Новые биоаналогичные макромолекулярные системы на основе природных аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ТК1ПИГС:К»ИП'ОСУДАРСТВК1И1ЫГ1 УНИВЕРСИТЕТ им. И.А. джлвлхишвили

На права! рукописи

. прН 2 ^ и

Харалзе Дарелжаи Петровна

Новые биоаналогичные макромолекулярныс системы на остове природных аминокислот

02. 00. 03 - Органическая химия (Химия высокомолекулярных соединений)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук*

ТБИЛИСИ 1998

Работа выполнена в Институте молекулярной биологии и биофизики ЛИ Груши

Научный консультант:

Кяцарава Р.Д.

Доктор химических наук, профессор;

Официальные оппоненты: Папава Г.111.

Цомая Н. 11.

Доктор химических наук, профессор;

Доктор химических наук, профессор;

Угрехелндзе Д.Ш. - Доктор биологических наук.

чл.-корр. АН Груши, профессор;

Ведущая организации - Тбилисский Технический Университет, кафедры органической химии и технологии органических соединении;

Защита диссертации состоится «----»---------------------- 1998 г. в------час.

на заседании Специализированного совета(СЬ 02.03 С Х» I) химическог о факультета ТГУ.

■ С диссертацией можно, ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан «---»------:-1998 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук,

доцент: ^ ^ t evKM fot Вардосанидзе

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из актуальных проблем современной химик является конструирование биоаналогнчнмх, биодеградируемых макромолекулярных систем для решения сложнейших проблем биомеднцины: создания хирургических материалов и лекарств нового поколения, исскустценных систем, носящих биологические функции живого организма, систем вызывающих специфические реакции, мобили-зируя природные силы организма и т.д. Новые системы должны сочетать, с одной стороны хорошие инженерные свойства, с другой стороны, биосовисстнмость и бно-дегралируемость. Важным лимитирующим фактором при конструировании биодеградируемых систем является возможная токсичность как самих полимерных материалов, так и продуктов их деградации. Исходя из вышез*зложенного, бесспорным является интерес к материалам созданным на основе мономеров природного происхождения.

Анализ работ, проведенных до наших исследовании по созданию биодерадируемых полимеров на основе природных мономеров, дает основание для заключения, что существующие материалы не полностю удовлетворяют возраешке современные требования. Среди доступных биодеградируемых полимеров бесспорными лидерами сегодня являются полимеры АВ типа на основе природных а-окенкнелот - поли-а-эфнры, которые, однако, далеки от совершенства. Их ^содержащие аналоги на основе а-амннокислот - поли-а-аминокмелоты - синтетические аналоги белков — оказались малопригодны в качестве биоматериалов из-за повышенной иммуноген-ности^еудовлетворнтельных инженерных свойств и т.д.

Исходя из вышеизложенного, мы решили использовать аминокислоты в качестве «строительных» блоков н осуществить синтез гетероиепных полимеров т.н. ААВВ типа. Физиологическая природа аминокислот, их разнообразие, широкий спектр свойств с одной стороны н неканоническое строение полимерных цепей и содержание в них разнообразных гетеросвязей, с другой стороны, должны были обусловить неординарные свойства подобных систем.

На данном этапе новые достижения в науке о биоматерналах практически зависят от свойств новых полимеров, созданных с заранее заданными свойствами, с уникальными физико-химическими н биологическими свойствами. По мнению многих экспертов биоматериалы по популярности опередили даже, материалы для радиоэлектроники. В этой области достигнуты определенные успехи, ио технология биоматериалов только начинает развиваться н здесь открываются неограниченные возможности.

