с постоянной скоростью
,, =_-Со__
V
вдоль однородных нолинуклеотидных цепочек.
Время жизни (т ) и длина пути (5 ) кинха в отсутствие постоянной внешней силы при действии диссипации приведены в таблице 3
Таблица 3 - Времени жизни и длины пути дошка, распространяющегося вдоль А-, Т-, G- и С-цепочек
Вид цепочки т(нс) Л"(нм)
А 0 18 33 52
Т 011 2218
G 0 19 34 32
С 0 09 20 01
Воздействие окружающей среды на динамику ЛКВ носит нерегулярный, стохастический характер, обусловленный случайными столкновениями молекулы ДНК с молекулами внутриклеточной жидкости, тепловыми флуктуациями и т п Наличие таких флукггуаций может быть учтено в рамках формализма стохастических дифференциальных уравнений
В третьей главе с целью учета флуктуаций в уравнение синус-Гордона введена случайная сипа
I<P„-K,az<l>a+Vsm<l> = -ß<Pl + F0t/(/)+Vö £(*)),
где /(f) есть регулярная сила, слагаемое -J75 £(t) представляет собой случайное возмущение малое по сравнению с /(/) Здесь D - коэффициент диффузии, а возмущение ) является случайным 5-коррелированным процессом, (#(0i(<')) =■ S(t - О, с нулевым средним, {¿¡(0) = О
С помощью энергетического метода записано уравнение эволюции для скорости и для импульса кинка в присутствии случайной силы Полученные уравнения имеют смысл стохастических дифференциальных уравнений в смысле Стратоновича В соответствии с общими положениями стохастического анализа записано уравнение Фоккера-Планка
= Г)] т) (7)
для плотности распределения вероятности Щх,т) Уравнение (7) совпадает с уравнением, описывающим случайный процесс Орнштейна-Уленбека. Получены явные аналитические выражения для функции распределения плотности вероятностей, с помощью которых исследовано поведение среднего импульса
(Р)(г,г 0)= | PlV(P,z\P0,4)dP = P0 ехр(-Я.(т - т0)) + 8
-оо
и его дисперсии
jVit'jexpi-Mr-T'))^'
В предположении, что рассматриваемый стохастический процесс является сложным и характеризуется стохастической обратной связью, дано описание его влияния на динамику импульса кинка с помощью нелинейного уравнения Фоккера-Планка
= Зх[(Ях+рХАт))Щх,т)]+^8„Щх,г) от 2
Здесь //-параметр нелинейности (ji>0), а Х№(г) является первым моментом функции Щх,т),
■н»
= \xW(x,r)dx
Получены явные аналитические выражения для функции распределения и проведен анализ поведения среднего значения импульса и его дисперсии при совместном воздействии диссипации и случайной силы со стохастической обратной связью для однородных полинуклеотидных А-, Т-, G- и С-цепочек Установлено, что при специальном выборе параметров начальных значений импульса кинка характер его динамики существенно изменяется
В четвертой 1лаае исследовано влияние неоднородности структуры ДНК на динамику кииков Неоднородность учитывается посредствам введения в параметры уравнения (1) зависимости от концентраций СА, Ст, Cq и Сс оснований А, Т, О и С, что приводит к уравнению
1(C)Ф„ ~ К (С)а2фа + V(Oaaф = -рф, + F(t)
Получены общие аналитические выражения, определяющие основные динамические характеристики кинка его размер, энергию активации, плотность энергии, массу покоя и скорость распространения в неоднородных полинуклеотидных цепочках Проиллюстрированы возможности метода, в исследовании особенностей динамики кинка в полинуклеотидных цепочках с бинарными последовательностями и с реальными последовательностями промоторов A), Aj и А3 генома бактериофага Т7 Показано, что характеристики AT- и GC-цепочек и промотора А1 более предпочтительны для возбуждения и распространения в них кинка по сравнению с другими цепочками и промоторами.
В заключении сформулированы основные результаты, полученные в диссертации
Основные результаты и выводы
1 Сформулирована математическая модель, описывающая вращательные движения оснований ДНК в однородных полинуклеотидных А-, Т-, G-и С-цепочках Показано, что вращательные движения оснований описываются уравнением синус-Гордона, а его односолитонное
решение в виде кинка имитирует локальное конформационное возмущение в этих цепочках
2 Рассчитаны физические характеристики ЛКВ (размер, энергия активации, плотность энергии и масса покоя) и построены профили нелинейных односолитонных волн в рамках рассматриваемой модели для однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочек без учета влияния внешней среды
3 Получено аналитическое выражение для эволюции скорости кинка, распространяющегося вдоль однородных полинуклеотидных А-, 'Г-, в-и С-цепочек, с учетом влияния диссипации и нестационарных внешних полей общего вида
4 Показано, что при одновременном действии периодической внешней силы и диссипации, эволюция скорости кинка носит характер осцилляций относительно монотонно убывающего тренда Для нестационарной внешней силы ступенчатого вида найдены условия торможения и ускорения кинка
5 Определены условия, при которых влияния диссипации и постоянной внешней силы уравновешивают друг друга, позволяя кинку двигаться с постоянной скоростью вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О-и С-цепочек В отсутствие влияния постоянного внешнего поля рассчитаны динамические характеристики кинка (длина пути и время жизни) в А-, Т-, в- и С-цепочках
6. Исследовано совместное влияние внешней случайной силы и диссипации на динамику кинка в рамках стохастического анализа в формализме уравнения Фоккера-Планка На основе полученного точного решения уравнения Фоккера-Планка найдено, что среднее значение импульса кинка затухает, а его дисперсия возрастает в условиях совместного влияния внешней случайной силы и диссипации
7 Влияние нелинейных стохастических эффектов на динамику кинка рассмотрено с помощью полученного точного решения нелинейного уравнения Фоккера-Планка с коэффициентом сдвига, зависящим от первого момента функции распределения импульса кинка Учет влияния нелинейных стохастических эффектов приводит к выводу о том, при различных направлениях начального импульса кинка его ускорение со временем сменяется торможением
