Некоторые закономерности галоидирования, дегидрогалоидирования и щелочного расщепления непредельных аммониевых соединений

Гюльназарян, Ара Хажакович

Некоторые закономерности галоидирования, дегидрогалоидирования и щелочного расщепления непредельных аммониевых соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Гюльназарян, Ара Хажакович АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ереван МЕСТО ЗАЩИТЫ

1997 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Автореферат по химии на тему «Некоторые закономерности галоидирования, дегидрогалоидирования и щелочного расщепления непредельных аммониевых соединений»

Автореферат диссертации на тему "Некоторые закономерности галоидирования, дегидрогалоидирования и щелочного расщепления непредельных аммониевых соединений"

заи^иъьдяиъри'пьзпшзиъ ^ьзппэзпььъьрь 1тизьъ и^иаьиьи Орсщъициъ еьиьизь ьъиэьзпьз

гЛ^ . йЬпшапЬ ЬпшишОрт]

л V ПЬва 542.951.8 + 542.944.1 +

+ 542.947 + 547.323/33

азпиъиаипзиъ ири юисии^

очичьзио иипььпшизьь иьизпназги-ьъыь шпяьъизииь, итчьчмшгюьъизииъ и чьиъизьь вьпеииь иь еиъь _огьъиоиФПназт-ъъьг_

ишиЬшч^титй Р.00.03 - ОрфиОш1|шО р^СЬ^

13{1ш1)шО сф1пт.^т.00ЬрЬ цп1)шпп(1 ^[ипш^шО шит|и5шй[1 Иицдйшй Ьшбшр СЬр^ицшдфщ

иллЬОшКтит^шО

иьпиияьп

ЬРШЪ - 1997

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОМ ХИМИИ

УДК 542.951.8 + 542.944.1 + + 542.947 + 547.323/33 на правах рукописи

ГЮЛЬНАЗАРЯН АРА ХАЖАКОВИЧ

НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ГАЛОИДИРОВАНИЯ, ДЕГИДРОГАЛОИДИРОВАНИЯ И ЩЕЛОЧНОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ

_НЕПРЕДЕЛЬНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ _

Специальность Б.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ереван - 1997

U2|uiumiuößo l)uimuip4bl t Яш]шишшО(1 3iuöpuiu|buirupjujG QfiuirupjniOGbpfr Uqqtu Ul)iur)bi5fiuijti ОпчшОшЦшО gjitipiujh JiGuinpuiiumniiJ

'Пш21Лп0ш1)шй ¡iQrvqfrtfuitunuGbp' ' «

=13 QUU и^шг)ЬйЬЦпи, ерй}1ш1)шО q(iLnmpjiuDObph

qnljmnp, сцрпфЬипр hÜgflljjUJÜ U. ! ßfii3fiail|UiG qtunntpjniGGbph qnljtnnp. щрпфЬипр,

tljninq^jh dpjwqqwjpG шЦшоЬЭДццр ujljujqbüJiljriu Ъпршфшй U.U.

ß|u5|iuitjuiü ^hinnipjmOObph nnllinnp Цтрч^шй Ц. U.

11пш9ш1пшр ljujqduilibriujrupjniG

bntuuGh 'ЛЬшшишО Зшйшцлипшй

™ и0** ''ltuZWUlUlüni.pjni.Gß IjuijujDuJtni t „Ц_„ __Х_ 1997р., diuüQ /' QUU OpqшOшl|l

ßhiShuJjh hOuLnfunnunfiO l)hg tfiuuGuiqhuiuigtlujö tunphpqp (010) рООшйЬиитчЗ (3750!

bpUtuG, ЭшршрЬш вшйшрЬпдт ф. 167 ш):

UuibQiutiinuntpjniuüii ЦшрЬ^ t бшОпршОш!. ^ Oßl"1 дршгциршйпиЗ:

иЬ^йшч^ПО шпш£фи0 t /X 1997 р.:

UuuuOuiqhuiuigiliud tunphpqfi /

_дЬшОшЦшО дшршгндшр, р.д.д. _х^,А**^ Qniftjaigjmü Ь.

Работа выполнена в Институте Органической химии Национальной Академ! Наук Республики Армения

Официальные оппоненты: Академик HAH РА , Доктор химических наук, профессор

Доктор химических наук, профессор. Академик международной академии экологии Доктор химических наук

Ведущая организация:

Ереванский Государственный Университет

Защита диссертации состоится ,, 1997г. в^ часов i

заседании Специализированного Совета (010) при Институте органичесю химии HAH РА (375091, Ереван, ул. Закария Канакерци 167 а).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ИОХ HAH РА. Автореферат разослав ..3 ,. /Л 1997г. Ученый секретарь —

Специализированного Совета, д.х.н. Чухаджян Э. О.

Инджикян М. Г.

Норавян А. С. Кургинян К. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Аммониевые соли, содержащие различные функциональные группы, находят широкое применение как в органическом синтезе, так и в народном хозяйстве в качестве физиологически активных соединений, химических средств защиты., растений, ингибиторов кислотной коррозии металлов, ПАВ и т.д.. Одновременно они являются удобными модельными соединениями для решения различных вопросов теоретической органической химии.

С этой точки зрения синтез аммониевых соединений с различными функциональными группами, в том числе солей с \н — и полигалоидалкильными радикалами, обладающих комп — \ексом ценных свойств j и выявление зависимости между строением синтезированных соединений и их свойствами представляется весьма актуальной задачей. Большой теоретический интерес представляют также вопросы химизма превращений галоидалкилсодержащих аммониевых соединений под воздействием щелочных агентов, поскольку несмотря на многочисленные работы в этой области, до настоящего времени многие вопросы, связывающие механизм и региохимию этих реакций со стерическими, а иногда и электронными факторами, оставались невыясненными.

Весьма актуальны синтезы некоторых циклических соединений — производных тетрагидропиридиния, аммониевых соединений, обладающих выраженной антивирусной активностью, создание новых удобных бромирующих агентов и смачивающихся порошков на основе комплексов брома с непредельными аммониевыми солями, обладающих высокой фунгицидной и антисептической активностью.

Настоящая работа выполнена согласно координационному плану по направлению 2.1.1. "Синтетическая органическая химия" в соответствии с планом научно — исследовательских работ ИОХ HAH РА N° Гос . регистрации 81060218 от 05.06.1981 г..

Цель работы и eg задачи. Целью настоящей диссертационной работы являлось изучение региохимии щелочного расщепления несимметричных 1,4 —бис —аммониевых соединений с 2,3—непредельной общей группой, конкуренции реакций 1,"4 —отщепления и 3,2 —перегруппировки Стивенса при щелочном расщеплении этих солей, галоидирования моно— и 1,4—, 1,5 —бис —четвертичных и бис —

третичных аммониевых солей, содержащих 2—алкенильную и 2 — алкинильную группы, а также создание удобных и доступных бромирующих агентов на основе синтезированных комплексных соединений брома с непредельными четвертичными аммониевыми соединениями. Целью работы являлось также исследование химизма дегидробомирования аммониевых солей, содержащих ди— и полигалоидалкильные радикалы и образования аммониевых солей при совместном бромированин смеси 1,3—диена и третичного амина при низких температурах. В задачи работы входили также создание новых антивирусных препаратов в ряду четвертичных аммониевых соединений, выявление зависимости между структурой и действием этих соединений, создание фунгицидов и антисептиков на основе комплексов брома с непредельными аммониевыми солями.

Научная новизна. Найдено, что при щелочном расщеплении несимметричных 1,4— бис —аммониевых соединений, содержащих 2,3 — непредельную группу, региохимия реакции 1,4—отщепления зависит от разности электроноотрицательности аммониевых групп положений 1 и 4, при этом преимуществено отщепляется третичных амин от аммониевой группы, несущий больший положительный, заряд. Устоновлено, что при щелочном расщеплении амонниевых солен, содержащих 4—замещенную 2 — алкениленовую группу, конкуренция между реакциями 1,4 —отщепления и 3,2 — перегруппировки Стивенса зависит от характера уходящей группы положения 4. Устоновлено, что щелочное расщепление 2,2 — диметил—4 —диметиламинометил— и 2,2—диметил—4 —

триметиламмонийметилбензЛ/нзоиндолиний — бромидов протекает через нуклеофильное присоединение воды к промежуточным диенаммониевым соединениям, приводя к образованию замещенных нафтальдегидов. Показано, что взаимодействие брома и йода с моноаммониевыми солями, содержащими 4 —бром —, 1,4— и р,3 — дибром — 2 — алкенильные группы, 1,4 —бис—третичных и бис — четвертичных солей, содержащих " 2 — алкенильную, ¡1,3 г-алкадиенильную группы, 1,4—бис —четвертичных солей с 2 —, алкинильной группой, а также 1,5 —бис—аммониевых солей с ¡2,3— , дибром—2 — алкенильной общей группой приводит не к продуктам, аддитивного присоединения галогена к кратной связи, а к комплексным соединениям, . в которых образовавшийся анион На1з— дополнительно координирован с кратной связью исходных! солей, 'что придает комплексам особую устойчивость.;

Ситезированы продукты аддитивного '

! 5' шсоединения брома к моноаммониевым солям, содержащим - пропенильную, 2 —метил—2—пропенильную, 2 — бутенильную, -фенил —2-пропенильную, 2 — алкинильную и 4 —пентен—2— шльную группы, а также к 1,5 —бис—аммониевым солям с 2— .кинилыюй общей -группой.-'■•Получены также три— и ¡бромпроизводные 1,2,5,6—тетрагидропйридиния. Установлено, •о при взаимодействии аммониевых солей содержащих 2,3 — [бромалкильпую, 4,5—дибром — 2 — пситшшльную и 2,3,4,5 — трабром — 2 — пеитепильпую группы, со щелочными агентами, 'гиохимия реакций дегидробромирования, а иногда и елочного расщепления, в значительной степени определяется оричоскими факторами. Те же факторы играют важную роль в .•акциях нуклеофильиого замещения и электрофильного )исоединения к исследуемым аммониевым системам. Изучена »нкуренция между реакциями дегидрохлорирования и тидробромирования при взаимодействии триметил(2,3 — |бром — 3 — хлорбутил) аммония со спиртовым раствором елочи и показано, что вопреки ожидаемому, эти реакции шют место почти в одинаковой степени. Показано, что при аимодействии брома со смесью 1,3—диена и третичного амина, шоииевые соли образуются через бром—аммонннбромидный п-ермедиат.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза ¡твертичных аммониевых солей, содержащих различнные упкциоиальные группы, 30 из которых проявляют среднюю и сраженную активность и отношении вирусов Коксаки А13, ВЗ, I (КА13, КВЗ, КВ4), ЕСНО II,-вируса-везикулярного стоматита ВС), простого герпеса I типа (ВПГ—I), гриппа А, которые щищены тремя-авторскими свидетельствами СССР. Выявлена язь между структурой аммониевой соли и ее антивирусной ;тивностью. Комплексы брома с 1,4—бис—аммониевыми -лями, содержащими 2—алкениленовую общую группу, >едложены в качестве удобных, доступных и устойчивых новых ггких бромирующих агентов для непредельных соединений, емент—Н кислот и ароматических соединений. На основе этих •мплексов созданы смачивающиеся порошки, проявляющие юокую фунгицидную и антисептическую активность на уровне алонов или превышающие их.

Апробация работы.

Ми'гери(1лы д11сч.чч)• 1 ц| 1 ои 11 ой работы были доложены па:

— Совещании "Состояние разработок по извлечению йода, брома и микроэлементов из промышленных вод йодобромных производств жидкими и твердыми сорбентами.", г. Саки, 1982 г..

—Третьей конференции молодых ученых—специалистов йодобромиой промышленности, г. Саки, 1983 г..

