Новые аспекты химии и физико-химии мальтола и его металлосодержащих комплексов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Муха, Светлана Алексеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Иркутск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
МУХА Светлана Алексеевна
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИИ И ФИЗИКО-ХИМИИ МАЛЬТОЛА И ЕГО МЕТАЛЛОСОДЕРЖАЩИХ КОМПЛЕКСОВ
Специальность 02 00 03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Иркутск-2008
003170200
Работа выполнена в Иркутском институте химии им. А Е Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор Медведева Светлана Алексеевна
Официальные оппоненты
доктор химических наук Байкалова Людмила Валентиновна
доктор химических наук Руссавская Наталья Владимировна
Ведущая организация
Иркутский государственный университет
Защита состоится 17 июня 2008 года в 9 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003 052 01 при Иркутском институте химии им. А Е Фаворского СО РАН по адресу 664033, Иркутск, ул Фаворского, 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А. Е Фаворского СО РАН
Автореферат разослан 16 мая 2008 г.
Ученый секретарь
совета д х.н Тимохина Л. В
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Одним из перспективных направлений органической химии последних лет стал синтез новых, в том числе биологически активных веществ, с использованием в качестве реагентов природных соединений Наличие различных функциональных групп в их эволюционно сложившихся структурных ансамблях, которые подчас сложно воспроизвести синтетически, позволяет получать на их основе разнообразные химические системы, обладающие не только достоинствами исходных строительных блоков, но и принципиально новыми свойствами
Богатым возобновляемым источником реакционноспособных природных соединений может служить древесная зелень хвойных пород, например, пихты сибирской (Abies sibirica Ledeb) Среди экстрактивных веществ ее хвои особою внимания заслуживает 3-гидрокси-2-метил-4-пирон (мальтол)
Мальтол используется в качестве ароматизатора и антиоксиданта в пищевой и парфюмерной промышленности, входит в состав фармацевтических композиций (для лечения диабета, ожирения, кожных заболеваний, профилактики процессов старения и др ), проявляет противомикробную активность, представляя при этом малотоксичное вещество, легко метаболизирующееся в организме млекопитающих
Мальтол является перспективным хелатирующим агентом для получения комплексных соединений с ионами различных металлов Сейчас, когда достоверно установлено, что многие заболевания сопровождаются или напрямую связаны с нарушением оптимальной концентрации микроэлементов, металлотранспортный лиганд -мальтол, представляет большой интерес как потенциальный ионофор и детоксикант
Металлокомплексы мальтола все больше привлекают внимание исследователей во всем мире Однако работы посвящены изучению соединений одного или нескольких металлов, где мальтол рассматривается в ряду других лигандов, изучение их свойств не имеет систематического характера
Поэтому синтез металлосодержащих соединений мальтола и комплексное исследование их свойств и строения, поведения в физиологических средах и биологической активности представляет актуальную проблему, которая, кроме фундаментального значения, имеет большой практический интерес
Данная работа является частью плановых заданий НИР Иркутского института химии им А Е Фаворского СО РАН по теме «Развитие химии и глубокой переработки древесины получение новых биологически активных и технически ценных продуктов для медицины, сельского хозяйства и критических технологий» (per № 0120 0406380), грантов Российского фонда фундаментальных исследований № 05-0397208 и № 05-04-97269
Цель работы: получение металлосодержащих комплексов мальтола с широким рядом биогенных и абиотических металлов, исследование их строения, физико-химических и биологических свойств
Для достижения цели были поставлены следующие задачи
1 разработка оптимального способа выделения мальтола из хвои пихты сибирской,
2 изучение строения мальтола в инертных средах,
3 исследование условий реакции комплексообразования мальтола с катионами металлов, получение комплексов, установление их строения и изучение свойств,
4 использование мальтолата натрия для дальнейшей функциоиализации мальтола,
5 исследование биологической активности мальтола и его металлокомплексов Научная новизна и практическая значимость. Получены новые данные о
строении мальтола в газовой фазе и в растворе показано, что этот у-пирон способен к
гомо- и гетероассоциации Его гомоассоциаты в инертных средах представляют собой димеры, стабилизированные прочными межмолекулярными водородными связями На основе анализа экспериментальных данных и результатов квантовохимических расчетов дана новая интерпретация колебательных спектров мальтола и его металло-комплексов, отличающаяся от известной в литературе
Впервые синтезированы металлохелатные комплексы мальтола с ионами металлов кальция, кадмия, свинца и висмута
Рентгеноструктурным анализом показано, что трис-(3-гидрокси-2-метил-4-шфонато)висмут(Ш) является редким примером комплекса шестикоординированного висмута(Ш) со стереоактивной неподеленной электронной парой
Получены ЭПР характеристики мальтолатов железа(Ш) и меди(П) Доказан ступенчатый механизм комплексообразования, определены состав и константы устойчивости металлокомплексов, образующихся в условиях различных рН среды, составлен их ряд стабильности
Оптимизированы условия препаративного получения металлокомплексов мальтола с ионами железа, алюминия, хрома, меди, кобальта, никеля, цинка, палладия, выявлены особенности строения полученных соединений
На основе натриевой соли мальтола разработана универсальная схема его функ-ционализации высокореакционноспособными группировками, в частности, впервые получены тозилат и трифлат мальтола
Разработан способ выделения мальтола из хвои пихты сибирской, который позволяет по сравнению с известными методами увеличить в 1 5 - 3 раза выход продукта Впервые показано, что мальтол и его комплексы с кальцием, кадмием, свинцом, а также трифлатное и тозилатное производные генерируют вторую гармонику излучения неодимового лазера и по совокупности свойств представляют перспективные нелинейно-оптические материалы для конструирования оптических приборов
В опытах m vivo выявлено, что мальтол и его комплексы с железом, кальцием и цинком обладают выраженной желчегонной активностью, комплекс меди проявляет антикоагулянтные свойства, а комплекс висмута - противоязвенное действие
Апробация работы и публикации Результаты работы представлялись на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Иркутск, 2000, Новосибирск, 2001, Екатеринбург, 2002, С-Петербург, 2002, Казань, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и перспективы развития стоматологии» (Якутск, 2003), V Всероссийской научно-практической конференции «Безопасность - 2000» (Иркутск, 2000), VII Всероссийской школе-семинаре «Люминесценция и сопутствующие явления» (Иркутск, 2001), Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002, Саратов, 2004, Сыктывкар, 2006, Барнаул, 2007), XIII зимней международной молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии биотехнологии» (Москва, 2001), международной научно-практической конференции «Человек Среда Вселенная» (Иркутск, 2001), VI международной конференции «Биоантиоксидапт» (Москва, 2002), международной научно-практической конференции, посвященной 30-летию Карагандинского государственного университета им А Е Букетова (Караганда, 2002), международной научной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений" (Алматы, 2003), международной научно-практической конференции «Серебро и висмут в медицине» (Новосибирск, 2005), международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (С -Петербург, 2006)
По результатам исследовании опубликовано 8 статей в отечественных и зарубежных изданиях, тезисы 23 докладов на межрепюнальных, Всероссийских и международных конференциях, получен 1 патент
Объем н структура работы. Диссертационная работа изложена на 161 странице машинописного текста, содержит 22 таблицы, 34 рисунка и состоит из 4 глав В первой главе дан обзор литературных данных по получению, свойствам З-гидрокси-2-метил-4-пирона и металлохелатных соединений на его основе Во второй и третьей главе изложены и обсуждены результаты собственных исследовании, необходимые экспериментальные подробности приведены в четвертой главе Заключают работу выводы и список цитируемой литературы, включающий 290 ссылок
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Получение и свойства мальтола
1.1. Выделение мальтола
3-Гидрокси-2-метил-4-пирон (мальтол) был выделен из хвои пихты сибирской q (Abies sibirica Lcdeb )
За рубежом, в основном, используют синтетический мальтол, полученный из дорогостоящего и ценного opiaume-ского сырья Данных по промышленному производству мальтола у нас в стране нет Разработка практически приемлемого способа получения из местного природного сырья позволила бы наладить отечественное производство мальтола и выпуск товарных продуктов на его основе
Как показали наши исследования, хвоя пихты сибирской является богатым источником мальтола, содержание которого котеблется в зависимости от сезона от 1 до 2% (от массы сухой хвои), что позволяет использовать для экстракции хвою пихты, заготовленную в любой сезон года
Мы разработали и запатентовали новый способ выделения мальтола из хвои пихты сибирской (заключающийся в обработке хвои С02 под давлением и последующей экстракции водой Т = 90°С), который позволяет увеличить выход продукта до 0 9 - 1 8% по сравнению с известными способами (0 6%) Чистоту продукта контролировали с помощью ВЭЖХ, ТСХ, элементного анализа, Т„„, строение доказывали методами Ж, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии
1.2. Водородные связи молекулы мальтола
Наличие внутри- и межмолекулярных водородных связей часто определяет надмолекулярную структуру и биологическую активность вещества Молекула мальтола может образовывать водородные связи различных типов а-Расположение протонодо-норной (ОН) и протоноакцепторной (С=0) групп в молекуле мальтола обуславливает возможность реализации в ее синперипланарном (sp) конформере 1а (рис 1) внутримолекулярной водородной связи (ВВС)
Методом DFT выполнены квантовохимические расчеты энергетики образования, структурных параметров (B3LYP/6-31G**) и колебательных спектров (B3LYP/6-311G*) мальтола и его Н-комплексов
Разность энергий изолированных ар- (lb) и sp- (la) конформеров мальтола составляет 115 ккал/моль
Рис 1 Молекулярная структура анттерипланарного (ар) и синперипланарного (яр) конформеров мальтола (ВЗЬ УР/6-3 Ю**)
Согласно РСА (лит данные) и квантовохимическим расчетам мальтол в кристаллическом состоянии существует в виде двух полиморфных модификаций (рис 2) - циклических димеров (1с) и цепочечных полиассоциатов (1с1), молекулы которых связаны водородными связями В силу того, что раскрытие водородосвязанного цикла мальтола гребует высоких энергетических затрат, димерные формы его образуются
Рис 2 Молекулярная структура димеров ¡р-конформерамальтола (ВЗЬУР/б-ЗЮ**)
Энергия образования димеров 1с и 1й - 10 8 и 8 4 ккал/моль, соответственно Две межмолекулярные водородные связи (МВС) 1с нарушают условия, благоприятные для формирования ВВС невалентное расстояние Н О становится 2 515 А, а группа ОН на 30° поворачивается относительно плоскости молекулы МВС в 1(1 также ослабляет ВВС, но в меньшей степени (2 318 А) Способность мальтола к гетеро-ассоциации подтверждается данными диэлектрометрии (диоксановый эффект мальтола 0 82 Д) и ИК спектроскопии в инертных и протофильных средах Молекулы мальтола в газообразном состоянии при температуре 470 К существуют в виде смеси л-р-конформера с его димерами 1с и 1(1 (уОН 3404, 3304, 3220 см"1) В протофильных средах наблюдается подвижное равновесие между мономерными молекулами мальтола, его гомо- и гетероассоциатами различного строения
Отнесение частот в ИК спектре кристаллического мальтола в известных работах основано на данных, относящихся к у-пиронам 3240 (уОН), 1660 (уС=0), 1600 и 1560 (уС=С) см"1 Из совокупности данных нашего исследования следует, что низкое значение частоты уОН в спектре мальтола в твердой фазе обусловлено вовлечением его ОН-групп в прочные Н-связи, благодаря которым образуются гомоассоциаты двух типов Высокочастотная полоса (1666 см"1) спектра мальтола относится к 8 ОН его полиассоциатов Полоса, характеризующаяся наибочыией пиковой интенсивностью и полушириной, с максимумом при 1626 см"1, отвечает суперпозиции полос поглощения обеих полиморфных форм мальтола Соответствующие им колебания принадлежат связи С=0 с вкладом С=С Поглощение с максимумом при 1564 см'1 преимущественно отвечает колебаниям связей С=С этих форм
2. Металлосодержащис комплексы на основе мальтола
Металлосодерлсащие хелатные комплексы имеют первостепенное значение для терапевтических и диагностических целей медицины Ведутся поиски эффективных хелатирующих лигандов Природным соединениям, в частности у-пироновым структурам, отдайся предпочтение как малотоксичным и легко метаболизирующимся в организме веществам Наличие в молекуле мальтола двух кислородсодержащих функциональных групп в 4 и 3 положении гетерокольца позволяет получать на его основе различные металлокомплексные соединения, в которых каждый бидентатный лиганд мальтола, занимая по два координационных места около центрального иона, образует пятичленный мегаллоцикл с хелатным узлом из атомов кислорода
2.1 Синтез металлохслатов мальтола
Взаимодействие мальтола (НМа) с ионом металла (М) происходит за счет элек-тронодонорных свойств карбонильного кислорода, тогда, как ОН-группа участвует в координации по ст-типу, то есть хелатированшо должно предшествовать депротони-рование молекулы мальтола по связи О-Н с образованием однозарядного мальтолат-аниона С6Н503- (Ма) В связи с этим реакцию проводили в водной среде в присутствии щелочи (2н №011), которая способствовала ионизации гидроксигруппы, а также нейтрализовала выделяющуюся в результате реакции кислоту, что приводило к сдвигу равновесия в сторону образования целевого продукта
МХП +
+ пШХ + пН20
.2+
Х = Ж)3-, сг
М = Ре3+, А13+, Сг3+, В13+, Си2+, Со2+, №2+, Р<12+, Са2+, Сс12+ и РЬ:
2.1.1. Синтез новых металлохслатных соединений мальтола с ионами кальция(П), кадмия(П), свинца(П) и висмута(Ш)
Мы получили новые хелаты 3-гидрокси-2-метил-4-пирона с ионами кальция(Н), висмута(Ш), кадмия(П) и свинца(Н) Комплексы первых двух металлов представляют фармакологический интерес и могут быть использованы для лечения ряда патологических состояний Кадмий и свинец относятся к группе тяжелых металлов, их попадание в организм приводит к смертельным отравлениям и онкологическим заболеваниям В этом случае изучение условий хелатирования этих ионов может служить моделью поведения мальтола в организме как детоксиканта, связывающего Сс)2+ и РЬ2+