8 Предложен подход, позволяющий исследовать влияние структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки ДНК на характер динамического поведения кинка в неоднородной ДНК Изучены особенности динамики кинка в полинуклеотидных цепочхах с бинарными последовательностями и с реальными последовательностями промоторов Аь А2 и А3 генома бактериофага Т7
9 В рамках предложенного подхода рассчитаны физические характеристики динамики кинка в бинарных полинуклеотидных цепочках и установлено, что характеристики АТ- и ОС-цепочек и промотора А1 более предпочтительны для возбуждения и
распространения в них кинка по сравнению с другими бинарными цепочками и промоторов генома бактериофага Т7
Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:
1 Якушевич J1В , Краснобаева Л А , Квинтеро Н Р L-A пара для ДНК // XI Международная научная конференция «Математика Компьютер Образование» / Сб на> чн тр / Под ред Г Ю Ршниченко - Москва -Ижевск Изд-во РХД, 2004 - Т 2, №11 С 807-810
2 Якушевич Л.В , Краснобаева Л А , Шаповалов А В , Квинтеро Н Р Одно- и двух - солшонные решения уравнения синус-Гордона в приложении к ДНК // Биофизика - 2005 - Т 50, № 3 - С 450 - 455
3 Якушевич Л В , Краснобаева Л А , Шаповалов А В Квинтеро Н Р Разнообразие нелинейных волновых решений в синус-Гордон модели ДНК Ч XIII Международная научная конференция «Математика Компьютер Образование» / Сб. научн тр / Под ред Г Ю Ризниченко -Москва-Ижевск Изд-воРХД,2006-Т 2,№13 С 383-391
4 Якушевич Л В , Краснобаева Л А Влияние диссипации и внешнего поля на динамику конформационных возмущений в ДНК /У Биофизика - 2007 - Т 52 № 2 - С 237 - 243
5 Краснобаева Л А , Якушевич Л В Моделирование движения кинка в ДНК Оценка времени жизни и длины пути кинка для разных однородных поликуклеотидных цепочек // Международная междисциплинарная научная конференция Третьи Курдюмовские чтения Синергетика в естественных науках / Сб научн тр - Тверь Изд-во ТГУ, 2007 С 249-252
6 Краснобаева Л А , Якушевич Л В Решение уравнения, определяющего скорость движения кинка в ДНК // X научная конференция МГТУ "СТАНКИН" - ИММ РАН по математическому моделированию и информатике - Москва Изд-во СТАНКИН, 2007 С 42-44
7 Kabanov А V, Komarov V.M , Krasnobaeva L А , Yakushevich L V Comparative analysis of the structural and dynamical characteristics of AT and GC base-pair sequences m DNA molecule // Journal of Btomolecular Structure Dynamics - 2007 - V 24, № 6 - P 658 - 659
8 Краснобаева Л A, Якушевич Л В Движение кинка в ДНК с учетом действия эффектов диссипации и внешних полей ДНК // XIV Международная научная конференция «Математика. Компьютер Образование» / Сб научн тр / Под ред Г Ю Ризниченко - Москва -Ижевск Изд-во РХД, 2007-Т 2, № 14 С 305-312
9 Краснобаева Л А, Шаповалов А В Скорость движения кинка в нестационарных внешних полях в модели синус-Гордон с учетом эффектов диссипации И Известия Вузов, Физика -2008 -Т 51,№1 -С 77-84
10 Краснобаева Л А , Шаповалов А В Скорость движения кинка в среде со случайной силой и диссипацией в модели синус-Гордон // Известия Вузов, Физика -2008 - Т 51, №2 - С 40-48
Тираж 100 Заказ 17 Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г Томск, пр Ленина, 40
Введение
Глава 1. Модельное уравнение внутренней динамики молекулы ДНК
1.1. Модель, описывающая вращательные движения оснований в однородных полинуклеотидных цепочках молекулы ДНК
1.2. Кинк как модель локального конформационного возмущения в молекуле ДНК
1.3.Физические характеристики кинка в однородных полинуклеотидных цепочках молекулы ДНК
1.4. Параметры вращательных колебаний оснований в однородных полинуклеотидных цепочках ДНК
1.5. Основные результаты
Глава 2. Исследование динамики кинка в ДНК под действием диссипации и нестационарной внешней силы
2.1. Скорость движения кинка в нестационарном внешнем поле с учетом диссипации
2.2. Движение кинка в поле гармонической силы в условиях диссипации
2.3. Движение кинка под действием эффектов диссипации и внешней'силы вида ступенчатой функции
2.4. Особенности движения кинка вдоль молекулы ДНК
2.4.1. Движение кинка в однородных полинуклеотидных цепочках в условиях диссипации и действия периодической внешней силы
2.4.2. Движение кинка в однородных полинуклеотидных цепочках в условиях диссипации и действия постоянной внешней силы
2.4.3. Движение кинка в однородных полинуклеотидных цепочках в условиях диссипации
2.4.4. Оценка времени жизни и длины пути кинка в однородных полинуклеотидных цепочках ДНК
2.4.5. Движение кинка в однородных полинуклеотидных цепочках под действием постоянной внешней силы
2.4.6. Оценка критического значения внешней силы Ркрит
2.5. Основные результаты
Глава 3. Динамика кинка с среде со случайной силой и диссипацией
3.1. Уравнение Фоккера-Планка для функции распределения импульса кинка
3.2. Нелинейное уравнение Фоккера-Планка
3.3. Основные результаты
Глава 4. Особенности динамики кинка в неоднородной молекуле ДНК
4.1. Модель неоднородной ДНК
4.2. Физические характеристики кинка в неоднородных полинуклеотидных цепочках молекулы ДНК
4.3. Динамика кинка в бинарных полинуклеотидных последовательностях
4.4. Динамика кинка в реальных последовательностях промоторов бактериофага Т
4.5. Основные результаты
Работа посвящена применению методов теоретической физики к исследованию особенностей движения локального конформационного возмущения (ЛКВ) вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, в- и С-цепочек молекулы ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) в условиях влияния внешней среды и структурной неоднородности полинуклеотидных цепочек. В качестве динамической модели ДНК используется уравнение синус-Гордона, а его решение, имеющее форму кинка, рассматривается как математическая модель локального конформационного возмущения (ЛКВ) внутренней структуры ДНК [1-4].