—VII Молодежной конфееренции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям, посвященной 80—летаю академика АН Арм.ССР А-Л.Мнджояня, г. Ереван, 1984 г..

—Всесоюзной конференции по молекулярным перегруппировкам, г, Ереван, 1985 г..

— Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений", посвященной памяти А.М.Бутлерова, г. Казань, 1986 г..

—X Конференция молодых ученых "Синтез и исследование биологически активных соединений", г. Рига, 1989 г..

—Годичном собрании HAH РА, г. Ереван, 1992 г..

— Республиканской конференции "Органический синтез", г. Ереван, 1995 г..

— Республиканской конференции "Органический синтез", г. Ереван, 1996 г..

По теме диссертации опубликовано 34 научных статьи, 4 тезисов докладов, получено 3 авторских свидетельства СССР.

Объем и структура работы. Диссертационная работа написана в монографическом стиле и состоит из введения, трех глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Материал изложен на 312 страницах машинописного текста, включающего 37 таблиц. Библиографический указатель включает 316 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Работа выполнена в лаборатории аминосоединений Института органической химии Национальной Академии Наук Республики Армения. Биологические испытания проводились на кафедре микробиологии и вирусологии Новосибирского Государственного медицинского института (зав. кафедрой, д.м.н., профессор В.Е.Яворовская, с 19S2 г. — д.м.н. А.Н.Евстропов) и во ВНИИХСЗР (г. Москва). Обсуждение полученных результатов по антивирусной активности полученных соединений проводилось совместно с засл. деятелем науки РСФСР, д.м.н. Яворовской В.Е. и д.м.н. Евстроповым А.Н., за что автор выражает им искреннюю признательность и благодарность.

1. Игкотпрып :шкономерности щелочного расщсплспия

1,4- бис-четвертичных и третично-четвертичных аммониевых солей, содержащих 2-алкениленовую общую

группу.

1.1. Влишшс уходящей группы при щелочном расщеплении несимметричных 1,4-бис-аммониевых солей, содержащих 2,3-непредельную общую группу.

Иа литературы иииосио, что при расщоплошш 1,4 —бис — 1ММОИИОШ.1Х солен содержащих 2,3-непредельную общую руппу, скорость 1,4 —отщепления определяется не легкостью |бразования карбаниона у С1 или С^ а последующей стадии —

,4 — переносы илектроиоа, прпиодящий к отщоплошно ретичного амина. Исходя из этих данных следовало ожидать, то региохимия реакции будет определятся степенью лектроноотрицательности аммонийных азотов. Для проверки того предположения нами изучено щелочное расщепление есимметричных 1,4 —бис—аммониевых солей, содержащих 2 — ютил —2 —бугоннленопую и 2 - бугеннлоновую общую группу (I — о) под воздействием эквимольного количества спиртовой *елочи. Исследования показали, что, действительно, характер лкильиых групп у аммонийных ааотоп имеет опродоляющео лшпиш по ртшхимшо реакции ('¡'¿¡бл, 1}. Как нидно ни данных абл. 1, независимо от строения обитого непредельного радикала, большинстве случаев имеет место региоселективное пцеплеиие третичного амина от аммониевой группы, несущей илыпии положительных амрид (табл. I, 1 а—ж, м—о), [сключснис состшшиот соли (I з—л), содержащие ацетоннльпую ли карбметоксиметильную группы.

Кзйс^с^а-^ж'з ^—- Язксь^с-^нй^з —►

^ к3йсн=с-с=сн2

Было изучено также расщепление Ы —(4 — фталимидо — 2— /тенил)тримотплиммо11нйбромила (11), содержащего легко содящую фталимидо группу. Оказалось, что в этом случае №налируот отщепление фталимидо группы

4,1-

(CHj)3N + Cil3CH=CHCHO + 16% 4,6%

NCIICIICIICII 2 jj^ 10%

72..

1,4-

(Cli3)3NCHCI!CH-CIl2 + 65%

65%

Интересно, что при расщеплении N— (2 — фталимидо— этил)тримотиламмоиийбромида (III), ИИЛИЮЩОЮСН шишлошм с солью (И), картина полностью меняется, т.а превалирует % 1 -отщепление — уход аммонийной группы. Такое различие, трудно объяснимое действием электронных факторов, вероятно, связано со стерическими различиями солей (II) и (III). Наиболее кислый иодород у Ci в соли (II), имеющей транс -конфигурацию, стерически весьма доступен, в то время как в соли (III) объемные триметиламмонийная и фталимидо группы, разделенные всего двумя углеродными атомами, как видно из собранных молекулярных моделей, создают ощутимые стерические помехи для отрыва Hj.

1.2. О конкуренции реакций 1,4-отщепления и 3,2-перегруппировки Стивенса при щелочном расщеплении 1,4-бис-аммопиеиых солей, содержащих 2,3-непрсдсльпую общую _группу._

В описанных в предыдущей главе реакциях расщепления аммоииоьых солей нас удииляло полное отсутствие продуктов перегруппировки Стивенса, особенно в случае солей с ацетонильной и метоксиметильной группой, легко образующих под действием оснований илиды. Протекание перегруппировки Стивенса было обнаружено нами при переходе к солям, содержащим фенацильную группу у одного или обоих аммонийных азотов (IV а—ж). Было показано, что эти соли при взаимодействии со спиртовым раствором эквимольного

;<>лнч<чт1ш щелочи образуют продукты но 1,4—отщепления, а

1,2 — IK'pni'pyilllltpOllKll CnilUillCtl — l-TpiIclAKHAaMMOlHlii —3 — 1,пмотилс1мип() - 3 — бепзоил — 2 — иииилпронинбромиди (V а—ж). ^СН2СОСбН5

ClhbNCIbCX CIIClliNKiK' 1:1 011 HiC-CX-CII-ClbNR^R' ^ 25», спирт J "

1Уа_ж (CH3)2N-CH-COC6H5

V а—ж

(«II (a,II,л), С11а (б,г,о), а (ж); к^спз Мл-ж), C2II5 (n,v)j 1' = СИ2СбМ5 (ч,б), С2115 {».г). СП2СОСоМ5 (А-ж).

Полученные результаты говорят в пользу более легкого фотекания реакции через илид, образовавшегося в результате фогоиизацин мотилоиоиого водорода фенацилыюй, а не 2 — 1л1ич1илопои()й группировки к нормой стадии расщоилошш солоЛ JV а—ж). Однако, в то же время, взаимодействие N — феиацнл— •4 —(4 —бром —2 —бутенил)триметиламмонийбромида (VI) со тшртовой щелочью привело к аммониевой соли с 1,3—диеновой руппировкой, что подтвердило чрезвычайную легкость (егидробромирования аммониеевых солей с 4 —бром—2 — лкенильной группой. Замена аллильного атома брома рудноотщепляемой в щелочной среде аминогруппой привела к [сключительному протеканию 3,2 —перегруппировки Стивенса с ifiptcioiKiiiiioM 2- (N-днмотилпминомотпл) — 1 — димотиламино — — бензонл- и — 1 — ацил — 3 — бутонов (Villa —г) и случае мнноаммопнепых солей, содержащих у аммонийного азота [юиацильную или ацетоиильную группу (VII а —г).

yiW'OR jH=CH2

С113)2 N С112C11 - С 11С11> N R '2 ';2Л!1'п? (С11з)2С11С11-СН2Ш^

II." МП, Clinpi I

Br" HBr

VII а

COR VIII а-г

1=С6Н5 (а,б,г), СН3 (в); = (а), (С2Н5)-2К (г),

:6Н5ЫСН3 (б,в).

Полученные данные свидетельствуют о том, что состав лкильных групп у аммониевого азота и характер уходящей руппы в полложении 4 играют одну из ключевых ролей при нродолонии химизма расщепления 1,4 — бне—аммониевых осдишчнш, содержащих ^-алтчпшчюиуи) общую группу.

1.3. Щелочное расщеплеение 1,4-бис-иммониеиих солей, содержащих и качестве общей 1,3-непредельной группы ароматическое кольцо.

Изучение взаимодействия 1,3—диенаммониевых соединений линейного и циклического строения с нуклеофилами показало, что оно проводит к олигомерам или полимерам. Продукты нуклеофильного присоединения но образуются. Положительные результаты были достигнуты в случае 1,4—бис—четвертичных и третично—четвертичных солей, содержащих в качестве 2,3-непредельной общей группы ароматическое кольцо (IX, X). Щелочное расщепление 2,2—диметил—4—диметиламиномотил- и 2,2—диметил—4—триме—тиламмонийметилбензЛ/изоиндолиний — бромидов привело к метилдиметиламинометилнафтальдегидам. Окислением послед—них были получены нафталиндикарболовая кислота или ее ангидрид. Реакция происходит по схеме, включающий 1,4—отщепление с последующим 1,4 —присоединением воды к промежуточным диенаммонкевым солям.

2. Некоторые испскшы ¡шоидироиинин и дегидрогалоидирования непредельных аммониевых солей. Сомплексы галогенов с аммониевыми солями, содержащими непредельную группу; новые бромирующие агенты. 277. Премирование а йодирование моно- и бис-аммониевых солей, содержащих 2,3-алкенильную или 1,3-алкадиенильную группы.

Имшч'пк), что четвертичные пммошюимо соли, содор — ;ащие галоидалкильные радикалы, представляют значительных нтерес в качестве биологически активных соединений, инги— иторов коррозии, химических реактивов и т.д.. Одновременное лличио и молекул« атома галоида и чотпортичиого аммопиоиого цота делает их удобными моделями для рошошш тооротичисклх опросов органической химии.

Исходи из сказанного нами были предприняты иссле — ования по сиитазу галогенсодержащих четветричных ммониевых солей исходя из алкилгалогенидов, промышленных лефинов, диенов и енинов.

Согласно имеющимся в литературе данным хлорирование етвертичных аммониевых солей приводит к продуктам адди — 1ШНОГО присоединения, взаимодействие галогенов с аммони — ними солями, содержащими насыщенные радикалы — к омплексиым соединениям, получивших название "полнгалоге— идов аммония", при взаимодействии же некоторых аллил— ммониевых систем с бромом образуются продукты аддитивного рисоедипепии. Памп найдено, что 1,4 — бис — четвертичные и ис—гретнчные аммонийные соли с 2,3 —олксиилсиоий или 1,3 — лкадиениленовой общей группой, а также четвертичные ммониевые соли с 4—бром— и 1,4—дибром—2 алкенильной руиной (XI а-к, XIV а-з, XVII а-и, XIX а—м) при заимодействии с бромом или со спиртовым раствором" йода родуктов аддитивного присоединения не образуют. При этом в лучае солей с 1,3—диеновой группировкой образуются омплексы состава соль —галоген — (1/2) ( XVIII а—в), во всех стальных случаях — состава (1/1) (XII а—к; XIII а—в; XV ,б,г,ж; XVI а —ц,д,е,з; XX а —м). Увеличение количества галогена е приводит к изменению состава комплексов. Комплексы стойчивы при хранении в сгекляной или• пластиковой таре в ечеиии нити и более лет, не растворимы в поде и болыионство рганнческих

Расщепление солей (I а—о) Таблица 1

№ Структурная формула % расщепления Отщепившийся амин, % (СНзЬЫ (С2Н5)3Н (СзИзЬИ- (СН^- (СН3^-СН2С6Н5 СН2СбН5 СН2СОСН3

1 2 3 4 5 6 7 8

а сн2с6н5 сн2сбн5 (СНз)2^СН2С(СНз) = СНСН2М(С2Н5)2 96 - - 14,0 86,0

б сн2с6н5 сн2с6н5 (СНзЬЫСНгСН = СНСН2$С2Н5)2 90 - - 20,0 80,0

в сн2с6н5 СН2С6Н5 (СНз)2ЫСН2СН = С(СНз)СН2К(С2Н5)2 92 100,0

г СН2СбН5 (СНз)з\'СН2СН = СНСШчт(СНз)2 97 26,5 73,5

Таблица I (продолжение)