Реакции получения комплексов протекают в нейтральных и слабощелочных условиях, с хорошими выходами целевых продуктов уже при комнатной температуре
При добавлении к реакционной смеси мальтола и соли кадмия(Н) или свинца(П) щелочи, реакция образования гидроксида металла оказывается кинетически предпочтительнее, нежели формирование металлокомплекса, что сопровождается быстрым появлением небольшого количества осадка основания (который исчезает через 7-15 сек) Однако, за счет хелатного эффекта - выигрыша свободной энергии при присоединении к иону металла бидентатного дяганда, и замыкания пятичленного металло-цикла (максимально устойчивого), реакция комплексообразования оказывается наи-
более выгодной термодинамически Так, через 5-10 мин после добавления расчетного количества №ОН и тщательного перемешивания происходит резкое выпадение плотного обильного осадка мальтолатных комплексов В связи с этим скорость прибавления щелочи для получения этих соединений, особенно мальтолата кадмия, значительно снижали, используя при этом ее растворы меньшей концентрации
При растворении В1(Ы03)3 5Н20 в воде образуются малорастворимые основные соли В13+, но в момент добавления к образующейся суспензии последних мальтола, В131 быстро переходит в раствор Комплекс висмута с мальтолом образуется в условиях рН 7 5 через 10-15 минут и выпадает в осадок из реакционной смеси
Получение мальтолата кальция(П) протекает при боле высоких значениях рН (8 8 -91) Растворимость этого комплекса, в отличии от остальных, значительно увеличивается с повышением температуры, что позволило использовать для его очистки перекристаллизацию из насыщенных при 90°С водных растворов
Проведение реакций в водном этаноле не оказывает значительного влияния на выход продуктов Оптимальные условия получения металлокомплексов представлены в табл 1 Соединения мальтола с кальцием(И), кадмием(И) и свинцом(Н) являются бис-мальтолатами, а производное с висмутом представляет - трнс-мальтолатпый комплекс
2.1.2. Оптимизация условий получения мальтолатов железа(Ш), хрома(Ш), алюминия(Ш), меди(П), кобальта(П), никеля(11), цинка(П) и палладия(П)
Установлено, что, несмотря на общий принцип получения, синтез комплекса каждого из металлов имеет свои особенности С высоким выходом, в наиболее мягких условиях и максимальной скоростью протекает образование растворимого (в воде и ряде органических растворителей) мальтолата железа(Ш)
С целью предотвращения выпадения осадка гидроксида координируемого металла в случаях образования малорастворимых комплексов, щелочь прибавляли постепенно, а синтез вели при небольшом избытке лиганда по отношению к металлу
На выход одних комплексов большее влияние оказывает рН среды, других - температурный режим или время реакции
Взаимодействие, мальтола с Си2+ протекает достаточно интенсивно уже при рН 6 (рис 3), тогда как комплексообразование с Со2+, М12' и /пг в этих условиях еще незначительно, эффективность его увеличивается при рН реакционной среды 8 3 - 89 И хотя выход продукта продолжает расти при дальнейшем повышении рН, увеличение его незначительно, а риск образования гидроокисей возрастает, поэтому в качестве оптимального был выбран вышеуказанный интервал рН
Достаточно высокого выхода комплексов А13+ и Сг,+ можно достичь липть при нагревании реакционной смеси до определенной температуры (рис 4), в качестве оптимальной были выбраны 70°С и 100°С, соответственно Для комплексов №2+ и существенное значение имеет продолжительность реакции (рис 5) В отличие от комплексов Си2+ и Со2+, формирование осадков которых происходит в течение 10-20
Рис 3 Зависимость изменения оптической плотности реакционной смеси соли металла и мальтола (мольные соотношения 1 5) от рН среды 1 - Си2' (1 25 104 М), 2- М2* (1 52 1(Г4М), 3 - Со2' (11СГ3 М), 4 - 1пг+ (1IV4 М)
мин, для комплексов №2+ и 7.п л требуется 10 - 15 ч Мальтолат палладия (как и многие другие соединения этого металла) в водной среде подвергается гидролизу, поэтому, длительное пребывание его в реакционной смеси, напротив, нежелательно
В случае получения мальтолата хрома использовали Сг(НСОО)3, чю позволило избежать образования гидроксида металла При получении комплекса Рс12+ нерастворимый РсЮ2 предварительно переводили в растворимый К[Рс1С13] нагреванием с КС1 Необходимо учитывать, что с добавлением щелочи изменение рН в этом случае происходит скачкообразно, что вероятно связано с постадийным высвобождением Р(12+ из К[Р(1С13], и требуется более осторожная и медленная нейтрализация
о
Температура, С Время, ч
Рис 4 Зависимость выхода комплексов от Рис 5 Зависимость выхода комплексов
температуры 2 — Сг от продолжительности реакции 1 — Си ,
2 -Л'Л 3 - -2пг
В результате, для каждого синтеза были оптимизированы рН среды, температура и продолжительность реакции, что позволило с хорошими выходами (56 - 95%) и высокой степенью чистоты выделить в кристаллическом состоянии целевые продукты Проведение синтеза в водном этаноле способствует увеличению выхода некоторых соединений, но незначительно (табл 1) Согласно данным элементною анализа комплексы Ре3+, А13+, и Сг3+ имеют стехиометрическое соотношение М Ма - 1 3, тогда как комплексы Си2т, Со2+, гп2+, Р(12+- 1 2
Таблица 1 Условия получения металлохелатных комплексов мальтола
Соединение рН 7; "с Время* Выход в Н20, % Выход в Н20 ЕЮН, %
РеМа3 7 05 20 моментально 87 7 90 0
А1Ма3 8 15 70 60 мин 86 7 -
В1Ма3 7 50 20 10-15 мин 93 0 91 5
СгМа3 7 50 100 6ч 70 0 -
СиМа2 7 50 20 5-7 мин 84 5 84 6
СоМа2 2Н20 8 75 20 10- 15 мин 77 0 77 0
№Ма22Н20 8 40 20 10-13ч 85 0 87 0
гпМа22Н20 8 60 20 12-15ч 79 5 81 3
Р(1Ма2 9 20 20 7-10 мин 95 0 83 1
С(1Ма2 7 80 20 10- 15 мин 81 0 95 4
РЬМа2 8 95 20 2 мин 71 2 75 3
СаМа25Н20 8 80 20 15-18ч 56 0 56 3
Примечание * - время до выделения комплекса их реакционной среды, необходимое дчя максимального выхода продукта
2.2 Физико-химические характеристики металлохелатов мальтола 2.2 1. Электронные спектры металлохелатов мальтола
Сопоставление спектральных характеристик полученных соединений и свободного лиганда подтверждает образование металлохелатов
В УФ спектрах всех металлоком-плексов (на рис 6 представлены спектры некоторых из них) наблюдается максимум поглощения в области 305 -320 нм (табл 2), обусловленный переходом в мальтолат-анионе, входящем в состав хелата Об этом свидетельствует совпадение положения этого максимума с полосой поглощения мальтола в щелочном буфере (рис 62), где он присутствует в виде аниона Полосы при 260 - 275 нм в спектрах некоторых хелатов связаны с их частичной диссоциацией в воде с образо- 1Ша (рН щ 3. РШ(!ь 4_ СШаъ 5 _ CaMaj 5Я,0 ванием НМа
Кроме полос в ультрафиолетовой области, окрашенные металлокомплексы на основе мальтола имеют полосы поглощения в видимой части спектра, обусловленные d->d* переходами в координирующем ионе металла (табл 2)
Таблица 2 Максимумы поглощения (нм) в электронных спектрах мальтола и его
металлокомплексов (Н20, 1 10~4 М)
^тпах НМа Л-тах комплексов мальтола с ионами металлов
Fe3+ А13+ Сг5+ Си2+ Со2+ №2+ Zn2+ Pb2+ Cd2+ Са2+ В!5+ *Pd2+
275 250 275 260M 275 275 275пл. 275
305 305 335 315 320™ 320 310 315пл 310пл 318 315пл 350
412 460 430 590 770 490 690 750
Я, нм
Рис 6 УФ спектры (II20, 1 10 4 М) 1-НМа, 2-
Примечание т - полоса с указанным максимумом имеет вид плеча, * - в ЕЮН 2 2 2. ИК спектры металлохелатов мальтола
Отнесение полос поглощения в ИК спектрах металлопроизводных мальтола проводили на основании сопоставления экспериментальных данных и результатов кван-товохимических расчетов, полученных для мальтола и его металлохелатов (табл 3) Расчет частот нормальных колебаний выполнен на примере мальтолата алюминия при полной оптимизации его геометрии, методами НБ/ЬАКЬ20г и ВЗЬУР/6-Э1Ш* Спектры, полученные с использованием этих двух программ, дают аналогичные результаты относительно типа и порядка следования частот колебаний Значения их найденные ВЗЬУР/6-31Ю* более близки к экспериментальным Спектр мальтолата алюминия (В31/УР/6-31Ш*) в рассматриваемом интервале частот характеризуется тремя колебаниями с частотой 1648, 1628 и 1564 см"1, каждое из которых является вырожденным и смешанным уС=С, уС=0 и <3"СН В ИК спектре этого комплекса им отвечают три полосы поглощения с интервалами частот между соседними максиму-
мами, близкими расчетному спектру - 30 и 70 см 1 (ИК), 20 и 60 см'1 (расчет) Наибольшая интенсивность полосы при 1570 см"1 в ИК спектре комплекса, как и соответствующего ей вычисленного колебания (1628 см '), свидетельствует, чю именно она в большей степени характеризует С=0-группу соединения В литературе же для некоторых известных комплексов эту полосу приписывают у ОС, а к уС=0 относят более высокочастотное поглощение при 1600 см'1
Таблица 3 Частоты колебаний в области 1800 -1500 см ' мальтола и малътолата алюминия
Квантовохимический расчет Экспериментальные данные Отнесение
ВЗЬУР/6-З1Ю* |нР/гАм,2ог ИК, КВт
Мальтол Мальтолат алюминия Мальтол Мальтолат алюминия
1723 (28) 1666 (с) <ЮН, уС=С
1648 (286) 1842(198) 1603 (с) гС=С, «5СН, УС=0
1699 (435) 1628 (882) 1738 (858) 1626 (о с) 1570 (ос) УС=0, <5СН, УС=С
1620(1) 1564(119) 1681 (435) 1564 (ср) 1500 (с) УС=С, ¿>СН, уС=0
Примечание в скобках - интенсивность, с - сильная, ср - средняя, ос - очень сильная
ИК спектры комплексов мальтола с другими металлами в области 1800 - 1500 см'1 имеют однотипные с комплексом алюминия поглощения
Частота уС=0 в комплексах по сравнению с мальтолом уменьшается в среднем на 50 см"1 (табл 3), что связано с вовлечением карбонильной группы в координацию металлом О депротонировании ОН-группы и ее координации металлом свидетельствует исчезновение полосы г О! I (3240 см ') Присутствие же гидратированных молекул воды в комплексах Со2+, №2+, Zn2+, Са2+ обуславливает широкую полосу поглощения в диапазоне 3400 - 3470 см"1 их ИК спектров Полосы в длинноволновой части спектров всех металлопроизводных при 470 - 410 см'1 и 230 - 280 см'1 являются доказательством наличия связи М-0
Так, согласно данным ИК спектроскопии мальтол, как бидентатныи лиганд, координируется ионом металла посредством атомов кислородов групп С=0 и ОН мальтола, после депротонирования последней, что приводит к образованию хелата
2.2.3. Спектры ЯМР 1Н, 13С и 27А1 металлохелатов мальтола
Данные спектроскопии ЯМР *Н подтверждают участие в реакции комплексооб-разования протона ОН-группы мальтола в спектрах (СБС13) металлопроизводных отсутствует его широкий резонансный сигнал при 7 31 м д Сигналы Н5 и СН3-группы большинства металлопроизводных смещены в слабое поле относительно их положения в мальтоле, а Н6 - напротив, в сильное (за исключением химсдвигов для комплексов алюминия и кальция, сигнал их протона II6 смещен в слабое поле), что свидетельствует о перераспределении электронной плотности в образовавшихся хелатах Сигналы Н5 и Н6 представлены дублетами с константой спин-спинового взаимодействия 3.1,ш = 49-5 5 Гц, сигнал СН3 - синглстом
В спектрах ЯМР ГЗС металлопроизводных резонансные сигналы углеродных атомов, находящихся в непосредственной близости от координационного центра (С3, С4) и С2 претрепевают слабопольный сдвиг, вероятно, комплексообразование сопро-
вождается частичным дезэкранированием этих углеродных атомов лиганда Резонансный сигнал С6 всех комплексов смещен в сильное поле, что можно объяснить уменьшением сопряжения в системе у-пиронового кольца Смещение же сигнала С5 в комплексах неодинаково по-видимому, проявляется специфическое влияние металла на характер перераспределения электронной плотности в молекуле
В спектре ЯМР 27А1 мальтолата алюминия(Ш) наблюдается один резонансный пик при 41 20 м д, положение которого по литературным данным согласуется с тремя несимметричными бидентатными лигандами в псевдооктаэдре
2 2 4. Спектры ЭПР мальтолатов железа(Ш) и меди(П)
Спектр ЭПР поликристаллического комплекса Fe3+ с мальтолом состоит из интенсивной линии с gj^,j,=4 1 и слабой - 3, что характерно для высокоспиновых (S=3/2) октаэдрических комплексов Рс3имеющих сильное тригональное искажение По аналогии с т/п/с(ацетилацетонато)железом(Ш) (вЭфф=4 5 и £Эфф=2 7), трис{3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)железо(Ш) охарактеризован как хелатный комплекс, в котором атомы кислорода трех бидентатных лигандов образуют координационную сферу в форме тригонально искаженного октаэдра, что согласуется с данными РСА
Спектр ЭПР поликристаллического комплекса Си2+ с мальтолом состоит из одной обменно-суженной линии с g3,w=2 16 С целыо определения анизотропных параметров ЭПР, он был перекристаллизован со стократным избытком мальтола, что обеспечило магнитное разбавление комплекса в твердой диамагнитной матрице В этом случае спектр ЭПР имеет хорошее разрешение g|f=2 295, gL=2 089, А(63Си)ц=187 4 10"4 см"1, A(63Cu)x=26 4 Ю^1 см"1 Регистрируемые параметры типичны для тетрагональных комплексов Си2+, координационная сфера которых состоит из атомов кислорода, аксиальная симметрия комплекса указывает на эквивалентность всех координированных атомов На основании чего соединение мальтола с Си2+ охарактеризовано как плоско-квадратный тетрагональный комплекс с хелатным узлом го атомов кислорода
2 2 5. Рентгеноструктурные исследования монокристалла /и/шс-(3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)висмута(Ш)1
Согласно данным РСА конформация молекулы мальтолата висмута(Ш) по форме напоминает бабочку (рис 7а) плоскости гетероциклов с атомами 0(1), 0(2) и 0(6), 0(7) - «крылья», двугранный угол между ними - 157 7° Практически перпендикулярная им плоскость ВЮ(3)С(8)С(9)0(4) - «туловище», двугранные углы между этой плоскостью и «крыльями» равны 68 9 и 90 7° Металлоциклы почти планарны двугранные углы ВЮ(1)0(2)/0(1)С(1)С(2)0(2), ВЮ(3)0(4)/0(3)С(8)С(9) 0(4) и ВЮ(6)0(7)/0(6)С(15)С(16)0(7) - 169 2,171 1 и 170 8°, соответственно
Атом металла имеет шестикоординационное окружение и координационный полиэдр в виде искаженной пентагональной пирамиды, образование которой в противоположность известным октаэдрическим мальтолатным комплексам шестикоордина-ционных Al3+, Fe3+ определяется наличием стереоактивной неподеленной электронной парой (НЭП)
Связи ВьО(карбонильный) длиннее, чем связи В1-О(гидроксильный), что указывает на координационную природу первых и ковалентную природу вторых Удлинение связей С-О, находящихся в цис-положении к метилу свидетельствует об отсут-
1 Совместно с Институтом проблем химической физики РАН (д х н , проф О А Дьяченко)
ствии делокализации связей металлоцикла
Благодаря коротким невалеитным взаимодействиям В1 В1 и В1 О (рис 76), атом В1 выходит из основания пирамиды на 0 44 А п направлении соседней молекулы За счет этих контактов в структуре кристалла образуются димерные ассоциаты
а б
Рис 7 Молекулярная структура (а) и димерный ассоциат (6) мальтолата висмута
Таким образом, трис-(3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)висмут(Ш) является редким примером комплекса шестикоординированного висмута(Ш) со стереоактивной НЭП В кристаллической упаковке молекулы комплекса димеризованы
2.2.6 Изучение комплексообразоваиия в условиях различных рН среды.
