Молекулярный дизайн и биологическая активность производных азолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

Список используемых сокращений.

1. О ПРОБЛЕМЕ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОГО СИНТЕЗА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Некоторые химические и биологические свойства производных азолов.

1.1.1. Характеристика некоторых моноциклических азольных систем - элементов полигетероциклов (имидазол, пиразол, пиримидин и пр.).

1.1.2. Свойства и получение производных бензимидазола. ^

1.1.3. Производные пурина и ксантина.

1.2. Анализ и обоснование целенаправленного синтеза азолов по видам их биологической активности.

1.2.1. Бронхолитическая активность.

1.2.2. Иммунотропная активность.

1.2.3. Антигельминтная активность.

1.2.4. Эмбриотропное действие.

1.3. Анализ зависимостей между структурой азолов и их биологической активностью.

1.4. Алгоритмы и методы исследования связи "структура -активность" и формализованного выбора объектов синтеза.

Актуальность темы. Азолы, их разнообразные аналоги и производные обладают чрезвычайно широким спектром биологического действия. Они находят широкое применение в качестве лекарственных средств, пестицидов и других практически полезных продуктов. Поэтому сохраняется стабильный интерес к целенаправленному синтезу соединений этого класса, исследованию их биологических свойств и расширению сферы применения.

Стоимость выявления одного активного препарата, которая отражает синтез и биологические исследования примерно 4-10 тыс. соединений на один препарат, составляет десятки миллионов долларов. При этом вероятность выявления сопутствующих нежелательных эффектов, даже в случаях практического применения известных препаратов, весьма высока. Чтобы сократить синтез неактивных соединений, расширить сферу возможных ценных прикладных свойств и уменьшить риск от позднего выявления вредных воздействий желательно выявить как можно более широкий спектр свойств ещё на стадиях выбора структур для синтеза и испытаний.

В последние годы значительное распространение получили подходы к выбору структур для целенаправленного синтеза, основанные на математических моделях, устанавливающих связь между структурой молекул и ее биологическим действием. В результате достигается значительное снижение затрат, с одной стороны, с другой - появляется возможность выбора соединений, в которых сочетаются или исключаются различные виды действия.

Исследования, проводимые в этом направлении, безусловно актуальны и перспективны.

Направление исследований азолов по видам их биологического действия определяется потребностью в исследуемых видах активности, наличием необходимых материалов для теоретических исследований и состоянием экспериментальной базы (синтетической и биологической).

Одним из многих направлений поиска новых лекарственных средств и расширения их ассортимента является поиск соединений с устойчивым бронхолитическим эффектом и с определенным механизмом действия (миотропные спазмолитики). В классе азолов (ксантинов) препараты такого типа встречаются. Например, эуфиллин и теофиллин. Однако они, как и многие другие препараты, не полностью отвечают комплексу требований к избирательности, продолжительности действия и пр. Но средства с таким механизмом действия, как эуфиллин., для терапии необходимы. И именно среди производных азолов, вероятнее всего, могут быть соединения, обладающие аналогичным механизмом.

Подобная ситуация наблюдается с иммунотропными и антигельминтными препаратами, т.е. активные препараты имеются, но по ряду причин необходимо расширение их ассортимента.

Одним из побочных эффектов, часто сопровождающим целевые виды фармакологической активности производных азолов и крайне нежелательным, является эмбриотропное действие. Поэтому важно оценить его, а также и уровень токсического воздействия на ранних стадиях изыскания биологически активных соединений.

С учетом вышеизложенного сформулированы основная цель и задачи исследований.

Цель работы заключается в молекулярном моделировании и прогнозе структур для целенаправленного синтеза азолов, на основе выявленной связи строения с комплексом их биологических свойств. Для этого необходимо решить следующие задачи.

• Сформировать математические модели, позволяющие прогнозировать производные азолов с комплексом биологических свойств (бронхолитической, иммунотропной, антигельминтной и эмбриотропной активностью);

• Выявить направления химической модификации азолов, определить взаимозаменяемые синтоны, осуществить молекулярный дизайн и прогноз соединений с отдельными видами биологической активности и их совокупностью;

• Провести экспериментальную проверку результатов дизайна и прогноза.

Решение поставленных задач привело к следующим основным результатам:

Впервые для производных азолов методами компьютерной химии и распознавания образов выявлены зависимости, связывающие их строение и комплекс биологических и токсикологических свойств (бронхолитическую, иммунотропную, антигельминтную активности, эмбриотропное действие и острую токсичность ЛД50), которые использованы для прогноза и дизайна соединений с соответствующими видами активности.

Определены перспективные направления молекулярного дизайна и синтеза азолов с целенаправленным биологическим действием. Выявлены базовые структуры, химические модификации которых наиболее предпочтительны для получения потенциально перспективных соединений и для них определены взаимозаменяемые синтоны. Установлено, что наиболее характерными типами базовых структур являются следующие: бициклические, содержащие в пятичленном азольном цикле первичную аминогруппу - N11 (для синтеза бронхолитически активных соединений), и трициклические, с двойной связью в серосодержащем цикле (для бронхолитической и для иммунотропной активности); для синтеза соединений с антигельминтной активностью - бензимидазолы, пятичленный цикл которых содержит третичную аминогруппу (Ы), а также бензимидазолы, которые содержат ароматический карбоцикл, соединённый с азольным циклом через кислородный и сульфаминный фрагменты.

Сформулированы принципы и методический подход к комплексному дизайну соединений с совокупностью свойств, основанный на согласованности модифицируемых структур, заменяемых и вводимых синтонов, позволивший осуществить комбинацию нескольких биоэффектов (бронхолитического и иммунотропного) при дизайне производных тиазолоксантинов.