СН2СбН5

~ч

д (СН3)3КСН2СН - С(СНз)СН2К(СНз)2 92 Ъ2,5 - - 67,5

+ ^Н2СбН5

е (СНЗ)ЗКСН2С(СНЗ) = СНСН2ЖСНЗ)2 96 31 5 _ _ 685

СН2СОСН3

_ (СН3)3КСН2СН = СНСН2М(СН3)2 97 25,5 - - - 74 5

СН2СбН5 СН2СОСН5

3 (СН3)2Ь'СН2СН = СНСН 2\ЧСН3)2 95 _ 507 492

СН2СООСН3 СН2С6Н5

и (СН3)2КСН2СН = СНСН^(СН3)2 95 _ _ _ I 62 5» _

Таблица I (продолжение)

1 2 3 4 5 6 7 8

к СН2СООСН3 СН2С6Н5 +/ +/ (СНз)2КСН2СН=С(СН)зК(СНз) 97 — — _ 49,0* _

л ^нгсооснз ^Н2СбН5 (СНЗ)2КСН2С(СНЗ) = СНСНЖ(СНЗ)2 96 — — — 50,0* —

м (СНз)зЫСН2С(СНз) = СН-СН2Й(С2Н5>3 96 100,0 — — — -

н (СН3)Э^СН2СН = С(СНз)СН2Й(С2Н5)з 99 100,0 — — — -

о (СНз)з>1СН2СН = СНС^Й(С2Н5)з 99 86,0 14,0 — — -

") Второй аминный продукт реакции — днметиламиноуксусная кислота остаестя в растворе в виде калиевой соли.

растворителей, растворимы в ацетоннтриле, ацетоне и ДМСО, где они медленно разлагаются с выпаданием в осадок исходных солей.

+ + ВпЛ-ЬО или

Г^КС1ЬСН==СХСНУМ1'Л » (Х1а-к>Вг2 XIIа-к и

НГ(СГ) Вг"(С1 ) (XI а —в)-Ь ХШа-в

XI а-к

Х = Н (а,в,е —к), СН3 (б,г),С1 (д); У=Н (а-д,и,к), СН3 (е-з); Н = СПз (а,г.д.а,и(С1 )), С2П5 (б^.ж.^С!")); И^СНз (а.гло.з.и), С2115 (б,к); 1^ = и'зМ = С5115Ы (в); И^С^И (ж).

(СНз)2НСН2СУ=СНСН2К(СНз)2 Вг2/Н2° ^а'6'Ггж\ НХ НХ или ¡г/спирт

XIV а-з (а,в,д,е,з)

(XIV а,б,г,л<)-Вг2 XV а,б,г,ж и

-. - .

(XIV а,в,д,е,з>12 XV а,в,д,е,з У=Н (а,б), СН3 (г,д), С1 (е.з); Х = С1 (а,е), Вг (б,г,ж), I (в,д,з).

ЯзЫСН=С(СНз)СН=СШ(СНз)2К'-ЦУ??—*

Вг" Вг" Н2и

_ (XVII а-в)-2Вг2

** XVIII а-в к=СНз (а,в), С2И5(б); К'=С112С6115 (б,в), С! 12СОС6115 (а)

^яйснхсукж' Вг2/Н2°> (Х1Х)-вг2 XIX а-м ХХа-м

>С=Н (а-ж), Вг (з-м); У=Н (а-з,м), СН3 (и-л); (а,б,ж-

л), СН3 (в,а).

:1 (е); К=СН3 (а,в,е,з—к,м), С2Н5 (б,г,л); Я21Ш=СНзМ(СН2)40 д); Я^СНз (а,в,е,з,и), С2Н5 (б,г,л), СН2С6Н5 (ж.м), СН2СОС6Н5 к); ]Г = С!12Вг («1-е,з-м), СП(СНз)Вг (ж).

В УФ спекртах комплексов появляются максимумы в областях 250 — 2Я0 им (комплексы с бромом), 290 нм и 360 нм комплексы с йодом), харнктернме для комплексов с переносом

заряда.Спектры КР комплексов с бромом свидетельствуют об образовании комплексного аниона Вгз~, так как в них, снятых в ДМ СО, имеются два пика в областях 164 см~ 1 и 190 см ~ 1, точно соответствующие частотам колебаний симметричного аниона Билинейного строения. Наличие в молекулах исходных солей обедненной электронами кратной связи накладывает свой отпечаток на характер образовавшихся комплексов. Согласно данным ИК и КР спектроскопии, образовавшийся анион На1з— дополнительно координирован с кратной связью исходной соли, что и придает комплексам особую устойчивость. Об этом свидетельствуют исчезновение или сильное понижение интенсивностей поглощений, харартерных для кратной связи в области 1640 — 1670 см -1. В то же время поглащения, характерные для водорода у кратной связи (970, 810, 3020 см_1) не исчезают.. Стабильность комплексов хорошо интерпретируется и тоерией МЖКО, согласно которой обедненная электронами кратная связь (мягкая кислота в КПЗ) и легко поляризуемый анион На1з~ (мягкое основание) должны образовать стабильное соединение.

2.2. Бромирование непредельных соединений, элемент-¡1 кислот и ароматических соединений комплексами брома с 1,4-

бис-аммониевыми солями, содержащими 2,3-непредельную _общую группу._

Как показали исследования, полученные нами комплексы брома с 1,4—бис—аммониевыми солями, содержащими 2,3-непредельную общую группу, в частности 1,4-бис — триметиламмоний—2 —бутендибромид—бром (1/1) и — дихлорид— бром (1/1) являются удобными, устойчивыми и доступными мягкими бромирующими агентами для целого ряда функционально замещенных непредельных соединений, элемент—Н кислот и ароматических соединений. Бромирование проводили в ССЬ4 или в СНС1з при 20—40°. При этом обеспечиваются высокие выходы целевых продуктов. Регенерирующиеся после реакции исходную аммониевую соль легко выделить для повторного получения комплекса, или не выделяя провести реакцию непрерывного бромировапия.

Использование этих комплексов позволило осуществить ступенчетое бромирование 1,5,9 —циклододекатриена и получить

гл

неописанный и литературе 1,2 —днбром — 5,У — циклододокоденп, являющийся потенциальным антипиреном.

Вг

1:1 комплекс СНС1з, 50о>

Таким образом, на базе 1,4—дигалогенпроизводных бутадиена созданы весьма удобныме и устойчивьше ЕЗромирующиме агенты, которые в настоящее время иснытыпаютс>| (фирмой "Ганнибал Вончерс инк." (Эдмонтон, К(н1<|д<|).

2.3. Взаимодействие moho-, 1,4- и 1,5-бис-аммониевых солей, содержащих 2-алкинильную группу,с бромом, и йодом.

Нами исследовано галоидирование moho — , 1,4— и 1,5— Знс —аммониевых солей, содержащих 2 — алкинильную группу XXI а —у). Оказалось, что взаимодействие солей (XXI а—в,ж—м) : 5% — ным спиртовым раствором йода приводит к молекулярным комплексам состава соль—иод (1/1) — (XXII а —п,ж —м). При пом присоединений йода к тройной связи не происходит. Ззаимодействие же брома, взятого в двухкратном мольном солнчсстио, с солями (XXI б—з.к.л.н —п) приводит к комплексам фома (XXIII б-:1,к,л,и —п) с продуктами пллш'шшого фисоодипения брома к исходным солям — (XXIV б—з,к,л,н —п). Состав комплексов: соль —бром (1/1).

R2RNCII2C =CY *:112—^R'NC^C =CY-b X' 250, спирт х"

XXI а — в, ж — м XXII а — в, ж — м

+ 1 -2 Вгс +

К21ШСН2С=СУ ; ^ »К2ЯЖП2СВг СВгУ-Вг2-

X 250, вода х

XXI б з,к,л,н п XXIII б — з,к,л,н — п

ацетон + -яга'ыснгсв^свгу

разложение 1 ^ " ■ * XXIV б - з,к,л,п - п Х—1 (а,б,и,м), Вг (в—з,к,л,н—п); У=Н (д,е),

СНз (а,б), С6Н5 (в,г), СН2СН2Ы(СНз)2-НВг (ж,п) + +

СН2СН2Н(СНз)з-Вг- (з), СН2СН2Ы(СНз)з-1- (и), +

СН2СН2М(С2Н5)3'Вг- (к), +

СН2СН2М(СНз)(С2Н5)2Вг- (л), +

СН2СН2Ы(СНз)(С2Н5)21- (м),

СН2СН2Н(С2Н5)2-НВг (н), СН2СН2Н(С2Н5)(СНз)2-Вг- (о); К=СН3 (а-в,д-и), С2Н5 (г,к-п);

(е,ж,н,п), СНз (а-в(д,з,и(л,м), с2Н5 (г,к,о).

Неожиданные результаты были получены при взаимо — действии 1,4—бис—третичных и бис—четвертичных солей (XXI р — у) с галогенами. Если первые из них (XXI р,с) реагируют с бромом аналогично вышеописанным солям, то 1,4 —бис—четвертичные соли (XXI т,у) при взаимодействии с бромом и спиртовым раствором йода, как при 25°, так и при нагревании на водяной бане, продуктов присоединения к тройной связи не образуют. В результате образуются комплексы состава соль—галоген - (1/2) — (XXII т,у и XXIII т).

(С1 121=СС112МС11з)2 '-Т, Вп-

■ ИХ ИХ 250.,юла

XXI р,с

-»-(С! 1гСВг СВгС! 12^(С11з)2-Вг2-*•

11Х XXIII р,с |1Х

'"¡Г" КС. 1з)2^С112СВГ -СВгС! 12^(С113)2 разложение и« ми

НХ НХ Х=С1 (р), Вг (с)

XXIV р,с

(СН3 )зйсн2с^ ССН2Й(СНз)з" Х- X-

1:2 12/сиирт

(т,у) 1:2 Вг2/вода.

(т)

(С1Ь)^СП2С^ССИ2Й(С11з)з-Ц XXII Т,у Х~ X

-(СНз)зЫСН2С= ССН21^СНз)з-Вг4 ХХШ т

Х="Вг (*г), I (у).

Резкое р.1:1личш' и нопедошш при переходе от 1,4 —бис — третичных к 1,4 —бис —четвертичным аналогам можно объяснить кишь стерическими затруднениями, создаваемыми третьей шильной группой у аммонийного азота в случае последних. Это предположение было подтверждено с помощью юлекулярпых моделей.

В комплексах (XXII т,у) и (XXIII т) количество комплексно :вязанных молекул галогена соответствует числу аммонийных зотов и не вошедших в реакцию присоединения п—связен в юлекуле исходных солен. Можно полагать, что при этом |бразуются комплексные анионы На1з— у каждого из ммонийных азотов, которые дополнительно координированы с диой из тг-стпой ацетпленппой группировки.

С помощью ИК и ПМР спектроскопии было установлено, то продукты присоединения брома к тройной связи в сследуемых системах имеют цис—конфигурацию.

2.4. Синтез и некоторые вопросы региохимии дегидробромировапия аммониевых солей, содержащих 2,3-дибромалкильную группу.