Константы устойчивости комплексов
Важной характеристикой металлокомплексов, особенно имеющих перспективы использования в медицинской практике, является их стабильность в растворах, в том числе, в условия физиологических рН среды Нами была исследована реакция ком-плексообразования мальтола с рядом металлов в широком интервале рН (1 - 10), определены состав и константы устойчивости образующихся комплексов, для этого использовали спектрофотометрический метод
Доказано, что при увеличении рН происходит ступенчатое комплексообразова-ние, схему которого можно представить следующим каскадом уравнений
а) для двухвалентных металлов б) для трехвалентных металлов
М2+ + НМа = [ММа]+ + Н+ [ММа]++ НМа = ГММаЛ + Н+ М2+ + 2НМа = [ММа2] + 2Н+
М3+ +НМа ^ [ММа]2+ + Н+ [ММа]2++ НМа = [ММа2]+ + Н+ [ММа21+ + НМа [ММа,] + Н+ М3+ + ЗНМа [ММа«] + ЗН+
Ступенчатые константы устойчивости комплексов определяли методом изомо-лярных серий и методом разбавления (которые в большинстве случаев показывали хорошую сходимость) Полную константу устойчивости комплекса рассчитывали как произведение ступенчатых констант (в некоторых случаях определяли методом разбавления) (табл 4) Наиболее прочными являются электронейтральные комплексы, которые и были выделены нами в индивидуальном кристаллическом состоянии Очевидно, в кислых средах должна идти постепенная диссоциация комплексов с высвобождением иона металла
Согласно найденным значениям полных констант был выстроен следующий ряд устойчивости нейтральных комплексов РеМа3 > В1Ма3 > А1Ма3 > СгМа3 > 2пМа2 > СиМа2 > РЬМа2 > №Ма2 > СоМа2 > Сс1Ма2 > СаМа2
Состав комплекса в растворе РН Ступенчатая константа Полная константа
¡ТеМа]/+ [БеМагГ реМаз] 1-25 3-45 55-9 6 71 10J 4 16 104 1 17 105 3 27 1013
[В1Ма]'+ [В1Ма2]+ [ВМаз] 2-3 3-5 5-8 3 27 104 4 79 104 197 104 3 08 1013
[А1Ма] [А1Ма2]+ [А1Маз1 2-3 3-5 5-8 3 80 10' 141 104 8 63 104 4 61 1012
[СгМа]'+ [СгМа2]+ [СгМаз] 2-3 3-6 6-9 4 00 10J 617 103 133 104 3 32 10й
[СиМа]+ [СиМа2] 2-3 3-8 122 104 195 101 2 38 108
[гпМа]+ Г/.пМа2] 6-8 8-9 4 64 105 3 49 104 155 108
[№Ма]+ 4-6 6-9 4 27 103 136 104 5 81 107
[СоМа]+ [СоМа2] 5-7 7-9 3 96 10J 104 104 4 10 107
[РЬМа]+ [РЬМа2] 6-8 8-9 4 55 10J 2 00 104 910 107
[СММа]' [СбМа2] 5-7 7-85 4 32 10J 5 33 104 2 30 107
[СаМа]+ [СаМа2] 5-7 7-95 155 10' 4 87 103 7 75 105
3. Модификация мальтола с использованием его натриевой соли
Для функционализации у-пиронового цикла мальтола высокореакционноспо-собными группировками разработан метод получения его натриевого производного (ионный характер связи М-О должен привести к более легкому последующему замещению атома металла на органический радикал), который заключается в одностадийном синтезе пугем непосредственного взаимодействия мальтола с металлическим натрием в атмосфере аргона в среде инертного апротонного растворителя Продолжительность реакции составила 12 ч в толуоле и 3 ч в диоксане, который является более полярной средой, что увеличивает скорость протекания процесса
Полученный реакциопноспособный мальтолат натрия использовали в качестве
исходного как в синтезе уже известных, так и неописанных ранее производных маль-тола Так были получены новые соединения - тозилат (2а) и трифлат (2Ь) мальтола с выходами 71 4% и 72 6%, соответственно
В ИК спектрах (КВг) производных, кроме полос, принадлежащих мальтоту, претерпевающих незначительные смещения, появляются полосы vS=0 (1350, 1160 см"1 -2а и 1420, 1125 см"'-2Ь)и ц,„,и(1580 см"'-2а), полоса vOH исчезает
В спектрах ЯМР 'Н и 1 С 2а и 2Ь присугствуют сигналы, относящиеся к маль-тольному циклу в составе 2а и 2Ь, а также тозильной (2а) и трифлильной (2Ь) групп
Наличие в масс-спектре 2Ь сигнала молекулярного иона и соответствующих фрагментов подтверждает образование этого соединения (258 [М]+, 189 [М - CF3]+, 174 [М-CFj-СН3]+, 125 [М- S02CF3]+, 109 [М - 0S02CF3]+, 80 [0S02]+, 69 [CF3]+)
4. Мальтол и его производные как нелинейно-оптические материалы2
Органические соединения, содержащие донорные и акцепторные заместители, соединенные сопряженной тс-систечой, способны проявлять очень высокие значения нелинейных оптических восприимчивостей (НОВ)
Впервые обнаружено, что кристалл мальтола (7x7x1 мм, 2/m (C2h), а=7 17 А, Ь=36 00 А, с=7 00 Л, ß= 108°, область пропускания 250-500 нм) генерирует вторую гармонику (ВГ) неодимового лазера, преобразуя ИК свет (1^1064 нм) в зеленый (Лпах 532 нм) НОВ мальтола сравнима с таковой дтя L1IO3 и КН2Р04 - наиболее часто используемых в нелинейной оптике материалов Тозилат, трифлат и Cd2+, Са2+, РЬ2+-комплексы мальтола также генерируют ВГ излучения неодимового лазера Очевидно, наличие нелинейно-оптических свойств у этих веществ обусловлено как эффектом внутримолекулярного переноса заряда, так и отсутствием центральной симметрии кристаллическои упаковки Несмотря на то, что НОВ иодата лития, мальтола, его органических производных и металлокомплексов имеют примерно одинаковый порядок, последние как нелинейно-оптические материалы обладают важными преимуществами более высокой термостойкостью и низкой растворимостью в воде, что особенно ценно при конструировании оптических приборов
5. Биологическая активность мальтола и его металлопроизводных
Изучение влияние мальтола на Рс2,-индуцировапное свободнорадикальное окисление мембран липосом показало, что мальтол обладает антиоксвдантной активностью, обусловленной как его антирадикальными (заключающимися в перехвате R02), так и хелатирующими свойствами3
В in vivo испытаниях (на белых крысах) установлено, что мальтол и его соединения с Са2+, Zn2+, Fe3+ обладают желчегонной активностью, мальтолат железа действует как противоанемическое средство, мальтолат меди проявляет антикоагулянтные свойства, мальтолат висмута оказывает противоязвенное действие, подобно препарату плантаглюциду, мальтолат цинка снижает уровень глюкозы в крови сопоставимо с инсулиноподобным эффектом арфазетина Токсикологические испытания мальтолата кальция показали отсутствие токсического действия при пероральном, внутрибрюш-иом введении и накожном нанесении, что открывает перспективы для дальнейшего исследования его как лекарственного препарата 4
2 Совместно с Институтом лазерной физики СО РАН (д ф -м н, проф А И Илларионов)
3 Совместно с I Московской медиципской академией (д х н, проф Н А Тюкавкина) и НИЦБМТ ВИЛАР (акад РАМН В А Быков и сотр)
4 Совместно с Институтом общей и экспериментальной биологии СО РАН (д м н, проф С М Николаев) и Иркутским медицинским университетом (дмн, проф В Д Молоков)
выводы
1 Разработан оригинальный способ выделения мальтола из хвои пихты сибирской (Abies sibirica Ledeb ), отличающийся использованием С02-предобработки под давлением, и увеличивающий выход мальтола в 1 5 - 3 раза по сравнению с известными методами
2 Установлено, что мальтол в растворе способен к гомо- и гетероассоциации Мономеры мальтола в инертных средах, в том числе в газовой фазе, существуют в равновесии с его димерами двух типов, связанными прочными межмолекулярными водородными связями
3 Исследованы и найдены оптимальные условия комлексообразования мальтола с рядом биогенных и абиотических металлов Синтезирован ряд металлохелатных соединений мальтола, хелаты кальция(П), кадмия(П), свинца(П), висмута(Ш) получены впервые Физико-химическими и спектральными методами (ИК, УФ, ЯМР, ЭПР спектроскопии, РСА) доказано их строение для катионов трехвалентных металлов это »г/зис-(3-гидрокси-2-метил-4-пиронат)ные комплексы, для кашонов двухвалентных металлов - бг«>(3-гидрокси-2-метил-4-ииронат)ные комплексы
4 Впервые получены ЭПР-характеристики некоторых комплексов мальтола доказана октаэдрическая, имеющая сильное тригоналыюс искажение, структура железосодержащего хелата, и тетрагональная плоскоквадратная с хелатным узлом из атомов кислорода структура медьсодержащего комплекса
5 С помощью рентгеноструктурного анализа показано, что мальтолат висмута(Ш) обладает стереоактивной неподеленной электронной парой, представляя редкий пример шестикоординированного состояния Bi3+ За счет укороченных взаимодействий Bi-Bi и Bi-0 молекулы комплекса образуют прочные димерные ассоциаты
6 Выявлено, что комплексообразование имеет ступенчатый характер С повышением pH среды происходит постадийное образование комплексов состава М(Ма), М(Ма)2, М(Ма)з (для трехвалентных металлов) Рассчитаны константы их устойчивости и построен ряд стабильности
7 Разработан метод синтеза натриевой соли мальтола, на основе которой получены новые производиые - тозилат и трифлат мальтола, являющиеся перспективными реагентами для функционализации мальтола по 3-положению гетерокольца
8 Впервые обнаружены нелинейно-оптические свойства кристаллов мальтола, мальтолатов кальция, кадмия и свинца, тозилата и трифлаш мальтола, которые могут быть перспективными при конструировании различных оптических приборов
9 Установлено, что мальтол обладает антиоксидантной активностью и проявляет желчегонный эффект, а комплексы на его основе, в зависимости от природы металла, входящего в их состав, обладают, противоязвенным, инсулиноподобным, анти-коагулянтным и железовосполняющим свойствами
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1 Бабенкова И В , Теселкин Ю О , Медведева С А , Тюкавкина Н А , Колесник Ю А, Ребров JIБ , Быков В А , Муха С А, Ангипова И А Влияние природного мальтола на процесс пероксидного окисления липосомальных мембран // Вопросы биол мед и фарм химии - 2001 - № 4 - С 22-25
2 Антипова И А, Муха С А , Медведева С А Определение состава и констант нестойкости комплексов мальтола с ионами железа(Ш) II Иза АН Сер хим - 2004 - Т 53, № 4 - С 744-748
3 Антипова И А, Муха С А , Медведева С А Состав и стабильность комплексов мальтола с ионом А1(Ш) // Химия в интерес устойч разв - 2005 - Т 13, № 3 - С 379-383
4 Муха С А , Чипанина НII, Стерхова И В , Аксамснтова Т Н, Медведева С А , Тур-
чанинов В К Молекулярное строение комплексов с бифуркационной водородной связью 5 Димеры 3-гидрокси-2-метил-4-пирона в инертных средах // ХГС - 2006 -Т 473,№ 11-С 1635-1647
5 Сухов Б Г, Муха С А , Антипова И А, Медведева С А , Григорьева Ю А, Илларионов А И, Чувашсв Ф Ю , Трофимов Б А Тозилат и трифлат мальтола, обладающие пелинеино-оптическими свойствами // ХГС - 2006 - Т 473, № 11 - С 1725-1727
6 Sukhov В G, Mukha S А, Antipova I A, Mcdvedeva S A , Larina L I, Grigorieva Yu A , Illarionov AI, Starchenko A A, Chuvashev F Yu , Trofimov В A Nonlinear-Optical bis-(3-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-onato) complexes of metalls // Mendeleev Commun -2007-№ 17-P 154-155
7 Муха С A, Антипова И A , Медведева С А , Сараев В В , Ларина Л И, Цыренжапов А В , Сухов Б Г Синтез и свойства металлохелатов на основе природного у-пирона -чальюла //Химия в интерес устойч разв 2007-Т 15, №4-С 457-466
8 Sukhov В G , Mukha S А, Antipova IA , Medvedeva S A , Larma LI, Chipanina N N, Kazheva О N, Shilov G V , Dyachenko О A, Trofimov В A Stereoactive lone pair of electrons on bismuth(lll) tris(3-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-onato)bismuth(III) // ARKIVOC - 2008 - V vin - P 139-149
9 Медведева С A , Антипова И A , Муха С А , Тюкавкина H А Способ получения мальтола - Пат 2171805 РФ - 2001 // РЖХим - 2002 - 02 02-190 203П
10 Муха С А , Антипова И А , Медведева С А Свойства мальтола и его посезонное распределение в хвое пихты сибирской // Тез докл V Всерос научн -практ конф с ме-ждунар участ «Безопасность-2000» - Иркутск, 2000 - С 245-246
11 Муха CAO мальтоле и его железосодержащем комплексе // Тез докл молод научн конф по орг химии «Байкальские чтения» - Иркутск, 2000 - С 44
12 Муха С А , Антипова И А, Медведева С А Мальтол и металлосодержащие комплексы мальтола // Тез докл молод научн шк -конф «Актуальные проблемы органической химии» - Новосибирск, 2001 - С 187
13 Муха С А , Антипова И А, Медведева С А Металлокоординационные соединения на основе 3-гидрокси-2-метил-4-пирона // Междунар научн-практ конф «Человек Среда Вселенная» - Иркутск, 2001 - С 115-116
14 Муха С А Физико-химические свойства мальтола и его железосодержащего комплекса // Тез докл ХП1 зимнеи междунар молод научн школы «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» - Москва, 2001 - С 81
15 Антипова И А, Васильева MA, Илларионов АИ, Мартынович ЕФ, Медведева С А , Муха С А , Щепина Л И Нелинейно-оптические исследования кристалла мальтола // Тез лекций и докл VII Всерос шк -сем «Люминесценция и сопутствующие явления» - Иркутск, 2001 - С 9
16 Теселкин Ю О , Бабенкова И В , Ребров Л Б, Быков В А, Тюкавкина H А, Колесник Ю А , Медведева С А , Муха С А, Антипова И А Влияние природного мальтола на процесс пероксидного окисления липосомальных мембран // Тез докл VI междунар конф «Биоантиоксидант» - Москва, 2002 - С 570-571
17 Муха С А Синтез металлокомплексных соединений 3-гидрокси-2-метил-4-пирона // Тез докл V молод научн шк-конф по орг химии - Екатеринбург, 2002 - С 310
18 Антипова И А, Васильева MA, Илларионов АИ, Мартынович ЕФ, Медведева С А , Муха С А , Щепина Л И, Черных H А Оптическая нелинейность кристалла мальтола // Труды VII Всерос шк-сем «Люминесценция и сопутствующие явления» - Иркутск, 2002 - С 247-251
19 Антипова И А, Муха С А , Медведева С А Исследование равновесных состояний реакции комплексообразования мальтола с ионами Fe3+ // Сборник матер II Всерос конф «Химия и технология растительных веществ» - Казань, 2002 - С 100
20 Муха С А Комплексные соединения Fe(IIl), Bi(III), Al(III) и Cr(III) на основе 3-
гидрокси-2-метил-4-пирона // Матер III молодежи шк-конф по орг синтезу (YSCOS-3)-С-Петербург, 2002-С 315
21 Муха С А , Антипова И А, Медведева С А Хелатные комплексы мальтола с ионами трехвалентных металлов (Fe, Al, Bi) // Матер, междунар научн -практ конф , посвящен 30-лет Карагандинского госуниверситета - Караганда, 2002 - С 91-92