70 - 90 % сконструированных и прогнозируемых производных азолов с потенциальной бронхолитической, иммунотропной и антигельминтной активностью, прошедших биологические испытания, подтвердили прогнозируемую активность. Из них выявлены наиболее перспективные, которые проходят расширенные доклинические испытания в качестве новых лекарственных средств: 6,8-диметил-2-(1Ч-метилпиперидино) метил-2,3-дигидро-тиазоло [2,3-^ ксантина йодид в качестве бронхолитического средства и калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в качестве иммуномодулятора.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическими планами НИТИГ АНРБ, Федеральной целевой научно-технической программой 071 "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения", 9 направление "Технология живых систем", подпрограмма "Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза", грант № 04.02.15/93-97-99 "Компьютерный поиск лекарственных средств из класса азолов" (постановление Правительства РФ от 23 ноября 1996 г., № 1414) и ФЦП "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки на 1997-2000 гг" (ФЦП «Интеграция», Указ Президента РФ № 903 от 13 июня 1996 г.; Постановление правительства РФ № 1062 от 9 сентября 1996 г.; Решение Совета ФЦП от 26 июля 1997 г., № 1 от 11 марта 1998 г., от 23 апреля 1999 г.), направление 2.1, проект 25.

Список используемых сокращений

БАС Биологически активные соединения

БАВ Биологически активные вещества

БА Биологическая активность

ССА (8АИ) Связь "структура - активность"

ССС (ЭРЫ) Связь"структура - свойство"

АЯ Количественная связь "структура - активность"

ИмА Иммунотропная активность

БрА Бронхолитическая активность

АГ Антигельминтная активность

ЛД50 Острая токсичность

ЭмА Эмбриотропная активность

РНП Решающий набор признаков

8АМ) Компьютерная система анализа связи "структура -активность" и дизайна

выводы

1. Для производных азолов методами компьютерной химии и распознавания образов выявлены зависимости, связывающие их строение и комплекс биологических и токсикологических свойств (бронхолитическую, иммунотропную, антигельминтную активности, эмбриотропное действие и острую токсичность ЛД50), которые использованы для прогноза и дизайна соединений с соответствующими видами активности.

2. Расчетным путём, с использованием количественных оценок, определены перспективные направления молекулярного дизайна и синтеза азолов с целенаправленным биологическим действием. Выявлены базовые структуры, химические модификации которых наиболее предпочтительны для синтеза потенциально перспективных соединений, определены взаимозаменяемые синтоны, основанные на количественных оценках вкладов в проявляемое свойство. Наиболее характерны следующие типы базовых структур:

• бициклические, содержащие в пятичленном азольном цикле первичную аминогруппу - 1МН (для синтеза бронхолитически активных соединений), и трициклические, с двойной связью в серосодержащем цикле (для бронхолитической и для иммунотропной активности);

• ксантины и бензимидазолы, к атому азоту в пятичленном цикле которых, присоединён окси- или диоксиэтановый цикл (для синтеза иммунотропных соединений);

• бензимидазолы, пятичленный цикл которых содержит третичную аминогруппу (К) и производные бензимидазола, имеющие кислородный и сульфаминный фрагменты между азольным и ароматическим карбоциклом (для синтеза соединений с антигельминтной активностью).

Также выявлено, что замена заместителей при азольных циклах предпочтительнее модификации самих гетероциклов.

3. Комплексы математических моделей, разработанные на основе молекулярных структурных формул для прогноза видов и уровней активности производных азолов (для бронхолитической активности азолов комплекс включает 4 модели, для иммунотропной - 2, антигельминтной - 1, эмбриотропной - 9), обладают высокой (70 - 98 %) достоверностью.

4. 70 - 90 % сконструированных и прогнозируемых производных азолов с потенциальной бронхолитической, иммунотропной и антигельминтной активностью, прошедших биологические испытания, подтвердили прогнозируемую активность. Из них наиболее перспективны и проходят расширенные доклинические испытания в качестве новых лекарственных средств:

- 6,8-диметил-2-(ТЧ-метилпиперидино) метил-2,3-дигидро-тиазоло [2,3-1] ксантина йодид в качестве бронхолитического средства;

- калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в качестве иммуномодулятора.

5. Сформулированы принципы и методический подход к комплексному дизайну соединений с совокупностью свойств, основанный на согласованности модифицируемых структур, заменяемых и вводимых синтонов, позволивший осуществить комбинацию нескольких биоэффектов (бронхолитического и иммунотропного) при дизайне производных тиазолоксантинов.

6. Предложенная оценка комплекса свойств, основанная на сходстве с найденными структурными гипотетическими эталонами, позволила охарактеризовать препарат "бифен" как наиболее перспективный для производства с учётом спектра его действия, уровня активности и безопасности.

1. Negwer М. Organic-chemical drugs and their synonyms.- Berlin: Academie-Verlag, 1987,- V. 1-3.

2. Дж. Роберте, M. КасериоЛ Основы органической химии, часть 2, перевод с англ. под ред. Ю.Г.Бунгеля и А.Н.Несмеянова. -М.,Мир,1968. 550 с.

3. В.В.Перекалин, С.А.ЗонисЛ Органическая химия. М., Просвещение, 1977. 622с.

4. Sherecf Н., Mahmoud A., Abdel-Rahman A., El-Naggar G. Synthesis of some new benzoxazole, benzothiazole and benzimidazole derivatives with biological activity. // J. Indian Chem. Soc.- 1983.- V. 60, № 1.- P. 59-60.

5. Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола.// Автореф. дисс. докт.фарм.н.-М.-1998.-48 с.