Актуальность темы работы обусловлена тем, что фундаментальной проблемой физики живых систем на молекулярном уровне является изучение внутренней структуры и функций основных биомолекул и важнейшей из них — молекулы ДНК, которая принадлежит к классу биополимеров и осуществляет одну из основных биологических функций — сохранять и передавать генетическую информацию. Накопленный за много лет материал по исследованию структуры ДНК со времени ее открытия Иоганном Фридрихом Мишером в 1869 году [5], был собран и проанализирован Уотсоном и Криком [6, 7]. В результате ими была предложена модель двойной спирали ДНК, которая давала простое объяснение главных особенностей функционирования ДНК. Это открытие дало импульс интенсивному развитию биохимии, молекулярной биологии и генетики. Оно было отмечено Нобелевской премией в 1962 году и подробно описано* в книге Уотсона "Двойная спираль" [8]. Наиболее характерные особенности этой структуры заключаются в следующем:
1. Две спиральные полинуклеотидные цепочки закручены вокруг общей оси. Цепочки направлены в противоположные стороны.
2. Пуриновые (аденин (А), гуанан (в)) и пиримидиновые (тимин (Т), цитозин (С)) основания расположены внутри двойной спирали.
3. Диаметр спирали равен 20 А, расстояние между соседними основаниями вдоль спирали - 3.4 А. На рисунке 1 схематически изображена модель ДНК [8].
Аденннн
Сахаро-фосфатный остов
Тимин
Цитозин
Рисунок 1 - Модель двойной спирали молекулы ДНК
4. Две цепочки удерживаются вместе водородными связями между основаниями, образующими пары. Пары образуются таким образом, что аденин (А) всегда спаривается с тимином (Т), а гуанин (О) - с цитозином (С). Поэтому цепи ДНК всегда комплементарны друг другу (см. рисунок 2). Комплементарность двойной спирали означает, что информация, содержащаяся в одной цепочке, содержится и в другой цепочке. Обратимость и специфичность взаимодействий между комплементарными парами оснований важна для репликации ДНК и всех остальных функций ДНК в живых организмах.
Силами, стабилизирующими структуру ДНК, являются: горизонтальные или водородные связи между основаниями внутри пар, вертикальные или стэкинговые взаимодействия между соседними основаниями по оси ДНК.
Водородные взаимодействия. А-Т пара содержит две водородные связи, а пара G-C три водородные связи, поэтому на разрыв G-C пар требуется больше энергии. На разрыв одной А-Т пары требуется 6.96 * Ю"20 (дж), а на разрыв G-C пары 10.43 х 10" (дж) [9]. Следовательно, длинные молекулы ДНК с большим содержанием G-C пар более тугоплавки [10]: Хотя, водородные связи слабы и не обладают высокой направленностью [7], они вносят вклад в стабильность спаривания по типу Уотсона-Крика, и следовательно, играют важную роль в кодировании генетической информации.
Стэкинговые взаимодействия представляют другой тип сил, стабилизирующих структуру ДНК [11, 12]. Они удерживают одно основание над другим и формируют стопку оснований. Стэкинговые взаимодействия зависят так же от последовательности оснований [13-17]. Результаты квантово-химических вычислений показали, что стопки с высокой концентрацией G-C пар более стабильны, чем стопки с высокой концентрацией А-Т пар [4]. Поскольку водородные связи внутри пар легко разрываются в результате тепловых флуктуаций, воздействий радиации, внешней среды [4, 18] при сохранении стэкинговых взаимодействий, это приводит к образованию и распространению открытых состояний или локальному конформационному возмущению вдоль одной из двух полинуклеотидных цепочек ДНК. Образование открытых состояний* играют важную роль в процессах хранения и передачи генетической информации.
Моделирование движений ЛКВ в одной из двух полинуклеотидных цепочек началось с первой работы, опубликованной Инглэндером в 1980 году [19]. В последующем был создан ряд простых базовых моделей ДНК [20, 21, 24, 23, 24], которые описывали внутренние движения в ДНК. Эти модели были использованы для интерпретации имеющихся экспериментальных данных, а также для объяснения некоторых элементов в сложном механизме функционирования ДНК [4].
В настоящее время исследования динамического поведения локальных конформационных возмущений активно развиваются с привлечением, как экспериментальных методов [25—27], так и методов компьютерного моделирования [28]. Математическое моделирование сложных биологических систем [29—36], внутренней подвижности молекулы ДНК [39— 47] и использование построенных на их основе теоретических моделей [4856] для изучения механизмов функционирования биомолекулы - одно из наиболее интересных и перспективных направлений физики живых систем.
Общая картина внутренней подвижности ДНК оказывается значительно сложнее. Кроме вращательных движений существуют продольные и поперечные смещения структурных элементов ДНК. Например, в работах [57, 58] описываются продольные смещения в ДНК с помощью нелинейного уравнения Буссинеска и нелинейной решетки Тоды. В этих работах полученные решения, нелинейных динамических уравнений используются для интерпретации данных по микроволновому поглощению ДНК.
Модели, учитывающие не только вращательные движения оснований, но и другие внутренние движения были предложены Волковым [59] и I
Крумханслом и Александром [60]. Так, в модели Волкова рассматривается движение Сахаров, а в работе Крумхансла и Александра - вращательные колебания азотистых оснований, подвижность Сахаров и продольных смещений нуклеотидов. Пейрард и соавторы [61, 62] детально исследовали поперечные движения и показали их важную роль в процессах денатурации ДНК. Модель, предложенная в работе [63, 64] была применена для исследования торсионных движений в ДНК.
Анализ моделей [20-64] проводился в основном методами компьютерного моделирования [65—72], а также аналитическими методами [73-77]. Методы компьютерного моделирования использовались в исследованиях динамики ЛКВ в моделях двойной спирали ДНК, в которых применение аналитических методов затруднено рядом сложных математических проблем. Сделанный выше вывод о том, что локальные конформационные возмущения распространяются вдоль одной из двух полинуклеотидных цепочек, позволяет обойти эти трудности. В данной работе исследована модифицированная модель Инглэндера и соавторов, описывающая вращательные движения оснований вокруг сахаро-фосфатного остова, имитирующие локальные конформационные возмущения вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, в- и С-цепочек ДНК. Для такой модели влияние окружающей среды и состава полинуклеотидной цепочки на динамику ЛКВ удается исследовать с помощью аналитических решений основных динамических уравнений моделей.
Целью данной работы является исследования аналитическими методами динамики локальных конформационных возмущений под действием окружающей среды и с учетом влияния структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки молекулы ДНК.
Согласно поставленной цели, в работе решались следующие задачи:
1. Моделирование локальных конформационных возмущений (кинков) в однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочках молекулы ДНК.