Цель работы. Работа посвящается синтезу новых бноаналогичных макромоле-кулярных систем ААВВ типа на основе природных аминокислот, с использованием в качестве бис-нуклеофильиых н бис-электрофильны* мономеров гидрофобных бифункциональных, а также полифуикциоиальных аминокислот я их различных производных, синтезу полимеров с широкой гаммой свойств и высокой совместимостью с живой тканью, скорость биодаградации которых можно регулировать в широких пределах. Значительной составной частью работы, которая должна была определить достижение основной цели, является синтез мономеров: активированных эфиров а-

аминодикарбоновых и диацнл-бис-а-амннокнслот, циклических активированных эфира® - бис-оксазолинонов, (V, N'-бис -триметилснлнльных производных алкнло-выж эфиров а-диаминокарбоновых кислот, солен сыи-алкилеидиэфиров бнс-а-ами-нокислст, изучение их свойств н реакционной способности. Для достижения конечной дели необходимо было подобрать методы пэликондеисаини, приемлемые для гимтем полимеров медицинской квалификации, изучить их закономерности, что важно как для развития метода поликонденсаиии как фундаментальной науки, так и для разработки простых, удобных методов синтеза полимеров биомедниннского нгзм.чгккк. Для выявления ценных с практической точки зрения полимеров необходимо была изучить их физико-химические и биологические (токсичность, бносов-местимость, биодеградация ш vitro и ш vivo ) свойства, выбрать информативный, удо§ньай метод исследования бнодеградации, установть зависимость между строением Ез свойствами полимеров, провести испытание полученных полимеров в качестве носителей лекарственных препаратов, хирургических материалов, биоактивных полимерных композитов и т.д. Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование по синтезу и изучению физико-химических и биологических свойств гетероцепных, бноаналогнч-ных, биодеградируемых полимеров ААВВ тнпа на основе природных аминокислот. Впервые осуществлен синтез высокомолекулярных полимеров ААВВ типа на основе полифункинональных а-диаминокарбоновых, а-амнподнкарбоновых кислот, днме-ризоаанных производных бифункциональных аминокислот -N',N'- днацил-бис-ами-нокг.слот, солей а,ю-алкилеидтфиров бне-а-аминокнелот методом активированной поликонденсаиии, в ряде случаев сочетанием силилышй и активированной полн-кондексацин. Изучены основные закономерности вышеупомянутых процессов no.ni-копденсашш. Впервые показано преимущество активированной поликонденсаиии по сравнению с другими методами для синтеза полиэфирамиаов иа основе аминокислот. Впервые синтез полимеров с днпептиднымн и трипептндными фрагментами в основной цепи осуществлен по схеме, соласно которой формирование пептидных связей одновременно является и процессом роста полимерных цепей. Впервые на осковг аминокислот получены функциональные, водорастворимые полиамнноамн-дьг и гаолнамидокиелоты, которые способны к дальнейшим полимераиалогнчным превращениям. Получены активированные, а также водорастворимые неионноген-ныг формы поликислот. С целью повышения скорости биодеградацни полиамидов впервые осуществлен их синтез с применением телехелнческнх олнгопептндов L-фенилаланина и Ь-леицнна.

Впервые получены активированные эфиры М-защишенных а -аминодикарбоно-зыг кислот (аспарагиносон к глутаминовой) и ¡\,ГЧ'-диацил-бис-а-амннокислот. Усовершенствованы методы синтеза N /«¡'-диацил-бис-амннокислот н бнс-оксазолн-иоков. Впервые изучена кинетика аминолиза бис-оксазолннонов. На основе гидрофобные аминокислот и дколов получены дн-п-толуолсульфонаты а, <в-алкиленди> фирои Си:-а-ам>:нокислот, которьи дагат возможность включения сложноэфнрных связей в основную цепь полимера, разработаны методы их синтеза.

Проведены систематические «следовании по изучению физико-химических свойств полученных полимеров (растворимость, фазовое состояние, термические

свсйстзя). Установлен*. линейная корреляция з логарифмических коор шнатах между ¡¡ритадгшгзй гаг^сстыо ло.чгвфираммдоз и нодгхулрнымч массами. Установлена микроструктура аол5=жш«дов, полученных на основе лнгиня. Опрсдел ны колфигу-psisuü эфирных я кислотных форм полн-аднпоил-Ь-лнзнноа и рплл'шых растворителях. Впервые получены бмодеграянруемые полюфираммлпые гидрофильные эластомеры, Изучена бнссоиместиместь полученных полимеров, бнолеградация in r;Jí">. Впервые показана возможность спонтанной иммобилизации ферментов на ио-EspxüOCTíi лолнэфнрамндов, я также способность их нмирегилнпн с сохранением я:ггввност.ч. Показана способность бнодеградацин лолвгэфирамндов iit vivo. Получены мякромолекулярные системы на основе аминокислот, скорость бнодеградацни которых можно регулировать а широких пределах.