22 Антипова И А, Муха С А, Медведева С А Мальтол из хвои пихты сибирской как перспективный природный детоксикант // Матер междунар научи конф «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» - Алматы, 2003 - С 87
23 Молоков В Д, Казанкова Е М, Лапушинская X С, Медведева С А, Муха С А, Антипова И А Определение токсичности мальтолата кальция // Матер межрег научн -практ конф «Актуальные проблемы и перспективы развития стоматологии» -Якутск, 2003 - С 56-61
24 Антипова И А , Муха С А , Медведева С А, Сухов Б Г Мальтол - перспективный у-пироновый синтон для получения биологически активных соединений // Тез докл III Всерос конф «Химия и технология растительных веществ» - Саратов, 2004 - С 170
25 Медведева С А , Александрова Г П, Грищенко JIА, Антипова И А , Муха С А, Сухов Б Г Природные синтоны для создания новых биологически активных соединений // Тез докл III Всерос конф «Химия и технология растит веществ» - Саратов, 2004-С 28-30
26 Муха С А , Антипова И А, Медведева С А , Сухов Б Г, Молоков В Д, Казанкова Е М, Лапушинская X С Металдокоординационные соединения 3-гидрокси-2-метил-4-пирона как потенциальные лекарственные препараты И Матер научн -практ коцф с междунар участ «Серебро и висмут в медицине» - Новосибирск, 2005 - С 221-225
27 Антипова И А, Муха С А, Сухов Б Г, Медведева С А Мальтол как перспективная природная модель функционализации у-пиронов // Тез докл научн шк -конф по орг химии - Казань, 2005 - С 279
28 Сухов Б Г, Муха С А , Антипова И А, Медведева С А, Кажева О Н, Шилов Г В , О А Дьяченко, Трофимов Б А Трис-(3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)висмут(Ш) редкий пример стереогенной неподеленной электронной пары у шестикоординирован-ного висмута(Ш) // Матер междунар конф по орг химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» - С -Петербург, 2006 - С 544-545
29 Цыренжапов А В , Медведева С А, Муха С А, Антипова И А, Сухов Б Г Влияние мальтолата железа на показатели красной крови при экспериментальной железоде-фицитной анемии // Тез докл IV Всерос научн конф «Химия и технология растительных веществ» - Сыктывкар, 2006 - С 213
30 Чипанина Н Н, Муха С А , Медведева С А, Стерхова И В , Аксаментова Т Н, Турчанинов В К Сольватные Н-комплексы в протофильных средах // Тез докл IV Всерос научн конф «Химия и технология растит веществ» - Сыктывкар, 2006 - С 292
31 Муха С А , Антипова И А , Медведева С А, Сухов Б Г, Николаев С М, Николаева Г Г, Самбуева 3 Г Физиологическая активность производных у-пирона противоязвенное свойство мальтолата висмута и инсулиноподобное действие мальтолата цинка // Тез докл V Всерос научн конф «Химия и технология растительных веществ» - Барнаул, 2007 - С 360-363
32 Николаев С М, Цыренжапов А В , Самбуева 3 Г, Муха С А, Антипова И А, Медведева С А, Сухов Б Г Желчегонное действие мальтола и некоторых его металлопро-изводных // Тез докл V Всерос научн конф «Химия и технология растительных веществ» - Барнаул, 2007 - С 364-367
Подписано в печать 14 05 08 Формат 150x210 1/16 Бумага офисная Печать ризограф Тираж ПО экз Заказ 07
Отпечатано в ИП Овсянников «Академкопия»
664033, Иркутск, ул Лермонтова, 128
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА, ПРИМЕНЕНИЕ МАЛЬТОЛА И
МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ЕГО ОСНОВЕ
Обзор литературы).
1.1. Мальтол: нахождение в природе, методы получения и свойства.
1.1.1. Образование мальтола в природных объектах.
1.1.2. Синтетические методы получения мальтола.
1.1.3. Сравнительная характеристика способов выделения мальтола из природного сырья.
1.1.4. Химические и физико-химические свойства мальтола как представителя у-пиронов.
1.1.5. Кристаллическая организация мальтола.
1.2. Металлопроизводные 3-гидрокси-2-метил-4-пирона.
1.2.1. Мальтол как хелатный бидентантный лиганд во внутрикомплексных соединениях с металлами.
1.2.2. Координационные соединения на основе мальтола.
1.2.2.1. Физико-химические исследования некоторых металлосодержащих комплексов мальтола.
1.3. Мальтол и металлосодержащие комплексы на его основе как практически значимые вещества.
ГЛАВА 2. НОВЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИИ И ФИЗИКО-ХИМИИ МАЛЬТОЛА И ЕГО МЕТАЛЛОСОДЕРЖАЩИХ КОМПЛЕКСОВ
Обсуждение результатов).
2.1. Выделение и свойства мальтола.
2.1.1. Разработка способа выделения мальтола из хвои пихты сибирской.
2.1.2. Водородные связи и ИК спектроскопия мальтола.
2.1.3. Электронные спектры и рКй мальтола.
2.2. Металлосодержащие комплексы мальтола.
2.2.1. Синтез металлохелатов мальтола.
2.2.1.1. Оптимизация условий получения мальтолатов. железа(Ш), алюминия(Ш), хрома(Ш), меди(П), кобальта(П), никеля(П), цинка(Н) и паладия(П).
2.2.1.2. Синтез новых металлохелатных соединений мальтола с ионами кальция(П), кадмия(И), свинца(П) и висмута(Ш).
2.2.2 Физико-химические характеристики металлохелатов мальтола.
2.2.2.1. Электронные спектры металлохелатов мальтола.
2.2.2.2. ИК спектры металлохелатов мальтола.
2.2.2.3. Спектры ЯМР 'Н, С и ~ А1 металлохелатов мальтола.
2.2.2.4. Спектры ЭПР мальтолатов железа(Ш) и меди(П).
2.2.2.5. Рентгеноструктурные исследования монокристалла.
3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)висмута(Ш).
2.2.3. Изучение комплексообразования в условиях различных рН среды. Константы устойчивости комплексов.
2.3. Модификация мальтола с использованием его натриевой соли.
2.3.1. Синтез (3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)натрий.
2.4. Мальтол и его производные как нелинейно-оптические материалы.
2.4.1. Исследование нелинейно-оптических свойств монокристалла мальтола.
2.4.2. Нелинейно-оптические свойства производных мальтола.
ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МАЛЬТОЛА
И ЕГО МЕТАЛЛОПРОИЗВОДНЫХ.
3.1. Влияние мальтола на пероксидное окисление мембран липосом.
3.2. Желчегонное действие мальтола и мальтолатов железа, меди, висмута, кальция, цинка, кобальта, никеля, палладия.
3.3. Противоанемическсое действие мальтолата железа и антикоагулянтное свойство мальтолата меди.
3.4. Противоязвенное свойство мальтолата висмута.
3.5. Инсулиноподобное действие мальтолата цинка.
3.6. Токсикологические испытания мальтолата кальция.
ГЛАВА 4. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Экспериментальная часть).
4.1. Выделение и идентификация мальтола.
4.2. Синтез производных мальтола.
4.3. Определение констант устойчивости. металлокомплексов мальтола.
ВЫВОДЫ.
Актуальность работы. Одним из перспективных направлений органической химии последних лет стал синтез новых, в том числе биологически активных веществ, с использованием в качестве реагентов природных соединений. Наличие различных функциональных групп в их эволюционно сложившихся структурных ансамблях, которые подчас сложно воспроизвести синтетически, позволяет получать на их основе разнообразные химические системы, обладающие не только достоинствами исходных строительных блоков, но и принципиально новыми свойствами.
Богатым возобновляемым источником реакционноспособных природных соединений может служить древесная зелень хвойных пород (отход лесозаготовок), например, пихты сибирской {Abies sibirica Ledeb.). Среди экстрактивных веществ ее хвои особого внимания заслуживает З-гидрокси-2-метил-4-пирон (мальтол).
Мальтол используется в качестве ароматизатора и антиоксиданта в пищевой и парфюмерной промышленности, входит в состав фармацевтических композиций (для лечения диабета, ожирения, кожных заболеваний, профилактики процессов старения и др.), проявляет противомикробную активность, представляя при этом малотоксичное вещество, легко метаболизирующееся в организме млекопитающих.
Мальтол является перспективным хелатирующим агентом для получения комплексных соединений с ионами различных металлов. Сейчас, когда достоверно установлено, что многие заболевания сопровождаются или напрямую связаны с нарушением оптимальной концентрации микроэлементов, металлотранспортный лиганд - мальтол представляет большой интерес как потенциальный ионофор и детоксикант.
Металлокомплексы мальтола все больше привлекают внимание исследователей во всем мире. Однако работы посвящены изучению соединений одного или нескольких металлов, где мальтол рассматривается в ряду других лигандов, изучение их свойств не имеет систематического характера.
Поэтому синтез металлсодержащих соединений мальтола и комплексное исследование их свойств и строения, поведения в физиологических средах и биологической активности представляет актуальную проблему, которая, кроме фундаментального значения, имеет большой практический интерес.
Данная работа является частью плановых заданий НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие химии и глубокой переработки древесины: получение новых биологически активных и технически ценных продуктов для медицины, сельского хозяйства и критических технологий» (№ 0120.0406380), грантов Российского фонда фундаментальных исследований «Сравнительная физиологическая активность производных гамма-пирона: ксантонов и флавоноидов, используемых в V
Тибетской медицине, и их синтетических аналогов» (№ 05-03-97208) и «Биохимическая эволюция вещества лигноцеллюлозных отходов Прибайкалья» (№ 05-04-97269).
Цель работы: получение металлосодержащих комплексов мальтола с широким рядом биогенных и абиотических металлов, исследование их строения, физико-химических и биологических свойств.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. разработка оптимального способа выделения мальтола из хвои пихты сибирской (Abies sibirica Ledeb.);
2. изучение строения мальтола в инертных средах;
3. исследование условий реакции комплексообразования мальтола с катионами металлов, получение комплексов, установление их строения и изучение свойств;
4. использование мальтолата натрия для дальнейшей функционализации мальтола;
5. исследование биологической активности мальтола и его металлокомплексов.
Научная новизна и практическая значимость. Получены новые данные о строении мальтола в газовой фазе и в растворе: показано, что этот упирон способен к гомо- и гетероассоциации. Его гомоассоциаты в инертных средах представляют собой димеры, стабилизированные прочными межмолекулярными водородными связями. На основе анализа экспериментальных данных и результатов квантовохимических расчетов дана новая интерпретация колебательного спектра мальтола и его металлокомплексов, отличающаяся от известной в литературе.
Впервые синтезированы металлохелатные комплексы мальтола с ионами металлов: кальция, кадмия, свинца и висмута.
Рентгеноструктурным анализом показано, что ж/?ш>(3-гидрокси-2-метил-4-пиронато)висмут(Ш) является редким примером комплекса шестикоординироваипого висмута(Ш) со стереоактивной иеподеленной электронной парой.
Получены ЭПР характеристики мальтолатов железа(Ш) и меди(П).
Доказан ступенчатый механизм комплексообразования, определены состав и константы устойчивости металлокомплексов, образующихся в условиях различных рН среды, составлен их ряд стабильности.
Оптимизированы условия препаративного получения металлокомплексов мальтола с ионами железа, алюминия, хрома, меди, кобальта, никеля, цинка, палладия; выявлены особенности строения полученных соединений.
На основе натриевой соли мальтола разработана универсальная схема функционализации его высокореакционноспособными группировками, в частности, впервые, получены тозилат и трифлат мальтола.
Разработан способ выделения мальтола из хвои пихты сибирской, который позволяет по сравнению с известными методами увеличить в 1,5 - 3 раза выход продукта.
Впервые исследованы нелинейно-оптические свойства мальтола и его производных. Показано, что мальтол и его комплексы с кальцием, кадмием, свинцом, а также трифлатное и тозилатное производные генерируют вторую гармонику излучения неодимового лазера и по совокупности свойств представляют перспективные нелинейно-оптические материалы для конструирования различных оптических приборов.
В опытах in vivo выявлено, что мальтол и его комплексы с железом, кальцием и цинком обладают выраженной желчегонной активностью; комплекс меди проявляет антикоагулянтные свойства, а комплекс висмута — противоязвенное действие.
Апробация работы и публикации. Результаты работы представлялись на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Иркутск, 2000; Новосибирск, 2001; Екатеринбург, 2002; С.-Петербург, 2002; Казань, 2005), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и перспективы развития стоматологии» (Якутск, 2003), V Всероссийской научно-практической конференции «Безопасность — 2000» (Иркутск, 2000), VII Всероссийской школе-семинаре «Люминесценция и сопутствующие явления» (Иркутск, 2001), Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002; Саратов, 2004; Сыктывкар, 2006; Барнаул, 2007), XIII зимней международной молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии биотехнологии» (Москва, 2001), международной научно-практической конференции «Человек. Среда. Вселенная» (Иркутск, 2001), VI международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), международной научно-практической конференции, посвященной 30-летию Карагандинского государственного университета им. А.Е. Букетова (Караганда, 2002), международной научной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений" (Алматы, 2003), международной научно-практической конференции «Серебро и висмут в медицине» (Новосибирск, 2005), международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейпа до современности» (С.-Петербург, 2006).
По результатам исследований опубликовано 8 статей в отечественных и зарубежных изданиях, тезисы 23 докладов на межрегиональных, Всероссийских и международных конференциях, получен 1 патент.