Как уже было отмечено, взаимодействие брома с четвертичными аммониевыми солями, содержащими обедненную электронами кратную связь, приводит к комплексным соединениям, без затрагивания этой связи. Однако, при устранении электроноакцепторного влияния заместителей удается получить и искомые продукты аддитивного присоединения. Так, при взаимодействии брома с аммониевыми солями, содержащими 2— пропеннльную, 2 — метил— 2 — пропенильную, 3 —фенил—2— пропеннльную и 2—бутенильную группы (XXV а—я,а') были получены аммониевые соли содержащие соответствующий 2,3 — дибромалкильный радикал (XXVI а—я,а').

Я2К'Ж:Н2СХ=СНУ "1:3 Вг2 > ЯгЯ'ХСНгСХВгСНВгУ

ВГ 25-400, спирт в-

XXV а-я, а' XXVI а-я, а1

Х = Н (а—о,с —я,а'), СНз (п.р); У=Н (а-р), СН3 (с-щ), С6Н5 (э-я,а');

Я=СНз (а—г,н—т.э.ю), С2Н5 (д,е,у,ф,я,а'), С3Н7 (ж,з,м,щ); 112=(СН2)5 (и,к,х,ш);

И' = Н (а), СНз (б,е,з,и,п,с,у,х,щ,э,я), С2Н5 (д.к,м,т,ф,ш,ю,а'), С3Н7 (ж), СН2С6Н5 (в). СН2СОС6Н5 (г,р), С6Н5 (н), СН2СН = СН2 (о), в случае (XXVI о) - 11' = СН2СНВгСН2Вг; Я2Р/К = С5Н5К (л).

В литературе мы не нашли данных о стерическом влиянии алкильных групп у аммониевого азота на региохимию дегидро — бромирования в четвертичных аммониевых со.\ях. Однако, изучение дегидробро>шрования синтезированных соединений под воздействием спиртового раствора гидроксида калия однозначно показало, что наряду с электронными, стерические факторы играют важную роль в региохимии этой реакции. Так если дегидробромирование солей (XXVI б —г,е,и,к,н,о,с) приводит исключительно к аммониевым солям, содержащим 2—бром —2— ; пропенильную (XXVI б — г,е,и,к,н,о) и 2—бром—2 —бутенильную (XXVI с) группы (ПМР),

XXVI б - г,е,и,к,и,о,с 250'спирт*" К2^СН2СВг = СНУ

XXVII б —г.е.и.к.н.о.с

(обозначения те.же, в случае XXVII о И.' = СН2СВг=СН2), то увеличение сгерических радиусов заместителей у аммонийного азота (соли XXVI д,з,м,т—щ) приводит к потере

гиоселективнисти дегидробромировання. При этом образуются еси аммошшвых солей с 2 —бром—2—пропенильной (XXVII |,м) и 3 —бром—2—пропенильной (XXVIII д,з,м), или 2—бром — -бутенильнон (XXVII т —щ) и 3 —бром—2 —бутенильной XVIII т-щ) группами в соответствии 60:40, 80:20, 55:45 (XXVII, СУШ д,з,м) и 85:15. 70:30, 60:40, 55:45, 50:50, и 40:60 (XXVII, СVIII т—щ) соответственно (ПМР).

-*-Ю»1ШСН2СВг = СНУ

д,з,м,т—щ 250 ^спирт

XXVII д,з,м,т-щ

—ифшсюсн = свгУ XXVIII д,з,м,т щ

случае же N — (2,3 — дибромпропил)трипропил—

(монийбромнда (XXVI ж) дегидробромирование за счет Н2 обще не происходит, и образуется смесь, состоящая, в ножном, из (XXVIII ж) и продукта его дальнейшего гидробромнровлния — N — (2 — пропинил)трипропиламмоний — юмида (XXIX) (ПМР).

XVI ж

1:1 ОН

25°, спирт -ь.

XXVIII ж

XXIX

Интересные данные были получены нами при переходе к — (2,3—дибромпропил)пиридинийбромиду. Оказалось, что в ом случае в реакцию вовлекается Н^, приводя, исключительно, Ы— (3 —бром— 1 — пропенил)пиридинийбромиду (XXX).

ГЧ 1:1 ОН

, КСН2СНВгСН2Вг 250"спирт* Г ^СН=СНСН2Вг

^^ XXVI л ^^ XXX

гот факт, по видимому, может быть объяснен как )*планарностью пиридиниевого катиона, делающей стерически >зможным отрыв наиболее кислого Н1, так и большей .ектроноакцепторностью пиридиниевого азота.

Свидетельством в пользу того, что региохимия исследуемой »акции не во всех случаях обуславливается только ■ерическими факторами, служит дегидробромирование соли 1ХУ1 п), не содержащий в позиции 2 атома водорода. При

исключительном стерическом контроле можно было ожидать региоспецифичного отрыва наиболее доступного Н^. Однако была получена смесь обоих возможных продуктов дегидробромирования - солей (XXVIII и) и (XXXI) в соотношении 35:65 (ПМР).

1:1 ОН -

25°, спирт -

)з&СН2С(СНз)ВгСН; Вг XXVI и

-(СНз)з&СН2С(СНз)=СНВг

ХХУШ и 35%

-(СНз)з^СН2=С(СНз)СН2Вг

XXXI 65%

При дегидробромировании аммониевых солей (XXVI э—я, а"), содержащих 2,3 — дибром—3 — фенилпро пильную группу,

зависимости региохимки реакции от стерических радиусов алкильных групп у аммониевого азота не наблюдалось. При этом происходило региоселективное (95—97%) отщепление Н^ и брома положения 3. Отрыв интернильного атома брома колеблется в пределах 3—5%.

-»►К2К'ЙСН2СВг = СНСбН5

XXVII э-я( а' 95-97%

XXVI э-я, а' 1:1 0Н

250, спирт

-ЯгИ/КСН 2СН = СВгСбН5 XXVIII э-я, а' 3-5%

: Отсутствие стерического влияния алкильных групп , у азота на региохимию реакции в данном случае можно объяснить, вероятно, как экранирующим влиянием фенильной группы на НЗ, так и большей подвижностью атома брома в а—положении к фенильной группе. • ! >

О стерическом влиянии, у—фенильной группы; однозначно свидетельствует и невозможность синтеза аммониевых солей с 2,3— дибром—3—фенилпропильной группой, содержащих хотя бы одну про пильную группу (XXVI б', в').

Я2(СЗМ7&СН2СН=СНС6Н5 40.$0о Х> Вг XXVI б', в'

-40.50О2 х>Я2(СзН7ЙСН2СНВгСНВгСбН5

XXVII б', в'

к = СП3 (б'), С2П5 (И')-

Все попытки оказались тщетными. Собранные молекулярные модели с транс — конфигурацией двойной связи (ПМР, /ца[[Ь= 16,0 Гц) показали, что в исходных соединениях ¡>енилышя группа » положении 3 и пропнльная группа у аммониевого азота сильно экранируют двойную связь.

2.5. Взаимодействие аммониевых солей, содержащих 2,3-цибромпропилшую группу с нуклеофильныни реагентами. Синтез аммониевых солей с 2,2,3-трибромпропильнной группой.

С целью синтеза новых биологически активных гоодинений в ряду четвертичных аммониевых соединений нами пучено нзан —модойстшю аммониевых солей, содержащих 2,3 — \ибромпропиль —ную группу (XXVI б—г, н) с нуклеофильными реагентами (роданид и фталимид калия, мочевина, тиомочевина, п'орнчиые и третичные амины). Лини, п случае роданида калия, •шчеиины и тномочеинны бьшГ получены продукты 1уклеофильного замещения.

КБСЫ

С'Пз)2^С[12СШ$гС'1ЬИг XXXVI б-Г,н

[(СНз)2МСН2СНВгСН28Сн Ы]-II

(С11з)2>(с112С11ВгС112Ы=С=8 хххи а—г

кроме XXVI11

ХХХШа-в

N112 НВг

2 г/с

N11

22 XXXIV а—г \

N112 НВг

}' 24.

! :Я»СН3 (а), СН2СбН5 (в), СН2СОСбН5 (г), С6М5 (а). • Взаимодействие же со вторичными аминами, а также с

; фталимидом калия и третичными аминами привело к ; дегидробромированшо исходных соединений, Полученные данные объясняются, без сомнения, высокой основностью названных I реагентов.

I Роль стерических факторов была замечена нами и при

; изучении бромирования аммониевых солей, содержащих 2—бром— Г 2—пропенильную (XXVII б,в,е,и) и 2—бром—2—бутенильную | (XXVII с) группы. Если в первом случае происходит гладкое Г присоединение брома к двойной связи с образованием солей 2,2,3-трибромпропильной группой (XXXV а—г), то в случае соли (XXVII с) продукт присоединения не образуется ни при комнатной температуре, ни при 60—70°,

! XXVIIб,в,е,и 25о1 вода*' ЯгЯ'ЙсНгСВггСНгВг.Вг' [ ' XXXVа-г

И^СНз (а,в), С2Н5 (б); Я2= (СН2)5 (г); 1Г = СНз(а,б,г), СН2СбН5 (в).

| Неспособность брома присоединяться к двойной связи в

г случае соли (XXVII с) объясняется, по всей видимости, \ стерическими затруднениями, создаваемыми триметиламмонийной и метальной группами в гипотетическом продукте при —соединения, о чем свидетельствуют собранные молекулярные модели. Сказанное в равной мере справедливо и для солей с 3-фенил—2—бром-2-пропенильной группой, также не образующих с бромом продуктов присоединения.

2.6.Синтез и некоторые превращения аммониевых солей, содержащих 213,4,5-тстрабром-2-пситснильиую и 4,5-дибром-2• пентинильную группы. Производные 1,2,5,6-■_ тетрагидропиридиния._

Изучение взаимодействия аммониевых солей, содержащих 4 — пентен—2—инильную группу (XXXVI а—л) с бромом показало, что в зависимости от соотношения реагентов и природы растворителя реакцию можно направить в сторону ди— или тетра—бромаддуктов.

1:1 Br2

25°, спирт ( а,вгг,ж,к )

1:3 Br2 _

250, вода

l2RTtaH2C=CCH=CHr XXXVI а-л

—► R2R'NCH2C=CCHBrCH2Br XXXVII а,в,г,ж,к

—^ R2R'NCII2CBr = CBrCHBrCH2Br XXXVIII а-л

t=CH3 (а—в). С2Н5 (r-e), С3Н7 (ж-и), С4Н9 (к,л); ^' = СМз (а,г,ж,к), С2Н5 (б,д,з,л), С3Н7 (в,е,и).

Строение полученных соединений доказано с помощью 1К, УФ, ПМР и масс—спектроскопии, чистота проверена методом ТСХ.

Было изучено также бромирование гидробромидов 1,иалкил(4 — пентен — 2—инил) аминов (XXXIX а—г). В ходе :интезов исходных гидробромидов оказалось, что при избытке )ромистоводородной кислоты, только в случае дибутильного (налога, происходит присоединение бромистого водорода к ■ройной связи с образованием гидробромида дибутил(3—бром— ,3 —пентадиенил)амина (XL). Для объяснения этого явления у iac нет удовлетворительного ответа.

В результате бромирования гидробромидов (XXXIX а—г, CL) были получены третичные аммониевые соли, содержащие ¡,3,4,5—тотрабром— и 3,4,5—трибром—2 —пентенильную группу XL! а-г, XLII).

R2NCH2C=ССН=СН2 -, с? ?Г2 » R2NCH2CBr=CBrCHBrCH2Br HBr XXXIXа—г 'ВОАа HBr XLI а-г

(с4н9)2^сн2сн=свюн=сн2-11||^

-(С4Н9)2^СН2СН=СВгСНВгСН2Вг

НВг ХЫ1 1 = СМ3 (а), С2И5 (б). С3Н7(в), С4Н9 (г).