Практическая ценность. Эфирные формы иолнамндоз синтезированных я. основе лшииа перспективны для получения различных изделия бномеднцинского назначения. На основе кислотно» формы ноли- М'^'-алмионл-бнс-Ь-лизни» получены кова-ягитко иммобилизованные формы ферментов (трипсина, а -химотрннеина, ком" :кса протеина) папайи), которым присуща высокая степень сязыванн:) белка, устойчивость к автолизу и термоинактиватш. {(мобилизованный папайи стабилен в физиологических условиях н перспективен как для внутреннего, так и местного и наружною применения. Возможность регуляции активности ш.'обилизоианного ланання н способность обратимого выделения открывает перспективу дли tro использования » биотехнологии. Оксютнламидная форма пол!:-№',!*<!'-ад!тонл-бнс-1.-лнз1!нл интересна » качестве заменителя плазмы крови. Получен физиологически активным нр парят- пол1".-№^с-ад!!!)Оил-бис-Ь-'л1ПШ1 с копалентио иммобилизованным дофамн-нем, который перспективен в качестве препарата пролонгированного действий. Полимеры полученные на основе полифункцнояальных аминокислот перспсктшшы ¡ли получения биодеградируемых гидре.-слей.

Высокая биосовместнмость сополиамида, получении;.. на основе \',№-терефгалонл-ОЬ-фенилалашша, М,\"-терефгалонл-ЪЬ-:!Ллнна (50:59 мол%) л гекслмстилендна-м!шз. а также данные иммунологических н токсикологических исследовании сопо-лкнеера, гемостатические свойства, способность дифференциации и наираолпшлго роста нервных клеток дает основание рекомендовать вышеупомянутый соло, нмер ¡(ля клинических испытаний.

Полнэфнрампды способные к деградации, легкоперерабатмваемые, ¡терснекгнгние материалы для создания аллонмплантантов, исскуственной кожи (протекторов ¡ют-ргадеиной кожи), протезов кровеносных сосудов, лечебных препаратов пролонгированного действия. Растворимость по.иофпрамняоз в летучих органических растворителях (этанол, хлороформ) открывает интересные перспективы ;мя ин'крокапсу-лпроязнкп биоактивных начал. Гидрофильные эластомериые полиэфирзмнды па основе леГшина перспективные материалы для создании нсскустиеиион кожи, протезов кровеносных сосудов, депонированных форм лекарств. Пмпрегннрованимс ферментом биоактивные композиты перспективны в качестве нсскуственноп ¡сохи, рассасывающихся хирургических матерка.- jb, систем контролируемого выделения лекарств и т.д. Полнэфирамиды, импрешнронаниыенепротеазиымн ферментами

перспективные материалы для создания нс*уственных желез, напр. для выделения инсулина п т.д. с