2. Оценка физических характеристик (размера, энергии активации, плотности энергии и массы покоя) локального конформационного возмущения, распространяющегося вдоль А-, Т-, О- и С-цепочек без учета влияния внешней среды.
3. Исследование особенностей динамического поведения локального конформационного возмущения в А-, Т-, в- и С-цепочках под действием окружающей среды с помощью энергетического метода и формализма стохастических дифференциальных уравнений.
4. Исследование влияния структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки ДНК (наличие последовательности оснований) на характер динамического поведения локального конформационного возмущения.
При решении поставленных задач нами впервые получены следующие основные результаты:
1. Сформулирована математическая модель, описывающая вращательные движения оснований ДНК, имитирующие локальные конформационные возмущения в однородных полинуклеотидных А-,, Т-, О- и С-цепочках .
2. Рассчитаны физические характеристики локального конформационного возмущения (размер, энергия активации, плотность энергии и масса покоя) и построены профили нелинейных односолитонных волн в рамках рассматриваемой модели для однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочек без учета влияния внешней среды.
3. Получено аналитическое выражение для эволюции скорости кинка, распространяющегося вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О-и С-цепочек, с учетом влияния диссипации и нестационарных внешних полей специального вида.
4. Показано, что при одновременном действии периодической внешней силы и диссипации эволюция скорости кинка носит характер осцилляций относительно монотонно убывающего тренда. Для нестационарной внешней силы ступенчатого вида найдены условия торможения и ускорения кинка.
5. Определены условия, при которых влияния диссипации и постоянной внешней силы уравновешивают друг друга, позволяя кинку двигаться с постоянной скоростью вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О-и С-цепочек. В отсутствие влияния постоянной внешней силы рассчитаны динамические характеристики кинка (длина пути и время жизни) в А-, Т-, О- и С-цепочках.
6. Исследовано совместное влияние внешней случайной силы и диссипации на динамику кинка в рамках стохастического анализа в формализме уравнения Фоккера-Планка. На основе полученного точного решения уравнения Фоккера-Планка найдено, что среднее значение импульса кинка затухает, а его дисперсия возрастает в условиях совместного влияния внешней случайной силы и диссипации.
7. Влияние нелинейных стохастических эффектов на динамику кинка рассмотрено с помощью нелинейного уравнения Фоккера-Планка с коэффициентом сдвига, зависящим от первого момента функции распределения импульса кинка. Установлено, что при специальном выборе начальных значений импульса кинка его ускорение со временем сменяется торможением.
8. Предложен подход, позволяющий исследовать влияние структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки на характер динамического поведения кинка в бинарных последовательностях и реальных последовательностях промоторов Аь А2 и А3 генома бактериофага Т7. Показано, что активация кинка в AT- и GC-цепочках и промоторе Ai энергетически предпочтительнее по сравнению с другими бинарными цепочками и промоторами генома бактериофага Т7.
Перейдем к краткому изложению содержания диссертации.
Диссертация объемом 117 страниц состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы из 143 наименований и включает в себя 4 рисунка, 59 графиков и 24 таблицы.
4.5. Основные результаты
В данной главе предложен подход, позволяющий исследовать влияние состава полинуклеотидной цепочки на динамическое поведение кинка в неоднородной ДНК. Развитый подход применили для расчета динамических характеристик кинка: размера, энергии активации, плотности энергии, массы покоя и скорости. Проиллюстрированы возможности метода в изучении особенностей динамики кинка в полинуклеотидных цепочках с бинарными последовательностями и с реальными последовательностями промоторов Ai, А2 и А3 генома бактериофага Т7.
Заключение
В диссертации в соответствие с поставленными целями работы, получены следующие основные результаты:
1. Сформулирована математическая модель, описывающая вращательные движения оснований ДНК в однородных полинуклеотидных А-, Т-, в-и С-цепочках. Показано, что вращательные движения оснований описываются уравнением синус-Гордона, а его односолитонное решение в виде кинка имитирует локальное конформационное возмущение в этих цепочках.
2. Рассчитаны физические характеристики ЛКВ (размер, энергия активации, плотность энергии и масса покоя) и построены профили нелинейных односолитонных волн в рамках рассматриваемой модели для однородных полинуклеотидных А-, Т-, О- и С-цепочек без учета влияния внешней среды.
3. Получено аналитическое выражение для эволюции скорости кинка, распространяющегося вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, О-и С-цепочек, с учетом влияния диссипации и нестационарных внешних полей общего вида.
4. Показано, что при одновременном действии периодической внешней силы и диссипации, эволюция скорости кинка носит характер осцилляции относительно монотонно убывающего тренда. Для нестационарной внешней силы ступенчатого вида найдены условия торможения и ускорения кинка.
5. Определены условия, при которых влияния диссипации и постоянной внешней силы уравновешивают друг друга, позволяя кинку двигаться с постоянной скоростью вдоль однородных полинуклеотидных А-, Т-, в-и С-цепочек. В отсутствие влияния постоянного внешнего поля рассчитаны динамические характеристики кинка (длина пути и время жизни) в А-, Т-, О- и С-цепочках.
6. Исследовано совместное влияние внешней случайной силы и диссипации на динамику кинка в рамках стохастического анализа в формализме уравнения Фоккера-Планка. На основе полученного точного решения уравнения Фоккера-Планка найдено, что среднее значение импульса кинка затухает, а его дисперсия возрастает в условиях совместного влияния внешней случайной силы и диссипации.
7. Влияние нелинейных стохастических эффектов на динамику кинка рассмотрено с помощью полученного точного решения нелинейного уравнения Фоккера-Планка с коэффициентом сдвига, зависящим от первого момента функции распределения импульса кинка. Учет влияния нелинейных стохастических эффектов приводит к выводу о том, при различных направлениях начального импульса кинка его ускорение со временем сменяется торможением.
8. Предложен подход, позволяющий исследовать влияние структурной неоднородности полинуклеотидной цепочки ДНК на характер динамического поведения кинка в неоднородной ДНК. Изучены особенности динамики кинка в полинуклеотидных цепочках с бинарными последовательностями и с реальными последовательностями промоторов Аь Ат и А3 генома бактериофага Т7.
9. В рамках предложенного подхода рассчитаны физические характеристики динамики кинка в бинарных полинуклеотидных цепочках и установлено, что характеристики АТ- и ОС-цепочек и промотора А] более предпочтительны 1 для возбуждения и распространения в них кинка по сравнению с другими бинарными цепочками и промоторов генома бактериофага Т7.