6. Gregory F., Alburn Н. Effect of thiazolobenzimidazole and thiazolobenzthiazole compounds on metastatic and autoimmune disease models. //Prog. Cancer Res. Ther.- 1981.- № 16.- P. 539-551.

7. Gregory F. Thiazolobenzimidazole and thiazolobenz-thiazole compounds as biological responce modifiers. // Immunol. Ser.- 1984.- № 25.- P. 21-28.

8. Finichel R., Alturn H., Schreck P. et al. Immunomodulating and antimetastatic activity of 3-(p-chloro-phenyl)thiazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid. // J. Immuno-pharmacol.- 1980.- V. 2, № 4.- P. 491-508.

9. Дианов B.M., Зарудий Ф.С., Строкин Ю.В. Синтез и бронхолитическая активность N-замещенных производных 3-аминометилтиазоло3,2-а.бензимидазола. // Хим.-фарм. журн.- 1998.-№3.-С. 27-28.

10. Дианов В.М., Чикаева И.Г., Тимирханова Г.А. и др. Синтез и фармакологическая активность некоторых аминоме-тильных производных тиазолазолов. // Хим.-фарм. журн.- 1994.- Т. 18, № 8.- С. 21-23.

11. Симонов A.M., Ковалев Г.В., Анисимова В.А. и др. А.с. 566588 (СССР). Водорастворимые соли 2-замещенных 9-ди-этиламиноэтилимидазо1,2-а.бензимидазола, проявляющие гипотензивную и противовоспалительную активность. // Рефер. журн. Химия,- 1978.-21 О 210 П.

12. Жданов Ю.А., Ковалев Г.В., Анисимова В.А. и др. Синтез и биологическая активность а, (3-непредельных кетонов ряда имидазо1,2-а.бензимидазола. // Хим.-фарм. журн.- 1985.- № 4.- С. 412-419.

13. Авдюнина Н.И., Анисимова В.А., Морозов И.С. и др. Синтез и нейро-психотропная активность адамантилзамещенных имидазо1,2-а.бензимидазола. // Хим.-фарм. журн.- 1988.- № 7.- С. 815-819.

14. Каркишенко Н.Н., Алексеева В.Г., Анисимова В.А. и др. О-Гетероциклзамещенные углеводы и их нейротропная активность. // Хим.-фарм. журн.- 1987,- № 4.- С. 408-413.

15. Анисимова В.А., Авдюнина Н.И., Симонов A.M., Ковалев Г.В. Синтез и фармакологическая активность ацетиле-новых соединений ряда имидазо1,2-а.бензимидазола. // Хим.-фарм. журн.- 1978.- Т. 12, № 12,- С. 40-45.

16. Анисимова В.А., Левченко М.В., Ковалев Г.В. и др. Синтез и фармакологическая активность N-замещенных 1-аминоэтил-2,3-дигидроимидазо1,2-а.бензимидазола. // Хим.-фарм. журн.- 1978.- № 10,-С. 1212-1217.

17. Ковалев Г.В., Анисимова В.А., Симонов A.M. и др. Синтез и фармакологические свойства некоторых дизамещенных имидазо1,2-а.бензимидазола. //Хим.-фарм. журн.- 1979.- № 8.- С. 57-62.

18. Kulkarni М., Ratil V., Biradat V. Synthesis and biological properties of some 3-heterocyclic substituted coumarins. // Arch. Pharm.- 1981.- V. 314, № 5.- P. 435-439.

19. Crossley R., Meoder P. Preparation of thiazolo- and thiazinobenzimidazoles as ulcer inhibitor. Pat. 2194230 (Brit). // Chem. Abstr.- 1989.-V. 109.- P93011m.

20. Mohan J., Anjaneyulu G. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom: synthesis of thiazolo3,2-a.-benzimidazol-3(2H)-ones and thiazolo[3,2-a]benzimidazoles. // Indian J. Chem., Sect. В.- 1989.- № 8.- P. 631-634.

21. Singh A., Parmar S., Pandey B. Synthesis of 2-substituted benzilidene-6-nitrothiazolo3,2-a.benzimidazole-3(2H)-ones as possible anticonvulsant. // J. Heterocycl. Chem.- 1977.- Y. 14, № 9.- P. 1093-11095.

22. Sony N., Bartnol S., Gupta T. et al. Synthesis of new 2-benzylidenethiazolo3,2-a.benzimidazole-3(2H)-ones and their biological activity. // Indian J. Chem., Sect. В.- 1983.- V. 22B, № 8.- P. 785-788.

23. Rao P., Reddy K. Synthesis and biological activities of derivatives of mercaptobenzimidazoles. Part II. Some reactions of 2-mercapto-5(or)6-nitro- and 2-mercapto-4(or 7)-nitrobenzimid-azoles. // J. Indian Chem. Soc.- 1984.- V. 61, № 1.- P. 89-91.

24. Красовский O.M. Вищукування бюлопчно активных сполук серед конденсированих похщних iмiдaзoлy. // Фармацевтич. журн.- 1980.- № 2.- С. 38-42.

25. Rida S., Solama H., Labouta I., Ghany Y. Synthesis and in vitro antimicrobial activities of thiazolo3,2-a.benzimidazole-3(2H)-ones. // Pharmacie.- 1986.- V. 41, № 5.- P. 324-326.

26. Chern Т., Liv K., Liv M. Synthesis and bioactivities of substituted 2,3-dihydrothiazolo3,2-a.benzimidazoles. // Toi-Wan Yao Tisueh Tsa Chin.-1986.- V. 38, № 3.- P. 144-153; Chem. Abstr.- 1987.- V. 107.- 168470e.

27. Haugwitz R., Narayanan V. Thiazolo3,4-a.-benzimidazoles. Pat. 3819618 (Ind). // Chem. Abstr.- 1974.- V. 81.- P105520v.