По результатам исследований опубликовано 8 статей в отечественных и зарубежных изданиях, тезисы 23 докладов на межрегиональных, Всероссийских и международных конференциях, получен 1 патент.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 34 рисунка и состоит из трех глав. В первой главе дан обзор литературных данных по получению, свойствам 3-гидрокси-2-метил-4-пирона и металлохелатных соединений на его основе. Во второй и третьей главах изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в четвертой главе. Заключают работу выводы и список цитируемой литературы, включающий 290 ссылок.
132 ВЫВОДЫ
1. Разработан оригинальный способ выделения мальтола из хвои пихты сибирской (Abies sibirica Ledeb.), отличающийся использованием С02-предобработки под давлением, и увеличивающий выход мальтола в 1,5-3 раза по сравнению с известными методами.
2. Установлено, что мальтол в растворе способен к гомо- и гетероассоциации. Мономеры мальтола в инертных средах, в том числе в газовой фазе, существуют в равновесии с его димерами двух типов, связанными прочными межмолекулярными водородными связями.
3. Исследованы и найдены оптимальные условия комлексообразования мальтола с рядом биогенных и абиотических металлов. Синтезирован ряд металлохелатных соединений мальтола; хелаты кальция(П), кадмия(П), свинца(П), висмута(Ш) получены впервые. Физико-химическими и спектральными методами (ИК, УФ, ЯМР, ЭГТР спектроскопии, РСА) доказано их строение: для катионов трехвалентных металлов это трис-(3-гидрокси-2-метил-4-пиронат)ные комплексы, для катионов двухвалентных металлов - бмс-(3-гидрокси-2-метил-4-пиронат)ные комплексы.
4. Впервые получены ЭПР-характеристики некоторых комплексов мальтола: доказана октаэдрическая, имеющая сильное тригональное искажение, структура железосодержащего хелата, и тетрагональная плоскоквадратная с хелатным узлом из атомов кислорода структура медьсодержащего комплекса.
5. С помощью рентгеноструктурного анализа показано, что мальтолат висмута(Ш) обладает стереоакгивной неподеленной электронной парой, о I представляя редкий пример шестикоординированного состояния Bi . За счет укороченных взаимодействий Bi—Bi и Bi-0 молекулы комплекса образуют прочные димерные ассоциаты.
6. Выявлено, что комплексообразование имеет ступенчатый характер. С повышением рН. среды происходит постадийное образование комплексов состава: М(Ма), М(Ма)2, М(Ма)3 (для трехвалентных металлов). Рассчитаны константы их устойчивости и построен ряд стабильности.
7. Разработан метод синтеза натриевой соли мальтола, на основе которой получены новые производные - тозилат и трифлат мальтола, являющиеся перспективными реагентами для функционализации мальтола по 3-положению гетерокольца.
8. Впервые обнаружены нелинейно-оптические свойства кристаллов мальтола, мальтолатов кальция, кадмия и свинца, тозилата и трифлата мальтола, которые могут быть перспективными при конструировании различных оптических приборов.
9. Установлено, что мальтол обладает антиоксидантной активностью и проявляет желчегонный эффект, а комплексы на его основе, в зависимости от природы металла, входящего в их состав, обладают, противоязвенным, инсулиноподобным, антикоагулянтным и железовосполняющим свойствами.
134
1. J. Stenhous. Ueber Larixinsäure, einen krystallisirbaren flüchtigen Bestandtheil der Rinde des Lerchenbaums (Pinus Larix L.). // Annalen der Chemie und Pharmacie. 1862. V. 123. N 47 48. P. 191-199.
2. J. Brand. Ueber Maltol. //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1894. V. 27(1). P. 806-810.
3. H. Kiliani, M. Bazlen. Ueber Maltol. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1894. V. 27 (3). P. 3115- 3120.
4. A. Peratoner, A. Tamburello. Identität der Larixinsäure Stenhouse 's mit Maltol. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1903. V. 36 (3). P. 3407 -3409.
5. A. Peratoner, A. Tamburello. Uber einige Pyridone aus Pyromekonsäure und Maltol. //Chemisches Centrai-Blatt. 1905. V. 2. P. 680 681.
6. W. Feurstein. Ueber das Vorkomen des Maltols in den Nadein der Weisstanne der (Abies alba Miil). //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschalt.' 1901. V. 34 (2). P. 1804- 1806.
7. W. Feurstein. Vorkomen des Maltols in den Nadeln der Weifstanne. // Chemisches Centrai-Blatt. 1902. V. 1. P. 214 215.
8. A. Bake. Sur im nouvea compose contenu dans les produits alimentaires. // Comtes Rendus. 1910. V. 150. P. 540 543.
9. E. Drews. Weitere Einsatzmöglichkeiten der Papierchromatographie auf dem Bäckereisektor. //Brot und Gebäck. 1958. V. 12. P. 138 140.
10. O. Högl. Some nonvolatile extracts of coffee. // Mitt. Gebit Lebensmill. und Hyg. 1958. V. 49. P. 433-441.
11. P. Navellier. Some chemical alteration occuring during the roasting of coffe. // Acta Chim. Acad. Scient. Hung. 1960. V. 23. P. 303 312.
12. T. Reichstein, H. Beitter. Die Zusammensetzung der Aromastoffe von geroster Cichorie. //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1930. V. 63 (4). P. 817-825.1341. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
13. J. Stenhous. Ueber Larixinsäure, einen krystallisirbaren flüchtigen Bestandtheil der Rinde des Lerchenbaums (Pinus Larix L.). // Annalen der Chemie und Pharmacie. 1862. V. 123. N 47 48. P. 191 - 199.
14. J. Brand. Ueber Maltol. //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1894. V. 27 (1). P. 806-810.
15. H. Kiliani, M. Bazlen. Ueber Maltol. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1894. V. 27 (3). P. 3115-3120.
16. A. Peratoner, A. Tamburello. Identität der Larixinsäure Stenhouse 's mit Maltol. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1903. V. 36 (3). P. 3407 -3409.
17. A. Peratoner, A. Tamburello. Über einige Pyridone aus Pyromekonsäure und Maltol //Chemisches Centrai-Blatt. 1905. V. 2. P. 680 681.
18. W. Feurstein. Ueber das Vorkomen des Maltols in den Nadein der Weisstanne der (Abies alba Miil). //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1901. V. 34 (2). P. 1804- 1806.
19. W. Feurstein. Vorkomen des Maltols in den Nadeln der Weifstanne. // Chemisches Central-Blatt. 1902. V. l.P. 214-215.
20. A. Bake. Sur un nouvea compose contenu dans les produits alimentaires. // Comtes Rendus. 1910. V. 150. P. 540 543.
21. E. Drews. Weitere Einsatzmöglichkeiten der Papier Chromatographie auf dem Bäckereisektor. //Brot und Gebäck. 1958. V. 12. P. 138 140.
22. O. Högl. Some nonvolatile extracts of coffee. II Mitt. Gebit Lebensmill. und Hyg. 1958. V. 49. P. 433-441.
23. P. Navellier. Some chemical alteration occuring during the roasting of coffe. // Acta Chim. Acad. Scient. Hung. 1960. V. 23. P. 303 312.
24. T. Reichstein, H. Beitter. Die Zusammensetzung der Aromastoffe von geroster Cichorie. //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1930. V. 63 (4). P. 817-825.
25. P. Navellier. La torréfaction. Reper eussions de l'action de la chaleur sur la composition cimique et le deve loppement de l'arôme (malt, chicoree, cacao). // Acta chimica Academiae Scientiarum Hungaricae. 1960. V. 23. P. 291 301.
26. L. Richards, M.R. Chandrasenhara. Chemical changes in dried skim milk during storage. //J. Dairy Res. 1960. V. 27. P. 59 66.
27. S. Patton. The isolation of maltol from heated skim milk. //J. Dairy Res. 1950. V. 33. P. 102- 106.
28. F.E. Potter, S. Patton. Evidence of maltol and hydroxymethylfurfural in evaporated milk. //J. Dairy Sei. 1956. V. 39. P. 978 982.
29. H. Beitter. Über Maltol. II Brot und Gebak. 1963. V. 17. N 7. P. 132 134.
30. E. Erdman, C. Schaefer. Troclme Destillation von Cellulose. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1910. V. 43 (2). P. 2398 2405.
31. J.R. Schenck, M.A. Spielman. The formation of maltol by the degradation of streptomycin. //JACS. 1945. V. 67. N 12. P. 2276 2277.
32. K. Kihara. The isolation of maltol from hydrolysis products of protein matters with hydrochloric acid. //J. Soc. Chem. Ind. Japan. 1940. V. 43. P. 132.
33. A.O. Lustre, P. Issenberg. Voloatile components of hardwood sawdust smoke. //J. Agrical. Food Chem. 1969. V. 17. N 6. P. 1383 1393.
34. M.A. Spielman, M. Freifelder. A synthesis of maltol. //JACS. 1947. V. 69. N 11. P. 2908 2909.
35. S. Patton. The formation of maltol in certain carbohydrate-glycine systems. // J. Biolog. Chem. 1950. V. 184. N 1. P. 131 134.
36. J.E. Hodge, H.A. Mosser. Flawor of bread and pastry upon addition of maltol, isomaltol, andgalaktosylmaltol. II Cereal Chem. 1961. V. 38. P. 221 -228.
37. W. Diemair, H. Hala. Beitrag zur Bildung von 2-methyl-3-hydroxypyron (Maltol).
38. Z. Lebensmittel-Unters. Forsch. 1959. V. 110. P. 161 168.
39. Дж. Стаунтон. у-Пироны и хромоны. В кн. Общая органическая химия. / Под ред. ак. Н.К. Кочеткова. 1985. Т. 9. 798 с. (Comprehensive organic chemistry. The synthesis and reactions of organic compounds. / D. Barton, W.D. Ollis. V. 4).
40. H.E. Судачкова. Метаболизм хвойных и формирование древесины. Новосибирск: Наука. 1977. 217 с.
41. Н.В. Загоскина, М.Р. Запрометов. Биология культивируемых клеток и биотехнология растений. М.: Наука. 1991. С. 32 — 35.
42. О.Б. Вайшля, Т.П. Астафурова. Материалы II Совещания «Изогенные линии и генетические коллекции». Новосибирск. 1993. С. 146- 149.
43. Л.И. Астанкович, T.A. Жанаева. Материалы междунар. совещания, посвященного памяти В.Г. Минаевой «Физиолого-биологические аспекты лекарственных растений». Новосибирск. 1998. С. 10 11.
44. Е.П. Храмова. Материалы междунар. совещания, посвященного памяти В.Г. Минаевой «Физиолого-биологические аспекты лекарственных растений». Новосибирск. 1998. С. 68 69.
45. В.Г. Минаева. Флавоноиды в онтогенезе растений. Новосибирск: Наука. 1978. 253 с.
46. J.M. Dunwell. A comparative study of environmental and developmental factors which influence embiyo induction and growth in cultured anthers of Nicotiana tabacum. // Environm. Exper. Bot. 1976. V. 20. N 1. P. 118 127.
47. Ichimoto, H. Ueda, C. Tatsumi. Kojic acid and its related y-pyrone compounds. VII. Alkylation of kojic acid and pyromecone acid trough their Mannich bases. 1. Synthesis of maltol. //Agrical. Biol. Chem. 1965. V. 29. N 2. P. 94 98.
48. Ichimoto, K. Fujii, C. Tatsumi. Kojic acid and its related y-pyrone compounds. IX. Synthesis of maltol. 3. Synthesis of maltol from kojic acid. // Agricul. Biol. Chem. 1965. V. 29. N 4. P. 325 330.
49. B. E. Tate. Preparation ofy-pyrones. Pat. US 3,171,842. 1965 (C.A. 1965. V.62. N 13. P. 16201e).
50. K. Hayashi, M. Kawase, H. Ueda. Maltol. Pat. JPN 11,586,('67). 1967 (C.A. 1968. N 19. P. 87156f).
51. K. Okado, K. Nakanishi, K. Kariyone, M. Nagaru. 3-hydroxy-2-metyl-pyranones. Pat. JPN 69,27,643. 1969 (C.A. 1970. V. 72 N 7. P. 31612s).
52. Monsauto Co. 2-alkyl-3-hydroxy-4-pyrones as food flavor enhancers. Pat. BRIT 1,164,699. 1969. (C.A. 1970. V. 72 N 3. P. 12568r).
53. K. Kawase, K. Hayashi. Synthesis of maltol and related compounds. II. Direct alkylation of 3-hydroxy-4-pyranone at the 2-position. // Nippone Nogei Kagaku kaishi. 1972. V. 46. N 7. P. 335 3339.
54. A.A. Schleppnik. 4-pyrones. Pat. US 3,474,113. 1969. (C.A. 1970. V. 72. N 1. P. 3378b).
55. K. Nakanishi, M. Nagaru, K. Okado. Synthesis of 4-pyrone derivatives. A new synthetic method of maltol. //Yakugaku Zasshi. 1968. V. 88. N 8. P. 1044 1049.
56. A.A. Schleppnik, M.L. Offedahl. Flavor-enchacing 2-metyl- 3-hydroxy-4H-pyran-4-one. Pat US 3,494,959. 1970. (C.A. 1970. V. 72. N 25. P. 132521s).
57. Takasu, H. Hotta, M. Higuchi. 2-metyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one. Pat. JPN 7021, 106. 1970. (C.A. 1971. V. 74. N 3. P. 12999y).
58. A.A. Schleppnik, M.L. Offedahl. 2-metyl-3-4H-pyran-4-ones. Pat US 3,491,122. 1970. (C.A. 1970. V. 72. N 15. P. 78880t).
59. H. Vorbüggen, P. Strehlke. Synthese des Hallschen 2-thiouridin-5-essigsäur e-methylesters aus hefe-tRNA. //Angew. Chem. 1969. V. 8. N 11. P. 998 999.
60. R.K. Chawla, W.E. McGonigal. New synthesis of maltol. //J. Org. Chem. 1974. V. 39. N 22. P. 3281 -3282.
61. H. Ito. The formation of maltol and isomaltol through degradation of sucrose. // Agricul. Biol. Chem. 1977. V. 41. N 7. P. 1307 1308.
62. A. Cruz, I. Garcia, J. Iriartre, J.M. Muchowski, I. Regia. Seeds of Thevetia Specias as an alternative sourse of ditioxigenin. // J. Org. Chem. 1977. V. 42. N 22. P. 3580-3584.
63. F.W. Lichenthaler, S. Ogava, P. Heidi. Synthesis and y -pyrone formation of a, ß-unsaturatedhexoryranozid-4-uloses. //Chem. Ber. 1977. V. 110. N 10. P. 3324 -3332.
64. P.M. Collins, W.G. Overend, V.M. Raes. Synthesis of 3-amino-3,4-dideoxysugars. //J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1984. N 4. P. 733 740.
65. T. Matsui, Y. Sasaki, Y. Kawano, M. Nakayama. Synthesis of maltol via 6-ethoxy-2-methy1~2H-pyran-3(6H)-one from D-glucose. // Chemistry Express. 1989. V. 4. N9. P. 597-600.
66. H. Chen, G. Agnihotri, Z. Guo, N.L.S. Que, X.H. Chen, H. Liu. Biosynthesis of mycarose: isolation of enzimes involved in the C-2 deoxygenation. // JACS. 1999. V. 121. N35. P. 8124-8125.