Нейтрализация полученных соединений водным раствором юташа привела к весьма нестабильным аминам (ХЫН а—г, ШУ), которые зафиксированы нами с помощью

1 V

ПМР спектроскопии (¡жетракты и СС1/|). Наличие н их молекулах свободной амино группы и атома брома в положении 5 могло привести либо к полимеризации, либо к внутримолекулярному — олкилирошнино, »следствии цис —конфигурации диойиой снизи. И действительно, было показано, что из эфирных или хлороформных экстрактов выпадают в осадок продукты циклизации — дналкил(3,4,5 —трнбром) — (ХЬУ а,в,г) и дибугил(4,5-дибром)— 1,2,5,6—тетрагнАропиридннинбромиды (Х1ЛП) (ИК, УФ, ПМР и масс—спектроскопия).

ХЫа —г [а2КСН2СВг=СВтСНВгСН 2Вг] циклизация

кроме ХЫ б

хин а—г

,Вг

хьу а,в,г

Х1Л1Л2СМ]2^[(С4Нч)2ЫС112С!1=С13г<:1113гС11 2вг| ц"кл,,:,<"м'"

ч + _

С4Н9 С4Н9

В случае соли (ХЫ б), несмотря на то, что спектр ПМР однозначно указывает на образование амина (ХЬУ б), выделить продукт циклизации нам не удалось, не удалось также установить природу выпавшего в осадок смолообразного продукта.

В ходе этих исследований мы столкнулись с фактом стерического влияния алкильных групп у азота и в реакциях замещения в аммониевых солях, содержащих галоидалкильние группы.

• Оказалось, что терминальный атом брома в гидробромидс Ы.И—димстил—N — (2,3,4,5 -тетрабром — 2 - пеитспил)амииа (ХЫ а) уже при комнатной температуре в сроде этанола или метанола подвергается частичному алкоголизу. Для | полного завершения реакции достаточно 4 —5 ч. кипячения спиртовых растворов (ХЫ а).

XI ,| ,,----1<Л>]1- -г -МП Ь)2Ш12С:Кг ■■= СНгСИИгСИгОК

кии. 4-5 ч. "' ПИг ХЬУИ а,б

Н = С11з.(л), С2Н5 (б).

ii то жо нромя длительное кипячоиио п этих жо спиртах четвертичного аналога (ХЫ а) — триметил—И — (2,3,4,5 —

тетрабромпентенил)аммонийбромида (XXXVIII а) не приводит к алкоголизу. Та же картина наблюдается и в случае гидробромидов (ХЫ в,г). Надо полагать, что разность электроноотрицательностей аммонийных азотов в третичных и четвертичных солях, а также замена метальной группы в (Х1Л а) более электродонорными алкильными группами не должны влиять на прочность связи С —Вг положения 5. Объяснение наблюдаемого явления, по всей вероятности, следуеет искать в различии пространственных затруднений, создаваемых двумя яли тремя метальными, двумя метальными и двумя более эбъемными алкильными (С2Н5, СзН7, С4Н9) •рупплми.Собрпнныо молекулярные модели, с учотом цис — шнфшур/щии двойной снязи, говорят в пользу этого 7редположения.

Интересные результаты были получены нами при ■¡асщсплении аммониевых солей, содержащих 4,5—дибром—2 — юнтшнш.ную (XXXVII а) и 2,3,4,5—тетрабром —2 — юнтеннльную (XXXVIII а) группы. При расщеплении соли XXXVII а), учитывая электроноакцепторное влияние соседних рупп, теоретически можно было ожидать отрыва как Н^, так и -14. Однако реакция протекает региоспецифично, за счет отрыва юдорода положения 4 с образованием соли с 4—бром—4— гентен — 2 — инильной группой (Х1ЛПИ). Исследования показали, !то как дальнейшее дегидробромирование соли (ХОЛИ), так и заимодействие (XXXVIII а) с двукратным мольным количеством долочи приводит к аммониевой соли с 2,4 — пентадиинильной рунной (ХЫХ).

(С11з)зМСН2СгСС1тгСП2Вг XXXVII а

1:1 ОН

25°, спирт

1:2 ОН _

25о, спирт

(СНз)зЫСН2Сг ССВг = СН2 ХЬУШ

♦ (с11з)зга12снсс=с11

ХЫХ

По апологии с вышеописанным, и случае голи (XXXVIII .1) также можно было ожидать отрыва водорода положения 4, том более, что 2,3—дибром—2 —алкенильная группа более электроно— отрицательна, чем 2—алкинильная. Взаимодействие соли (XXXVIII а) со спиртовым раствором щелочи, при комнатной температуре, не дало однозначного ответа на вопрос о химизме реакции. Воднощелочное расщепление той же соли шестикратным мольным избытком щелочи привело к триметиламину. (90%) и винил— пропноловой кислоте (71%). Реакция, на наш взгляд, включает порпоночальцос образование , промежуточной соли с 2 — ацетиленовой группировки'! с последующей двукратной минерализацией атомов брома в результате нуклеофильного замещения с переносом реакционного центра согласно схеме:

XXXVIIIа » [(СНЗЪЙСИ = СВгСВг = СНС112В» |--

—[(СНз)зй - с- евг = снснгВт]-^и

О-Н '

+ |>

п1— п — I

[(СНз^-С*=С = С-СН = СН2]

ОН ^Вг [(СНз)зЙ - С О С - СН = СН2] -ОН ЧВг

- [(С11з)зЙ-С-С=С-С11-С1121

он + I

-»- [(СНз)зИ-С-С = С-СН = СН2]-

он

-V (СНз)зМ + [СН2 = СН - С е=С - СООН]-

-** полимер

Из приведенных данных видно, что в случе соли (XXXVIII а) реакции происходит за счет наиболее протопоподнижпот а-водородного атома.

В случае соли (XXXVIII а) такому направлению реакции мешают, по всей вероятности, как стерические помехи,

создаваемые триилкнламмошппюй и 2-алк1Шнлы10Й группами, так и трудности, связанные с возникновением кумуленовой системы. Справедливость наших предположений подтверждается и собранными молекулярными моделями соединений (XXXVII а и XXXVIII и).

2.7. О конкуренции реакций дегидробромирования и дегидрохлорирования при взаимодействии Ы-(2,3-дибром-3-хлорбутил)триметиламмонийбромида со спиртовым

раствором гидроксида калия. _

В литературе мы не нашли данных о дегидрогалонднрованнн аммониевых солей с геминально расположешшыми атомами брома и хлора. Соли такого строения

— N — (2,3 - дибром — 3 — хлорбутил)тр11метил - аммонпйбромиды (LI а,б) были синтезитованы нами бромированием N—(3—хлор — 2—бутенил)триметил—аммоний — бромидов (L а,б) трехкратным мольным количеством брома в воде при 35—40°. При этом (L а)

— смесь цис-транс изомеров (25—30:75—70), (L б) — транс изомер. Взаимодействие полученных солей со спиртовым раствором гидроксида калия неожиданным образом привело почти к равным количествам («45—55:55 — 45) продуктов дегидробромирования и дегидрохлорирования - (III и LIII)^ соответственно (ПМР).

(СНЗ)ЗЙСН2СН = CCICH3

*- (Cil3)3NCII2CMBrCBrClCH3-

Вг

1:1 ОН

20°, спирт

LI а,б

-*- (CII3)3NCH2CBr = CCICH3 LII «45-55%

(СНз)зЙсН2СВг = СВгСНз

LIII «55-45%

Полученные данные показывают всю сложность теоретического прогнозирования химизма элиминирования в :олях аммония. Известно, что транс — присоединение к цис— и цис-присоединение к транс-диойиоп связи приводит к смеси

продуктов, а при обратной стерической картине — к мезо. Несмотря на то, что в стерическом аспекте изомеры гораздо менее выгодны, чем мезо форма, результаты дегидрогалоидирования свидетельствуют о цис—механизме присоединения брома к солям (Ь а,б), что,кстати, согласуется с полученными нами ранее данными о цис—механизме бромирования 2,3—непредельных аммониевых солей.

/Й(СНз)з //Й(СНз)з

В случае образования мезо—формы соли (1Л б) с антирасположенными атомами водорода и хлора следовало ожидать исключительно дегидрохлорирования. В случае О,Ь—изомеров атомы брома и хлора у углеродного атома положения 3 находятся в отношении Н2 в стерически равных условиях, а электронно — в неравных, что должно было привести к преобладанию дегидробромирования, учитывавя большую нуклео — фугность брома (50 и более раз выше, чем хлора). Полученные данные можно было объяснить одновременным образованием как мезо, так и О, Ь—форм. Однако этому противоречит тот факкт, что в случае (Ь а), где в результате цис—присоединения к цис—двойной связи должна была преобладать мезо—форма, также образуются равные количества продуктов дегидробромирования и дегидрохлорирования.

3. Синтез аммониевых солей взаимодействием смеси непредельного соединения и третичного амина с бромом при _ низких температурах._ _ _

3.1. Синтез аммоииепых солей, содержащих 4-Сцнт-2-алкенильную группу, взаимодействием смеси 1,3-диена и третичного амина с бромом при низких температурах.

В синтезе некоторых из описанных в предыдущих главах —бромаллиламмонневых и 1,3—диенаммониевых солен мы [спользовали ранее обнаруженный нами реакцию смеси 1,3 — ,иена и третичного амина с бромом при низкхих температурах, "читалось, что для протекания этой реакции возможны два !ледуюгцих механизма:

сн2 = с-с=сн2

Вг2-(б)-Вг—СН2 = С —С = СН2—Вг

R3N

+ _ СН2 = С-С = СН2 + 1 I

R3NBr-Br —---4- R3N-CH2 = C-C = CH2-Br

Во всех ранних работах , хотя и не было достаточно экспериментальных данных, предпочтение отдавалось механизму (а) — через предварительное образование бром — аммонийбромидов.

Нам показалось интересным расширить область применения этой реакции и установить ее истинный механизм.

При изучении механизма названной реакции оказалось, что взаимодействие смеси изопрена и триэтиламина (ТЭА) с бромом в соотношении 1:2 при —35° приводит к гидробромиду ТЭА (80%), при четырехкратном избытке изопрена образуется лишь 18% моно — аммониевой соли с 4 — бром—2—алкенильной группой. Выход гидробромида ТЭА в этом случае 69%. При взаимодействии ТЭА со свежеприготовленной при —35° смесью брома и дибромида изопрена также образуется лишь гидробромид ТЭА (80%). Эти данные, в совокупности с литературными данными об автокаталиитическом разложении бромаммонийбромида ТЭА до гидробромида ТЭА, говорят в пользу механизма (а). Аналогичные данные получены при использовании в качестве олефина циклогексана.

В качестве третичных аминов, не содержащих р—Н и пригодных для исползования в реакции совместного бромирования^ нами были использованы диметилацетонил—, карбметоксиметил—, фурфурил—, фенацил— и (2,2,3,3 — тетрахлорбутил) амины. В первых четырех случаях при взаимодействии эквимольных количеств амина и 1,3—диена с бромом были получены соответствующие моноаммониевые соли, содержащие 4 —бром—2 —алкенильную группу.

(СНз)2КСН211 + сн2 = схсн = сьь ^ >

-(СНз)2(СН2ЮЖ:Н2СН = СХСНгВг

Вг Ша-и Х=н (б,д,ж,и), СНз (а,г,е,з), С1 (в);

гх

11= СОСНз (а-в), СООСНз (г.А). 0 (е,ж), СОС6Н5 (з.и).

Были получены также данные о влиянии мольных соотношений и порядка взаимодействия реагентов при бромировании смеси изопрена и пиридина, которые тоже свидетельствуют в пользу механизма (а).