28. Chimirri A., Grasso S., Monforte P. et al. Anti-HIV agents. I. Synthesis and in vitro anti-HIV evaluation of novel lH,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazoles. // Farmako.- 1991.- V. 46, № 6.- P. 817-823.

29. Gupta R., Larroguette C., Agranal K. Potential radiosensitizing agents. 5. 2-Substituted benzimidazole derivatives. // J. Med. Chem.- 1982.- V. 25, № 11.- P. 1342-1346.

30. Benigni F., Freddi S., Trevisan L. 2H,3H-Benzimidazol,2-a.oxazole derivatives. Pat. 2746042 (Ger). // Chem. Abstr.- 1978.- V. 89.- P24313t.

31. Agozzino S., Baglioni F., Muccioli G. et al. Pharmakological study on some 2H,3H-benzimidazol,2-b.oxazole derivatives. // Pharmaco Ed. Sci.-1981.- V. 36, № 6.- P. 449-470.

32. Кочергин П.М., Линенко В.И., Ткаченко A.A. и др. Исследования в ряду имидазола. LIII. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо1,2-1.ксантина. // Хим.-фарм. журн.- 1971.- № 2.- С. 22-26.

33. Кочергин П.М., Прийменко Б.А., Пономарь B.C. и др. Синтез производных конденсированных имидазольных систем на основе 2-галогенимидазолов и 8-галогенксантинов. // Химия гетероцикл. соединений.- 1969.-№ 1.-С. 177-178.

34. Халиуллин Ф.А., Кочергин П.М., Строкин Ю.В., Катаев В.А. Конденсированные пурины (обзор) // Хим.-фарм. журн.- 1992.- № 3.-С. 75-84.

35. Temple D.L. Diazaheterocyclo-purines and triazolo-pyrimidines. Pat. 4298734 (USA). // Chem. Abstr.- 1982,- V. 96.- P122533d.

36. Temple D.L., Yevich J.P., Catt J.D. et al. Substituted 6,7-dihydroimidazo 1,2-a.purin-9(4H)-ones. // J. Med. Chem.- 1980.- V. 23, № 11.- P. 1188-1198.

37. Boryski J., Golankiewicz В., Clercq E. Synthesis and antiviral activity of 3-substituted derivatives of 3,9-dihydro-9-oxo-5H-imidazol,2-a.purines, tricyclic analogues of acyclovir and gancyclovir. // J. Med. Chem.- 1991.-V. 34, №8,-P. 2380-2383.

38. Boryski J., Ueda T. Nucleosides and nucleotides. Part 61. Synthesis of an acid-stable 2,5'-cyclo-2-oxo analog of wyosine. // Nucleosides Nucleotides.- 1985.- V. 4, № 4.- P. 477-486.

39. Uno H., Irie A., Nakatsuyi K., Takeyama K. Thiazolo3,2-e.purine derivatives. Pat. 7429200 (Jpn). // Chem. Abstr.- 1975.- V. 82.- P140191f.

40. Hadden J.W., Simon L.N., Giner-Serolla A. et al. Purinedihydrothiazole. Pat. 73490 (Eur). // Chem. Abstr.- 1983.- V. 99,- PI05273p.

41. Uno H., Hino К., Irie A. Dihydrothiazoloadenine derivatives. Pat. 7606992 (Jpn). // Chem. Abstr.- 1976.- V. 84.- P180270d.

42. Faber G., Faber H. Risiken siner medikamentösen asthmatherapie Nährend der Schwangerschaft. //Prax. Klin.Pneumol.- 1984.- Bd.76. -N6.- S.209-212.

43. Kolbeck R.C., Speir W.A., Carrier G.O., Bransome E. Apparent irrelevance of cyclic nucleotides to the trachealcmootx muscle induced by theophylline. //Lung.- 1979.- Vol.156.-N3.-P.163-173.

44. Tong T.G. Aminophylline. Review of clinical use. //Drug Intel, and Clin. Pharm.- 1973.- Vol.7.- N4.- P.156-157.

45. Федоров H.A. Циклический гуаназинмонофосфат (цГМФ), метаболизм и его биологическая роль //Успехи современ. биол.-1976.- Т.82.- Вып. 1 /4/.- С.34-46.

46. Georgiev Vassil St. Syntetic Immunomodulating Agents. //Medical Research Reviews, Vol. 10, No.3, 371-409(1990).

47. Бухарин O.B., Брауде А.И. Стимуляция естественного иммунитета к инфекции, вызванной кишечной палочкой, бензимидазольными производными// Материалы науч.конф.инст.- Челябинск.-1968.-T.3.C.36-39.

48. Сибиряк С.В., Строкин Ю.В., Садыков Р.Ф., Дианов В.М. Иммунологическая активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор)// Хим.-фарм.журнал1990.-N. 11 .С. 11 -13.

49. Сафиуллин Р.Т. // Распространение и экономический ущерб от основных гельминтозов жвачных животных.// Ветеринария, 1997, №6, с. 28-32.

50. Plowman P.N. Levamisole forerunnes immunopotentiator// Trends pharm.Sei.-1981.-V.2.-N.3.-p.VI-VII.

51. Чернушенко Е.Ф., Круглова И.Ф., Каран Л.П. и др. Особенности влияния иммуномодулирующих препаратов при вторичных иммунодефицитах в клинике и в эксперименте// Всес.иммун.сьезд.-Сочи, 15-17 нояб.-1989.-Т.1.-С.398.

52. Шаталова Е.В., Вельский В.В., Чалый Г.А. Изучение иммуномодулирующих свойств некоторых препаратов при ожоговой травме и генерализованной синегнойной инфекции в эксперименте//Ред.ЖМЭИ. 1990.-Деп. в ВИНИТИ.-10 с.