67. J. Gonda, P. Kristian, P. Michalik, S. Krcmar, J. Forsthoffer. Possible syntheses of maltol as a prospective food additive. // Chemicke Listy. 1990. V. 84. N 4. P. 404 420.
68. T. Shono, Y. Matsusoura. Novel syntheses of maltol and related compounds. // Tetrahedron Lett. 1976. N 17. P. 1363 1364.
69. S. Torii, H. Tanako, T. Anoda, Y. Simizu. A convenient preparation of maltol, ethylmaltol, and pyromeconic acid from 2-alkyl-6-methoxy-2H-pyran-3(6H)-ones. //Chem. Lett. 1976. N 5. P. 495 498.
70. T.M. Brennan, P.D. Weeks, D.P. Brannegan, D.E. Kuhla, M.L. Elliott, H.A. Watson, B. Wlodecki. A novel synthesis of maltol and related y-pyrones. // Tetrahedron Letters. 1978. N 4. P. 331 334.
71. P.D. Weeks, T.M. Brennan, D.P. Brannegan, D.E. Kuhla, M.L. Elliott, H.A.
72. Watson, В. Wlodeclci, R. Breitenbach. Conversion of secondary furfuryl alcohols and isomaltol into maltol and related у -pyrones. //J. Org. Chem. 1980. V. 45. N 6. P. 1109-1113.
73. R. Harada, M. Iwasaki. Syntheses of maltol and ethylmaltol. // Agricul. Biol. Chem. 1983. V. 47. N 12. P. 2921 -2922.
74. Z. Liling, X. Yinglong, L. Xianggao. Synthesis of maltol. //Huaxue Shijie. 1989. V.30.N 11. P. 492-493.
75. T. Constantinescu, S. Budrugeac, E. Puricel. Preparation of maltol by streptomycin hydrolysis. //Revistade Chimie (Bucharest, Romania). 1992. V. 43. N 11-12. P. 704-709.
76. H. Minion. The mechanism of maltol formation from the alkaline degradation of Streptomycin. // Sci. Record (Peking). 1957. V. 1. N 3. P. 19 24.
77. F. Hiroshi Physicochemical studies on antibiotics. V. Maltol reaction of streptomycin. //Ann. Repts. Takeda Res. Lab. 1955. V. 14. P. 23 28.
78. R.M.F. Mauske. Alkoloides of fumariaceous plants. XXIV. Corydalis ochotensis Turcz.J/ Canad. J. Res. 1940. V. 18 B. P. 75 79.
79. H.A. Тюкавкина, C.A. Медведева, С.З. Иванова, Г.В. Коровкина, А.Д. Сафонова. Способ выделения 2-метил-З-окси-у-пирона. А.С. № 515744 (Б. И. № 20. 1976).
80. S.K. Chattopadhyay, S. Srivastava, S. Kumar, K.V. Sashidhara, V. Tripathi. Process for the preparation of maltol from plants belonging to the genus Abies. Pat US 6384246. 2002.
81. B.M. Ушанова, A.B. Зиганшин, C.M. Репях. Выделение Мальтола из коры пихты сибирской углекислотным методом. // Химия природных соединений. 1998. Т. 34. № 1. С. 131 132.
82. М. Yasue, М. Itaya, М. Inagaki, Н. Katayama, N. Kawamura. Constituents of
83. Evodiopanax innovans. I Isolation of maltol and rhoifolin from the leaves // Yakugaku Zasshi. 1967. V. 87. N 3. P. 247 250.
84. M. Yasue N. Kawamura, K. Ishibashi, T. Kato. Studies on the constituents of Evodiopanax innovans. II. Constituents of the falen leaves and bark. Isolation and structure of innovanamine. //Yakugaku Zasshi. 1967. V. 87. N 6. P. 732 735.
85. M. Yasue, N. Kawamura, J. Sakakibara. Constituents of Evodiopanax innovans. IV. Isolation and structure of innovanoside and the water-soluble components. // Yakugaku Zasshi. 1970. V. 90. N 9. P. 1113 1117.
86. E.V. Lassak, J.T. Pinhey. The constituents of some Helichrysum species (family Compositae). //Austral. J. Chem. 1968. V.21. N 7. 1927 1929.
87. Takaishi Kiyokazu. Isolation of maltol from Cercidiphyllum japonicum. // Phytochemistry. 1971. V. 10. N 12. P. 3302.
88. K. Takaishi, M. Yoshikura, T. Washino. Isolation of maltol usingion exchange resins. Pat. JPN 47029365. 1972 (C.A. 1973. V. 78. N 7. 40624y).
89. K. Takaishi, Y. Kawahara, K. Ikebe. Maltol and sugars of the leaves of Cercidiphyllum japonicum. //Yakugaku Zasshi. 1973. V. 93, N 11, 1538 1542.
90. P. Tiefel, R.G Berger. Seasonal variation of the concentrations of maltol and maltol glucoside in leaves of Cercidiphyllum japonicum. // J. Sci. Food Agricul. 1993. V. 63. N1. P. 59-61.
91. N. Aoyagi, R. Kimura, T. Murata. Passiflora incarnata dry extract. I. Isolation of maltol and pharmacological action of maltol and ethyl maltol. // Chem. Pharm. Bull. 1974. V. 22. N 5. P. 1008 1013.
92. R. Soulimani, C. Younos, S. Jarmouni, D. Bousta, R. Misslin, F. Mortier. Behavioral effects of Passiflora incarnata L. and its indole alkaloid and flavonoid derivatives and maltol in the mouse. //J. Ethnopharmacology. 1997. V. 57. N 1. P. 11-20.
93. I. Ognyanov, S. Ivancheva, G.G. Zapesochnaya. Flavonoids and maltol in Geranium macrorrhizum L. Leaves. //Dokl. Bolog. Akad. Nauk. 1975. V. 28. N 12. P. 1621 1624.
94. H.M. Dort, P.P. Jagers, R. Heide, A J.A. Weerdt. Narcissus trevithian and
95. Narcissus geranium: analysis and synthesis of compounds. // J. Agricul. Food Chem. 1993. V. 41. N 11. P. 2063-2075.
96. S. Dae-Yeon, H. Yong-Nam, H. Byung-Hoon. Maltol, an antioxidant component of Korean red ginseng, shows little prooxidant activity // Arch. Pharmacal Res. 1996. V. 19. N2. P. 112- 115.
97. M. Takanao, M. Yoh-Ichi, S. Kazuhiro, H. Kenichi. Influence of temperature and holding time on yields of carbonization products and constituents of wood-vinegar from Sugi (Cryptomeria japonica D. Don) wood . // Mem. Fac. Eng. 2001. N30. P. 35-39.
98. M. Yoh-Ichi, S. Kazuhiro, H. Ken-Ichi, M. Takanao. Analysis of wood-vinegars prepared from Sugi (Cryptomeria japonica D. don) sapwood and its components. //Nippon Kagaku Kaishi. 2002. V 3. P. 385 391.
99. C.H. Алексеенко, В.А. Трофименко, O.A. Боков, Ю:А. Ревенко. Способ получения малътола из растительного сырья. Пат РФ 2063420. 1996.
100. С.И. Писарева, Н.В. Юдина, В.И. Пынченков. Способ получения малътола. Пат. РФ 2047608. 1993 (Б. И. № 31. 1995).
101. Г.А. Дергалева. Способ получения малътола из древесной зелени пихты сибирской. Пат. РФ 2129121. 1996 (Б. И. № 11. 1999).
102. В.М. Ушанова, A.B. Зиганшин, С.М. Репях Выделение малътола из коры пихты сибирской. //Химия природ, соедин. Т. 34. № 1. 1998.
103. В.И. Рощин. Способ получения малътола из древесной зелени пихты. Пат РФ 2183630. 2002 (РЖХим. 2002. 02.21-19Н.59П).
104. F.A. Carey, R.A. Sundberg. Advanced organic chemistry. 2007. 5-th Edition. Springer. 1199 p.
105. A. Baeyer, V. Viliger. Ueber die basischen Eineschaften des Sauerstoffs. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1901. V.34 (2). P. 2679 2698.
106. F. Arndt, E. Scholz, P. Nachtwey. Über Dipyrylene und über die Bindugsverhältnisse in Pyron-Ringsystemen. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1924. V. 57. N 9. P. 1903 1911.
107. F. Arndt, G.T.O. Martin, J.R. Partington. Studies in dielektric polarisation. Part
108. XII. Dipole moments and structure of thiopyrones and related compounds. // J. Chem. Soc. 1935. Part I. P. 602 603.
109. H.E. Jungnickel. Uber die mafianalytische Bestimmung des 2-metyl- 3-hydroxy-4pyrons (Maltol) undvermandter Verbindungen. // Pharmaz. Zentralhalle. 1961. V. 100. P. 114-116.
110. H.A. Тюкавкина, С.А. Медведева, С.З. Иванова, В.К. Воронов Малътол из хвои пихты сибирской. //Химия природ, соедин. 1972. N 5. С. 674 675.
111. J. Kresimir, М. Mladen, I. Islam. Preparation of 3-hydroxy- and 3-methoxy-N-heteroaryl-2-methyl-4-pyridones // J. Heterocycl. Chem. 1993. V. 30. N 2. P. 429 -433.
112. F.D. Mills. Syntesis of acetoxydihydromaltol acetate and dihydromaltol. // Carbohydrate Research. 1972. V. 23. P. 433 -436.
113. C.A. Медведева. Исследование фенольных соединений хвои некоторых видов пихты и лиственницы. // Дисс. канд. хим. наук. ИрИОХ СО АН СССР. Иркутск. 1973.
114. V.V.F. Bachmann, I. Pelyvas, P. Pudlo, J. Thiem. The use of simple sugars for the synthesis of chiral monophilic liquid crystals. //Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1992. V. 213. P. 57-65.
115. T.C. Kuehler, J. Fryklund, N-A Bergman, J. Wcilitz, A. Lee, H. Larsson. Structure-activity relationship of omeprazole and analogus as Helicobacter pylori urease inhibitors //J. Med. Chem. 1995. V. 38. N 25. P. 4906 4916.
116. F.G. West, C. Hartke-Karger, D.J. Koch, C.E. Kuehn, A.M. Arif. Intramolecular 4 + 3.-cycloadditions of photochemically generated oxyallyl zwitterions: a route to functionalized cyclooctanoid skeletons. // J. Org. Chem. 1993. V. 58. N 24. P. 6795 6803.
117. T. Thumin, M.P. Crozet, J.-C. Barriere. A Convenient method for the alkylation of tropolone derivatives and related a-keto hydroxy compounds. // Synthesis. 1999. V. 7. P. 1149-54.
118. A. Rumbo, A. Mourino, L. Castedo, J.L. Mascarenas. 3-Hydroxy-4-pyrones as Precursors of 4-methoxy-3-oxidopyridinium ylides. An expeditious entry to highly substituted 8-azabicyclo 3.2.1. octanes. I I J. Org. Chem. 1996. V. 61. N 18. P. 6114-6120.
119. G. Liu, S.C. Miller, F.W. Bruenger. Synthesis of lipophilic 3-hydroxy-2-metyl-4-pyridinone derivatives. //Synth. Commun. 1995. V. 25. N 20. P. 3247 3254.
120. K. Barral, R.C. Hider, J. Balzarini, J. Neyts, E.D. Clercq, M. Camplo. Synthesis and antiviral evalution of 3-hydroxy-2-metylpyridin-4-one dideoxynucleoside derivatives. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V.13. N 24. P. 4371 4374.
121. J.J. Molenda, M.M. Jones, D.S. Johnston, E.M. Walker, D.J. Cannon. Mobilization of iron by chiral and achiral and anionic 3-hydroxypyrid-4-ones. // J. Med. Chem. 1994. V. 37. N 25. P. 4363 4370.
122. T. Cablewski, A.F. Faux, C.R. Strauss. Development and application of a continuous microwave reactor for organic synthesis. // J. Org. Chem. 1994. V. 59. N 12. P. 3408-3412.
123. K.D. Raner, C.R. Strauss, R.W. Trainor, J.S. Thorn. A new microwave reactor for batchwise organic synthesis II J. Org. Chem. 1995. V. 60. N 8. P. 2456 -2460.
124. R.C. Fox, P.D. Taylor. Efficient syntheses ofN-alkyl-3-hydroxy-2-metyl-4(lH)-pyridinones from carbohydrate precursors. // Synth. Commun. 1999. V 29. N 6. P. 989-1002.
125. N.A. Epstein, J.L. Horton, C.M. Vogels, N.J.Taylor, S.A. Westcott. Synthesis and hydroboratoion of lipophilic hydroxy-pyridinones and their complexes withmolybdenum(VI). II Aust. J. Chem. 2000. V. 53. N 8. P. 687 692.
126. J.R. Rodrigues, A. Rumbo, L Castedo, J.L. Mascarenas. Straigtforward construction of fused 6,7,5-tricarbocyclic systems by tandem 5+2./[4+2] cycloadditions. //J. Org. Chem. 1995. V. 64. N 3. P. 966 970.
127. A. Rumbo, L Castedo, A. Mourine, J.L. Mascarenas. Temporary tethering strategies for 5+2. pyrone-alkene cycloadditions. //J. Org. Chem. 1993. V. 58. N21. P. 5585-5586.
128. E. Nogueira, E. Guitian, L. Castedo, A. Castineiras. Tandem benzyne cycloadditions leading to polycyclic compounds. // Aust. J. Chem. 1997. V. 50. P. 751 -754.
129. F. Feist, E. Baum. Ueber Bromderivate der y-Pyrone und die Haftfestigkeit der Halogene an a- und y-Pyronringen. // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1905. Part III. P. 3652 3674.
130. J. A. Lewis, D.T. Puerta, S.M. Cohen. Metal complexes of the trans-influencing ligand tiomaltol. //Inorg. Chem. 2003. V. 42. N 23. P. 7455 7459.
131. M. Shiozaki, T. Hiraolca. Fotochemistryn of /?-hydroxy-y-pyrone. A new synthesis of 3-methylcyclopent-2-en-2-ol-l-one from maltol. // Tetrahedron Lett. 1972. N46. P. 4655 -4658.
132. A. Beauchamp, R. L. Benoit. Chélates du germanium (IV) avec la lawsone, le maltol, la lawsone et la trichlorohydroxy p-benzoqynone: I. Propriétés acides-bases des a-hydroxycétones //Canad. J. Chem. 1966. V. 44. N 14. P. 1607 1613.
133. J. Hala, J. Smola. Solvent extraction of hafnium(IV) — XII. Aqueous hafnium(IV) complexes with 3-hydroxy-4-pyrones. Il J. Inorg. Nucl. Chem. 1972. V. 34. P. 1039- 1042.
134. K. Zborowski, R. Grybos, L.M. Proniewicz. Theoretical studies on the aromaticity of selected hydroxypyrones and their cations and anions. Part I—
135. Aromaticity of heterocyclic pyran rings. II J. Phys. Org. Chem. 2005. V. 18. P. 250-254.
136. N.J. Leonard, D. Choudhury. y- pyrones by isomerization. Substituted 3,5-dibenzyl-4H-pyran-4-ones. //JACS. 1957. V. 79. N 1. P. 156 160.