1. Scott А.С. 1.troduction of nonlinear waves. In "Nonlinear Phenomena in Physics and Biology". -N.Y.: Plenum Press, 1981.- 609 p.
2. Brizhik L.S., Davydov A.S. Soliton exitation in one-dimensional molecular systems // Phys. Stat. Sol. (b). 1983. -V. 115. - P. 615-630.
3. Давыдов А.С. Солитоны в молекулярных системах. Киев: Наука Думка, 1984.-278 с.
4. Yakushevich L.V. Nonlinear Physics of DNA. Wiley: Weinheim, 2004. -190 p.
5. Dahm R. Friedrich Miescher and the discovery of DNA // Dev. Biol. 2005. -V. 278.-P. 274-288.
6. Watson J. D., Crick F.H.C. A structure of deoxyribose nucleic asid // Nature. 1953.-V. 171.-P. 737-738.
7. Crick F.H.C., Watson J. D. The complementary structure of deoxyribonucleic acid // Proc. R. Soc. London. Ser. A. 1954. - V. 223. - P. 80-96.
8. Уотсон Дж. Д. Двойная спираль: воспоминания об открытии структуры ДНК. М.: Мир, 1969. - 152 с.
9. Якушевич JI.B. О параметрах динамических моделей ДНК // «Математика. Компьютер. Образование» / Сб. научн. тр. / Под ред. Г.Ю. Ризниченко Москва - Ижевск: Научно - Изд-во РХД, 20031. Т. 2. С 195-203.
10. Chalikian Т, Volker J, Plum G, Breslauer К. A more unified picture for the thermodynamics of nucleic acid duplex melting: a characterization by calorimetric and volumetric techniques // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999.1. V. 96.-P. 7853-7858.
11. Sasisekharan V., Pattabiraman N., Goutam G. Some implications of an alternative structure for DNA // Proc. Natl. Acad. Sei. 1978. - V. 75. - P. 4092-4096.
12. Rodley G.A., Bates R.H., Arnott S. Is DNA really a doublex helix? // J. Mol. Biol. 1979. - V. 129. - P. 449-457.
13. Crick F.H.C., Wang J.C., Bauer W.R. Is DNA really a double helix? // J. Mol. Biol. 1979. - V. 129. - P. 449-457.
14. Crick F.H.C., Klug A. Kinky helix // Nature. 1975. - V. 255. - P. 530553.
15. Kudritskaya Z.G., Danilov V.l. Quantum mechanical study of bases interactions in various associates in atomic dipole approximation // J. Theor. Biol. 1976. - V. 59. - P. 303-318.
16. Pauling L. The Nature of the Chemical Bond. N.Y.: Cornell Univ. Press, Ithaca, 1978.-215 p.
17. Staab H.A. Einfuhrung in die theoretische organische Chemie. Weinheim: Verlang Chemie, 1962. - 182 p.
18. Encyclopedia of Nonlinear Science. Ed. Scott A. Frances and Taylor. — N.Y.:-2005. 1053 p.
19. Englander S.W., Kallenbach N.R., Heeger A.J., Krumhansl J.A., Litwin A. Nature of the open state in DNA structure // Proc. Natl. Acad. Sei. 1980. -V. 77. - P. 7222-7226.
20. Scott A.C. Solitons in biological molecules // Comments Mol. Cell. Biol. -1985. — V. 3. P. 5-57.
21. Zhou G.F., Zhang Ch.T. A short review on the nonlinear motion in DNA // Phys. Scripta. 1991.-V. 43.-P. 347-352.
22. Gaeta G. Solitons in planar and helicoidal Yakushevich model of DNA dynamics // Phys. Lett. A. 1992. -V. 168. - P. 383-389.
23. Gaeta G. Results and limitations of the soliton theory of DNA transcription // J. Biol. Phys. 1992. - V. 24. - P. 81-56.
24. Gaeta G., Reiss C., Peyrard M., Dauxois T. Simple models of nonlinear DNA dynamics // Rev. Nuovo. Cimento. 1994. - V. 17. - P. 1-48.
25. Bustamante C., Vesenka J., Tang C.L., Rees W., Guthod M., Keller R. Circular DNA molecules imaged in air by scanning force microscopy // Biochemistry. 1992. - V. 31. - P. 22-26.
26. Dunlap D. Scanning tunneling microscopy of DNA // IEEE engenering in medecine and biology. 1996. - V. 15. - P. 46-50.
27. Rees W.A., Keller R.W., Vesenka J.P., Yang G., Bustamante C. Evidence of DNA bending in transcription complexes imaged by scanning force microscopy// Science. 1993. -V. 260. - P. 1646-1649.
28. Лахно В.Д., Устинин M.H. Компьютеры и суперкомпьютеры. -Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2002. — 528 с.
29. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.: Наука, 1984. 304 с.
30. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продукционных процессов. Москва-Ижевск: Изд-во РХД, 1993. — 301 с.
31. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. — Москва-Ижевск: Изд-во РХД, 2002. 236 с.
32. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: Мир, 1978. - 310 с.
33. Polezhaev А.А., Muller S.C. Complexity of precipitation patterns: Comparison of simulation with experiment // Chaos. — 1994. — V. 4. — P. 631-636.
34. Polezhaev A.A. Mathematical modelling of the mechanism of vertebrate somitic segmentation//J. Biol. Syst. 1995. -V. 3.-P. 1041-1051.
35. Белотелов Н.В., Лобанов А.И. Популяционные модели с нелинейной диффузией // Математическое моделирование. 1997. — Т. 9. — С. 43 — 56.
36. Лобанов А.И., Плюснина Т.Ю., Старожилова Т.К., Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Влияние электрического поля на пространственно-временные структуры в системе "реакция-диффузия" // Биофизика. — 2000.-Т. 45.-С. 495-501.
37. Кистенев Ю. В., Матвиенко Г. Г., Погодаев В. А. и др. Взаимодействие фемтосекундного излучения с биологическим веществом / Под ред. Г. Г. Матвиенко Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2007. — 121 с.
38. Карась С.И., Кистенев Ю.В., Некифирова О.Ю., Пекарь Я.С., Фокин В.А., Шаповалов A.B. Нелинейный анализ медикобиологических данных / Томск: Изд-во Томского политехнического университета? 2007. 129 с.