53. Muller J.M.,Tausch J., Kramm H.-L. et.al. Bleinflussuno der Aktivität polymorphkernigen Granulozyten durch Metronidazol und Retokonazol// Zbi.Poum.Pharmakother. und laboratorium.-1989.V.128.-N.l l.-p.737-747.

54. Ратников В.И., Ратникова Л.И. Активирующее воздействие производных меркаптобензимидазола на перитонеальные макрофаги//Фармакол. и токсикол.-1991.-Т.54.-К2.-С.57-59.

55. Abruzzo G>K., Frontling R.A., Turbull T.A., Giltinen D.M. Effects of binatozole, fluconazole, intraconazole and terbinafine on the chemiluminescense pesponse of immune cells//J. Antimicrob. Chemo-ther.-1987.-V.20.-N.l.-p.61-62.

56. Jasui K., Masuda M., Matsuoka T., Yamazaki M. et al. Miconazole and amphotericine-B after polymorphonucleor leukocyte functions and membrane fluidity in similar fashions//Antimicrob. Agents and Chemother.-1988.-V.32.-N.12.-p.l864-1868.

57. Pistotia Vito, Ghio R., Dallegri F., Patsone F. Enhancement of the in vitro colony-forming capacity of human T-lymphocytes induced by levamisole//Thymus.-1982.-V.4.-N.5.-p.273-278.

58. Botvineva V.N.,Zukovskiy A.M.,Kljiev B.V. Immunologicke mecha-nismy nekteryck druhu immunomodulachi lecby bronhialniho astnatu u dety// Stud, pneum. pthiseol. cechosl.-1987.-V.47.-N.4.-p.208-211.

59. Valenzuela S.f.J., Muranda F.A., Teran O.Z.A. Es al Mebendazol un immunoregulator// Rev.Allergia Mex.-1989.-V.36.-N.l.-p.l9-24.

60. Oshigi T., Gershwin M.F. Inhibition by various antianthritic agents of murine splenic B-cell colony formation// J. Immunopharm.-1984.-V.l.-N.6.-p.l-7.

61. Akita S., Abe C., Hirose C. Effects of a new antirheumatic drug (CGC 1078713) on antibody formation and delayed type hypersensitivity in Balb/e mice// J. Tissue React.-1988.-V.10.N.4.-p. 199-205.

62. Liu W.K., Mak N.K., Wong C.C. Immunomodulatory effect of methimasol on inbred mice// Immunobiology. -1989.-V.180. -N.l.p.23-32.

63. Wong Pei-Wen, Huang M-J., Liu P-T. Triiodothyronine autoant ibodies in Graves disease, their changes after antithyroid therapy and relationship with the thyroglobulin antibidies// Actu. endocrinol. -1990.-V.122.-N.1.-p.28-29.

64. Del Glasse G.S., Locei F., Cengiaroffi L., Chessa E. et al. The present status of clinical use of levamisole// Immunimodul. Front, and Adv. Proc. Symp. Recent Adv. Immunomodul. Viareggo, 14-16 May 1982. New-York London.-1984.-p.303-309.

65. Sharma B.S.,Elias A.N. Effect of metamisole on human lymphocyte proliferation and natural killer cell activity// Gen. Pharmacol. 1987.-V. 18.-N.4.-p.448-453.

66. Gilman S.C., Carlson R.P., Levis A.J. Immunomodulatory activity of Wy 18.251 (3(p-chlorophenyl)thiasolo-3,2-a-benzimidazole-2-acetic acid)// J. Immunopharm.-1985. A.-V.7.-N. 1 .-p.79-98.

67. Shibata K., Kobayashi Т., Fujievara M et al. New research drug> Profile V. Immunimidulator Preclinicol// Drug License Opport. 1989.-13 march.-C.V1683.

68. Дианов B.M., Сибиряк C.B., Садыков Р.Ф., Строкин Ю.В., Хайбуллииа С.Ф. Синтез и иммунотропная активность производных тиазоло-3,2.-бензимидазола// Хим.-фарм.журнал.-199 l.-N.l .-С.40-42.

69. Абалихин Б.Г. // Дикроцелиоз и мюллериоз овец в центральном районе нечерноземной зоны Российской Федерации.// Дисс. докт.вет. наук, Иваново, 1996, 405 с.

70. Бессонов А.С. // Профилактика гельминтозов сельскохозяйственных животных.//Ветеринария, 1990, №4, с. 3-7.

71. Бессонова М.П., Власова А.Д. // Проблемы экологии: диоксины и родственные соединения.// М., 1992, 282 с.

72. Воскобойник В.Ф., Сивков Г.С. // Экологическая оценка мероприятий при арахноэнтомозах овец на ПЭВМ.// Ветеринария, 1995, №1, с. 3941.

73. Сафиуллин Р.Т. // Лечебная и экономическая эффективность баймека при паразитозах свиней.// Ветеринария, 1997, №3, с. 38-41.

74. Гафурова З.М. // Гельминтозы в Республике Башкортостан.// Мед. паразитол. и паразитарные болезни, 1994, №3, С. 52-55.

75. Скрипова JI.B., Жуковский В.Г., Ковчур В.Н., Себут Н.С. // Трихенеллез в Беларуси.// Мед.паразитол и паразитарные болезни, 1994, №2, с. 22-23.

76. Бессонов A.C. // Эпизоотическая и эпидемическая ситуации по трихинеллезу в бывшем СССР.// Ветеринария, 1994, №2, с. 34-36.

77. Сиротина Е.П., Бала М.А., Ватринь С.П. // Вспышка трихинеллеза среди жителей Липецкой области.// Мед.паразитол. и паразитарные болезни, 1995, №1, с. 45-47.