При использовании в вышеуказанной реакции в качестве бромирующих агентов комплексов брома с 1,4—бис—аммониевыми солями, содержащими 2,3 — непредельную общую группу, была доказана возможность протекания реакции совместного бромирования при подходящем подборе реагента, и по синхронному механизму. Взаимодействие смеси три — метил(триэтил)аминов и изопрена с комплексами 1,4—бис — триметил(триэтил) аммоний—2 — метил—2 — бутендибромид — бром (1/1) привело к образованию соответствующих аммониевых солей, согласно схеме:

ЯзЫ + С№ = С(СНз)СН = С№ + КзЫСНгС(СНз) = СНСНЬМЛз-Вгс-►

-КЗЫС№С(СНЭ) = СНС№НЧ я,ЙСНас(СНз). СНСЙВг^аи

+ ВГ

-*-К.зМСШС(СНз) = СНСНгКЯз

ВГ ВТ

где 11=СНз. С2Н5

Отсутствие гидробромида ТЭА в продуктах реакции в случае И=С2Н5 исключает протекание реакции по пути (а). Полученные экспе — риментальные данные о незначительном вкладе реакции через дибромид оставляют единственным приемлемым синхронный механизм. -

3.2. Синтез 1,4-бис-аммониевых солей взаимодействием смеси моноаммониевых солей, содержащих 1,3-диеновую _группировку и третичного амина с бромом._

Нами было показано, что в реакции совместного ромирования, кроме 1,3—диенов, с успехом могут быть спользованы моноаммониевые соли, содержащие 1,3 — утадиенильную и 2 — метил — 1,3 — бутадиенильную группу (IV

— з). Оказалось, что в отличии от 1,3—диенов, при этом имеет [есто как 1,4 — , так и 3,4 —сопряженное присоединение с бразованием смеси 1,4 —бис —солей, содержащих 1 —бром —2 — лкенильную (ЬУ1 а —з) и 3 — бром — 1 — алкенильную (1УН а —з) бщую группу (ИКС, ТСХ). Дегидробромирование смесей пиртовым раствором щелочи приводит, однозначно, к 1,4 — не —аммониевым солям, содержащим 1,3 — бутадиенильную и

— метил — 1,3 — бутадиенильную группу (1УШ а —з) (ИКС, ПМР).

Язйсн = схсн = сн2 >

ЬУ а —з

СШфТ

-^К3КСН2СВгСХ = СНСН^КЯ'з-ЬУ1 а-з

-ЯзЫСН = СХСНВгСНз^'з -

а-з

11зЫСН = СХСН = СНМ'з 25°, спирт 0

ЬУШ а-з

: = Н (а,г,е), СНз (б,в,д,ж,з); 11=СНз (а,б,д-з), С2Н5 (в); .ЗГ^ = (СНз)2МСН2СОСНз (г); ЯзХ= (СНз)2Г^СН2С6Н5 (а—г), :5H5N (д), (СНз)2МСН2СОСбН5 (е.ж), (CHз)2NCH2COCHз (з).

4, Некоторые итоги биологических испьипаний синтезированных четвертичных аммониевых солей и их комплексов с бромом.

Начиная с 1981 г., в соответствии с договором о творческом эдружествии, на кафедре вирусологии и микробиологии [овосибирского государственного медицинского института -1ГМИ) испытывались на выявление антивирусной активности олее 100 синтезированных нами соединений.

Кроме того, ряд соединений испытывался во Всесоюзном

НИИ по химическим средствам защиты растений (ВНИИХСЗР). Антивирусная активность определялась в культурах клечок ФЭЧ, Hep—2, L—41 и Vero с использованием в качестве тест-вирусов РНК—содержащих вирусов Коксаки А13 (КА13, штамм Flores), Коксаки ВЗ (КВЗ, штамм Nancy), Коксаки В4 (КВ4, штамм Powers), ECHO II (штамм Upsala) — (эитероиирусы), везикулярного стоматита (ВВС, штамм Indiana) —(рабдовирус), ДНК содержащего вируса простого герпеса I типа (ВПГ—I, герпесвирус, штамм А—2), а также вирусов гриппа А [Виктория 35/72 (H3N2), Аичи 2/68 (H3N2)]. Определение противогриппозного действия в некоторых случаях проводилось в развивающихся куриных эмбрионах и на модели гриппозной пневмонии белых мышей.

Из исследуемых более 100 химических соединений 30 проявили среднюю и высокую активность в отношении вирусов КА13, КВЗ, КВ4, ECHO II, ВВС, ВПГ-I и гриппа А. Данные приведены в табл. 2. Для аммониевых солей с 4 —бром —2-алкенильной группой (соед. 1,2,3,5, табл.2) антивирусная активность в отношении вируса гриппа А приведена в единицах индекса защиты (ИЗ), в остальных случаях определялся химиотерапевтический индекс (ХТИ), являющейся отношением максимальной - переносимой дозы данного веществ«, ие вызывающий дегенерацию клеток (ФЭЧ, L—41 и др.) (МПД) к минимальной его активной концентращЛ.

На основе проведенных мпд исследований хшервые была

ХТИ=--установлена способность

Мин.АК подавления репродукции

РНК— и ДНК—содержащих вирусов - у непредельных аммониевых солей. Среди них чаще всего антивирусную активность проявили соли, содержащие 4 —бром— и 1,4—дибром—2—алкенильные группы и аммониевые соли, содержащие в положении 4 амино группу в виде свободного амина или гидробромида.

Полученные данные позволяют предположит!, существование связи между структурой и действием. Установлено, что аммониевые соли, содержащие аллильныее атомы брома почти всегда проявляют антивирусную активность, что можно объяснить большой подвижностью этих атомов. В то же время удлинение галоидалкильной цепи отрицательно влияет на проявление антивирусной активности. Высокая активность аммониевых солей, содержащих 4—амино—2—алкенильную группу, связана,

возможпи, с ииюшнл'тыо этих вощоети, содержащих либо :вободную амино группу, либо амино группу в виде гидро — Зромнда, легко теряющего бромистый водород, переходя в свободный амин. Важное значение имеет и наличие аммонийного азота в исследуемых соединениях, без чего они были бы нерастворимы в воде. Данные анализа укладываются в концепцию группы Хелениуса с сотр. о наличии ингибирующеего эффекта у слабых оснований на репродукцию вирусов.

В итоге проведенного скрининга выявлены новые представители классов веществ с ранее неописанной антивирусной активностью (четвертичные аммониевые соли), которые защищены авторскими свидетельствами и могут быть использованы для экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций, а также служить основой для направленного синтеза эффективных антивирусных средств.

Во ВИИИХСЗР, в основном, испытывались комплексы ßpoMa с 1,4 —бис — аммониевыми солями с 2,3 —непредельной общей трупной, па фунгицидную и антисептическую активность. Комплексы испытывались в виде смачивающихся порошков, содержание активного начала (комплекса) в которых составляло 30, 41 и 55%. Другие компоненты - 10% эмульгатора ОП —10 и каолин. Испытания показали, что препараты на основе комплексов 1,4—бис—трнметнламмошш—2—бутендибромид — бром (1/1). 1.4 — бис — тримётиламмонйй—2 — метил—2 — бутендибромид — бром (1/1), 1,4—бис — триэтиламмоний—2 — метил - 2 — бутепднбромнл — бром (1/1) н 1,4 —бис— л,иметиламино — 2 — бутенднхлоргидрат — бром (1/1) проявляют высокую фунгицидную активность в отношении мицелей грибов Fusarium non-ilifone, Fusarium Sambucinum, Rhizoctonia solani, Aspergilus niger, Vcrliciüum dahliac и бактерий Xanthoiuonas malvaccanum.

Эти же препараты проявляют высокую активность против корневой гнили тепличных огурцов.

В итоге было установлено, что данные препараты обладают высокой фунгицидной активностью и в этом отношении находятся на уровне эталонов или превышают их.

выводы

1. При щелочном расщеплении 1,4 - бис - аммониевых солей, содержащих 2—алкениленовую общую группу, в первом акте реакции преимущественно отщепляется третичный амии аммониевой группы, несущий больший положительный заряд.

2. Щелочное расщепление 2,2—диметил—4—диметил — аминометил— и 2,2—диметил—4—триметиламмонийметил— бензЛ/изоиндолшшйбромидов протекает через нуклеофильное присоединение воды к промежуточным диенаммониевым соединениям с образованием метилдиметиламинометил— нафтальдегидов, окисление которых приводит к производным нафталиндикарбоновых кислот.

3. При щелочном расщеплении 1,4 —бис—аммониевых солей с общей 2—алкениленовой группой и моноаммониевых солей с 4 — бром—2—алкенильной группой, конкуренция реакций 1,4 — отщепления и 3,2—перегруппировки Стивенса зависит от характера уходящей группы положения 4.

4. Моноаммониевые соли, содержащие 2—пропенильную, 3 — фенил— и 2—бром—2—пропенильную, 2—алкинильную, 4 — пентен—2—инильную, 1,3-алкадиенильную, а также 1,5- и 1,4-бис—третичные и 1,5—бис —четвертичные аммониевые соли, содержащие 2—алкинильную общую группу, образуют с бромом продукты аддитивного присоединения, в то время как моноаммониевые соли с 4 — бром—, 1,4— и 2,3—дибром-2 — алкенильной, 1,4—бис—третичные и бис—четвертичные соли с 1 — алкениленовой общей группой и 1,5—бис —четвертичные соли с 2,3—дибром—2—алкениленовой общей группой дают с бромом" и йодом устойчивые молекулярные комплексы, без затрагивания кратной связи, где комплексный анион Иа1з~ координирован с не вошедшей в реакцию л—связью, что придает комплексам особую устойчивость.

5. Комплексы брома с 1,4—бис—аммониевыми солями предложены в качестве доступных, устойчивых, удобных мягких бромирующих агентов для непредельных соединений, элемент—Н кислот и ароматических соединений.

6. При дегидробромировании аммониевых солей, содержащих 2,3 — дибромалкильные группы, региохимия реакции в значительной степени зависит от стерическких радиусов алкилышх групп, находящихся у аммониевого азота. Эти жо факторы играют важную роль при бромироъании солей, содержащих замещенные 2 — алкенильные группы.

7. Сторические факторы обуславливают, по всей роятности, и региохимию отщепления первой молекулы )омистого водорода при взаимодействии солей, содержащих 5 — дибром — 2— пентинилыгую и 2,3,4,5—тетрабром — 2— япенильную группы со щелочными агентами, а также играмг ;шающую роль и реакциях нуклеофильного замещщения в этих jcTOMax.

8. При -взаимодействии триметил(2,3-^дибром—3 — \орбугил)аммонийбромида, с геминальным расположением сомов брома и хлора, со спиртовым раствором гидроксида калия вакцин дегидробромировапия и дегидрохлорирования имеют исто почти и раиной степени.

9. Третичные амины, содержащие 2,3,4,5—тетрабром— и 4,5—трибром —2 —пентенильные группы, подвергаются яутримолекулярному N—алкилированию с образованием роизводных 1,2,5,6—тетрагидропиридиния.

10. При бромировании смеси 1,3 —диена и третичного чина образование аммониевой соли протекает через ромаммонийбромидный интермедиат.

11. Получено и охарактеризовано более 230 новых ^единений, 30 из которых проявляют среднюю и выраженную ктивиость н отношении вирусов Коксаки А13, ВЗ, В4 (КА13, ВЗ, КВ4), ECHO 11, везикулярного стоматита (ВВС), простого грпеса I типа (ВПГ— I) и гриппа А.

Смачивающиеся порошки па основе комплексов брома с ,4-оие — аммониевыми солями обладают фуипщидиой и нтисентической iui урошю и выше эталонов.

Семь из синтезированных соединений внедрены в АФ НИИ ИРЕА (ныне "Ариак") в качестве реактивов.