39. Fedyanin V.K., Lisy V. Soliton conformational excitations in DNA // Stud. Biophys. 1986. - V. 116. - P. 65-71.
40. Yakushevich L.V. Nonlinear DNA dynamics: a new model // Phys. Letters A. 1989.-V. 136.-P. 413-417.
41. Якушевич Л.В. Методы теоретической физики в исследованиях свойств биополимеров. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1990. - 125 с.
42. Чуриков H.A., Нечипуренко Ю.Д. Параллельные комплементарные последовательности в природной ДНК: гипотеза параллельного биосинтеза // Доклады Академии Наук СССР. 1991. - V. 318. - Р. 1233-1238.
43. Komarov В.М., Polozov R.V., Konoplev G.G. Non-planar structure of nitrous bases and non-coplanarity of Watson-Crick pairs // J. Theor. Biol. -1992. V. 155.-P. 281-294.
44. Yakushevich L.V. Nonlinear DNA dynamics and problems of gene regulation // Nanobiology. 1992. - V. 1. - P. 343-350.
45. Yakushevich L.V. Nonlinear dynamics of biopolymers: theoretical models, experimental data // Q. Rev. Biophysics. 1993. - V. 26. - P. 201 - 223.
46. Комаров B.M. Некомпланарное Н-связывание хунгстеновских пар оснований. PCILO конформационные оценки. Аденин-аденин и аденин—тимин пары // Биофизика. 1994. - Т. 39. - С. 837-842.
47. Yakushevich L.V. Modeling the internal mobility of the molecule of DNA // J. Quant. Chem. 2002. - V. 88. - P. 570-578.
48. Fedyanin V.K., Yakushevich L.V. Particle like excitations in the polypeptide chain model // J. Quant. Chem. 1982.-V. 21.-P. 1016-1028.
49. Yakushevich L.V. The effects of damping, external field and inhomogenety on the nonlinear dynamics of biopolymers // Stud. Biophys. 1987. - V. 121.-P. 201-207.
50. Yakushevich L.V. Nonlinear DNA dynamics: hierarchy of the models // Physica D. 1994. - V. 79. - P. 77-86.
51. Yakushevich L.V. Elastic models of the internal DNA dynamics: linear and nonlinear approaches // In Polaron and Applications. Ed. Lakhno V.D. N.Y. John and Sons. 1994. - P. 479-496.
52. Комаров B.M., Мевх Н.Г. Модель множественности форм Уотсон — Криковского спаривания оснований // Журн. физ. химии. 1995. Т. 39. -С. 1631-1637.
53. Якушевич JT.B. Иерархия динамических моделей ДНК // Журн. Физ. Химии.-1995.-Т. 69.-С. 180-185.
54. Yakushevich L.V. Nonlinear Mathematical Models in Biopolymer Science // In: Pespectives of Polarons. Ed. Lakhno V.D. Singapore. World Scientific. 1996.-P. 67-81
55. Нечипуренко Ю.Д., Гурский Г.В. Термодинамические модели связывания лигандов с ДНК // Биофизика. 2003. - Т.48. — С.773—796.
56. Muto V., Halding J., Christiansen P.L., Scott A.C. Soliton in DNA // J. of Bimolecular Struc. And Dynamics. 1988. - V. 5. - P. 873-894.
57. Muto V., Scott A.C., Christiansen P.L. Thermally Generated solitons in a Toda lattice model of DNA // Phys. Lett. A. 1989. - V. 136. - P. 23-36.
58. Волков C.H. Развитие нелинейной конформационной динамики ДНК // Биополимеры и клетка. 1980. — Т. 6. - С. 52—59.
59. Krumhanls J.A., Alexander D.M. Nonlinear dynamics and conformational excitations in biomolecular materials // In: Structure and dynamics nucleic acids and proteins. / Eds. E. Clementi, r.H. Sarma. N.Y. Adeninne Press. -1983.-P. 61-80.
60. Peyrard M., Bishop A.R. Statistical mechanics of a nonlinear model for DNA denaturation // Phys. Rev. Lett. 1989. - V. 62. - P. 2755-2758.
61. Barbi M., Cocco S., Peyrard M. Helicoidally model for DNA // Phys. Letters A. 1999. - V. 253. - P. 358-369.
62. Fedyanin V.K., Gochev I., Lisy V. Nonlinear dynamics of bases in continual model of DNA double helices // Stud. Biophys. 1986. - V. 116. - P. 5964.
63. Yakushevich L.V. Investigation of a system of nonlinear equation simulating DNA torsional dynamics // Stud. Biophys. 1991. - V. 140. — P. 163-170.
64. Salerno M. Discrete model for DNA-promotor dynamics // Phys. Rev. A. — 1991. V. 44. - P. 5292-5297.
65. Salerno M., Kivshar Yu. S. DNA promoters and nonlinear dynamics // Phys. Letters A. 1994. - V. 193. - P. 263-266.
66. Yakushevich L.V., Savin A.V., Manevitch L.I. On the Internal dynamics of topological solitons in DNA // Phys. Rev. E. 2002. - V. 66. - P. 016614016622.
67. Kabanov A.V., Komarov V.M. Polymorphism of hydrogen bonding in the shot double helixes of oligonucleotides: semiempirical quantum chemical study // J. Quant. Chem. 2002. - V. 88. - P. 579-587.
68. Kabanov A.V., Komarov V.M., Yakushevich L.V., Teplukhin A.V. Low frequency intra and nucleotide duplex. Application of the PM3 methods // J. Quant. Chem. - 2004. - V. 100. - P. 595-609.
69. Cuenda S., Sanchez A. Nonlinear excitations in DNA: Aperiodic models versus actual genome sequences // Phys. Rev. E. 2004. — V. 70. —1. P. 051903-1-051903-8.
70. Cuenda S., Sanchez A. Disorder and fluctuation nonlinear excitation in DNA // Fluctuation and Noise Letters. 2004. - V. 4. - P. 491-504.
71. Якушевич JI.В. Нелинейные дифференциальные уравнения, моделирующие торсионную динамику ДНК, и их решение методом Херамана // Известия РАН, сер. Физическая. 1995. - Т. 59. - С. 189193.
72. Якушевич JI.B. Точное решение системы нелинейных дифференциальных уравнений, моделирующих торсионную динамику ДНК// Журн. Физ. Химии. 1995.-Т. 69.-С. 1415-1418.