78. Сергиев В.П. // Глобальные проблемы оптимизации здоровья населения. Роль паразитарных болезней.// Мед.паразитол и паразитарные болезни, 1995, №1, с. 3-7.

79. Макарова М.Г. //Влияние Enterobius vermicularis на состояние здоровья детей и оптимизация профилактики энтеробиоза.// Автрореф.дисс.канд.мед.наук, М., 1992, 20 с.

80. Шкляр Д.Г. // Сезонная изменчивость суточных ритмов организма окончательного хозяина при описторхозе.// Дисс.канд.биол.наук, Тюмень, 1994, 165 с.

81. Архипов И.А. // Определение терапевтической эффективности антгельминтиков.//Бюлл. ВИГИС, 1991, вып.55, с. 3-6.

82. Бессонов A.C. // У1 Международный гельминтологичекий симпозиум.//Ветеринария, 1992, №3, с. 57-59.

83. Назаров В.Г., Горохов В.В. // Проблемы борьбы с гельминтозами.// Ветеринария, 1991, №3, с. 90-93.

84. Оробец В.А. // Антгельминтные композиции на основе бензимидазолкарбаматов, не обладающие эмбриотропным действием.// Автореф.дисс.канд.биол.наук, М., 1989, 13 с.

85. Полуэктов В.Ш. // Модели гельминтозов и поиск новых антгельминтиков- производных фенола.// Автореф.дисс.канд.вет.наук, М., 1989, 16 с.

86. Диденко П.П. // Современные аспекты изыскания новых антгельминтиков, лекарственных форм их применения и химиотерапия наиболее распространенных гельминтозов овец.// Автореф.дисс.докт.вет. наук, М.,1992, 49 с.

87. Левина А.Б. // Оценка генетической активности бензимидазолов и фталатов на Drosphila mekanogaster.// Автореф.дисс.канд.биол. наук, 1988, Минск, 21 с.

88. Braithwaite Р.А., Roberts М.С., Allan R.Y., Watson T.R. // Clinical pharmacokinetics of high dose mebendasole in patients triated for cystic hydatid disease.// Eur.J.Clin.Pharmacol., 1982, V.22, №11, p. 161-169.

89. Ngomuo A.J., Marriner S.E., Bogan J.A.// The pharmacokinetics of fenbendazole and oxfendazole in cattle.// Vet. Res. Commun., 1984, V.8, № 3, p. 187-193.

90. Lapras M., Delatour P., Deschanel J.P. et.al.// Accident's teratologiques ches le mouton apres administration de Parbendazole. // Bull. Sci. Vet. Med. Сотр. Lyon., 1973, V.75, № 1, p. 53-61.

91. Lapras M., Delatour P., Deschanel J.P. et al. // Etude experimental de Г activity teratogene du Parbendazole ( S.K.F. 29044 ) ches la souris et le lapin. // Bull. Sci. Vet. Med. Сотр. Lyon. 1973, V.75, № 3, p. 309-323.

92. Lapras M., Delatour P., Labe J. et al. // Etude experimentale des propriétés anticanerenses potentieles du Parbendazole (S.K.F.29044) .// Bull. Sci. Vet. Med. Сотр. Lyon, 1975, V.77, №6, p. 379-396.

93. Makita T., Hashimoto J., Nogushi T.// Mutagenic, cytogenetic and teratogenic studies on thiophanate-methyl.// Toxicol. Appl. Pharmacol., 1973, V.24, p. 206-215.

94. Marsboom R.// Toxicologic studies on mebendazole.// Toxicol. Appl. Pharmacol., 1973, V.24, №3, p. 371-377.

95. Delatour P., Cure M.C., Benoit E. et al. // Netobimin (Totabin-Sc H): preliminary investigations on metabolism and Pharmacolohy.// J.Vet. Pharm. Theurap., 1986, V.9, 32, p.230-234.

96. Delatour P., Daudon M., Gamier F. et al. // Relation metabolisme embnyotixioite du febantel chez be rat et bi mouton.// Ann.Rech.Vet. 1982, V.13, №2, p. 163-170.

97. Delatour P., Lorgue G., Courtot D. et al. // Embryotoxicite experimentale du cambendazole ( MK 905 ) chez le mouton.// Bull. Soc. Sci. Med. Vet. Сотр. Lyon., 1975, V. 77, №3, p. 197-203.

98. Тиходеева И.И. // Связь тератогенной и эмбриотоксической активности с особенностями химического строения фармакологических веществ (исследование производных 2,4-диаминопиримидина).//Автореф.дисс.канд.мед.наук, JI., 1973, 20 с.

99. Burgaz S., Ozcan M., Ozcul A., Karakaya A.E. // Effeect of hydroquinone ( HQ) on the development of chick embryos.// Drug and Chem. Toxicol., 1994, V. 17, №2, p. 163-174.

100. Buttar H. S., Smith. S., Guest i. et al. // The effects of valproic acid and captopril on rat embryo development in vitro: Program. Abstr. Teratol. Soc.33rd Annu. Meet., Tucson, Ariz., June 28- July 1. 1993.// Teratology. 1993, V. 47, №5, p. 402.

101. Ceci О., Loizzi P., Caruso G. et al. // Fetal malformations in an epileptic pregnant woman treated with carbamazepine.// Zbl. Gynacol., 1996, V. 118, № 3, p.169-171.

102. Ema M., Amano H., Rawasaci H.// Teratogenicity of di -n-butyl phtalate : Abstr. Teratol. Soc. 33-d Annu. Meet., Jap., Nagoya, July 21-23. 1993. // Teratology, 1993. V. 48, № 5, p. 508-509.