137. K. Yamada. Infrared and Ultraviolet spectra of a- and y- pyrones. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962. V. 35. P. 1323 1329.
138. M.J. Cook, A.R. Katritzky, P. Linda. Aromaticity of heterocycles. // Adv. Heterocycl. Chem. 1974. V. 17. P. 256-356.
139. H. Kiliani. Ueber Maltol. //Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1895. V. 28(1). P. 34.
140. J. Burgess, J. Fawcett, D.R. Russel, R.C. Hider, M.B. Hossain, C.R. Stoner, D. Van der Helm. Two polymorfic forms of of 3-hydroxy-2-metyl-4H-pyran-4-one (Maltol). //Acta Cryst. (C). 1996. V. 52. P. 2917 2920.
141. K. Zborowski, R. Grybos, L.M. Proniewicz. Vibrational and computational study on maltol (3-hydroxy-2-metyl-4H-pyran-4-onej polymorphism. II Vibrational Spectroscopy. 2005. V. 37. P. 233 236.
142. С.Ф. Бурейко, H.C. Голубев, К. Пихлая, И. Маттинен. Образование бифуркационной водородной связи в комплексах диортозамещенных фенолов в растворе. IIЖСХ. 1991. Т. 32. № 1. С. 87 92.
143. I. Rozas, I. Alkorta, J. Elguero. Bifurcated hydrogen bonds: three-centered interactions. II J. Phys. Chem. A. 1998. V. 102. N 48. P. 9925 9932.
144. S.F. Bureiko, N.S. Golubev, K. Pihlaja. Spectroscopic studies of bifurcated HBs in solution. II J. Mol. Struct. 1999. V. 480. N 1-3. P. 297 302.
145. R.D. Parra, S. Bulusu, Х.С. Zeng. Cooperative effects in one-dimensional chains of three-center hydrogen bonding interactions. II J. Chem. Phys. 2003. V. 118. P. 3499.
146. R.S. Rathore, Т. Narasimhamurthy, Т. Vijay, H.S. Yathirajan, P. Nagaraja Proton-bifurcated C-H.(0,0) hydrogen bonds in 2,3-dichloro-6-nitrobenzylaminium chloride. II Acta Cryst. (C). 2006. V. 62. P. 36 38.
147. K.M. Harmon, S. Pillar. Hydrogen bonding. Part 84. Infrared spectral evidence for three-center NHF bonds in a variety of tertiary amine-hydrogen fluoride compounds. II J. Mol. Struct. 2005. V. 740. P. 75 80.
148. A. Liu, Z. Lu, J. Wang, L. Yao, Y. Li, H. Yan. NMR detection of bifurcated hydrogen bonds in large proteins. II J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. P. 2428 -2429.
149. A. Peluso, C. Adamo, G. Del Re. A theoretical analysis of excited state proton transfer in 3-hydroxyflavone. Promoting effect of a low frequency bending mode. 11 J. Mathemat. Chem. 1992. V. 10. P. 249 274.
150. C.A. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga. Antioxidant properties of plant-derived compounds. II Trends Plant Sci. 1997. V. 2. P. 152 159.
151. G.A. Sim, J.M. Robertson, Т.Н. Goodwin. The crystal and molecular structure of benzoic acid. // Acta Cryst. 1955. V. 8. P. 157 164.
152. А.Д. Помогайло, И.Е. Уфлянд. Макромолекулярные металлохелаты. М.: Химия. 1991.
153. А.Д. Гарновский, И.С. Васильченко, Д.А. Гарновский Современные аспекты синтеза металлокомплексов. Основные лиганды и методы. Ростов-на-Дону: ЛаПО. 2000. 353 с.
154. М.М. Finnegan, S.J. Rettig, С. Orvig. Neutral water-soluble aluminum complex of neurological interest. II J. Am. Chem. Soc. 1986. V. 108. P. 5033 — 5035.
155. M.M. Finnegan, T.G. Lutz, W.O. Nelson, A. Smith, C. Orvig. Neutral water-soluble post-transition-metal chelate complexes of medical interest: aluminumand gallium tris(3-hydroxy-4-pyronates). II Inorg. Chem. 1987. V. 26. P. 2171 -2176.
156. S.J. Greaves, W.P. Griffith. Surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS) of ligands and their complexes on silver sols I. Maltol, tropolone and their complexes with group VIII and group VI metals. II Polyhedron. 1988. V. 7. P. 1973 - 1979.
157. E. Hendawy, M. Ahmed. Complexes of osmium(III) derived from 0,0-donor ligands. II Polyhedron. 1990. V. 9. P. 2309 2314.
158. M.A. Barrand, B.A. Callingham, P. Dobbin, C.R. Hider. Dissociation of a ferric maltol complex and its subsequent metabolism during absorption across the small intestine of the rat. II Br. J. Pharmacol. 1991. V. 102. P. 723 729.
159. S.S. Marwaha, J. Kaur, G.S. Sodhi. Organomercury(II) complexes ofkojic acid and maltol: synthesis characterization, and biological studies. // J. Inorg. Biochem. 1994. V. 54. P. 67 74.
160. Y. Yoshikawa, E. Ueda, K. Kawabe, H. Miyake, H. Sakurai, Y. Kojima. New insulin-mimetic zinc (II) complexes; bis-maltolato zinc(II) and bis-2-hydroxypyridine-N-oxido zinc(II) with Zn(04) coordination mode. II Chem. Lett. 2000. V. 8. P. 874-875.
161. S.I. Ahmed, J. Burgess, J. Fawcett, S.A. Parsons, D.R. Russell, S.H. Laurie. The structures of bis-maltolato-zinc(II) and of bis-3-hydroxy-l ,2-dimethyl-4-pyridinonato-zinc(II) and-lead(II). //Polyhedron. 2000. V. 19. P. 129- 135.
162. M.C. Barret, M.F. Mahon, IC.C. Molloy, J.W. Steed, P. Wright. Synthesis and
163. Structural Characterization of Tin(II) and Zinc(II) Derivatives of Cyclic a-Hydroxyketones, Including the Structures of Sn(maltol)2, Sn(tropolone)2, Zn(tropolone)2, and Zn(hinokitiol)2. II Inorg. Chem. 2001. V. 40. P. 4384 4388.
164. M. Melchior, S.J. Rettig, B.D. Liboiron, K.IT. Thompson, V.G. Yuen, J.H. McNeill, C. Orvig. Insulin-Enhancing Vanadium(III) Complexes. II Inorg. Chem. 2001. V. 40. 4686-4690.
165. W. Dabros, D. Dziga, R. Grybos, A.M. Kordowiak. Biochemical and morphological alterations in rat liver Golgi complexes after treatment with bis(maltolato)oxovanadium(IV) BMOV. or maltol alone. II Pathol. Res. Pract. 2000. V. 196. P. 561 -568.
166. A.G. Baro, I. Andersson, L. Pettersson, A. Gorzsas. Speciation in the aqueous peroxovanadate-maltol and (peroxo)vanadate—uridine systems. // Dalton Trans. 2008. N8. P. 1095 1102.
167. H.E. Jungnickel, W. Klinger. The g-pyrone derivatives, meconic acid and maltol 2-methyl-3-hydroxypyrone., as specific indicators for complexometric iron determination. II Pharmazie. 1963. V. 18. P. 128 130.
168. H.E. Jungnickel, W. Klinger. Colorimetric determination of molybdenum with 2~methyl-3-hydroxy-g-pyrone (maltol). II Z. Anal. Chem. 1964. V. 202(2). P. 107 -112.
169. H.E Jungnickel, W. Klinger Photometric determination of vanadium with 2-methyl-3-ydroxy-g-pyrone (Maltol). HZ. Anal. Chem. 1964. V. 203. P. 257 260.
170. C. Gerard. Studies of neutral complexes of kojic acid and maltol with divalent manganese, cobalt, nickel, copper, and zinc cations. Bull. Soc. Chim. Fr. 1979. V. l.P. 451-456.
171. H. Morita, S. Shimomura, S. Kawaguchi. The syntheses and properties of bis(3-hydroxy-2-methyl-4-pyronato) complexes of bivalent metalions. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. V. 49. P. 2461-2464.
172. H. Morita, Y. Hayashi, S. Shimomura, S. Kawaguchi. Syntheses and properties of bis(3-hydroxy-2-methyl-4-pyronato) complexes of chromium(III), mangane-se(III) and iron(III). //Chem. Lett. 1975. V. 4. P. 339 342.
173. A.R. Katritzky, R.A. Jones. Infra-red absorption of heteroaromatic and benzenoid six-membered monocyclic nuclei — XI. Pyr-4-ones andpyr-4-thiones. // Spectrochim. Acta. 1961. V. 17. P. 1 128.
174. Y. Muracami, K. Mera. Complexing behavior ofkojic acid with metal ions. III. Infrared studies of bivalent metal-kojate. II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1966. V. 39. P. 396-397.
175. C. Gerard, R.P. Hugel. Thermodynamic stabilities of maltol and kojic acid complexes with divalent transition metals: manganese, cobalt, nickel, and zinc. II J. Chem. Res. (S). 1978. V. 10. P. 404 405.
176. T. Hedlund, L.O. Oehman. Equilibrium and structural studies of silicon(IV) and aluminum(III) in aqueous solution. 19. Composition and stability of aluminum complexes with kojic acid and maltol. 11 Acta Chem. Scand. (A). 1988. V. 42, P. 702 709.
177. N.K. Dutt, U.V.M. Sharma. Chemistry of lanthanons. XXVI. Formation constants of rare earth complexes with 2-methyl-3-hydroxy-4-pyrone (maltol). II J. Inorg. Nucl. Chem. 1970. V. 32. P. 1035 1038.
178. V.K. Hermann. Maltol ein Aromaforderer? // Fruchtsaft-Industrie. 1963. V. 8. N 4. P. 215 - 219.
179. E.B. Борисенко. Ароматизатор, придающий вкус и аромат сливочного масла. Пат. РФ 2170034. 2001 (РЖХим. 2001. 01.21-19Р1.258П).
180. Е.В. Борисенко, Ю.И. Алексеева, С.А. Климова. Моделирование органолептических свойств маслоэюировой продукции с использованием ароматизаторов "Скорпио-Аромат". II Масложир. пром-сть. 2004. N 3. С. 37-38
181. Е.В. Борисенко, Ю.И. Алексеева, С.А. Климова. Ароматизаторы молочно-сливочной группы. // Масложир. пром-сть. 2004. N 1. С. 27 28.
182. H. Beitter. Preservation of coffee aroma. Pat. Ger. 952,145. 1956. (C.A. 1959. V. 53. P. 18334e).
183. H. Beitter. Stabilizing coffe. Pat. Ger. 964,199. 1957. (C.A. 1959. V. 53. P. 22612b).
184. H. Klein, T.Glinsner, M. Natter, I. Steiner. Influential factors on the absorption integral in terms of taste stability. // Monatsschr. Brauwiss. 2000. V. 53. N 11 — 12. P. 217-222.
185. T. Merl, H. Beitter. Zum Nachweis von Maltol und von Salicylsaure neben Maltol. HZ. Lebensmittel-Unters. Forsch. 1928. V. 56. P. 472 474.
186. В.И. Рощин, B.C. Султанов. Антиоксидантное и антирадикалъное средство. Пат. РФ 2178303. 2002 (РЖХим. 2002. 02.11-190.179П).
187. K.-G. Lee, Т. Shibamoto. Antioxidant properties of aroma compounds isolated from soybeans and mung beans. // J. Agric. Food. Chem. 2000. V. 48. N 9. P. 4290-4293.
188. A. Wei, К. Mura, T. Shibamoto. Antioxidant activity of volatile chemicals extracted from beer. //J. Agric. Food. Chem. 2001. V. 49. N 8. P. 4097 4101.
189. K. Yanagimoto, H. Ochi, K.-G. Lee, T. Shibamoto. Antioxidant activities of fractions obtained from brewed coffe. // J. Agric. Food. Chem. 2001. V. 49. N 8. P. 4097-4101.
190. K. Murakami, M. Ito, Y. Tanemura, M. Yoshino. Maltol as an antioxidant: Inhibition of lipid peroxidation and protection of NADP-isocitrate dehydrogenase from the iron-mediated inactivation. II Biomed. Res. 2001. V. 22. N 4. P. 183 -186.
191. B.A. Косолапов, O.B. Островский, A.A. Спасов. Влияниеантиоксидантных средств на процессы хемилюминесценции. II Сб. трудов Российск. национальн. научно-практ. конф. «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». Смоленск. 2001. С. 40-41.
192. K.-Y.M. Lee, A. Paterson, J.R. Piggott, G.D. Richardson. Perception of whisky flavour reference compounds by Scottish distillers. //J. Inst. Brew. 2000. V. 106. N4. P. 203 -208.
193. T. Niederauer Aroma and flavor enhancers. Basic principles of their application. //Fleischwirtschaft. 1995. V. 75. N 1. P. 28 31.
194. A.C. Булдаков. Пищевые добавки: Справочник. С-Петербург. 1996. С. 136.
195. O.J. Samuel. Improving of tobacco aroma. Pat. US. 2,766,145. 1956. (C.A. 1957. V. 51. P. 3942h).
196. T. Pienemann, G. Peters. Aromatisierte rauchbare artikel. Pat. Ger. 19957486. 2001. (РЖХим 2003. 03.01-19Р1.306П).
197. A.A. Schleppnik, M.L. Offedehl. 4-Pyrones as flavor enhancers. Pat. US 3,455,960. 1969. ( C.A. 1970. V. 72. N 5. P. 21609g).
198. D.L.J. Opdyke. Monografce raw materials. Maltol. //Food Cosmet. Toxicol. 1975. V. 13. P. 841 -843.
199. C. Dampeirou. Nouvelles compositions depigmentantes et leur procédé d'obtention. Pat. FR 2804863. 2001 (РЖХим. 2002. 02.10-19Р2.65П).
200. Y. Iiasegava, S. Saito, O. Yamashito, Y. Fujicura. Composition to be applied to hair or skin. Pat. JPN 6204229. 2001.
201. A.O. William. Animal feeds containing maltol. Pat. U.S. 3,338,718. 1954. (C.A. 1967. V. 67. P. 115983y).
202. W.J. Hale. Seed germination. Pat. U.S. 2,690,388. 1954. (C.A. 1955. V. 49. P. 1271d).
203. F. Liming, P. Huazhen. Pharmaceutical compositions containing maltol for terapeutic use. Pat. CN 1090755. 1993.
204. S.L. Forusz, L. Hanlan, R.M. Muatine. Compositions for increasing bone density. Pat. 6436446. 2002.
205. J.-W. Yoon, T. Kawamura. Diabetes prevention and treatment. Pat. Canada5,298,525. 1994 (C.A. 1994. V. 121. N 17. 195928f).
206. J.-W. Yoon. Diabetes prevention and treatment using gamma-pyrones. Pat. Canada 5,470,873. 1995 (C.A. 1996. V. 124. N 5. 45729q).