73. Quintero N.R., Sanchez A. Ac driven sine-Gordon solitons: dynamics and stability // J. Eur. Phys. B. 1998. - V. 6. - P. 133-142.
74. Quintero N.R., Sanchez A. Dc motion of ac driven sine-Gordon solitons // Phys. Letters A. 1998.-V. 247.-P. 161-166.
75. Quintero N.R., Sanchez A., Mertens F.G. Existence of internal modes of sine-Gordon kinks // Phys. Rev. E. 2000. - V. 62. - P. 61-64.
76. Якушевич Л.В., Краснобаева Л.А., Шаповалов A.B., Кинтеро Н.Р. Одно- и двухсолитонные решения уравнения синус-Гордон в приложении к ДНК // Биофизика. 2005. - Т. 50. - С. 450-455.
77. Мак-Лафлин Д., Скотт Э. Солитоны в действии. Под ред. Лонгрена К., Скотт Э., М.: Мир, 1981. - 268 с.
78. Краснобаева Л.А., Шаповалов А.В. Скорость движения кинка в нестационарных внешних полях в модели синус-Гордон с учетом эффектов диссипации // Известия Вузов, Физика. 2008. — Т. 51, № 1. — С. 77-84.
79. Якушевич Л.В., Краснобаева Л.А. Влияние диссипации и внешнего поля на динамику локальных конформационных возмущений в ДНК // Биофизика. 2007. - Т. 52. - С. 237-243.
80. Краснобаева Л.А., Якушевич Л.В. Решение уравнения, определяющего скорость движения кинка в ДНК // X научная конференция МГТУin
81. СТАНКИН" ИММ РАН по математическому моделированию и информатике. - Москва: Изд-во СТАНКИН, 2007. С. 42^4.
82. Гардинер К.В. Стохастические методы в естественных науках. М.: Наука. 1996.-512 с.
83. Pascual P.J., Vazquez L. Sine-Gordon solitons under weak stochastic perturbations // Phys. Rev. В. 1985. - V. 32. - P. 8305-8311.
84. Biller P., Pertuccione F. Dynamics of sine-Gordon solitons rendom peturbations: Weak additive large — scale white noise // Phys. Rev. B. — 1990.-V. 41.-P. 2139-2144.
85. Uhlenbek G.E., Ornstein L.S. On the theory of the Brownian motion // Phys. Rev. 1930. - V. 36. - P. 823 - 841.
86. Краснобаева JI.A., Шаповалов A.B. Динамика кинка в среде со случайной силой и диссипацией в модели синус-Гордон // Известия Вузов, Физика. -2008. Т. 51, № 2. - С. 40^18.
87. Frank Т. D. Nonlinear Fokker-Plank equation. Spring, Berlin. 2004. - 209 P
88. McCommon J. A., Harvey S. C., Dynamics of proteins and nucleic acids Cambridge: Cambridge University Press, 1987. 220 p.
89. Раджараман P. Солитоны и инстантоны в квантовой теории поля. М.: Мир, 1985.-408 с.
90. Fogel М.В., Trullinger S.E., Bishop A.R., Krumhansl J. A. Classical particle like behavior of Sine - Gordon solitons in scattering potential and applied fiekds//Phys. Rev. Lett. - 1976.- V. 36.-P. 1411-1414.
91. Fogel M.B., Trullinger S.E., Bishop A.R. Dynamics polarizability of the Sine-Gordon soliton // Phys. Lett. A. 1976. - V. 59. - P. 81-83.
92. Fogel M.B., Trullinger S.E., Bishop A.R. Dynamics of Sine-Gordon solitons in the presence of perturbations // Phys. Rev. 1977. - V. 15. - P. 1578— 1592.
93. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Механика. М.: Мир, 1965. - Т. 1. - 270 с.
94. Якушевич Л.В., Краснобаева Л.А., Квинтеро H. P. L-A пара для ДНК // XI Международная научная конференция «Математика. Компьютер. Образование». / Сб. науч. тр. / Под ред. Г.Ю. Ризниченко — Москва-Ижевск: Изд-во РХД, 2004 Т. 2, № 11. С. 807-810.
95. Yomosa S. Solitary excitations in deoxyribonucleic acid (DNA) double helices // Phys. Rev. A. 1983. - V. 27. - P. 2120-2125.
96. Yomosa S. Solitary excitations in deoxyribonucleic acid (DNA) double helices // Phys. Rev. A. 1984. - V. 30. - P. 474-480.
97. Takeno S., Homma S. Topological solitons and modulated structure of bases in DNA double helices // Prog. Theor. Phys. 1983. - V. 70. - P. 308-311.
98. Zhang Ch-T. Soliton excitations in deoxyribonucleic acid (DNA) double helices // Phys. Rev. A. 1987. - V. 35. - P. 886-891.
99. Prohofsky E. W. Solitons hiding in DNA and their possible significance in RNA transcription//Phys. Rev. A. 1988.-V. 38.-P. 1538-1541.
100. Khan A., Bhaumic D., Dutta-Roy B. The possible role of solitonic process during A to В conformational changes in DNA // Bull. Math. Biol. 1985. -V. 47. - P. 783-789.
101. Yakushevich L.V. DNA dynamics // Mol. Biol. (Russian J.). 1989. - V. 23.-P. 652-662.
102. Polozov R. V., Yakushevich L.V. Nonlinear waves in DNA and regulation of transcription // J. Theor. Biol. 1988. - V. 130. - P. 423-430.
103. Muto V., Lomdahl P.S., Christiansen1 P.L. Two-dimensional discrete model for DNA dynamics: longitudinal wave propagation and denaturation // Phys. Rev. A. 1990. - V. 42. - P. 7452-7458.
104. Balanovski E., Beaconsfield P. Solitonlike excitations in biological systems Phys. Rev. 1985. - V. 32. - P. 3059-3064.
105. Ladik J J., Suhai S., Seel M. Electronic structure of biopolymers and possible mechanisms of chemical carcinogenesis // Quant. Chem. — 1978. — V. 5.-P. 171-204.
106. Скотт Э., Чу Ф., Мак-Лафлин Д. Солитон — новое понятие в прикладных науках // В кн.: "Волны в активных и нелинейных средах в приложении к электронике" / Под ред. Э. Скотт. М.: Сов. радио, 1977. -С. 215-284.
107. Frenkel J., Kontorova Т. On the teory of plastic deformation and twinning // Journ. Phyc. U.S.S.R. 1939. -V. 1. - P. 137-149.
108. Fedyanin V. K., Yakushevich L.V. Scattering of neutrons and light by DNA solitons // Stud. Biophys. 1984. - V. 103. - P. 171-178.
109. Baverstock K.F., Cundal R. D. Are solitons responsible for energy transfer in oriented DNA? // Radiat. Biol. 1989. - V. 55. - P. 152-153.
110. Захаров B.E., Манаков C.B., Новиков С.П. Питаевский Л.П. Теория солитонов: Метод обратной задачи. — М.: Наука, 1980. — 182 с.
111. Тахтаджян Л.А., Фадеев Д.В. Гамильтонов подход в теории солитонов. -М.: Наука, 1986.- 150 с.
112. Sobell Н.М. Kink-antikink bound states in DNA structures. // In biological macromolecules and Assemblies V. 2 Nuclei acids and interactive proteins. / Eds. F.A. Jurnak, A. Pherson -N.Y. Jonh Wiley and Sons. 1984. 120 p.
113. Якушевич Л.В., Краснобаева Л.А., Шаповалов A.B. Квинтеро H.P. Разнообразие нелинейных волновых решений в синус-Гордон модели ДНК // XIII Международная научная конференция «Математика.
114. Компьютер. Образование». / Сб. науч. тр. / Под ред. Г.Ю. Ризниченко Москва Ижевск: Изд-во РХД, 2006 - Т. 2, № 13. С. 383-391.
115. Sanchez A., Bishop A.R. Collective Coordinates and Length-Scale Competition in Spatially Inhomogeneous Soliton Bearing Equations // SI AM Rev. - 1998. - V. 40. - P. 570-615.
116. Koster D.A., Croquette V., Dekker C., Shuman S., Dekker N.H. Friction and torque govern the relaxation of DNA supercoils by eukaryotic topoisomerase IB // Nature. 2005. - V. 434. - P. 671-674.
117. Nelson P. Transport of torsional stress in DNA // Biophysics. 1999. - V. 96.- P. 14342-14347.
118. Lui L.F., Wang J.C. Supercoiling of the DNA template during transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V. 84. - P. 7024-7027.
119. Schurr J.M., Fujimoto B.S., Wu P., Song L. Fluorescence studies of nucleic acids. Dynamics, rigidities and structures. Preprint, Dept. Chem. University of Washington, Seattle. 1991. 30 p.
120. Allemand J.F., Bensimon D., Lavery R., Croquette V. Stretched and overwound DNA form a Pauling-like structure exposed bases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V. 95. - P. 14342-14350.
121. Bryant Z., Stone D.M., Gore J., Smith S.B., Cozzarelli N.R., Bustamante C. Structural transitions and elasticity from torque measurements on DNA // Nature. 2006. - V. 424. - P. 338-345.
122. Gore J., Bryant Z., Stone M.D., Nollmann M., Cozzareli N.R., Bustamanre C. Mechanochemical analysis of DNA gyrase using rotor bead tracking // Nature.- 2006. V. 439. - P. 100-118.
123. Deufel C., Forth S., Simmons C.R., Dejgosha S., Wang M.D. Nanofabricated quartz cylinders for angular trapping: DNA supercoilling torque detection // Nature. 2007. - V. 4. - P. 223-230.f I
124. Золотовский И.О., Семенцев Д.И. Динамика оптических импульсов в периодических нелинейных волокнах // Физическая и квантовая оптика. — 2002.-Т. 92.-С. 306-310.
125. Lonngren К., Scott A. Solitons in Action. N.Y.: Academic, 1978. - 250 p.
126. Bishop A.R., Jimenez S., Vazquez L. Fluctuation Phenomena: Disorder and Nonlinearity. Singapore.: Wold Scientific 1995. - 168 p.
127. Marchesoni F. Sine-Gordon Solitons in Random potentials: Application to Magnetic Chains // Europhys. Lett. 1989. - V. 8. - P. 83-87.
128. Gamier J. Length scale competition for the sine-Gordon kink in a random environment//Phys. Rev. B. -2003. -V. 68.-P. 134302-1-134302-11.
129. Захаров B.E., Манаков С.В., Новиков С.П., Питаевский Л.П. Теория солитонов: Метод обратной задачи. М.: Наука. 1980. - 320 с.
130. Карпман В.И., Маслов Е.М. Теория возмущений солитонов // ЖТЭФ. -1977.-Т. 73.-С. 537-559.
131. Quintero N., Sanchez A. Overdamped sine-Gordon kink in a thermal bath // phys. Rev. E. V. 60. № 1. - P. 222-230.
132. Стратонович P. JI. Избранные вопросы теории флюктуаций в радиотехнике. М.: Сов. Радио. 1961. 356 с.
133. Shapovalov A.V., Rezaev R.O., Trifonov A.Yu. Symmetry Operators for the Fokker — Plank Kolmagorov Equation with Nonlocal Quadratic Nonlinearity // SIGMA. - 2007. - V. 3. - P. 1-16.
134. Dominguez Adame F., Sanchez A., Kivshar Yu.,S. Soliton pinning by long -range order in aperiodic systems // Phys. Rev. E. - 1995. - V. 52. - P. 2183 -2186.
135. Yakushevich L.V., Savin A.V., Manevitch L.I. Nonlinear dynamics of topological solitons in DNA // Phys. Rev. E. 2002. - V. 66. - P. 016614016620.
136. Molina L.M., Fernandez O.P. DNA torsional solitons in presence of localized inhomogeneity // Physica Scripta. 2002. - V. 66. - P. 385-391.
137. Ковалева Н.А., Савин А.В., Маневич Л.И., Кабанов А.В., Комаров В.М., Якушевич Л.В. Топологические солитоны в неоднородной ДНК // Высокомолекулярные соединения. А. 2006. - Т. 48. — С. 1-19.
138. Yagil G. Binary DNA Tracts as Transcription Control Elements // Journal of Biomolecular Structure Dynamics. 2007. - V. 23. - P. 431-432.
139. Yagil G. DNA tracts composed of only two bases concentrate in gene promoters // Genomics. 2006. - V. 87. - P. 591-597.143 http: // www.ncbi.nlm.nig.gov.