Личный вклад автора. В диссертационной работе обобщены научные данные полученные автором и квалификационных работ полученных под руководством автора. Апробации работы. Основные материалы были доложены на: IX Международном микросимпозиуме по поликонденсации. 1983 (Венгия, г.Будапешт); Международном симпозиуме «Макоо-83», IUPAC, 1983 (Румыния, г.Бухарест); VI Всесоюзном симпозиуме «Полимеры медицинского назначения», 1983 (Казахстан, г. Алма-Ата), VIII Национальном симпозиуме с Международным участием, «Полимеры 83» 1983 (Болтания, г. Варна); XXII Всесоюзной конференции по химии высокомолек. соед., 1985 (Казахстан, г. Алма-Ата); V Всесоюзном симпозиуме по инженерной энзимологии, 1985 (Грузия, Кобулетн); X Международном микроснмпозиуме по поликоиденсации, 1985 (Болгария, Солнечный берег); XI Международном микросимпозиуме по поли-коиденсашш, 1987 (Чехословакия, г. Прага); VU Всесоюзном симпозиуме по химии белков и пептидов, 1987 (Эстония, г.Таллин); VI Международной конференции «Полимеры в медицине н хирургии», 1989 (Голландия, г. Ливенхорт), XVII Всесоюзном научном симпозиуме, 1989 (Украина, г. Киев); XXII мнкросимпозиуме по лоликонденеащш, 1989 (Германия, г.Шверин); XVII Всесоюзной конференции «Синтез и" рсакионная способность органических соединений серы», 1989 (Грузия, г.Тбилиен)-Всесоюзном симпозиуме по химии пептидов, 1990 (Латвия, г. Рига); IX Всесоюзном симпозиуме «Синтетические полимеры медншшского назначения» 1991 (Россия, г.Звенигород); XXXIV Международном симпозиуме по макромолекулам, 1992 (Чехословакия, г.Прага); Россииско-Гсрманском симпозиуме «полимеры со специфическими свойствами», 1993 (Россия, г. Москва); съезде физиологов Грузни, 1995 (Грузия, г.Тбилиси); Международном симпозиуме «Новые подходы в синтезе полимеров и формировании макромолекул 1997 (Россия, Санкт-Петербург).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 научных статей в отечественных и международных журналах, 19 тезысов, 3 патента.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит 309 страниц машинописного текста, 28 рисунка, 52 таблиц, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, библиографии (250 наименований) и приложения,

. Содержание работы

1. Синтез мономеров 1.1. Синтез бис-нуклеофилов

1.1.1. Днгндрохлориды эфиров а-диаминокярбоновых (лизин.цистнн)

Для синтеза полимеров ААВВ типа в качестве диаминов использовали алкило-вые эфиры аминокислот. Эфнры лизина были синтезированы этерификацией моно-гндрохлорида лизина в абсолютном метаноле или этаноле в присутствии HCI, Днгидрохлориды эфиров лизина (схема I) : (L-Lys(OMe)*2HCI, L-Lys(OEt)'?HC[,

DL-Lys(0Et)»2HCI) - 1 (а, b, с), являясь промежуточными продуктами синтеза ялки-

ловых эфиров Ма-МЕ-бис-трнметг :снлилл1пинз, представляют самостоятельный интерес в качестве бис-пуклеофильных мономеров. Трудность их применения заключается лишь в очистке до небходимой кондиции - удалось очистить лишь Lys(OMe) 2HCI и на его основе осуществить синтез высокомолекулярных полимеров. Аналогично был получен яимегнловый диэфнр днгидрохлорнда L-цистина (2). НО HjN-pi-CHj-S-S-CHj-CH-NHj'HCl KCys)i(OMejb«2HCl (2) COOCHj ¿OOCIb

1.1.2 Алкиловые э^нры №. IN*- бис-трнметилсилиллизиня

Модификация функциональных групп в органических соединениях триялкилсн-лильнымн группировками дает возможность в мягких условиях осуществить высокоспецифические, селективные процессы. Кроме того склнлиронаниыс мономеры легко очищаются, Силмлированне улучшает растворимость мономеров, дает лоз-можиость использовать в поликонденсацнн концентрированные растворы. Силн-лированные мономеры, особенна диамины, устойчивы к воздействию светя и атмосферного кислорода н т.д.

Силилирование Lys(OMc) • 2HCI н Lys(OEt)»2HCi осуществили последующей схеме:

HCl • HjNCHiCHj^NIJj* HCl + 2R',N-Si(CH3)3 -►

COOR

1 (а, b, с)

-► (CH3),SilNHCH(CHj)4!VHSi(CH3)3 + 21Г2ММ1С1 (!)

toou

3 (а, b, с)

R= -CHj L (a); -C2Hs I. (b), -CiHr DL(c); R'= C;H;, CH3;

Полученные алкилопыс эфиры триметнлснлнллизнна: Si-Lys(OMe), Si-Lys(OEt) бесцветные жидкости, MswwsHt riepcroiiKoä и вакууме.