Основное содержание диссертационной работы изложено следующих научных публикациях:

1. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А.. Термическое и щелочное асщепленнс бис —аммониевых соединений. //Арм.хим.ж., 1986, .39, №5, с.267 —283.

2. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Мартиросян Г.Т., Бабаян Влияние природы алкильных групп у азота на направление

>асще пления 1,4—бис— (триалкиламмоний) —2—метил—2—

|угепоп при ншшмодейстшш с окпимолышм количеством ниртоиоп щелочи. //Арм.хим.ж., 1 «>77, т.30, №12, с.1026— 1027. 3. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Бабаян А.Т.. Влияние

уходящей группы при щелочном расщеплении смешанных 1,4 — бис—триалкиламмониевых солей с 2,3—непредельным общим радикалом. //Арм.хим.ж., 1979, т.32, №9, с.712-715.

4. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Бабаян А.Т.. Влияние уходящей группы при щелочном расщеплении смешанных 1,4-бис—триалкил—аммониевых солей с 2,3 — непредельной общей группой. //Арм.хим.ж., 1980, т.ЗЗ, №9, с.722-727.

5. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Бабаян А.Т.. Щелочное расщепление аммониевых солей, содержащих фталимидо группу. //Арм.хим.ж., 1982, т.35, №8, с.517-522.

6. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Бабаян А.Т., Чуркина Н.П.. Влияние природы заместителя в 4—положении 1 — диметилфенациламмоний—2 — бутендибромида на конкуренцию реакций 1,4—отщепления и 3,2 —перегруппировки Стивенса. //Докл. АН Арм.ССР, 1985, т.81, №3, СЛ31-133.

7. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Чуркина Н.П., Бабаян А.Т.. Конкуренция реакций 1,4 —отщепления и 3,2 — перегруппировки Стивенса при взаимодействии аммониевых солей, содержащих Ы — фенацильную или N — ацетонильную группу, со спиртовым раствором щелочи. //ЖОрХ, 1988, т.24, вып.10, с.2104-2110.

8. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Мартиросян Г.Т., Бабаян А.Т.. Взаимодействие солей триалкил(1,3—алкадиенил) аммония с электрофильными и никлеофильными реагентами. //Арм.хим.ж., 1977, т.ЗО, №6, с.510-512.

9. Бабаян А.Т., Гюльназарян А.Х., Чухаджян Э.О., Саакян Т.А.. Образование диметиламинометилнафтальдегидов при водно — щелочном расщеплении производных 2,2—диметилбензЛ/изо-и1/долиния. //Арм. хим.ж., 1979, т.32, №3, с.187-191.

10. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Бабаян А.Т.. Образование комплексного соединения при бромировании 1,4 —бис — триметиламмоний—2—бутендибромида. //Арм.хим.ж., 1981, т. 34, №1, с.76.

11. Гюльназарян А.Х., Киноян Ф.С., Саакян Т.А., Бабаян А.Т.. Молекулярные комплексы галогенов с 1,4 —бис—триалкил — аммониевыми солями, содержащими 2,3—непредельную общую группу. //Арм.хим.ж., 1982, т.35, №2, с. 117-121.

12. Гюльназарян А.Х., Хачатрян Н.Г., Нелюбин Б.В., Бабаян А.Т.. Бромирование циклододекатриена. //Арм.хим.ж., 1984, т.37, №2, с.126-127.

13. Гюльназарян А.Х., Хачатрян Н.Г., Саакян Т.А., Чуркина

II., Бабаян Л,Т.. Промнроиашю непредельных соединений мплоксами 1,4 — бис - триалкиламмошш — 2 — бугепдибромидои Зромом. //Арм.хим.ж., 1984, т.37, №1, с.29-32.

14. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Хачатрян Н.Г., Киноян С., Гарбузова H.A., Алексанян В,Т., Бабаян А.Т.. Молекулярные милексы брома и йода с 1,4 —бис —аммониевыми солями, держащими 2,3-непредельную общую группу. //Арм.хим.ж., '84, т.37, №5, с.297 —301.

15. Хачатрян Н.Г., Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Киноян .С., Бабаян А.Т.. Комплексы брома и йода с моиоаммониевыми >лями, содержащими 2,3-непредельную'группу..//Арм.хим.ж., (85, т.38, №1, с.53 -57.

16. Хачатрян Н.Г., Гюльназарян А.Х., Чуркина Н.П., Саакян А., Мартиросян Н.Р., Бабаян А.Т.. Комплексы 1,4 —бис — ншетиламмопин — 2—бутендигалогенидов — агенты для 1местителыюго бромирования. //Арм.хим.ж., 1986, т.39, №5, 290-294.

17. Гюльназарян А.Х., Хачатрян Н.Г., Саакян Т.А., Киноян КС., Паносян Г.А., Бабаян А.Т.. Взаимодействие аммониевых элей, содержащих 2 — алкинильную группу с бромом и йодом. /ЖОрХ, 1988, т.24, вып.З, с.504-509.

18. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Хачатрян Н.Г., Киноян J.C., Бабаян А.Т.. Бромирование моно— и 1,4 —бис — ммопиоиых солой, содержащих 1,3—алкадиенильную группу. /Арм.хим.ж., Н»Ш, т.41, №'/, C.4Ü3-407.,

19. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Маркарнн И.О., Бабаян v.T.. Синтез аммониевых солей, содержащих 2,3—дибром— лкильпую группу. //Арм.хим.ж., 1990, т.43, №2, с.129 —132.

20. Саакян Т.Л., Гюльназарян А.Х., Маркарнн И.О., Бабаян 'v.T.. Региохимия дегидробромирования аммониевых солей, »держащих 2,3—дибромалкильную группу. //ЖОрХ, 1991, т.27, (ып.5, с.947 —951.

21. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Маркарян Н.О., Бабаян V.T.. Региохимия дегидробромирования N — (2,3—дибромпро — 1ил)пиридинийбр0мида. //Арм.хим.ж.', 1991, т.44, №4, с.219—222.

22. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Маркарян Н.О., Ланосян Г.А., Бабаян А.Т., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е.. Зромнрованне аммониевых солей, содержащих пропен —2 — ильную или пет—4 —он —2 —иинльную группу в присутствии третичных аминов. Синтез и определение антивирусной активности аммониевых солей, содержащих 2,3,4,5 — тотрабромпонтен — 2 — ильную или 4,5—дибромпентин —2 —

ильную группу. //Арм.хим.ж., 1991, т.44, №2, с.84 - 89.

23. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Маркарян И.О., Евстропов А.Н., Грищенко А.И., Шалаурова О.В., Яворовская В.Е., Бабаян А.Т.. Влияние стерических факторов на региохимию дегидро — бромирования аммониевых солей, содержащих 2,3 — дибромбутильную группу. Синтез и антивирусная активность солей с 2,2,3—трибромпропильной группой. //Арм. хим.ж., 1991, т.44, №4, с.223 — 229.

24. Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Киселева В.Н., Бабаян А.Т., Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Гайдукевич A.M., Гончаренко Ю.Л. Моисеев И.К.. Некоторые итоги скрининга противогриппозных химиопрепаратов. //Вопросы вирусологии. 1985, т.ЗО, №4, с.512. Деп. ВИНИТИ 2.10.1984, №7083-84 Дон.

25. Гюльназарян А.Х., Маркарян Н.О., Саакян Т.А., Кинояи Ф.С., Евсгропов А.Н., Худопогова З.П., Шалаурова О.В., Аристов И.В., Николин Е.Р., Яворовская В.Е., Бабаян А.Т.. Взаимодействие аммониевых солей, содержащих 2,3—дибромалкильную группу с нуклеофильными реагентами. Синтез и определение антивирусной активности аммониевых солей, содержащих 2 —бром —3 — изотиоцианато —, — 3—урониевую и — 3—тиурониевую группу. //Арм.хим.ж., 1992, т.45, №1-2, с.48-53.

26. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Киноин Ф.С., Паноеин Г.А., Бабаян А.Т.. Синтез 3,4,5—трибром— и 4,5—дибромнроизводных 1,2,5,6—тетрагидропиридиния. //Арм.хим.ж., 1993, т.4б, №3 — 4, с.179 —186.

27. Гюльназарян А.Х., Маркарян Н.О., Саакян Т.А., Бабаян А.Т., Региохимия дегидробромирования аммониевых солей, содержащих 2,3—дибром —3 —фенилпропильную rpymiy, //Арм.хим.ж., 1994, т.47, №1-3, с.20-25.

28. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Кочарян С.Т., Бабаян А.Т.. Алкоголиз терминального атома брома в третичных аммониевых солях, содержащих 2,3,4,5—тетрабром—2—пентенильную группу. //Химический ж. Армении, 1995, т.48, №1-3, с.126-129.

29. Саакян Т.А., Гюльназарян А.Х., Кочарян С.Т., Бабаян А.Т.. Региохимия дегидробромирования аммониевых солей, содержащих 4,5—дибром—2—пентинильную и 2,3,4,5—тетрабром—2 —пентенильную группу. //ЖОХ, 1995, т.65, вып.5, с.854-857.

30. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Маркарян Н.О., Кочарян С.Т., Бабаян А.Т.. О конкуренции реакций дегидробромирования и дегидрохлорирования при

з.^модейстанн N - (2,3-дибром -3-хлорбугил)триметнл— ул.онийбромида со спиртовым раствором гидроксида калия. /у.^ОХ, 1995, т.65, вып.З, с.525-526.

31. Бабаян А.Т., Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Григорян

Бабаян Г.Т.. Синтез четвертичной солей взаимодействием

литого амина, непредельного соединении и брома. // ^л;.хим.ж„ 1979, т.32, №8, с.655-662.

32. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Хачатрян Н.Г., Бабаян l.T. . Синтез 1,4 — бис—триалкиламмоний — 2 — метил—2 — бутенов заимодейстшюм третичного амина и 1,3—диена с комплексами рома с 1,4 —бис—триалкиламмониевыми солями, содержащими ,3 — непредельную общую группу. //Арм.хим.ж., 1963, т.36, №8, .514-519.

33. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Чуркина Н.П., Бабаян ..Т.. Синтаз смешанных 1,4 —бис—аммониевых солей, содер — ;ащ-;х общую 1,3—алкадиенильную группу. //Арм.хим.ж., 1985, 38, №12, с.739 —742.

34. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Евстропов А.Н., воровская В.П., Бабаян А.Т.. Синтез и антивирусные свойства екоторых непредельных четвертичных аммониевых солей. /Арм.хим.ж., 1988, т.41, №12, с.752-756.

35. Бабаян А.Т., Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Яворовская .Е., Евстропов А.Н.. Бромид N,N—диметил—N — бензил—N— ,4—дибромбу1—2 — енил)аммония, проявляющий активность в гношении вируса везикулярного стоматита. //Авт. сайд. СССР »1422594 от 8 мая 1988 г. п/з.

36. Бабаян А.Т., Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Яворовская ,Е., Воробьев Е.С., Евстропов А.Н.. N,N—диметил—N— енацил —. N — (4 — пиперидин — 1 — илбутен—2—ил) аммо — яйбромид, обладающщий активностью в отношении вируса оксаки В4. //Авт. свид.СССР №1499887 от 8 апреля 1989 г. п/з.

37. Бабаян А.Т., Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Яворовская Е., Евстропов А.Н.. Гидробромиды N,N,N—триал— ^диалкилфеницил) — N — (4 — днпропнламнно — 2—алкеннл)ам— энийбромидов, обладающие активностью в отношении вируса эксаки А13.//Авт. свид.ССР №1619672 от сент.1990 г. п/з.