103. Embriotoxic and teratological investigations on esculin // Ilieva 2h/Kostova I//Докл. Болг. АН- 1994,47, №5, p. 131-133.

104. Hartmann J., Thiel R., Webb J. et al.// Embryotoxicity of toluene in rats: Abstr. Teratol. Soc. 22nd. Annu. Conf. and 4th Sci. Meet. Int.Fed. Teratol.Soc.,Prague, 12-15 Sept., 1994.// Teratology, 1994,V. 50, № 5, p. 37.

105. Зулькарнаев Т. P. Комплексный подход к гигиеническому нормированию химических веществ с использованием материалов прогноза.// Автореф. дисс. д.м.н.-М.-1999.-48 с.

106. Шаймарданова Г.С., Камбург Р.А., Евстигнеева Р.П., и др. // Имидазол и его производные как биологически активные вещества.// Химико-фармацевтический журнал, 1992, №3, с. 31-38.

107. Chan W. Y., Ng Т. В. // Actions of selected proteins, peptides and amino acid derivates on mouse embryonic development in vitro.// Gen. Pharmacol, 1994, V. 25, № 8, p. 1611-1615.

108. Алексеева О.Г. // Зависимость аллергенности промышленных веществ от их химической структуры.// Медицина труда и пром. экология, 1994, №8, с. 23 -26.

109. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии в 2-ух томах, пер.с англ. к.х.н. Думпис H.A. и Таниной М.Б., под ред. В.А. Филова, М., Медицина, 1989 392с..

110. Халиуллин В.А., Катаев В.А., Закс И.С. и др. // Двузамещенные и конденсированные бензимидазолы проявляющие разнообразную биологическую активность.// Химико-фармацевтический журнал, 1993, №3, с. 26-27.

111. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А.// Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами.-Ташкент.-Фан.-1989.-164 с.

112. Тюрина Л.А., Гаскарова A.B. Взаимосвязь между строением и биологическим действием в некоторых классах химических соединений// Обзорная информация.-Сер. Химические средства защиты растений.-М.-НИИТЭХИМ.-1989.-58 с.

113. Adamson George W., Bawden David, Saggers David T.// Pestic.Sci.-1984.-V. 15.-N. 1 .-p.31-39.

114. Велик A.B., Лебедева M.H. // Прогнозирование острой токсичности соединений ряда бензимидазола по электронной структуре их молекул.// Фармакология и токсикология, 1988, №4, с. 100-104.

115. Велик A.B., Гусева В.В., Зайцев Ю.А. и др. // Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций.//Химико-фармацевтический журнал, 1993, № 12, с. 34-36.

116. Велик A.B., Новикова Л.В., Петрова Н.М., Сидорова Л.П., Новикова А.П., Чупахин О.Н. // Прогноз класса острой токсичности производных 1,3,4-тиадиазина.// Химико-фармацевтический журнал, 1992, №3, с. 62-64.

117. Велик А.В., Попелкин В.А., Новикова А.П. // Анализ связи структура-токсичность для производных тиазола.// Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология, 1992, т.35, вып.9, с. 99106.

118. Строкин Ю.В. Синтез, свойства и биологическая активность конденсированных гетероциклических производных азолов// Автореф.дисс. докт.-М.-1988.-48 с.

119. Kotovskaja S.K.,Tjurina L.A. and five coauthors. Algoritmic search for compounds possessing antiviral activityamong nitridgen and sulfur-containing herterocycles.// Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal.-1989.-N3,-p.310-314.

120. The Book Abstr. of XII European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships "Molecular Modeling and Prediction of Bioactivity". Copenhagen, Denmark, July 23-29.-1998.

121. Tjurina L.A.,Zarudij F.S.,Valitov R.B.,Strokin Ju.V. Design of broncholytic azoles. Abstr. of XII International Congress of Pharmacology.-Montreal-Canada.July 24-29.-1994.-P.4.1. 040.

122. Hansch Corwin, Masafumi Yoshimoto// J. Med.Chem.-1974.-V.17.N.l 1.-p. 1160-1167

123. Садыков Р.Ф. // Сравнительная иммунотропная активность фармакологических препаратов азолов и поиск новых иммунномодуляторов в рядах тиетонил- и тиазолобензимидазолов.// Автореф.дисс. канд.мед.наук, Уфа, 1992, 20 с.

124. Косарева В.М. // Синтез фенбендазола, его аналогов и изучение зависимости биологической активности бензимидазолов от их строения.// Автореф.дисс.канд.хим.наук, Уфа, 1988, 23 с.

125. Новик Т.С. // Механизм биологического действия антгельминтиков-бензимидазолов на примере эмбриотропной и антиметотической активности.//Автореф.дисс.докт.биол.наук, М., 1992, 42 с.

126. Чукина С.И. // Особенности биологического действия (эмбриотропного, цитогенетического и противоопухолевого) некоторых антгельминтиков, производных бензимидазола.// Автореф.дисс.канд.биол. наук, М., 1990, 19 с.

127. Рябова В.А., Новик Т.С. // Предупреждение отрицательного действия бензимидазолкарбаматов.//Ветеринария, 1983, №5, с. 59-61.

128. Скира В.Н. // Изыскание средств предотвращающих эмбриотоксическое и тератогенное действие антгельминтиков-бензимидазол- карбаматов ( на примере БМК).// Автореф.дисс.канд.вет.наук, М., 1986, 24 с.

129. Fieder R.J.// Risk assessment of chemicals : general principles.// Hum.and Exp. Toxicol., 1995, №1, p. 150-156.

130. Бузников Г.А., Кабанкин A.C., Колбанов В.М. // Корреляция между эмбриотоксической активностью и липофильностью алкоксибензилалкиламинов.// Химико-фармацевтический журнал, 1976, №2, с. 23-27.