207. Y. Wang, S.J. Kays. Contribution of volatile compounds to the characteristic aroma of baked "Jewel" sweetpotatoes. // J. Am. Soc. Hortic. Sci. 2000. V. 125. N 5. P. 638-643.
208. F. Schved, M.D. Pierson, B.J. Juven. Sensitization of Escherichia coli to nisin by maltol and ethyl maltol. //Lett. Appl. Microbiol. 1996. V 22. N 3. P. 189 -191.
209. A.J.St. Angelo, K.L. Crippen, H.P. Dupuy, C.Jr. James. Chemical and sensory studies of antioxidant-treated beef // J. Food Sci. 1990. V. 55. N 6. P 1501 -1505.
210. Q. Chang'en, T. Junming. Research on modification technology of low-alcohol beer. //Niangjiu. 2002. V. 29. N 2. P. 77 78.
211. Y. Karaguel-Yueceer, K.R. Cadwallader, M. Drake. Volatile flavor components of stored nonfat dry milk. //J. Agricul. Food Chem. 2002. V. 50. N 2. P. 305-312.
212. P. Schieberle, T. Hofmann. Flavor contribution and formation of heterocyclic oxygen-containing key aroma compounds in thermally processed foods. // ACS Symposium Series. 2002. V. 826 (Heteroatomic Aroma Compounds). P. 207 — 226.
213. Y.-F. G. Wu, K. R. Cadwallader. Characterization of the aroma of a meat-like process flavoring from soybean-based enzyme-hydrolyzed vegetable protein. // J. Agricul. Food Chem. 2002. V. 50. N 10. P. 2900 2907.
214. K. Kumazawa, H. Masuda Identification of potent odorants in Japanese Green Tea (Sen-cha). //J. Agrie. Food Chem. 1999. V. 47. N 12. P. 5169 5172.
215. B.F. Simón, E. Cadahía, J. Jalocha. Volatile Compounds in a Spanish red wine aged in barrels made of spanish, french, and american oak wood. // J. Agrie. Food Chem. 2003. V. 51. N26. P. 7671 -7678.
216. Y. Sekiwa, K. Kubota, A. Kobayashi. Influence of free sugars by glycolysis onthe formation of the characteristic flavor in the brew of cooked clam. II J. Agric. Food Chem. 1997. V. 45. N 6. P. 2195 2198.
217. В.Г. Минаева, Флавоноиды в онтогенезе растений. Новосибирск: Наука. 1978.253 с.
218. M. Muto, K. Matsunaga, S. Imamura. H. Hasimoto. Platinum complex and its use as anticancer agent. Pat. JP 01132596. 1999.
219. C.A. Медведева, И.А. Антипова, C.A. Муха, H.A. Тюкавкина. Пат. РФ 2171805. 2001. Способ получения малътола. (РЖХим. 2002. 02.02 -190.203П).
220. В.Д. Пономарев. Экстрагирование лекарственного сырья. М.: Медицина. 1976. 204 с.
221. С.А. Муха, И.А. Антипова, С.А. Медведева. Свойства малътола и его посезонное распределение в хвое пихты сибирской. // Тез. докл. V Всерос. научн.-практ. конф. с междунар. участ. «Безопасность-2000». Иркутск. 2000. С. 245 246.
222. С.А. Муха, И.А. Антипова, С.А. Медведева. Малыпол и металлосодержащие комплексы малътола. II Тез. докл. молод, научн. шк.-конф. «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2001. С. 187.
223. С.А. Rice-Evans, N.J. Miller. G. Paganga. Antioxidant properties of phenolic compounds. II Trends Plant Sci. 1997. V. 2. P. 152 159.
224. G.A. Sim, J.M. Robertson, Т.Н. Goodwin. The crystal and molecular structure of benzoic acid. II Acta Cryst. 1955. V. 8. P. 157 164.
225. H.P. Koch. The infra-red spectrum of tropolone. 11 J. Chem. Soc. 1951. N 1-3. P. 512-515.
226. O.R. Rodig, M. Shiro, Q. Fernando. The crystal and molecular structure ofcitrinin. II Chem. Commun. 1971. N 23. P. 1553 1554.
227. A. Szabö, A. Kovacs. Hydrogen bonding and molecular vibrations of 2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone. II J. Mol. Struct. 1999. V. 510. P. 215 225.
228. H.H. Чипанина, C.A. Муха, C.A. Медведева, И.В. Стерхова, Т.Н. Аксаментова, B.K. Турчанинов. Солъватные Н-комплексы в протофильных средах. // Тез. докл. IV Всерос. научн. конф. «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар. 2006. С. 292.
229. M.J. Frisch, A.C. Scheiner, H.F. Schaefer, J.S. Binkley. The malonaldehyde equilibrium geometiy: a major structural shift due to the effects of electron correlation. II J. Chem Phys. 1985. V. 82. P. 4194 4198.
230. G. Gilli, F. Bellucci, V. Ferretti, V. Bertolasi. Evidence for resonance-assistedhydrogen bonding from crystal-structure correlations on the enol form of the ¡3-diketone fragment. ИJACS. 1989. V. 111. P. 1023 1028.
231. А.И. Вокин, Л.П. Ознобихина, A.M. Шулунова, C.B. Федоров, В.К. Турчанинов. Солъватохромия гетероароматических соединений. II ЖОХ. 2005. Т. 75. С. 1642- 1652.
232. D. Cook. Protonated carbonyl groups. y-Pyridone salts. // Canad. J. Chem. 1963. V. 41. P. 505.
233. R.N. Jones, C.L. Angell, T. Ito, R.J.D. Smith. The carbonyl stretching bands in the infrared spectra of unsaturated lactones. II Canad. J. Chem. 1959. V. 37, P. 2007 2022.
234. И.Г. Криворучка. Дис. канд. хим. наук. Молекулярное строение и диполъные моменты солъватных комплексов нитроазолов, анилинов и фенолов. Иркутск. 2002.
235. S. Bhatia, N.K. Kaushik, G.S. Sodhi. Studies on organomercury(II) complexes of maltol. II Bull. Chem. Soc. Jap. 1989. V. 62. P. 2693 2696.
236. D. Cook. Infrared spectra of 2,6-dimethyl-4-pyrone complexes. II Canad. J. Chem. 1961. V. 39. P. 1184- 189.
237. O. Exnero, J. Koudelka, S. Vasickova. Dipole moment of intramolecular hydrogen bond. 2-nitrophenol and its derivatives. II Coll. Czech. Chem. Commun. 1983. V. 48. P. 735-747.
238. М.И. Колесник. Диоксановый эффект в диполъных моментах некоторых замещенных бензола с внутримолекулярной водородной связью. // ЖФХ. 1974. Т. XLVIII. С. 1114 1118.
239. M.H. Abraham, P.L. Grellier, J.-L.M. Abboud, R.M. Doherty, R.W. Taft. Solvent effects in organic chemistry recent developments. II Can. J. Chem. 1988. V. 66. P. 2673-2686.
240. A.K. Бабко. Физико-химический анализ комплексных соединений в растворах. Киев: Изд. АН УССР. 1955. 328 с.
241. М.И. Булатов, И.П. Калинкин. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. JL: Химия. 1986. С. 280 — 284.
242. И.А. Антипова, С.А. Муха, С.А. Медведева. Определение состава и констант нестойкости комплексов малътола с ионами железа(Ш). // Изв. АН Сер. хим. 2004. № 4. С. 744 748.
243. Создание новых лекарственных препаратов. Материалы конференции. / Под ред. Е.Д. Гольдберга. Томск: Изд. Томского университета. 2007. 126 с.
244. В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск: Наука. 1990. 333 с.
245. С.А. Муха, И.А. Антипова, С.А. Медведева. Металлокоординационные соединения на основе 3-гидрокси-2-метил-4-пирона. // Междунар. научн.-практ. конф. «Человек. Среда. Вселенная». Иркутск. 2001. С. 115-116.
246. С.А. Муха, И.А. Антипова, С.А. Медведева, В.В. Сараев, Л.И. Ларина, A.B. Цыренжапов, Б.Г. Сухов. Синтез и свойства металлохелатов на основе природного у-пирона — малътола. // Химия в интересах устойчивого развития. 2007. Т. 15. № 4. С. 457 466.
247. С.А. Муха. О малътоле и его железосодержащем комплексе. II Тез. докл. молодежи, научн. конф. по органической химии «Байкальские чтения». Иркутск. 2000. С. 44.
248. С.А. Муха. Физико-химические свойства малътола и его железосодержащего комплекса. II Тез. докл. XIII зимней междунар. молодежи, научн. школы «Перспективные направления физико-химическойбиологии и биотехнологии». Москва. 2001. С. 81.
249. С.А. Муха. Комплексные соединения Fe(III), Bi(III), Al(III) и Cr(III) на основе 3-гидрокси-2-метил-4-пирона. // Матер, третьей молодежи, шк.-конф. по орг. синтезу (YSCOS-3). С.-Петербург. 2002. С. 315.
250. Н. Morita, Н. Sakurai, S. Shimomura, S. Kawaguchi. Palladium(II) complexes derived from the reactions of bis(3-hydroxy-2-methyl-4-pyranato)palladium(II) with some bidentate nitrogen bases. II Trans. Met. Chem. 1977. V. 2. P. 210 — 212.
251. С.А. Муха. Синтез металлокомплексных соединений З-гидрокси-2-метил-4-пирона. // Тез. докл. V молод, научн. шк.-конф. по орг. химии. Екатеринбург. 2002. С. 310.
252. P.A. Jordan, N.J. Clayden, S.L. Heath, G.R. Moore, A.K. Powell, A. Tapparo.
253. Defining speciation profiles of Al3+ complexed with small organic ligands the Al3+ -heidi system. II Coord. Chem. Rew. 1996. V. 149. P. 281 309.
254. C.A. Альтшулер, Б.М. Козырев Электронный парамагнитный резонанс соединений элементов промежуточных групп. М.: Наука. 1972. 672 с.
255. В.В. Сараев, Ф.К. Шмидт. Электронный парамагнитный резонанс металлокомплексных катализаторов. Иркутск: Изд. ИГУ. 1985. 344 с.
256. И.Н. Маров, Н.А. Костромина. ЭПР и ЯМР в химии координационных соединений. М.: Наука. 1979. 268 с.
257. J.A. Lewis, D.T. Puerta, S.M. Cohen. Metal Complexes of the trans-Influencing Ligand Thiomaltol. II Inorganic Chemistry. 2003. V. 42. P. 7455 -7459.
258. K. Murakami, M. Ito, Ya. Tanemura, M. Yoshino. Maltol as an Antioxidant: Inhibition of Lipid Peroxidation and Protection of NADP-Isocitrate Dehydrogenase from the Iron-mediated Inactivation. II Biomedical Research. 2001. V. 22. P. 183- 186.
259. M.R. Snow, E.R.T. Tiekink. An X-ray crystallographic study of tris(0-methyl dithiocarbonato)-arsenic(III), -antimony(III) and -bismuth(III). II Australian J. Chemistry. 1987. V. 40. P. 743 750.
260. M. Бек, И. Надьпал. Исследование комплексообразования новейшими методами. М.: Мир. 1989. 411 с.
261. И.А. Антипова, С.А. Муха, С.А. Медведева. Исследование равновесных состояний реакции комплексообразования мальтола с ионами Fe3+. И Сборник матер. II Всерос. конф. «Химия и технология растительных веществ». Казань. 2002. С. 100.
262. И.А. Антипова, С.А. Муха, С.А. Медведева. Малътол из хвои пихты сибирской как перспективный природный детоксикант. II Матер, междунар. научн. конф. "Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений". Алматы. 2003. С. 100.
263. И.А. Антипова, С.А. Муха, С.А. Медведева. Состав и стабильность комплексов мальтола с ионом Al(III). II Химия в интересах устойчивого.развития. 2005. T. 13. № 3. С. 379 383.
264. Неорганическая биохимия. / М.Е. Вольпина, К.Б. Яцимирского. {Inorganic Biochemistry. / G. L. Eichhorn). Изд. Мир, M. 1978. 712 с.
265. И.А. Антипова, С.А. Муха, С.А. Медведева, Б.Г. Сухов. Малътол -перспективный у-пироновый синтон для получения биологически активных соединений. // Тез. докл. III Всерос. конф. «Химия и технология растительных веществ». Саратов. 2004. С. 170 -171.
266. Б.Г. Сухов, С.А. Муха, И.А. Антипова, С.А. Медведева, Ю.А. Григорьева, А.И. Илларионов, Ф.Ю. Чувашев, Б.А. Трофимов. Тозилат и трифлат малътола, обладающие нелинейно-оптическими свойствами. IIХГС. 2006. Т. 473. № 11. С. 1725- 1727.
267. И.А. Антипова, С.А. Муха, Б.Г. Сухов, С.А. Медведева. Малътол как перспективная природная модель функционализации у-пиронов. II Тез. докл. научн. школы-конф. по органической химии. Казань. 2005. С. 279.
268. Э. Штерн. К. Тиммон. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии. М.: Мир. 1974. 296 с.
269. О.В. Свердлова. Электронные спектры в органической химии. JL: Химия 1985.248 с.
270. Э.С. Воронин, B.JI. Стрижевский. Параметрическое преобразование инфракрасного излучения с повышением частоты и его применение. II Усп. физ. наук. 1979. Т. 127(1). С. 99 128.
271. Л.Г. Коренева, В.Ф. Золин и Б.Л. Давыдов. Нелинейная оптика молекулярных кристаллов. М.: Наука. 1985. С. 200.
272. J.R. Heflin, A.F. Garito. In: Electroresponsive Molecular and Polymeric Systems. / T.A. Skotheim, N.Y., Basel. Hong Kong: Marsel Dekker Inc. 1988. V. 2. P. 1.
273. K.D. Singer, J.E. Sohn. In: Electroresponsive Molecular and Polymeric System, eds. T.A. Skotheim, N.Y., Basel. Hong Kong: Marsel Dekker Inc. 1988. V. 2. P. 49
274. P. Günter. Nonlinear Optical Effects and Materials. Springer Series in Optical
275. Sciences. N.Y.: Springer-Verlag. 2000. P. 540.
276. В.Д. Молоков, Е.М. Казанкова, Х.С. Лапушинская, С.А. Медведева, С.А. Муха, И.А. Антипова. Определение токсичности малътолата калы{ия. II Матер, межрег. науч.-пр. конф. «Актуальные проблемы и перспективы развития стоматологии». Якутск. 2003. С. 56-61.
277. G. М. Sheldrick, SHELXS-97, SHELXL-97, Programs for Crystal Structure Determination and Refinement. Göttingen University, Göttingen (Germany). 1997.
278. S.K. Kurtz, T.T. Perry. A Powder Technique for the Evaluation of Nonlinear Optical Materials. II J. Appl. Phys. 1968. V. 39. 3798.
279. А.И. Оболенская, В.П. Щеголев, Г.Л. Аким, Э.Л. Аким, Н.Л. Коссович, И.З. Емельянова. Практические работы по химии древесины и целлюлозы. / Под ред. В.М. Никитина. М.: Лесная промышленность. 1965. С. 51.