38. Гюльназарян А.Х., Чуркина Н.П., Саакян Т.А,, Бабаян Т.. 3,2 —перегруппировка Опшеиса при щелочном расщеп — йш 1,4 —бис —аммониевых солен с 2—бутеннльиой общей уппой. //Тезисы докл. Всесоюзн. конф. по молекулярным ¡регруппироикам, Ереван, Изд. АН Арм.ССР, 1985, с.ЗЗ.

39. Хачатрян Н.Г., Гюльназарян А.Х.. Комплексы брома с 1,4 — бис—аммониевыми солями, содержащими 2,3-неепредельную общую группу, обладающие фунгицидной активностью. //Тезисы докл. VII молод, конф. по синтетическим и природным физиологически активным соединениям, поев. 80-летию академика АН Арм.ССР А.Л.Мнджояна, Ереван, Изд. АН Арм.ССР, 1984, с.74.

40. Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Хачатрян Н.Г., Бабаян А.Т.. Комплексы 1,4 —бис—триалкиламмоний —2-бутендигалогеиидов -новые бромирующио агенты для непредельных соединений. //Тезисы докл. Всесоюзн. конф. "Химия непредельных соединений", поев, памяти А.М. Бутлерова, Казань, 1986, т.2, с.84.

41. Маркарян Н.О., Гюльназарян А.Х., Саакян Т.А., Евстропов A.M., Аммоиношо соли, обладающие «ш'шшруской «ктпшюстыо, //Тезисы докл. X конф. молод, ученых "Синтез и исследование биологически активных соединений", Рига, 1989, с.36.

Аммониевые соли, обладающие антивирусной активностью Таблица 2

№ Структурная формула Спектр антивирусной активности в отношении вирусов в ХТИ (ИЗ) КА13 КВ4(В4) ECHO II ВВС ВПГ-1 ГриппА

1 2 3 4 5 6 7 8

СН2СОСН3

1 (CH3)2N - СН2СН = С(СНз)СН2ВГ-!ВГ ¿нг-U - (10)

2 (CH3)2N - СН2СН = СНСН 2Вг-ВГ СНгХР - (10)

3 (CH3)2N - СН2СН = С(СН з)СН2Вг-ВГ - (23)

СН2СОСН3 (CH3)2N - СН2СН = СНСН2Вг-ВГ

4 2

Таблица 2 (продолжение)

1 2

-сн2соен3-

5 (СНз)тЫ - СН2СН = СС!С^Вг-ВГ

(23)

6 (СН3)3К - СНВгСН = СНС№Вг-ВГ ? (Шз)зЙ-СНВгС(СНз) = СНШ2Вг.ВГ _

8 (С2Н5)3Й - СНВгС(СН3) = СНСЬЬВг-ВГ _

^СН2СбН5

9 (СНз^СНВгСН = СНСЧВг-Вг-

сн2сос6н5

(СН3)2>ГСН2СВг = СН2Вг~

Таблица 2 (продолжение)

11 (СН 3)3NCH 2CBr = СНСН з-Вг-

,2 (С3Н7)2КСН2СзССНВгСН 2Вг.Вг~

,3 (СНз)зХСН2СгССН = СН2Вг_

14 (СНз^ХСНэСВг = СВгСНВгСН2Вг-НВг

СН3

15 (С3Н7)2ХСН2СН = СН 2-ВГ

СНз

16 ' С;Н5)2ХСН;СНВгСН2Вг.ВГ

СНз

17 1C2H5hNCH2CBr2CH2Br.Br"

(2)

- 2

1 . 4

Таблица 2 (продолжение)

СН2СОСбН5

О-

CCH3)2NCH2CH = CHCH2N ).Br

CH2COC6Hs

19 ICH3)2NCH2CH = CHCH 2К(С2Н5)2-Вг~

20 .(C2H3)3NCH2CH = CHC№N(C2H5)2-rar.B7

21 (C2Hj)3NCH2CH = CHCH2N(C4H9)2-HBr.B7 (.C2H5)3NCH2CH = C(CH3)CH2N(CH2C6H5b

•HBr.Br '

4 4

lC2H5)3NCH2CH = CHCHzN O -HBr-Br

6 .7

Таблица 2 (продолжение)

24 (C2H5)3NCH2CH = C(CH3)CH2N(C3H7).HBr.BF 4

СН2СОСбН5

9 5 (CH3)2NCH2CH = СНСН2Ы(СзН7)2-НВг.ВГ 4

СН2СОСбН5

16 (СН3)2КСН2С(СН3) = CHCH2N(C2Hs)3.2Br (CH3)3NCH = CHCH = -2Br~

CH2COC6H5 ( CH3)2N - CH2 - CH - CH - Ñ( CH3)2-Br CH2 = CH СОСбН?

Таблица 2 (продолжение)_

1__2 _3 4_5_б 7 _8

- Ша ^бН5

(СН3)2К - СН - СН - СН2 - N(№3)2-21 ~

29 СОС6Н5 _ _ _ _ 2

(СН 3)3й-СН 2СНВгСН 2 - N = С = Б -Вг~

30 - 2

*) Эти же соединения исследованы на модели гриппозной пневмонии мышей. Выживаемость составляла 33,3 — 40%, при 13,3% в контрольной группе._

^зпиъиэипзиъ UPU hjUdUMh

04UQb3UÖ m/nhhntlfU3hb LfhU3nt-fd3fltbbbPfr шпяььизииь, WnUlhirmULnQbhUSlfUb U =1hlfbU3hb Gbiei/Ub Lfh eubh OPhbUQUG>nttd3ntbbbP

QUU OpqiuGtuljujG pfrâhiujh fiGuinfiuinimh úhünt5[iujgnipjnLÚQbp|i [шрпрштпрЬицпиЗ ünui Ijbu quip t, h&¿ uqikupbqruíi hbtniuqninni.pjnLÜGbp t¡G тшрфий ¿huiqbgtuó uidfiGGbpfi un5nGtinn5ujjfiG dtiujgnipjruGGbpfi pGiuquiiluinnuS: bbpljujjujgiliuô inbüm|\jnunipjnL(jD шршйииршОшЦшй 2wpniGuj-4ni.pjnt.GG t ujjq uniúGuiuhpnipjni.GGbp|i U ilbpuupbpniú t 3>niûljgfiriGuJi 1пЬг1шЦшц1ш0, luiqfagujó ilnCn- L bptiunJnGfiruiJuJjhG luqbph umuigiíiuG, ninqbGujgúiuG, miqmh}ir)pnhuj|nqbQiJugi5ujû U hfiúGuijfiG бЬгщбшй зш^д[1шОЬр[1 op|ilju]¿uJi|impjnLüObp|i huijuiGuipbpi5uiG|T. U2tuunniuGp|i jpmgßnn5 итшдфиб iniljiuiGbph hpúiuG i|ptu шрфиб bG hbuiLjuji. ll'iLuljujgrupjni.GGbpp.

1. 2-uiLljbDhl.bGuijfiG pûqhiuGrup frjfnûp ujuupiuGujljnii 1,4-i^uiúnGImúiujfiG ищЬрр hfiúGujJtiü 6bqpi5uiG дшйшйшЦ, nbiuljghujjfi niugpû фт[пи5, qbpujqiuGguJUjbiJ hbnuiGniú t шпш4Ь|. úbó qpiuljuiG ige Ijpnrx luónGhiuúuijliG fuúph bppnpqujjfiG mûfiGp:

2. 2,2-hpliúbbpht-4-bplii5bppLUJ6pünúbptiL- ^ 2,2-bpl^bpfu-4-7ÚbppL^únGhniúúbppLpbGqfi^qnpGqnL|iG|mi5iJLJjtiú ujqbpti hfiúGuujhü jqpruÛQ рйршйпиЗ t úfigiuGljjuJi. r}fibGiuúnGhni.ilíuij}iG uiqbp|iG lúGtujhG iquijiStuGGbpniiS çp|i úhujgúujú фт.[|1 itpujjnil i5bpfi(bpl^úbphl-15ЬбшЗЬр|11бшфрш1пЬЬрг>&Ьр|1 uiniupujgúujúp, npnûg opuhnuigniúp jpniú t Guj!J)puiLhûbpl^uippnGujppni.Gbpfi iuôoiGgjiu|Gbp|r

3. 2-m[l)bDpibGmjpG oGqhmGnip funiúp uiiupniDuilinri 1,4-Г|Цил5пй|1пи5цфй U 4-ppnú-2-uii^bGhl |uruúp щшртйшЦп^ únGri-iúnGhnn5ujjtiG uiqbpfi h[u5GiujfiG 6bqßi5iuü qbujpniú i5pgujl|gnipjni.GD ,4- ujnlji5ujQ U Um(n4bGujmG 3,2-ilbpiufui5pu^npnn5Gbp|i úpgL L|ujfu4iuó 4-pq qfipprud qinûtjnq hbnuignq fudpfi pünijpjng:

^núujibpuGbp, umiuGg ¿hiuqbguió Цшщр puigtfiuG, nLp umoiguiguió Halß-4т5ицЬри luGpnGp ipuigmghi Цппр^ОшдЦшб t ¿hiuqbgiuá Ipuujh hburi, npp UujiuinfiumG t IjnúujibpuGbpfi jiupoppGiul) IjiujiuGrupjiuG:

б.ЪгЦшб IjnúimbpuGbpfi ррпйш1|шй GúuiGui^Gbpp umuiguipluluió Ьй hppL hujpúuip, úmin^bLh L l|iujni.G «5bn.ú huiinqbGuigGnq hiuúiul|iupqbp ¿hiuqbgiuö U lupriúiumpl) úfiLugrupjruOObpp, [iú¿iqbu GiuL t|búbGui-H ppruGbpfi ppnduigiíuiG huJikup:

7. SuipiudiuljiuG qnpónGDbpp, uiúbGujjG hui4wGuJl|iiJGni.pjuJÚp, IjiuGfunpr^niú bG Giuli 4,5-bpl4ppni5-2-ujbûui|iûfn. L 2,3,4,5-£шишррт5-2-ujbGinbGhi. [umúp iquipmGLulinq uiqbppg hpúGiujpG iqiujúiuGGbpruú ppniSujgpujóúp tunujgfiG i3ri|bljnL|J) ujnljûmG ruqqrupjniG|], fiü¿ujbu GiuU nPn2hí ibp bG Ijujuiuipruú iujq hun5iuliiupqbp|i OnL^bn^pt mbquil|iun5ujû nbui4g[iuiGbpriu5:

8. bmjG iu6JxiuiôG|ï únm úpuichuCiiuGuilj ppnúp U pinpp luuinú ujiupniGiuljnq (2,3-bpl||pntíi S-pinppnippObndbppimúnGhnnüppnúpqp hfuí-GuujfiG 6bqpiíiuG <Ьш5шйшЦ, umipop[iGiuÍpipbG uiujuihpqpnppnúiugCiuJÜ U tuujujhhqpnpinpiugüuJG nbiuljghuJÜbpD rnbqfi ruûbG hiuúiupjuj GnijG hiupuj-pbprupjiuúp: '

10. 1,3-qfibGp L bppnpqtujpG iui5pG|i htuúuiuibq ppnúmgnuüpg ¿nppnpqiujJiG iuqp qnjujgruúo pGpuJGruú t dfigwGluuJL ppnú-iui5nGfirui3ppni5|iqujjpG linúimbpup ilpiujnil:

11. Uinuigilbi L püruptuqpi|bL bG ршй 230 Gnp ppi5|iujl)iuG úfiiugmpjniDGbp, npnGgfig 30-q дтдшрЬргий Ьй «J^èfiG Ь шрmuihiujimlmó UJlimfiilnLpjnLG 1чпЦиш1ф U13, 43, 44, ECHO-II, 4bqfil|nLL)Ujp uinnúaiuifiinh, I inhiqh ujiupq hbpuibup L U qphuih фргиийЬрр Gljujinúiuúp: