Модификация структуры 7,8-аннелированных производных дигидро- и тетрагидротебаина с помощью реакций кросс-сочетания тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Бауман, Валентина Трофимовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Новосибирск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
БАУМАН ВАЛЕНТИНА ТРОФИМОВНА
МОДИФИКАЦИЯ СТРУКТУРЫ 7,8-АННЕЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО- И ТЕТРАГИДРОТЕБАИНА С ПОМОЩЬЮ РЕАКЦИЙ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ
(02 00 03 - органическая химия)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
ООЗ164862
Новосибирск - 2008
Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им Н Н Ворожцова СО РАН
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Шульц Э.Э.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Горностаев Л.М.
кандидат химических наук, старший научный сотрудник Тормышев В.М
Ведущая организация:
Институт нефтехимии и катализа РАН г. Уфа
Защита состоится «21» марта 2008 года в часов на заседании диссертационного совета Д 003 049 01 при Новосибирском институте органической химии им Н Н Ворожцова СО РАН - 630090, г Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им Н Н Ворожцова СО РАН
Автореферат разослан февраля 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук _
ТД Петрова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Одним из наиболее рациональных подходов к созданию селективно действующих терапевтических агентов является направленная модификация структуры природных веществ, в частности растительных алкалоидов Примерами использования этого подхода являются разработки, нашедшие применение в клинической практике Это агенты винкаминового типа, улучшающие мозговое кровообращение, например, винпоцетин (кавинтон) полученный из (+)-винкамина, обезболивающие препараты (налбуфин, буторфанол, бупренорфин) и агонисты опиатов (налоксон, налтрексон, налорфин) полученные из тебаина Бупренорфин в настоящее время предлагается в качестве эффективного средства для лечения опиоидной зависимости (антинаркоманийный препарат) Синтез указанного агента базируется на превращениях продукга реакции Дильса-Альдера алкалоида тебаина с метилвинилкетоном -соогветствующего эндо-этенотетрагидротебаина С использованием указанной реакции синтезированы различные производные эндо-этенотетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона проявляющие анальгетическую активность и не имеющие побочных эффектов морфина и других анальгетиков Фармакологические исследования разнообразных производных тебаина выявили высокую зависимость специфической биологической активности, а так же селективности связывания с опиатными рецепторами от природы и положения заместителей в структуре Для введения таких заместителей (модификация по положениям С-6,7,8,14,17 морфинанового остова) были широко использованы методы классической органической химии Модификация структуры производных тетрагидро- и дигидротебаина с применением методов металлоорганической химии, в частности реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, ограничивается немногочисленными примерами В связи с этим разработка селективных методов модификации доступных производных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона, основанных на использовании реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью синтеза соединений, обладающих высокой анальгетической активностью, является актуальной и практически важной задачей
Цель работы Целью настоящей работы является разработка новых каталитических способов синтеза 1-алкенил, 1-ацетил, 1-алкинил, 1-(3-морфолинопропинил)-замещенных морфинанов на основе реакции кросс-сочетания галогенпроизводных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона с разнообразными алкенами и терминальными ацетиленами
Научная новизна и практическая ценность работы Предложены селективные методы получения 1-иод(бром)замещенных производных 7,8-(пиррилидиндионо)-, 7 8-
(пирролидино)-, 7,8-(2'-гидрокси-5-оксопирролидино)-6,14-энйоэтенотетрагидротебаина и 6,18-эндоэтенобензо[1]изоморфинан-8,11-диола и исследовано их взаимодействие с различными олефинами (акрилатами, винилэтиловым эфиром, 5-винил-2-метилпиридином, стиролом) в условиях реакции Хека, установлены основные закономерности протекания этих реакций Выявлено, что производные 1-бром(иод)-дигидротебаингидрохинона обладают более высокой активностью в реакции кросс-сочетания, чем аннелированные производные 1-бром(иод)-тетрагидротебаина Основным продуктом реакции 1-
иоддигидротебаингидрохинона с винилэтиловым эфиром является производное 1-ацетилдигидротебаингидрохинона, образующееся в результате атаки по а-углеродному атому олефина и последующего сольволиза продукта кросс-сочетания
Впервые изучено химическое поведение 1-иодпроизводных 6,18-эж)оэтенобензо[1]изоморфинана и 6,14-эндозтенотетрагидротебаина в реакциях кросс-сочетания с терминальными ацетиленами (фенилацетиленом, 2-пропин-1-олом, триметилсилилацетиленом) Разработан эффективный метод синтеза 1-этинилзамещенных производных морфинана, изучена возможность их использования в реакциях Манниха и Соногаширы
Разработаны новые каталитические способы синтеза широкого круга 1-алкенил, 1-алкинил и 1-(3-морфолинопропинил)замещенных производных дигидро и тетрагидротебаина
На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2-метилпиридином предложен способ конструирования структур, включающих фрагменты алкалоидов индолизинового и морфинанового типа
Выявлены новые эффективные анальгетики в ряду синтезированных соединений Получены новые данные по взаимосвязи «структура-активность» в ряду модифицированных морфинанов Показано, что (Ы'-арилпирролидино)-аннелированные производные тетрагидротебаина и тетрагидроорипавина обладают более высокой анальгетической активностью, (ЪР-арилпирролидиндионо)-аннелированные производные в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» Введение атома брома в положение С1 (№-арилпирролидино)-тетрагидротебаина способствует повышению анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи»
Апробация работы Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 3 Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006 г), 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006 г), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006 г), IV Всероссийской
научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г), конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование» (Санкт-Петербург, 2006 г), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Посвященной 100-летию со дня рождения академика Н Н Ворожцова) (Новосибирск, 2007 г), II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, Казахстан, 2007 г), 7 International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds (Tashkent, Uzbekistan, 2007), VI Всероссийском научном семинаре с Молодежной научной школой (Уфа, 2007 г)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 статей и тезисы 11 докладов на конференциях
Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Скелетные трансформации тебаина как путь к селективным лигандам опиатных рецепторов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (¡93 наименования) Работа содержит 79 схем, 21 таблицу и 29 рисунков
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН № 5 6 1 "Химия растительных метаболитов Медицинская химия" по теме № 5 6 15 «Синтетические трансформации растительных алкалоидов, терпеноидов и фенольных соединений с целью создания перспективных для медицины агентов», при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 06-03-32150 и 0503-32365) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ академика Толстикова ГА (проекты № НШ-1188 2003 3, НШ-1589 2006 3), проектов ОХНМ РАН (№ 5 10 1 и № 5 10 2) и междисциплинарного интеграционного проекта СО РАН (№ 54)
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Проведенные ранее исследования по химическим превращениям тебаина и его производных затрагивают преимущественно кольцо С (положения С6'814)морфинанового остова Модификации кольца А уделено меньше внимания, хотя хорошо известно, что варьирование заместителей в положениях С34 ароматического кольца А существенно изменяет фармакологические свойства алкалоидов Используемые в настоящей работе принципы функционализации кольца А основаны на Pd-катализируемых реакциях кросс-сочетания новых i-галогензамещенных производных 6,14-энЭо-этенотетрагидротебаина и 6,14-э«до-этенодигидротебаингидрохинона (6,18-эн0о-этенобензо[г]изоморфинан-8,11 -диола)
Синтез 1-галогензамещенных производных 6.14-эндо-этвно-тетрагидротебаина и 6.1 в-эндо-зтенобензоМизоморфинана
Нами исследована реакция бромирования и иодирования некоторых морфинанов, содержащих 7,8-аннелированный фрагмент (пирролидина, пирролидин-2,5-диона, 2'-гидрокси- 5'-оксопирролидина, 1,4-гидрохинона, 1-ацетокси-4-гидроксибензола)
Установлено, что обработка 7,8-сукцинимидо-6,14-эядо-этено-тстрагидротебаинов 1-4 и 7,8-(5-гидрокси-пирролидин-2-оно)-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 2 действием 15 экв (3 моль) брома в муравьиной кислоте при охлаждении до 0°С приводит к соответствующим 1-бром-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаинам 6-10 (схема 1)
Схема 1
При взаимодействии К'-арилпирролидиноаннелированного производных тетрагидротебаина 11,12 с бромом образуются продукты бромирования как ароматического кольца А, так и ароматического заместителя при атоме азота аннелированного фрагмента 1,4"-Ди-бром-7,8-пирролидинотетрагидротебаин 13 является единственным продуктом (схема 2) при взаимодействии |К'-(4-бромфенил)-пирролидино]-тетрагидротебаина ц с 1,8 экв брома в муравьиной кислоте (выход 86%) При использовании меньшего избытка брома (13-15 экв) в реакционной смеси фиксируется исходное соединение 11 (конверсия составляет 51-61%)
Схема 2
Х=8г (11) К=Вг, Р?1=Н, Х-Вг (13)
Х=Н (12) Я=Я1=Вг, Х=Вг (14)
Реакция соединения 11 с большим избытком брома приводит к 1,2",4"-трибромпроизводному 14 (выход 71%) Бромирование Ы'-фснилпирролидиноаннелированного 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 12 протекает менее избирательно Использование 1 5-1,8 экв брома дает дибромид 13 (выход 85-86%)
Бромирование производного 8-ацетокси-а-эпокси-эк<)о-этенобензо[г]-изоморфинан-11-ола 15 действием брома (15 экв) в муравьиной кислоте в описанных условиях приводит к смеси 1-бром- и 1,10-дибромпроизводных дигидротебаингидрохинона 16 и 17, с преобладанием дибромида 17 (общий выход смеси 50%) (схема 3) Уменьшение избытка брома до 1 3 экв позволяет получить соединение 16, 17 в соотношении 1 1 (общий выход смеси 86%) 1-Бромпроизводное 16 с выходом 25% (конверсия 30%) образуется в качестве единственного продукта при использовании 0 7 экв брома
Схема 3
Таким образом, бромирование пирролидин-2,5-дионо-, пирролидино- и гидрохиноноаннелированных производных тебаина бромом в муравьиной кислоте протекает избирательно по положению С1 Направление реакции бромирования арилпирролидиноаннелированных производных зависит от избытка реагента, наряду с бромированием в положение С1 морфинанового кольца А протекает бромирование ароматического кольца аннелированного фрагмента.
Нами также исследована возможность введения иода в молекулу 7,8-[пирролидиндионо]-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаинов 2, 3 Удобным реагентом для иодирования ароматических соединений является хлористый иод Иодирование производного тетрагидротебаина 2 действием избытка хлористого иода в смеси уксусной и муравьиной кислот (схема 4) протекает медленно, с образованием сложной смеси продуктов (ТСХ) Основной продукт - 1-иод-К-фенилпирролидиндионо-эндо-этено-тетрагидротебаин 18 выделен колоночной хроматографией с выходом 41% (конверсия 100%) Иодирование соединения 3 хлористым иодом в муравьиной кислоте приводит к продукту 19 с выходом 83%
Схема 4
101
нсоон
Н3С0"
Н3С<
Н3С0-
Я=РЬ (2,18) !Ч=СНз (3, 19}
сГЛ
18,19
Введение иода в молекулу дигидротебаингидрохинонов проводили двумя методами с помощью хлористого иода (метод А) или иода в присутствии церий аммоний нитрата (метод Б) Иодирование соединения 15 избытком хлористого иода в муравьиной кислоте при нагревании протекает медленно с образованием смеси веществ (ТСХ) Колоночной хроматографией последовательно были выделены 8-ацетокси-1-иод-дигидротебаингидрохинон 21 (выход 57%), 1-иод- дигидротебаингидрохинон 22 (выход 13%) и 1-иод-10-хлор- дигидротебаингидрохинон 23 (выход 11%) (схема 5) 1-Иод-дигидротебаингидрохинон 22 образуется в качестве основного продукта при иодировании соединений 15 или 20 иодом в присутствии церий аммоний нитрата (выход 62 или 52% соответственно) (метод Б) Характерно, что в процессе обработки происходит гидролиз ацетильной группы Иодирование соединения 20 хлористым иодом в муравьиной кислоте так же приводит к 1-иодпроизводным 22(выход 19%), 23 (выход 19%), однако реакция сопровождается образованием 10-хлор-дигидротебаингидрохинона. Появление продуктов хлорирования производных дигидротебаингидрохинона типа 23 может быть объяснено наличием в хлористом иоде остаточных количеств газообразного хлора
Схема 5
Н3С0.
Н3С
Н3СО.
метод А или Б
МСН,
15,20
21,22,23
Х=Ас (15) Х=Н <20), Х= Ас (21), И = Х=Н (22), К=С1, Х=Н (23)
Таким образом, иодирование аннелированных производных дигидротебаингидрохинона и тетрагидротебаина с помощью хлористого иода и иода в присутствии церий аммоний нитрата протекает селективно по положению С1 ароматического кольца А
Все синтезированные галогензамещенные производные тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона являются новыми соединениями Строение соединений установлено на основе спектральных данных Строение соединения 23 доказано данными РСА (рисунок 1)
Рисунок 1
Пространственное строение 1-иод-3,6-диметокси-К-метил-10-хлор-4,5«-эпокси-ба,18а-энд0-этенобензо[г]изоморфинан-8.11-диола 23
0114
3 30(1>,Д
Взаимодействие 1-галогензамещенных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами
1. Взаимодействие с акрилатами
1-Бромзамещенные производные тетрагидротебаина 6-10 и 1-иодгетрагидротебаин 18 были введены в реакцию Хека с акрилатами - этилакрилатом и метилакрилатом (схема 6) Результаты реакции кросс-сочетания представлены в таблице 1 Установлено, что взаимодействие 1 -иод-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 18 с этилакрилатом в ДМФА с использованием в качестве катализатора Р<1(ОАс)г и лиганда трис-о-толилфосфина, а также триэтиламина в качестве основания дает Е-1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-эидо-этено-тетрагндротебаин 24 в виде индивидуального стереоизомера с выходом 50%
При введении в реакцию соответствующего бромида 7 соединение 24 образуется с выходом 19 % Результаты реакции бромидов 7-10 с акрилатами выявили зависимость выхода продуктов реакции кросс-сочетания 24-27 от структуры заместителей в аннелированном гетероциклическом фрагменте При этом, наибольший выход продукта наблюдается при введении в реакцию Ы-фенил-(5-гидрокси-пирролидин-2-он)-
тетрагидротебаина 10 Влияние заместителя при атоме азота аннелированного фрагмента 1-бром-7,8-сукцинимидотетрагидротебаинов 7-9 видно из данных таблицы 1
Схема 6
н3о
Н3СО
Н3С<
Р<КОАС)2 (о-СН3С6Н4)3Р ЕцЫ ДМФА Н3С(
7-9, 18 '
И=Вг Я1 - С6Н3 (7), И-Вг Я1 =СН) (8) К-Вг Я1 -Н (9), И-1, И1 = С6Н; (18)
МСН3
24-26
Л-Б1, й1 - С6Н5 (24) Й-Е1, =СН3 (25) Е =Ме, Я1 -41 (26)
Н3СО.
Н3СО
Н3СО.
,С02Ме
•«^СОгМе
мен.
РЛ(ОАо)2 (о-СНзСбН^Р ■о &3Ы ДМФА нзс'
Таблица 1
Взаимодействие галогенпроизводных тетрагидротебаина с акрилатами (Ра(ОАсЫ2 моль%), (о-СН3С6Н4)зР (8 моль%), Е«э1Ч, ДМФА)
Исходный галогенид
Алкен
Продукт Выход, %
Конверсия, %
СНгСН-ССда
24
50
27
18
СНгСН-ССда
24
19
60
СН2=СН-С02Е1
25
14
15
СН2=СН-С02Ме
26
22 40*
25 56
10
СН2=СН-С02Ме
27
30
33
сн2=сн-ссда
28
50
53
11
СНг-СН-СОда
29
20
48
* при использовании в качестве катализатора Р(1(<1Ьа)2
Исследовано влияние структуры каталитического комплекса на выход продуктов реакции кросс-сочетания При взаимодействии бромида 9 с этилакрилатом в вышеприведенных условиях с использованием в качестве катализатора бис-(дибензальацетон)папладия [Рё^Ьа^] и лиганда трис-о-толилфосфина 1-[2-(этоксикарбонил)этенш!]-сукцинимидо)-эндо-этено-тетрагидротебаин 26 выделен с выходом 40 % Однако при этом наблюдается заметное образование продуктов расщепления
морфинанового остова Варьирование структуры лиганда [п-(Ви)зР, РЬзР, ог/>ис-(фуран-2ил)-фосфин] не приводит к увеличению выхода продукта реакции кросс-сочетания соединения 7 с этилакрилатом При использовании в качестве лиганда те/?ис-(фуран-2-ил)-фосфина наблюдается значительное образование продуктов расщепления морфинанового остова
При взаимодействии 718-рЧ-(4"-бромфенил)-пирролидиндионо]-6>14-эндо-этено-тетрагидротебаина 1 с этилакрилатом нами выявлена легкость протекания реакции кросс-сочетания по атому брома, находящегося в положении С4 (схема 7) Проведение реакции в стандартных условиях [Р<1(ОАс)2-Р(е-СНзСбН4)з, Е13К] приводит к 4"-(2-этоксикарбонилэтенил)-6,14-эндо-этенотетрагидротебаину 28 с выходом 50% М'-Арилпирролидиноаннелированные эндо-этено-тетрагидротебаины характеризуются более низкой активностью в реакции Хека чем пирролидиндионо- или 5-гидроксипирролидин-2-оно-аннелированные эж)о-этенотетрагидротебаины Так, взаимодействие 7,8-[Ы-(4"-бромфенил)-пирролидино]-6,14-эндо-этенотетрагидротебаина 11 с этилакрилатом приводит к К-{4"-[2-(этоксикарбонил)этенил]}-пирролидино-6,14-экдо-этено-тетрагидротебанну 29 с выходом 20% (схема 7)
Схема 7
1-Галоген-7,8-аннелированные производные дигидротебаингидрохинона показали более высокую активность в реакции Хека по сравнению с соответствующими производными тетрагидротебаина Так, взаимодействие 1-иод-э«до-этено-дигидротебаина 21 с этилакрилатом в стандартных условиях (схема 8) приводит к 1-[2-(этоксикарбонил)-этенил]-6,18-эндо-этенобензо[(]изоморфинану 30 с выходом 80% (таблица2) При введении в реакцию Хека соответствующего бромида 16 выход соединения 30 составил 30 % При взаимодействии 1-иод-6,18-эн<5о-этенобензо[г]изоморфинанов 22, 23 с этилакрилатом в вышеописанных условиях получали соответствующие производные Е-1-[2-
(этоксикарбонил)этенил]-6,18-эндо-этенобензо[г']изоморфинаны 31, 32 (выход 96% и 95% соответственно)
Схема 8
Н3СО.
Р<1(ОАС)2 <о-СН3С6Н„)>, »зНДМФА
16, 21, 22,23
Х=Вг, Я1 «Ас, Я^Н (16), Х=1, Я'-Ас, а^Н (21), Х=1, Я'=Я2=Н(22), Х=1, К1=Н, И2-«?! (23)
со2а
а'=Ас, а2»н (зо), я'=я2=н(31), я>=н, я^а (32)
Таблица 2
Взаимодействие галогенпроизводных дигидротсбаингидроханона с зтнлакрвлатом
Исходный галогенид Алкен Продукт Выход, % Конверсия, %
16 сн2=сн-схда 30 30 35
21 СН2=СН-С02Е1 30 80 80
22 снгсн-ссда 31 95 91
23 СН2=СН-С02Ш 32 96 94
Таким образом, выходы продуктов реакции кросс-сочетания 1 -иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона достигают 95-96%, в то время как для пирролидино- и пирролидиндионоаннелированных тетрагидротебаинов выход не превышал 50%
2. Взаимодействие 1-иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона с этилвиниловым эфиром
Продуктом реакции 1-иод-6,18-экдо-этенобензо[;]изоморфинана 22 с этилвиниловым эфиром образуется 1-ацетшт-6,14-эн<Эо-этенобензо[г]изоморфинан 33 (выход 50%) (схема 9) Продукт аршшрования по р-положению этилвин илового эфира (соединение 34) выделен не был, хотя его образование было зафиксировано в спектре ЯМР 'Н реакционной смеси (~5%) [по наличию протонов двойной связи Н(1аДЬ), соотношение 33:34 определено из соотношения интегральной интенсивности сигнала протона Н(5) 5 4 74 м д. для 33 и б 4 69 м д. для 34] Образование соединения 33 объясняется протеканием реакции по а-положению винилэтилового эфира и последующим сольволизом образующегося продукта реакции кросс-сочетания
Схема 9
Таким образом, реакция кросс-сочетания иодпроиз водных дипидротебаингидрохинона с элеюронодонорными олефинами позволяет ввести ацетильный заместитель в положение С1 этих алкалоидов
3. Реакция Хека 1-иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с виниларенами
Нами исследована возможность использования дигидротебаингидрохинонов для получения новых производных морфинана, содержащих в сопряжении с ароматическим кольцом А фенильный или пиридиновый фрагмент
Для этого в реакцию кросс-сочетания с 1 -иод-6,18-эндо-этенобензоНизоморфинанами 21,22 были введены 5-винил-2-мегалпиридин и стирол Установлено, что в вышеописанных условиях образуются соответствующие 1-[фенил(пиридил)-этенил]-замещенные производные 6,18-эндо-этенобензо[г']изоморфинана 35-37 (выход 63-71%) (схема 10, таблица
3)
Схема 10
Таблица 3
Взаимодействие галогенпроизводных дигидротебаингидрохинона со стиролом и 2-метил-5-винилпиридином
(Рй(ОАс)г (2 моль%), (о-СНзСбВДэР (8 моль% I, Е(31Ч, ДМФА)
Исходный галогенид Алкен Продукт Выход, % Конверсия, %
21 N 35 67 72
21 37 63 61
22 сн2=сн-^ ,^-СНз N 36 71 78
На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2-метилпиридином 36 предложен способ конструирования структур, включающих фрагменты алкалоидов индолизинового и морфинанового типа (схема 11) Для получения индолизиноморфинана пиридиниевую соль 38, образующуюся при взаимодействии соединения 36 с фенацилбромидом, вводили в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с этилпропиолатом в присутствии триэтиламина. Реакция проходит с образованием индивидуального аддукта 39 (выход 65%)
Схема 11
Таким образом, на основе 1-иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона впервые получены морфинаны, содержащие в положении С! ароматического кольца А фенилэтенил-, пиридилэтенил- и индолизинилэтенильный фрагмент К преимуществам предложенного метода получения морфинанов, содержащих сопряженный с кольцом А ароматический (гетероциклический) фрагмент следует отнести хорошие выходы продуктов и мягкие условия проведения реакций
Синтез производных 6.14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6.18-эндо-этенобензоГПизо-морфинана. содержащих ацетиленовые заместители
С целью расширения набора функциональных производных 6,18-эндо-этенобензор]изоморфинана и 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина и изучения их свойств нами исследована возможность синтеза производных морфинанов, содержащих алкинильные фрагменты
1 Получение 1-алкинил-производных дигидротебаин-гидрохинона и тетрагидротебаина (реакция Соногаширы)
В последние годы в качестве эффективного способа получения арил- и гетарилацетиленов используется Рё-катализируемое кросс-сочетание арилгалогенидов с терминальными ацетиленами (реакция Соногаширы) Полученные нами иодиды являются особенно привлекательными субстратами для этой реакции Иодпроизводные 6,18-эндо-этенобензо[г]изоморфинана 21-23 и 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина 18,19 были введены в реакцию кросс-сочетания с фенилацетиленом, метил-2-(этоксикарбониламино)-5-этинилбензоатом, 2-пропин-1-олом и триметилсилилацетиленом Реакцию проводили в бензольном растворе с использованием в качестве катализаторов каталитических количеств дихлоро(бис-трифенилфосфин)палладия и иодида меди (I) и триэтиламина в качестве основания (схема 12)
Схема 12
40-44
а-Н, ¡О-С! Е.2-РЬ (40) К-Н Н.'=Н (22) К-Н. Н-2-СН2ОН (41)
Я-Н, К'=С1 (23) Я=Н, К2-81(СН3)3 (42)
И=Ас а'-н, Е.г-31(СНз)з (43)
Я=Н Я'-С! К2= —^у-ЫНСОгЕ! (44) а(сНз)з
'МСНз НС=С-8|(СН3Ь
НзСО—Чц^Ч^ Си1 Р<1(РРЬ3)2С12 н3со-ррь3 ыа,
бензол
Я=Р11 (18 45)
Продукты конденсации 1-иодпроизводных дигидротебаина 40-44 и тетрагидротебаина 45,46 (таблица 4) выделены с высокими выходами
Таблица 4
Взаимодействие 1-пояпроизводных 6,14-эидо-этенотетрагидротебаина и 6,18-эндо-этснобензо[/]изоморфинана с терминальными ацетиленами
(Cul (2 моль%) Рй(РРЬзЪС\2а моль%] ,PPh3(0,6 моль%), Et3N, бензол)
Исходный галогенид Алкин Продукт Выход, % Конверсия, %
18 аМез 45 68 100
19 SiMe3 46 68 100
21 Si Мез 43 84 100
22 СН2ОН 41 44 100
^С02Ме ~ NHCO^Et 44 73 100
23 ==-Ph 40 75 100
амвз 42 90 100
Как видно из данных таблицы 4, 1-иодгидрохинонаннелированные производные дигидротебаина показали большую активность по сравнению с ]Ч'-замещенными пирролидиндионоаннелированными производными тетрагидротебаина в реакции с триметилсилацетиленами, триметилсилилацетилены более активны, чем арилацетилены в реакции кросс-сочетания с производными 1-иоддигидротебаингидрохинона
Схема 13
Нами исследована возможность десилилирования продуктов 42, 43, 45, 46 с целью получения производных морфинанов, содержащих терминальные ацетиленовые заместители
Найдено, что десилилированне соединений 42, 43 и 45, 46 с помощью тетра-н -бугиламмоний фторида в СНгС12 (схема 14) протекает с образованием соответствующих 1-этанил-дигидротебаингидрохинонов 47, 48 (выход 50, 71% соответственно) и 1-этинил-7,8-пирролидиндионотетрагидротебаинов 49,50 (выход 70 %)
Доступность синтезированных в работе терминальных ацетиленов морфинанового типа обусловила наш интерес к проведению их дальнейших модификаций
Конденсация 1-этинил-эндо-этенобензо[(']изоморфинана 47 с метил-2-(1Ч-этоксикарбониламино)-5-иодбензоатом 51 в условиях реакции Соногаширы (схема 14) приводит к соединению 44 с выходом 74%
Схема 14
,С=СН
Н-.СО
_СО,Ме
NHCO,Et
Cul Pd(PPh3bCI2 PPh3 NEt3 бензол
H3CO-
.С02Ме
NHC02Et
2 Реакция Манниха
Нами исследована возможность применения полученных ацетиленов в реакции Манниха Так взаимодействие терминального ацетилена 49 с морфолином (схема 15) и генерируемым m situ из параформа формальдегидом в диоксане с применением каталитических количеств Cul приводит к целевому продукту 52, выделенному с выходом 42% Ацетилен 50 при проведении реакции в более разбавленном растворе приводит к соответствующему !-(3-морфолино)пропинил производному 53 с выходом 88%
Схема 15
н,С'
NCH3
г~\
HN О
Cul 85-90°С
NCH3
Таким образом, реакцией Соногаширы 1-иодпроизводных дигидротебаингидрохинона и сукцинимидоте'фагидротебаина впервые получены морфинаны, содержащие алкинильный
заместитель в положении С1 Показана легкость образования 1-(3-морфолино)-пропинилзамещенных морфинанов в условиях катализируемой иодидом меди реакции Манниха.
Фармакологическая активность ряда синтезированных эндо-этенотетрагидротебаинов
Ряд синтезированных соединений (13 соединений) был протестирован на анальгетическую активность Тестирование проводилось на белых беспородных мышах массой 20-25г на стандартных моделях экспериментальной боли «уксусные корчи» (внутрибрюшинно по 0 1 мл 0 75% уксусной кислоты, 0 1мл/мышь), «ацетилхолиновые корчи» (внутрибрюшинно 30 мг/кг ацетилхолина хлорида по 0 1 мл на 10 г массы тела), тест «горячая пластина» (Т=54°С)
Установлено, что Ы'-арил-7,8-пирролидиноаннелированные производные тетрагидротебаина и тетрагидроорипавина обладают высокой анальгетической активностью в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластина» Показано, что арилпирролидиноаннелированные орипавины обладают более высокой анальгетической активностью, чем Ы'-арилпирролидиндионоаннелированные производные Введение атома брома в цикл А приводит к снижению анальгетического эффекта в тесте «уксусные корчи», однако способствует появлению или усилению у соединений анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи»
Выводы
1 Разработаны эффективные методы получения широкого круга 1-алкенил и 1-алкинилпроизводных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона с помощью реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами палладия На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2-метилпиридином предложен синтетический подход, позволяющий ввести в морфинановую структуру индолизиновый фрагмент
2 Показано, что бромирование 7,8-(сукцинимидо)-, 7,8-(пирролидино)-, 7,8-(2'-гидрокси-5'-оксопирролидино)-6,14-эндо-этено-тетрагидро-тебаина, 8-ацетокси-эмдо-этенобензо[г]-изоморфинан-11-ола и эндо-этенобензо[г]изоморфинан-8,11-диола бромом в муравьиной кислоте протекает селективно по положению С1 морфинанового остова
3 Впервые исследовано иодирование 7,8-аннелированных производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина и 6,18-энйо-этенодигидротебаингидрохинона Установлено,
что иод в присутствии церий аммоний нитрата является удобным и селективным реагентом иодирования дигидротебаингидрохинонов
4 Исследовано поведение 1-галогензамещенных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенодигидротебаингидрохинона в условиях реакции Хека с этилакрилатом, 5-винил-2-метилпиридином, стиролом, этилвиниловым эфиром Получены данные по влиянию условий реакции кросс-сочетания и структуры 7,8-аннелированного фрагмента производных тебаина на направление реакции и ьыход продукта
• 6,18-эидо-этенодигидротебаингидрохиноны более активны в реакции кросс-сочетания чем сукцинимидо- и пирролидино-аннелированные 6,14-эидо-этено тетрагидротебаины,
• сукцинимидоаннелированные производные обладают более высокой активностью в реакции Хека по сравнению с пирролидиноаннелированными, влияние заместителя при атоме азота проявляется путем увеличения выхода продукта при введении в реакцию незамещенного сукцинимида,
• варьирование структуры лиганда [п-(Ви)зР, РЬзР, три-(фуран-2-ил)-фосфин] не приводит к увеличению выхода продукта реакции кросс-сочетания,
• использование бис(дибензилиденацетон)палладия вместо ацетата палладия приводит к увеличению выхода продукта, однако при этом наблюдается заметное образование продуктов расщепления морфинанового остова
5 Впервые получены производные морфинана, содержащие ацетиленовые заместители в положении С1 ароматического кольца А, в условиях реакции кросс-сочетания с различными ацетиленами
6 Предложен метод синтеза 1-(3-морфолино)пропинил замещенных производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина с использованием катализируемой Си1 реакции Манниха терминальных ацетиленов морфинанового типа с морфолином и формальдегидом
7 Найдены эффективные анальгетики в ряду М'-арилпирролидиио- и арилпирролидиндионо-7,8-аннелированных производных морфинанов Показано, что 7,8-(№-арштирролидино)аннелированные производные тетрагидротебаина и орипавина обладают более высокой анапьгетической активностью, чем соответствующие М'-арилпирролидиндионоаннелированные производные в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка» Структурная модификация, состоящая во введении атома брома в ароматический цикл А способствует усилению анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи»
Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:
1 Шульц ЭЭ, Толстикова ТГ, Толстиков СЕ, Дайбова (Бауман) В Т, Шакиров ММ, Болкунов А В, Долгих МП Синтез и анальгетическая активность производных пирролидиноморфинана // Хим -фарм журн -2007 -Т 41 - №2 - С 15-18
2 Бауман В Т, Шульц Э Э, Шатров ММ, Толстиков ГА Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов Синтез 1-галоидзамещенных производных эндоэтенотетрагидротебаина и их поведение в реакции Хека // Ж Орган Химии - 2007 -Т 43 - Вып 4 -529-539
3 Бауман В Т, Шульц Э Э, Шакиров ММ, Толстиков ГА Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов Синтез новых производных дигидротебаингидрохинона. // Изв АН, Сер хим -2007 -Каб -1206-1214
4 Бауман В Т, Шульц Э Э, Шакиров ММ, Толстиков ГА Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов Каталитическое алкинилирование производных 6,14-эндоэтенотетрагидротебаина и 6,14-эндо-этенодигидротебаингидрохинона // Химия в интересах устойчивого развития -2007 -Т15 -№5 -с 539-544
5 Толстикова Т Г, Морозова Е А , Болкунов А В, Долгих М П, Бауман В Т, Толстиков С Е, Шульц Э Э Влияние атома брома на анальгетическую активность производных пирролидиноморфинана Н Вопросы биол мед и фарм химии -2007 -№1 -33-35
Основные результаты диссертации доложены на отечественных и международных конференциях-
6 Морозова ЕА, Болкунов AB, Долгих МП, Толстикова ТГ, Шульц ЭЭ, Бауман В Т Производные пирролидиноморфинанов - новые анальгетические агенты // 4-ая Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» Москва, 2006 С 53
7 Бауман ВТ, Шульц ЭЭ, Толстиков ГА Синтез С(1)-замещенных производных пирролидинотебаина // 3-я Международная конференция «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка, 2006 Том 2 С 39
8 Болкунов AB, Морозова ЕА, Долгих МП, Толстикова ТГ, Бауман ВТ, Шульц ЭЭ Пирролидиноморфинаны как анальгетические агенты // IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ» Сыктывкар, 2006 С 41
9 Шульц Э Э, Осадчий CA, Бауман В Т, Толстиков ГА Модификация дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов как направление медицинской химии // IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ» Сыктывкар, 2006 С 220
10 Болкунов АВ, Морозова ЕА, Долгих МП, Толстикова ТГ, Дайбова(Бауман) ВТ, Шульц Э Э Перспективные анальгетические агенты в ряду новых производных тебаина // Конференция «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования, образование» Санкт-Петербург, 2006 Том 4 С 232-233
11 Бауман ВТ, Шульц ЭЭ, Толстиков ГА Синтез 1-алкинилзамещенных производных дигидротебаингидрохинона // ÎX Научная школа-конференция по органической химии Москва, 2006 С 71
12 Шульц ЭЭ, Осадчий С А, Бауман ВТ, Толстиков ГА Новые методы модификации дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов с помощью реакций кросс-сочетания // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии» (Посвященная 100-летию со дня рождения академика H H Ворожцова) Новосибирск, 2007 С 156
13 Бауман В Т, Шульц Э Э, Толстиков ГА Синтез ацетиленовых производных дигидро - и тетрагидратебаина. // II Международная научная конференция «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений Алматы, Казахстан, 2007 С 169
14 Шульц Э Э, Бауман В Т, Осадчий С А , Толстиков ГА Металлокомплексный катализ в химии дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов // II Международная научная конференция «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений Алматы, Казахстан, 2007 С 62
15 Shults ЕЕ, Ваитап VT, Osadchu SA, Tolstikov G A Chemical modifications of some alkaloids usrng transition métal catalyzed reactions // 7 International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds Tashkent, Uzbekistan, 2007 P 14
16 Шульц ЭЭ, Бауман ВТ, Осадчий С А, Толстиков ГА Химические модификации дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов в условиях гомогенного металлокомплексного катализа // VI Всероссийский научный семинар с Молодежной научной шкочой «Химия и медицина» (с международным участием) Уфа, 2007 С 37-38
Формат бумаги 60x84 1/16 Объем 1 печ л
Отпечатано на ротапринте Новосибирского института Органической химии СО РАН им Н Н Ворожцова 630090, Новосибирск, 90, пр акад Лаврентьева, 9
Введение./
Глава 1. Скелетные трансформации тебаина как путь к селективным лигандам опиатныхрецепторов (литературный обзор).
1.1. Фушщионалюация морфинановых алкалоидов с использованием методов и подходов металлоргапической химии.
1.1.1. к-Комплексы переходных металлов.
1.1.2. Реакции морфиианов с металлоорганическими соединениями.:.
1.1.3. Палладий катализируемые реакции морфинановых алкалоидов.
1.2. Морфииандиепы в диеновом синтезе.
1.2.1. Присоединение ациклических этиленов и аг\етилеиовых диенофилов.
1.2.2. Реакции морфинандиенов с циклическими диенофилами.
1.2.3. Взаимодействие морфинандиенов с гетеродиенофилами.
1.2.4. Внутримолекулярная реакция морфинандиенов.
1.2.5. Морфинаидиены в качестве диенофилов.
1.3. Синтез гетероциклических опиоидов на основе 6-кето-морфинанов.
1.4. Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых алкалоидов.
Глава 2 Обсуждение результатов.
2.1 Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этеио-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этеиобензо[1]изоморфинана.
2.2. Взаимодействие 1-галогензамещенных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами.
2.2.1. Взаимодействие с акрилатами.
2.2.2. Реакция Хека 1 -иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с отилвиниловым эфиром.
2.2.3. Реакция Хека 1-иодзамегценных производных дигидро-тебаингидрохинона с виниларенами.
2.3. Синтез производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндоэтенобензоЩизо-морфинана, содержащих ацетиленовые заместители.
2.3.1. Получение 1-алкинил-производных дигидротебаин-гидрохинона и тетрагидротебаина (реакция Соногагииры).
2.3.2. Реакция Манниха.
2.4. Синтез производных тетрагидроорипавина.
2.5. Некоторые вопросы установления строения синтезированных морфипапов.
2.6. Фармакологические свойства некоторых производных эндоэтепотетрагидропгебаина.
Глава 3. Экспериментальная часть.
3.1. Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаипа и
6,18-эпдо-этенобензоЩтоморфинаиа.
3.2. Синтез 1-алкепил производных 6,14-эндо-этено-пгетрагидротебаина и 6,18-эндоэтенобензо[1]изоморфинаиа.:.
3.3. Синтез 1-алкинил-производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эидоэтепобепзо[1]изо-морфипана.
3.4. О-деметилирование производных тетрагидротебаина 223, 224.
Выводы.
Одним из наиболее рациональных подходов к созданию селективно действующих терапевтических агентов является направленная модификация структуры природных веществ, в частности растительных алкалоидов. Примерами использования этого подхода являются разработки, нашедшие применение в клинической практике. Это агенты винкаминового типа, улучшающие мозговое кровообращение, например, винпоцетин (кавинтон) полученный из (-Н)-винкамина, обезболивающие препараты (налбуфин, буторфанол, бупренорфин) и агонисты опиатов (налоксон, ншпрексон, налорфин) полученные из тебаина. Бупренорфин в настоящее время предлагается в качестве эффективного средства для лечения опиоидной зависимости (антинаркоманийный препарат). Синтез указанного агента базируется на превращениях продукта реакции Дильса-Альдера алкалоида тебаина с метилвинилкеюном соответствующего зндо- этенотетрагидротебаина. С использованием указанной реакции син тезированы различные производные зндо-этенотетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона проявляющие анальгетическую активность и не имеющие побочных эффектов морфина и других анальгетиков. Фармакологические исследования этих соединений выявили высокую зависимость специфической биологической активности, а так же селективноеш связывания с опиатными рецепторами oi природы и положения заместиiелей в струюуре. Для введения таких заместителей (модификация по положениям С-6,7,8,17 морфинанового остова) были широко использованы методы классической органической химии. Модификация структуры производных тетрагидрои дигидро!сбаина с применением методов металлоорганической химии, в частности реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, ограничивается немногочисленными примерами. В связи с этим разработка селективных методов модификации дос!упных производных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона, основанных на использовании реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью синтеза соединений, обладающих специфической фармакологической активностью, является актуальной и практически важной задачей. В данной работе предложены селективные методы получения 1- иод(бром)замещенных производных 7,8-(пиррилидиндионо)-, 7,8-(пирролидино)-, 7,8-(2гидрокси-5-оксопирролидино)-6,14-энс)оэтенотетрагидрогебаина эндоэтенобензо[1]изоморфинан-8,11-диола различными олефинами стиролом) (акрилатами, в условиях и исследовано винилэтиловым реакции Хека; их и 6,18с взаимодействие эфиром, 5-винил-2основные метилпиридином, установлены закономерности протекания этих реакций. Выявлено, что производные 1-бром(иод)4 дигидротебаингидрохинона обладают более высокой активностью в реакции кросссочетания, чем аннелированные производные 1-бром(иод)-тетрагидротебаина. Основным продуктом реакции 1-иодцигидротебаингидрохинона с винилэтиловым эфиром является производное 1-ацетилдигидротебаингидрохинона, образующееся в результате атаки по ауглеродному атому олефина и последующего сольволиза продукта кросс-сочетания. Впервые изучено химическое поведение 1-иодпроизводных 6,18- эндоэтенобензо[1]изоморфинана и 6,14-эндоэтенотетрагидротебаина сочетания с терминальными ацетиленами (фенилацетиленом, в реакциях кросс2-пропин-1-олом, триметилсилилацетиленом). Разработан эффективный метод синтеза 1-этинилзамещенных производных морфинана, изучена возможность их использования в реакциях Манниха и Соногаширы. Разработаны новые каталитические способы синтеза широкого круга 1-алкенил, 1алкинил и 1-(3-морфолинопропинил)замещенных производных дигидро и тстрагидротебаина. На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2метилпиридином предложен способ конструирования структур, включающих фрагменты алкалоидов индолизинового и морфинанового типа. Выявлены новые эффективные анальгетики в ряду синтезированных соединений. Получены новые данные по взаимосвязи «структура-активность» в ряду модифицированных морфинанов. Показано, что (М-арилпирролидино)-аннелированные производные тетрагидротебаина и тетрагидроорипавина обладают более высокой анальгетической активностью, (М-арилпирролидиндионо)-аннелированные производные в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка». Введение атома брома в положение С 1 (Ы-арилпирролидино)-тетрагидротебаина способствует повышению анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи». Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН 17 "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения", и в рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований 06-03-32150 и 05-03-32365) и Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (проекты №НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3). Соискатель выражает благодарность Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы. 5 Автор выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований В.И. Маматюку; с.н.с. Шакирову М.М. за съемку и помощь в интерпретации спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю. проводившей рентгеноструктурный анализ; зав. лабораторией микроанализа Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств полученных производных тетрагидротебаина. Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность руководителю и терпение, проявленные в период выполнения работы и коллективу Лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам отдела Химии природных и биологически активных соединений.
Выводы
1. Разработаны эффективные методы получения широкого круга 1-алкенил и 1-алкипилпроизводных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона с помощью реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами палладия. На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2-метилпиридином предложен синтетический подход, позволяющий ввести в морфинановую структуру индолизиновый фрагмент
2. Показано, что бромирование 7,8-(сукцинимидо)-, 7,8-(пирролидино)-, 7,8-(2'-гидрокси-5'-оксопирролидино)-6,14-эндо-этено-тетрагидро-тебаина, 8-ацетокси-энг)о-этенобензо[/]-изоморфинап-11-ола и эндо-этенобензо[/]изоморфинан-8.11-диола бромом в муравьиной кислоте протекает селективно по положению С1 морфинанового остова.
3. Впервые исследовано иодирование 7,8-аннелированных производных в,\А-эпдо-эгенотетрагидротебаина и 6,18-энс)о-этенодигидротебаингидрохинона. Установлено, что иод в присутствии церий аммоний нитрата является удобным и селективным реагентом иодирования дигидротебаингидрохинонов.
4. Исследовано поведение 1-галогензамещенных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенодигидротебаингидрохинона в условиях реакции Хека с этилакрилатом, 5-винил-2-метилпиридином, стиролом, этилвиниловым эфиром. Получены данные по влиянию условий реакции кросс-сочетания и структуры 7,8-аннелированного фрагмента производных тебаина на направление реакции и выход продукта:
• 6,18-эндо-этенодигидротебаингидрохиноны более активны в реакции кросс-сочетания чем сукцинимидо- и пирролидино-аннелированные 6,14-э//с)о-этено тетраги дротебаи ны;
• сукцинимидоаннелированные производные обладают более высокой активностью в реакции Хека по сравнению с пирролидиноаннелированными; влияние заместителя при атоме азота проявляется путем увеличения выхода продукта при введении в реакцию незамещенного сукцинимида;
• варьирование структуры лиганда [п-(Ви)зР, РЬзР, три-(фуран-2-ил)-фосфин] не приводит к увеличению выхода продукта реакции кросс-сочетания;
• использование бис(дибензилиденацетон)палладия вместо ацетата палладия приводит к увеличению выхода продукта, однако при этом наблюдается заметное образование продуктов расщепления морфинанового остова.
5. Впервые получены производные морфинана, содержащие ацетиленовые заместители в положении С1 ароматического кольца А, в условиях реакции кросс-сочетания с различными ацетиленами.
6. Предложен метод синтеза 1-(3-морфолино)пропинил замещенных производных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина с использованием катализируемой Cul реакции Манниха терминальных ацетиленов морфинанового типа с морфолином и формальдегидом.
7. Найдены эффективные анальгетики в ряду N'-арилпирролидино- и N'-арилпирролидиндионо-7,8-аннелированных производных морфинанов. Показано, что 7,8-(ЪР-арилпирролидино)аннелированные производные гетрагидротебаина и орипавина обладают более высокой анальгетической активностью, чем соответствующие N'-арилпирролидиндионоаннелированные производные в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка». Структурная модификация, состоящая во введении атома брома в ароматический цикл А способствует усилению анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи».
1. Birch, A.J., Fitton, Н. The Preparation and some Reactions of the Irontricarbonyl Complex of
2. Thebaine. // Aust. J. Chem. 1969. - V. 22. - №5. - P. 971-276.
3. Birch, A.J., Kelly, L. F., Liepa, A.J. Lateral Control of Skeletal Rearrangement by Complexation of Thebaine with Fe(CO)3. // Tetrahedron Letters. 1985. - V. 26. - №4. - P. 501-504.
4. Davidson, M.R., Gregg, B.T. Improved synthesis of dihydrothebainone and its 14P-epimer. //
5. Synth. Comm. 1998. - V. 28. - №3. - P. 547-558.
6. Bentley, K.W., Lewis, J.W., Taylor, J.B. Reductionof Thebaine with Mixed Hydride Reducing
7. Agents. // J. Chem. Soc. (С). 1969. - P. 1945-1969.
8. Razdan, R. K., Portlock, D.E., Dalzell, H.C., Maimberg, C. Synthesis of P-Dihydrothebaine. //
9. J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - №18. - P. 3604-3606.
10. Fujii, I., Abe, M., Hayakawa, K., Kanematsu, K. The Synthesis of 3,4-Dimethoxy-6-morphinanone and Isomorphinanone. Spectral Inspection of the Stereochemistry in Cis and Trans B/C Ring fusion. // Chem. Pharm. Bull. 1984. - V. 32. - №11. - p. 4670-4673.
11. Davies, S.G., Pyatt, D. Synthesis of 1-Substituted Derivates of Codeine from 1-Bromocodeinev,a Palladium catalysed Coupling Reactions. // Heterocycles. 1989. - V. 28. - №1. - P. 163166.
12. Leland, D.L., Kotick, M.P. Analgesic Narcotic Antagonists. 41. 7-Methyl-N-(cycloalkylmethyl)-3-hydroxymorphinan-6-ones and isomorphinan-6-ones. // J. Med. Chem. 1980,-V. 23. -№ 12.-P. 1427-1431.
13. Schmidhammer, H., Fritsch, F. (-)-A/-(Cyclopropyl)methyl.-3,4-dimethoxy-5-methylmorphinan-6-one, an Opioid Agonist with preference for Kappa Opioid Receptors. // Helvetica Chimica Acta. 1988. - V. 71. - P. 642-647.
14. Goerlitzer, K., Schumann, R. Reaction of Dihydrocodeine Hydrogen Tartrate with Bromine in Acetic Acid Solution. // Pharmazie. 1993. - V. 46. - №7. p. 525-577.
15. Phenyl-7,8-didehydro-4,5a-epoxy-3-metoxy-17-methylmorphinan. // Helvetica Chimica Acta. 1994. - V. 77. - P. 164-170.
16. Gorlitzer, K.W., Wetrowski, I.M. Reaction of Morphine with Formaldehyde. // Pharmazie. -1997.-V. 52. -№10.-P. 744-746.
17. Goerlitzer, K., Weitrowski, I.M., Wright, A. Byproducts from the Reaction of Morphine with Formaldehyde in Acidic Solution. // Pharmazie. 1998. - V. 53. - №4. - P. 237-339.
18. Leland, D.L., Polazzi, J.O., Kotick, M.P. Preparation of 7p-Methyldihydrothebaine. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - №20. - P. 4026-4028.
19. Reisch, J., Dharmarate, H.R.V. Chemistry of natural products, LXXXXV. Synthesis of 4,5a-epoxy-17,6',6'-trimethyl-6'H-morphin-7-eno3,2-Z>.pyran-6p-ol via PIC Reaction. // Arch. Pharm. 1985. -V. 318. - №4. - P. 382-384.
20. Goerlitzer, K., Schumann, R. Preparation and Characterization of Bromination Products from oxycodone. // Pharmazie. V. 47. — P. 893.
21. Davies, S.D., Goodwin, C.J., Pyatt, D., Smith, A.D. Palladium Catalysed elaboration of Codeine and Morphine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 2001. - P. 1413-1420.
22. Hedberg, M.H., Johansson, A.M., Fowler, C.J., Terenius, L., Hacksell, U. Palladium-Catalyzed Synthesis of C3-Substituted 3-Deoxymorphines. // Biorg. Med. Chem. 1994. -V. 4. - №1. — P. 2527-2532.
23. Wentland, M.P., Lou, R., Dehnhardt, C.M., Duan, W., Cohen, D.A., Bidlack, J.M. 3-Carboxamino Analogues of Morphine and Naltrexone: Synthesis and Opioid Reccptor Binding Properties.//Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001V. 11. - P. 1717-1721.
24. McCurdi, C.R., Jones, R.M., Portoghese, P.S. Investigation of Phenolic Bioisosterism in, Opiates: 3-Sulfonamido Analogues of Naltrexone and Oxymorphinone. // Org. Lett. 2000. -V. 2,-№6.-P. 819-821.
25. Wentland, M.P., Duan, W., Cohen, D.J., Bidlack, J.M. Selective Protection and Fictionalization of Morphine: Synthesis and Opioid Receptor Binding Properties of 3-Amino-3-desoxymorphine Derivatives. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - №19 - P. 35583565.
26. Sandermann, W. Dian-Anlagerungsverbindungen des Thebains. // Chem. Ber. 1938. -V. 71. -№3. - P. 648 .
27. Schopf С., K. von Gottberg, K., Petri, W. Uber Thebain-maleinsaureanhydrid, Thebainchinon, Thebainhydrochinon und dessen Saureumlagerungsprodukt, das Flavothebaon. // Ann. -1938.-V. 536.-P. 216-257.
28. Каневская, С.И., Митрягина, С.Ф. Исследования в области тебаина. II. Изучение продукта конденсации тебаина с акролеином. // ЖОХ. 1947. - №17. - В. 6. - С. 1203 .
29. Bentley, K.W. In:The Alkaloids. Ed: R.H.F. Manske. Acad. Press: New York. - 1975. - P. 71-125.
30. Casy, A.F., Parfitt, R.T. Opioid Analgesics. Chemistry, and Receptors. Plenum Press: New York. - 1986.-P. 69-84.
31. Grabbendam, P.R., Maat, L., Beyermann, H.C. Preparation of 6-demethoxythebaine from Neopine and its Diels-Alder Reaction with Ethyl Acrylate (Chemistry of Opium Alkaloids, Part XV). // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1981. - V. 100. - P. 293-294.
32. Hutchins, C.W., Cooper, G.K., Purro, S., Rapoport, H. 6-Demethoxythebaine and Its Conversion to Analgesics of the 6, 14-Ethenomorphinan Type. // J. Med. Chem. 1981. -V. 24.-P. 773.
33. Knipmeyer, L.L., Rapoport, H. Analgesics of the 6, 14-Ethenomorphinan Type. 6-Deoxy-7ct-orvinols and 6-Deoxy-8a-orvinols. // J. Med. Chem. 1985. - V. 28. - P. 461.
34. Woudenberg, R.H., Lie, T.S., Maat, L. Rigid etheno-bridget metopon analogues from Diels-Alder reaction of 5-methylthebaine. (Chemistry of opium alkaloids, Part XXXII). // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1990. - V. 109. - P. 353-357.
35. Marton, J., Szabo, Z., Csorvassy, I., Simon, S., Hosztafi, S., Makleit, S. Reaction of Morpfinan-6,8-dienes with Azadienophiles. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 24492463.
36. Csutoras, C., Berenyi, S., Czako, В., Makleit, S. Synthesis and Transformations of Novel Nitrogen and Sulfur Containing Morphinanedienes. // Monat. Chem. 1997. - V. 128. -№12.-P. 1267.
37. Пат. 3.318.885 1967 США. Endoetheno-codeines and morphines. / C.A. 1967. - V. 67. -82295.
38. Marton, J., Szabo, Z., Hosztafi, S. Herstellung von 6,14-Ethenomorphinan-Derivaten. // Lieb. Ann. Chem. 1993.-P. 915-919.
39. Coop, A., Grivas, K., Husbands, S., Lewis, J. W. Methylation of the Enolates of Thevinone and some Analogues. // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - P. 9681-9698.
40. Husbands, S.M., Lewis, J. W. Structural Determinants of Efficacy for к Opioid Receptors in the Orvinol Series: 7,7-Spiro Analogues of Buprenorphine. // J. Med. Chem. 2000. -V. 43.-P. 139-141.
41. Моисеев, C.K., Баханова, И.В., Шмидхаммер, Г., Калинин, В.Н. Синтез N-фенилзамещенных производных морфинановых алкалоидов. // Известия АН. Серия химическая. 1999. - №3. - С. 595-598.
42. Barton, J.W., Coop, A., Lewis, J. W. Diels-Alder Reactions of thebaines with Cycloalkenones; Lithium tetrafluoroborate as a Novel Diels-Alder Catalyst. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - №42. - P. 6777-6778.
43. Klein, P., Nelson, W.L., Yao, Yi-He, Simon, E.J. Electrophilic a-Methylene-y-lactone and Isothiocyanate Opioid Ligands Related to Etorphine. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. -№8. - P. 2286-2296.
44. Linders, J.T.M., Maat, L. Chemistry of Opium Alkaloids. Part XXXI. Fase Selectivity of the Diels-Alder Reaction of Thebaine-like Morphinandienes. A Computational Approach. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1989. - V. 98. - P. 265-267.
45. Shults, E.E., Tolstikov, G.A., Shakirov, M.M., Tolstikova, T.G. In: Nitrogen Containing Heterocycles and Alkaloids. / Ed. V.G. Kartsev, Iridium Press, Moskow, 2001. - V. 1. - P. 161-166.
46. Loew, G.H., Berkowitz, D.S. Intramolecular Hydrogen Bonding and Conformation Studies of Bridged Thebaine and Oripavine Opiate Narcotic Agonists and Antagonists. // J. Med. Chem. 1979. - V. 22. - P. 603-607.
47. Micskei, K., Gyarmati, J., Kovacs, G., Makleit, S., Simon, C., Szaby, Z., Marton, J., Hozstafi, S., Reinke, H., Drexler, H.-J. Reactions of Nepenthone with Chromium(II) Reagents in Neutral Aqueous Medium. // Eur. J. Org. Chem. 1999. - P. 149-153.
48. Bentley, K.W., Hardy, D.G. Novel Analgesics and Molecular Rearrangementes in the Morphinane-Thebaine Group. I. Ketones Derived from 6, 14-endo-Ethenothetrahydrothebaine. // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 89. - №13. - P. 3267-3273.
49. Beyermann, H.C., Lie, T.S., Maat, L. Synthesis of Peptide-Morphinans Based on Diels-Alder Adducts of Thebaine with Enkepalin Moieties (Chemistry of Opium Alkaloids, Part XVI). // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1982. -V. 101. - P. 455.
50. Pindur, и., Keilhofer, D., Schollmeyer, D. New Diels-Alder Reactions of (-)-Thebaine and First X-Ray Crystallographic Structure Analyses of the Cycloadducts. // Narurforsch. B, Chem. Sci. 1994. - V. 49. - №2. - P. 272-279.
51. Marton, J., Miklos, S., Hosztafi, S., Makleit, S. Synthesis of N-Substituted 7p-Diprenorphine Derivatives. 11 Synthetic Coraraun. 1995. - V. 25. - P. 829-848.
52. Lewis, J.W., Readhead, M.J., Selby, I.A., Smith, A.C.B., Young, C.A. Novel Analgesics and Molecular Rearrangementes in the Morphinane-Thebaine Group. Part XIX. Further Diels-Alder Adducts of Thebaine. // J. Chem. Soc. (C). 1971. - P. 1158-1163.
53. Hromatka, O., Knollmuller, M., Sengstschmidt, G. Uber eine neue Diels-Alder-Reaktion am Thebain. // Monatsh. Chem. 1968. - V. 89. - P. 1662-1665.
54. Hua, D.-H., Jung, W.-Y., Ostrander, R.A., Takusagawa, F. Stereospecific Skeletal Rearrangement Reactions in Bridgehead-Substituted Bicyclo-2.2.2.-Systems under Neutral Conditions. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 2509-2517.
55. Pindur, U., Keilhofer, D. New Studies and a Reinvestigation on 4+2. Cycloadditions of (-) -Thebaine- Asymmetrical Diels-Alder Reactions with a Conformationally Fixed Chiral Diene. //Liebigs Ann. Chem. 1993. - P. 947-953.
56. Maeda, D.Y., Coop, A. An improved hydrolysis of 7a-Chloro-73-cyano-6,14-endo-ethenothetrahydrothebaine to Its 7- Oxo Derivative. // Heterocycles. 2001. - V. 55. - №6. — P. 1147-1149.
57. Coop, A., Grivas, K., Husbads, S., Lewis, J.W., Porter, J. Ring Constrained Analogues of the Thevinones; Diels-Alder Reactions of Thebaines with Methylene Cycloalcanones. // Tetrahedron Lett. 1995. -V. 36. -№10. -P. 1689-1692.
58. Rapoport, Н., Sheldrick, P. The Diels-Alder Reaction with Thebaine. Thermal Rearrangement of Some Adducts From Acetylenic Dienophils. // J. Am. Chem. Soc. — 1963. -V. 85.-P. 1636-1642.
59. Hayakawa, K., Fujii, I., Kanematsu, K. Addition Reaction of Thebaine and Related Compounds with Acetylenic Dienophiles: The Srtucture-Reactivity Relationship. // J. Org. Chem.- 1983.-V. 48.-P. 166-173.
60. Jeong, I.H., Kim, Y.S., Sho, K.W., Kim, K.J. Reaction of Thebaine with Trifluoromethyl Substituted Acetylenic Dienophiles. // Bull. Korean Chem. Soc. 1990. - V. 11. - P. 258260.
61. Singh, A., Archer, S., Hoogsteen, K., Hirshfield, J. Thebaine and Acetylenic Dienophiles. // J. Org. Chem 1983.-V. 48.-P. 173-177.
62. Fujii, J., Ryu, K., Hayakawa, K., Kanematsu, K. Addition Reaction of Thebaine and p-Dihydrothebaine with Phenylsulphonilpropadiene. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. P. 844-845.
63. Bentley, K.W., Tomas, A.F. The Morphine-Thebaine Group of Alkaloids. Part. VI. The Consideration of Thebaine with Dienophils. II J. Chem. Soc., C. 1956. - P. 1863-1867.
64. Lewis, J., Rushworth, W.I. Novel Analgesies and molecular Rearrangements in the Morphine-Thebaine Group. Part XVII. Compounds related to the Thebaine-Maleic Anhydride Adduct. // J. Chem. Soc., C. 1970. - P. 560-564.
65. Hromatka, O., Sengstschmidt, G., Eichinger, K. Thebain-Maleinimid- und Thebain-N-substituierte Maleinimid-Adduckte.//Monatz. Chem. 1971.-V. 102.-P. 1015-1021.
66. Shafiee, A., Amanlou, M., Farsam, H., Dehpour, A.R., Mir-Ershadi, F., Mani, A.R. Synthesis and Pharmacological activity of Thebaine-Derived-jj.-Opioid Receptor Agonist. // Pharm. Acta Helv. 1999. - V. 73. - P. 251.
67. Шульц, Э.Э., Шакиров, M.M., Толстиков, Г.А., Калинин, В.А., Шмидхаммер, Г. Аддукты тебаина с малеинимидами. Синтез и превращения // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. -В. 8.-С. 1155-1166.
68. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Мухаметянова, Т.Ш., Спирихин, JI.B. Диеновый синтез тебаина с замещенными хинонами. Синтез гидрохиноновых производных фуробензазоцина. // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - С. 273.
69. Tolstikov, G.A., Shults, Е.Е., Malikova, T.S., Spirikhin, L.V. The Importance of Preliminary Orientation in 4+2.-cycloadditions of Dienes and Dienophiles with Complex Structures. // Mendeleev Commun. 1994. - P. 60-62.
70. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Мухаметянова, Т.Ш., Султанова, B.C., Спирихин, JI.B. Ретро реакция Дильса-Альдера как путь синтеза хинонов терпсноидного типа. // ЖОрХ.-1991.-Т. 28.-С. 1310-1313.
71. Шульц, Э.Э., Маликова, Т.Ш., Шарифгалеев, И.А., Спирихин, JI.B., Толстиков, Г.А. Синтез новых производных морфинана. // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - В. 5. - С. 938-943.
72. Tolstikov, G.A., Shults, Е.Е., Spirikhin, L.V. Diene Synthesis Assisted by Thebaine and 2-thiolen-4-on-1,1-dioxides as a Route to Sulphur Containing Alkaloids of the Morphinane Series. // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - №2. - C. 591-600.
73. Толстиков, Г.А., Шульц, Э.Э., Мухаметянова, Т.Ш., Толстикова, Т.Г., Попов, В.Г., Исмагилова, А.Ф, Лазарева, Д.Н., Зарудий, Ф.С. Синтез и биологическая активность производных фуробензазоцина. // Хим.-фарм. журнал. 1993. - № 12: - С. 20-26.
74. Hromatka, О., Sengstschmidt, G. Diels-Alder Reaktionen am Thebain mit cyclisches Azodienophilen. //Monatsh. Chem. 1971. - V. 102. - P. 1022-1027.
75. Giger, R., Rubinstein, R., Ginsburg, D. Synthesis and Reactions of the Diels-Alder Adduct of Thebaine with 4-Phenil-l,2,4-triazoline-3,5-dione. // Tetrahedron. 1973. - V. 29. - P. 2387-2391.
76. Kirby, G. W., Sclare, A.D. Synthesis of 20-Alkyl-8-thiathevinols, Opiate Agonists Derived from 8-Thiathevinone, the Cycloadduct of Thebaine and 2-Oxopropanethial. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1991. - P. 2329-2338.
77. Kim, K.J., Oh, M.J., Yang, I.K. Reaction of Thebaine with 2-Allylphenol and 4-Phenyl-l,2,4-triazoline-3,5-dione. //Nonmunjip-Han. Taehakkyo. Chayon Kwahak Pyon. 1986. -V. 16.-P. 169-183.
78. Kirby, G. W., Bentley, K.W., Horsewood, P., Singh, S. Cyclo-adducts of the Thebaine with Nitrosoaenes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1980. - P. 3064-3066.
79. Bladon, С. M., Kirby, G.W. Formation of Aziridinones (a-Lactams) from Hydroxamic Derivatives. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. - P. 1402-1405.
80. Corrie, J.E.T., Kirby, G. W., Mackinnon, J.W.M. Reactions of Transient C-Nitrosocarbonyl Compounds with Dienes, Mono-olefins, Nucleophiles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. — 1985. P.883-886.
81. Christie, C.C., Kirby, G.W., McGuigan, H., Mackinnon, J.W.M. C-Nitrosoformamides, a New Class of Transient Dienophiles Formed by Oxidation of /V-Hydroxyureas. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1985. - P. 2469-2473.
82. Kirby, G. W., McGuigan, H., Mackinnon, J.W.M., McLean, D., Sharma, R.P. Formation and Reactions of C-Nitrosoformate Esters, a New Class of Transient Dienophiles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,- 1985.-P. 1437-1442.
83. Kim, K. Synthesis of the new Thebaine derivatives by the Diels-Alder Reaction with Northebaine. // Taehan Hwahaghoe Chi. 1988. - V. 32. - P. 371-376
84. Gourlay, R. I., Kirby, G. W. Short Synthesis of 14P-Acylaminocodeinones from the cycloadducts of Thebaine and Acylnitroso Compounds. // J. Chem. Res., Synop. 1997. -№5.-P. 152-153.
85. Bentley, K.W., Horsewood, P., Kirby, G. W., Singh, S. Diels-Alder Adducts from Thebaine and Nitroso-Arenes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969. - P. 1411.
86. Horsewood, P., Kirby, G. W. Preparation of 14p-hydroxyamino- and 14p-aminocodeinone from Thebaine. // J. Chem. Res., Synop. 1980. - V. 12. - P. 401
87. Kirby, G. W., McLean, D. An Efficient Synthesis of 14p-Amminocodeinone from Thebaine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1985. - P. 1443-1445.
88. Archer, S., Seyed-Mozaffari, A., Osei-Gyimah, P., Bidlack, J. M., Abood, L.G. 14p-(2-Bromoacetamidojmorphine and 14p-(2-Bromoacetamido)morphinone. // J. Med. Chem. — 1983.-V. 26.-P. 1775-1777.
89. Boden, К. M., Gatesn, M., Ho, S.P., Sundararaman, P. Derivatives of the Thebaine Anion.
90. Structure of Metopon. A Direct Demonstration. // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - P. 1347-1349.
91. Dubey, S. K., Knaus, E.E. Some Regio- and stereochemical Aspects of the Diels-Alder Reaction of Nitrosocarbonyl Compounds with N-Substituted 1,2-Dihydropyridines.// J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 2080-2086.
92. Jeong, I. H., Kim, Y.S., Cho, K.Y., Kim, K.J. Unexpected Effect of Fluorine in the Diels-Alder Reaction of 2-Fluoroacrolein with Thebaine. // Bull. Korean Chem. Soc. 1990. - V.1..-P. 178-179.
93. Jeong, I. H., Kim, J. S., Cho, K. Y., Kim, K.J. Hetero Diels-Alder Reaction of Thebaine with Perfluoroaldehydes and Chemical Transformation of Their Adducts. // Bull. Korean Chem. Soc. 1991.-V. 12.-P. 125-126.
94. Kim, K.J., Kim, J. S. Synthesis of Fluorinated New Thebaine Derivatives as Analgesics. // Yakhak Iloechi. 1998. - V. 42. - №3. - 257-264.
95. Lopez, D., Quinoa, E., Roguera, R. Photooxidation of Thebaine. A Route to 14-Hydroxymorphinones and Hydrodibenzofuran Anaiogs of Methodone. // Tetrahedron Lett. -1994. y. 35.-P. 5727-5730.
96. Lopez, D., Quinoa, E., Roguera, R. The 4 + 2. Addition of Singlet Oxygen to Thebaine: New Access to Highly Functionalized Morphine derivatives via Opioid Endoperoxides. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 4671-4678.
97. Reverz, L., Siegel, R.A., Buescher, H-H., Marko, M:, Maurer, R., Meigel, H. 36. Design and Synthesis of Novel Opiate Antagonist with LH-Stimulating Properties. // Helv. Chim. Acta. 1990. - V. 73. - P. 326-336.
98. Freer, A.A., Kirby, G. W., Lewis, R.A. Generation of a Thioaldehyde S-Oxide (sulfine) by Retro-Diels-AIder Reactions. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - P. 718-719.
99. Kirby, G. W., Trethewey, A.N. Reactive Selenoaldehydes Formed from Selenenyl Derivatives by 1,2-Elimination and Trapped in situ as Cycloadducts with Conjugated Dienes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.— 1988.— P. 1913-1923.
100. Woudenberg, R.H., Lie, T.-S., Maat, L. Synthesis of Rigid Morphinans Doubly Bridged at Ring C. // J. Org. Chem. 1993. -V. 58. - P. 6139-6142.
101. Kshirsagar, T.A., Portoghese, P.S. Opiate Dienes as Dienophiles in the Diels-Alder Reaction with 1-Cyano-o-quinodimethane. // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 1706-1708.
102. Chatterjie, N., Alexander, G. Stereochemical Results of the Bucherer-Bergs Reaction in the 14-Hydroxydihydromorphinone Series. // Res. Commun. Sub. Abuse. 1991. - V. 12. - №3. -P. 132-143.
103. Ronzoni, S., Cerri, A., Dondio, G., Fronza, G., Petrillo, P., Raveglia, L.F., Gatti, Р.Л. Synthesis and NMR Characterization of a Novel Class of Thienomorphinans. // Org. Lett. -1999.-V. l.-№3.-P. 513-515.
104. Stroetmann, I., Seitz, G., Wanner, K.T., Hofner, G. Syntheses of novel Pyrazolomorphinans and their Binding to p.- and %-Opioid-Receptors. // Pharmazie. 1998. - V. 53. - P. 87-90.
105. Farous-Grant, F., Portoghese, P.S. Pyrrolomorphinans as 5 Opioid Receptor Antagonists. The Role of Steric Hindrance in Conferring Selectivity. // J. Med. Chem. 1997. - V. 40. -№13.-P. 1977-1981.
106. Oxymorphone, and Hydropmorphone. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - №6. - P. 14001412.
107. Peng, Y., Keenan, S.M., Zhang, Q., Kholodovych, V., Welsh, W.J. 3D-QSAR Comparative Molecular Field Analysis on Opioid Receptor Antagonist: Pooling Data from Difference Studies. //J.Med. Chem. 2005. -V. 48. - №5. - P. 1620-1629.
108. Portoghese, P.S., Sultana, M., Nagase, H., Takemori, A.E. Application of the Message-Address Concept in Design of Highly Potent and Selective Non-Peptide 5 Opioid Receptor Antagonists. // J. Med. Chem. 1988. - V. 31. - №2. - P. 281-282.
109. Portoghese, P.S., Sultana, M., Takemori, A.E. Desing of Opioid Peptiomimetic 5 Opioid Receptor Antagonists Using the Message-Address Concept. // J. Med. Chem. 1990. — V. 33,- №6. -P. 1714-1720
110. Portoghese, P.S., Sultana, M., Takemori, A.E. Naltrindole 5'-Isothiocyanate: A Nonequilibrium, Highly Selective 5 Opioid Receptor Antagonists. // J. Med. Chem. 1990. -V. 33.-№6.-P. 1547-1548.
111. Kubota, H., Rothman, R.B., Dersch, C., McCullough, K., Pinto, J., Rice, K. Synthesis and Biological Activity of 3-Substituted 3-Desoxynaltrindole Derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 799-804.
112. Schmidhammer, H., Dauerer, D., Wieser, M. Synthesis and Biological Evaluation of 14-Alkoxymorphinans. 14. 14-Ethoxy-5-methyl Substituted Indomorphinans with delta Opioid Receptor Selectivity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. - V. 7. - P. 151-156.