131. Голендер В.Е., Розенблит А.Е. // Вычислительные методы конструирования лекарств.// Рига, Зинатне, 1978, 231 с.

132. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton G.M.// Strategy of drug design. Wiley-Interscience.//New York, 1973, 193 p.

133. Computer assisted lead finding and optimization: current tools for medicinal chemistry/ ed.:Han van de Waterbeemd. -Basel : Verl. Helvetica Chimica Acta ; Weinheim ; New York ; Chichester ; Brisbane ; Singapore ; Toronto : Wiley-VCN, 1997, P.550.

134. Зефиров H. С., Палюлин В. А., Радченко E. В. /./ Докл. АН СССР.-1991.-Т. 316.-С. 921.

135. Скворцова М. И., Баскин И. И., Словохотова О. JL, Палюлин В. А., Зефиров Н- С. / / Докл. АН СССР, 1992.- Т. 324.- С, 344.148. . Скворцова М. И.» Баскин И- И., Словохотова О. Л., Палюлин В, А., Зефиров Н-С.//Докл. АН. 1996. Т. 346.-С. 497.

136. Бородина Ю.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. // Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS.// Химико-фармацевтический журнал, т.30, №12, с. 39-42.

137. Тюрина Л.А., Кадыров Ч.Ш., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений /Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.:ВИНИТИ.- 1989,-189с.

138. Стьюпер Э., Брюгер У., Джуре П.// Машинный анализ связи химической структуры в биологической активности.// Пер.с англ. под. ред. Евсеева A.M., М., Мир, 1982, 238 с.

139. В. А. Палюлин, И. И. Баскин, Е. В. Радченко, Н. С. Зефиров Компьютерный молекулярный дизайн новых лекарственных веществ Баш хим ж, 1997, т.4,№4,с.46-48.

140. Hansh С.A.// A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.//Accounts Chem. Res., 1969, V.2, p. 232-239.

141. Джуре П., Айзенауэр Т. // Распознавание образов в химии. Пер. с англ. Под ред. Кривенко С.В.//М., Мир, 1971, 230 с.

142. Menon J.K., Cammarata A.// Pattern recognition. II Investigation of structure activity relationships.// J.Pharm. Sci., 1977, V.66, №3, p. 304314.

143. Kircher J.L., Kowalski B.R.// The application of pattern recognition to drug design. // Drug disign., New York, Academic, 1978, V.VIII.

144. Bono Lucic and Nenad Trinajstic Multivariate Regression Excels Neural Networks, Genetic Algorithm and Partial Least-Squares in QSAR Modeling P. 1.19.

145. Galvet A. Design, analysis and comparison of combinatorial libraries. CHI Second Europian Conference Strategies and techniques for identification novel biofcnive compounds. Zurich, Switzerland 7-9 October 1998. -Programme and Abstracts , P-11.

146. Martin Y.C., Holland J.B., Jarboe C.H. et al.// Discriminant analysis of the relationship between physical properties and the inchibition of monoamine oxidase by aminotetralins and aminoindans.// J.Med.Chem., 1974, V. 17, p. 409-412.

147. Harrison P.I.// A metod of classter analisis and some applications.// Appl. Stat., 1968, №3,p. 226-236.

148. Lawson R.G., Jurs P.C.// Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing. // J.Chem. Inf. and Comput. Sci., 1990, V.30, №2, p. 137144

149. Eric A. Application of Molecular Diversity Tools In Qsar.//12th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity, - Copenhagen, Denmark, 1998. -Programme and Abstracts , P. 1.29.

150. Иванов A.C., Скворцов B.C., Веселовский A.B., Арчаков А.И. Методы молекулярного докинга в компьютерном конструировании лекарств.// 6-ой Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тез. докл., Москва, 1999.

151. Kier L. В., Hall L. Н., Molecular Connectivity in Structure-Activity Analysis Research Studies Press. Letch worth. UK, 1986.

152. ЯЯКПалюлин B.A., Олиференко A.A., Зефиров H.C. Компьютерные методы генерации биологически активных веществ // 6-ой Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тез. докл., Москва, 1999. Р.6.12

153. Коныпин М.Ю., Гейн B.JI. Квантовохимическое прогнозирование биологической активности в ряду замещенных З-гидрокси-З пирролин-2-онов / 6-ой Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тез. докл., Москва, 1999. Р.6.8.

154. Bioactivity, Copenhagen, Denmark, 1998. - Programme and Abstracts, P.2.20.

155. Зефиров H. С., Палюлин В, А., Радченко E. В. // Докл. АН.- 1996.С. -.

156. Зулькарнаев Т. Р., Кирлан С.А., Соломинова Т.С. и др. О некоторых подходах к прогнозированию острой токсичности азолов // Новые технологии в педиатрии и детской хирургии, тез. докл. Уфа.-1997.-с. 140

157. Зулькарнаев Т. Р. Комплексный подход к гигиеническому нормированию химических веществе использованием материалов прогноза.// Автореф. дисс. д.м.н.-М.-1999.-48 с.

158. Koncett Н., Rossler R. Vesuchsordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. //Arch.Exptl.Pathol.Pharmakol. 1949.- Vol. 195.-P.71-74.

159. Турпаев T.M. Метод регистрации тонусов бронхиальной мускулатуры//Физиол.ж.СССР.- 1953.- Т.39.- N6.- С.732-734.

160. Каминка М.Э. Методика регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры у морских свинок //Фармакол. и токсикол.- 1975.-Т.38.- N2.- С.231-236.

161. Машковский М.Д. Фармакологическое и токсикологическое изучение химиотерапевтических препаратов //Методы экспериментальной2 ОН