113. Portoghese, P.S., Ohkawa, S., Мое, S.T., Takemori, Л.Е. Synthesis and 5-Opioid Receptor Antagonist Activity of a Naltrindole Analog with a Kegioisomeri Indole Moiety. // J. Med. Chem. 1994. - V. 37. №12. -P. 1886-1888.
114. Nagase, H., Kawai, K., Endo, Т., Ueno, S., Maeda, M., Sakami, S. Preparation of Indole-fused Morphinan Derivatives as Antitussives and Analgesics. // PCT. Int. App. WO 1997. -11.948.
115. Schmidhammer, H., Smith, C.F.C. A Simple and Efficient Method for the Preparation of Binaltorphimine and Derivatives and Determination of Their к Opioid Antagonist Selectivity. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 396. - P. 49-52.
116. Chauvignac, C., Miller, C.N., Srivastava, S.K., Lewis, J.W., Husbands, S.M., Traynor, J.R. Major Effect of N-Benzylation in Norbinaltorphimine, the Selective к-Opioid Receptor Antagonist. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 1676-1679.
117. Schmidhammer, H. Opioid Receptor Antagonist. // Progr. Med. Chem. 1998. - V. 35. -P. 83.
118. Wentland, M.P., Lu, Q., Lou, R., Bu, Y., Knapp, B.I., Bidlack, J.M. Syntesis and Opioid Receptor Binding Properties of a Highly Potent 4-Hydroxy Analogue of Naltrexone // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -V. 15.-P. 2107-2110.
119. Hosztafi, S., Makleit, S. Sunthesis of new Morphine Derivatives Containing Halogen in the Aromatic Ring. // Synthetic Comm. 1994. - V24. - P 3031-3045.
120. Alexander, G., Chatterjie, N. Naloxone-6a-spirohudantion: a Long-Acting Opiate Antagonist. //Neurochemi. Res. 1989. - V. 14. - №2. - P. 1229-1234.
121. Portoghese, P. S., Lipkowski, A.W., Takemori, A.E. Bimorphinans as Hugly Selective, Potent к Opioid Receptor Antagonists. // J. Med. Chem. 1987. - V. 30. - P. 238-239.
122. Portoghese, P. S., Nagase, H., Takemori, A.E. Only One Pharmacophore Is Required for the к: Opioid Antagonist Selectivity of Norbinaltorphimine. // J. Med. Chem. 1988. - V. 31. -P. 1344-1347.
123. Derrick I., Coop A., Al-Mousawi S.M., Husbands S.M., Lewis J.W. Perchloric acid induced epimerization of the thevinones: an improved synthesis of 7f3-dihydrothevinoncs. // Tetrahedron Lett. 2000. - V.41. - P. 7571-7576.
124. Coop A., Rothman R.B., Dersch C.M., Partilea A.E., Porrecu F., Davis P., Jacobson A.E., Rice K.C. // J. Med. Chem. 1999. - V-. 42. - P. 1073.
125. Stevens W.C., Jones R.M., Subramanian G., Metzger T.G., Terguson D.M., Portoghese P.S. Potent and Selective Indolomorphinan Antagonists of the Kappa-Opioid Receptor. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - P. 2759.
126. Grundt P., Williams I.A., Lewis J.W., Husbands S.M Identification of a New Scaffold for Opioid. Receptor Antagonism Based on the 2-Amino-l,l-dimethyI-7-hydroxytetraIin Pharmacophore. // J. Med. Chem. 2004. V. 47. - P. 5069-5075.
127. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Долгих, М.П., Толстиков, Г.А. Новая группавысокоактивных анальгетических агентов морфинанового ряда. // Доклады академии наук. 2004. - Т. 394. - №2. - С. 280-281.
128. Толстиков, Г. А., Толстикова, Т. Г., Шульц, Э. Э., Мухаметянова, Т. Ш., Попов, В. Г., Давыдова, В. А., Лазарева, Д. Н., Зарудий, Ф. С. // Хим.-фарм. Журнал. 1992. - № 11. -С. 39.
129. Schmidhammer, Н., Brossi, A. Synthesis of (-)-Hydroxy-N-methylmorphinan-6-one and Its O-Methyl Ether from (-)-4-Hydroxy-N-formylmorphinan-6-one. // J. Org. Chem. 1983. -V. 48.-P. 1469.
130. В.Т. Бауман, Э.Э. Шульц, М.М. Шакиров, Г.А. Толстиков Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов. Синтез новых производных дигидротебаингидрохинона. // Известия Ак. Наук. Серия химическая. 2007. - №6. — С. 1206-1214.
131. Терентьев А.П., Яновская JI.A. Реакции и методы исследования органических соединений. М.Тосхимиздат. 1957. - Т. 6. - С. 7-343.
132. Rodriguez-Franco, М. A., Dorronsoro, I., Hernandez-Higueras, A. I., Antequera, G. A Mild and Efficient Method for the Regioselective Iiodination of Pyrazoles. // Tetrahedron Lett. — 2001.-V. 42.-P. 863.
133. Nan Y., Xu W., Zaw K., Hughes K.E., Huang L.-F., Dunn III W.J., Bauer L., Bhargava H.N. // J. Heterocyclic Chem. 1997. - V. 34. -P. 1995.
134. Davies S.G., Goodwin C.J., Pyatt D., Smith A.D. Palladium catalysed elaboration of codeine and morphine.//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 -2001. P. 1413-1420.
135. Davies, S. G., Goodwin, C. J., Pyatt, D., Smith, A. D. Palladium Catalyzed Elaboration of Codeine and Morphine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. - № 12. - P. 1413.
136. Anderson, C-M., Hallberg, A. Regiochemistry of Palladium-Catalyzed Arylation Reactions of Enol Ethers. Electronic Control of Selection for a- or p-Arylation. // J. Org. Chem. 1987. -V. 52.-P. 3529-3536.
137. Hagishita, S., Yamada, M., Shirahase, K., Okada, Т., Murakami, Y., Ito, Y., Matsuura, Т., Wada, M., Kato, Т., Ueno, M., Chikazawa, Y., Yamada, K., Uno, Т., Teshirogi, I., Ohtani,
138. M. Potent Inhibitors of Secretory Phospholipase A2: Synthesis and Inhibitory Activities ay Idolizine and Indene Derivatives. // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 3636-3658.
139. Jensen A.A., Frolund В., Liljefords Т., Krogsgaard-Larsen P. Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors: Structural Revelations, Target Identifications, and Therapeutic Inspiratoons. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 4705-4745.
140. Lam, J.W.Y., Tang, B.Z. Functional Polyacetylenes. // Acc. Chem. Res. 2005. - №. 9. - P. 745.
141. Dembitsky, V.M., Levitsky, D.O. // Natural Prod. Commun. 2006. - V. 1. - № 5. - P. 405.
142. Siddiqui M.A., Marguez V.E. The triphosphate of (3-D-4'-C-ethynyl-2',3'-dideoxycytidinc is the preferred enantiomer substrate for HIV reverse transcriptase. // Bioorg. Med. Chem. — 2007.-V. 15.-P. 283-287/
143. Huffmun M.A., Yasuda N., DeCamp A.E., Gabowski E.J J. Lithium Alkoxides of Cinchona Alkaloids as Chiral Controlles for Enantioselective Acetylide Addition to Cyclic N-Acyl Ketimines. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 1590-1594.
144. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts. John Wiley & Sons, Ltd, 2004. - 656 p.
145. Stothers, J.B. Carbon-13 NMR spectroscopy. New York, London.: Academic Press, 1972.
146. Allen, F. H., Kenard, O. Chemical Design Automation News, 1993, Vol. 8, P. 31-37. Version 5.27.
147. Chen, Weibin, Parrish, D.A., Deschamps, J.R., Coop, A. Functionalization of the 6,14-Bridge of the Orvinols. 1. Preparation and Diels Alder Reaction of 7-Phenylsilylthebaines.// Helv. Chim. Acta - 2005. - V. 88. - P. 822-829.
148. Rowland, R.S., Taylor, R. Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison Distances Expected from Van der Waals Radii. // J. Phys. Chem -1996.-V. 100.-P. 7384-7395.
149. Шульц, Э.Э., Толстикова, Т.Г., Толстиков, С.Е., Дайбова, В.Т., Шакиров, М.М., Болкунов, А.В., Долгих, М.П. Синтез и анальгетическая активность поизводных пирролидиноморфинана.//Хим.-фарм. журнал. 2007. - Т. 41. - №2. - С. 15-18.
150. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesucs: II. Dithienylbatelyn and dithienylaminase// J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. -V. 107. - P. 385-393.
151. Collier H.O., Dineen L.C., Johnson C.A., Schneidor C. The abdominal constriction response and it's suppression by analgesic drugs in the mouse. // Br. J. Pharmacol. 1968. -V. 32.-P. 295-310.
152. Koster R., Anderson M., Deber E.I. Acetic acid for analgesic screening. // Fed. Proc. 1959. -V. 18.-P.412.
153. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Долгих, М.П., Толстиков, Г.А. Новая группа высокоактивных анальгетических агентов морфинанового ряда. // Доклады академии наук. 2004. - Т. 394. - №2. - С. 280-281.
154. Шульпин, Г.Б. Органические реакции, катализируемые комплексами металлов. М.: Наука, 1988.-275 с.
155. Синтезы органических препаратов. М.: 1949. - Сб. 2. - с. 199.
156. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 13. Синтез ацетилиниллаппаконитина // Изв. АН, Сер. Хим. 2007. - №2. - С. 344-348.
157. Ferguson G., McCrindle R., McAlees A.J., Parvez M. Trans-Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (II). // Acta Cryst. 1982. - B. 38. - P. 26792681.
158. Heck R.F. Palladium Reagents in Organic Syntheses. London New York - Toronto: Acsdemic Press. - 1985. - P.3.
159. Джемилев, У.М., Поподько, Н.П., Козлова, E.B. Металлокомплексный катализ в органическом синтезе. М.: Химия, 1999. - с. 111.
160. Schopf, С., von Gottberg, К., Petri, W. Uber Thebain — maleinsaureanhydrid, Thebainchinon, Thebainhydrochinon und dessen Saureumlagerungsprodukt, das Flavothebaon. // Justus Liebigs Annalen Chem. 1938. - V. 536. - P. 216-257.
161. Sheldrick, G.M. SHELX-97 release 97-2. University of Gottingen, Germany, 1998.