1.1.3 Ди-п-толуолсудьфонаты a.m—алкилендиэфирав _бис-«-яэдинокислот Использование дн-п-толуолсульфонатов а,а>— алкилеидюфиров бис-а-ачннокис-

лот в качестве бнс-нуклсофнльпых мономеров в поликонденсацнонных процессах ААВВ типа дгет возможность введения в основную полимерную цепь (на стадии синтеза мономеров) сложноэфирных групп, получения высокомолекулярных пол.ч-эфкрамидов регулярной структуры - поликонденсяцпояных аналогов ik -пдепси-пептидов, регулирования физико-химических свойств и скорости биодел рядацнк полиамидов. Синтез дн-п-толуолсульфонатов а,а>—алкилендиэфиров бис-а-амино-кнслот осуществили конденсацией различных L и DL аминокислот с дноламн л присутствии п-толуолсульфокислогы по схеме:

ZIIjNCIICOOH + lIO(CIb),OH + 1 (TosOll ЧЬО) -►

á -4H20

-------. TosOl' ll2NC:HCOO(CH;),OCOCIINíb'UOT«s (II)

h 'i, (-лл-х) к

R = - II (Giy); -С1Ь(А1а);-СНгСН(СНзЬ(1^и); -Oij —(Phe); -C»!(CH,b (Val);

-(C8b)jCíb(uLeu) s - С11(С»Ь)СИ.С1Ь (¡Leu); - (СШ)2ЗСИ., (Met); Tos OH = Clij -^^-SOjII;

- конфигурация аминокислоты, AA- обозначение аминокислоты, x - количсс.н» метиленооых групп в диоде.

В кчинще» смеси бензол/нитробензол (50:50 v/v ) процесс протекает гомагепво) в к закершаетсн в течение 2-3 часов. Во всех случаях получены мономеры с выходами близкими к количественным. В процессе синтеза заметная рацемизация оптически активных мономеров не неблюдается. Существенно отметить тот факт, что дёе-п-толуолсульфонаты а,щ~алкнлендиэфиров бис-а-амннокислот легко очищаются иерскрмсталлизаииск >п воды. Структура полученных продуктов была подтверждена методами элементного анализа и ИК-слсктроскопии. Их свойства приведены и таблице 1,

1.2. Синтез бис-энектрофнлов

I.2.Í. N ,№-д»ащ!л-бмс-а (или В ) аминокислоты (САВА, 5)

1)АРА являются интересными мономерами при помощи которых возможна осу-шссинть синтез различ ых полимеров на основе (нефункциональных аминокислот, внести и основную цсш, полимера фсрмснгспеннфцчсскне группы.

Конденсацию амннокнелот с дихлорангндрпдами проводили по реакции Шоттек/ Баумана на разделе фаз (бензол или толуол/вода) в присутствии NaOH:

C<,Ur,/UiO, NaOH

2Н2Мф1СООН + C1CO-R-COC1---►

К -i» IIOOCCIIMICO-R'-CONHCHCOOH (III)

к (5) к

где: R = -Н, -Gib, -СН(СН,)2, -(СН2)2С»13, -CH2Cl!(CJb)2. -CH(CBj)CH2CHj , -(СИзЬСНз, -Ciíj-Ph, -(C'lI;)rS-Cll,, А<1-(адамантнл-1-глншш), Ad-CHr( ß-:1дал'акгил-1-ялач|!н) ;

К'= -( Cll2)j- (а'), -^О)-(Ь');

Таблица 1

Характеристики ди-п-тддуслсудьфонатов-а.Ш-алкилеи дизфиров а-амннокислот

Вещество (4) Выход,% t „л. "с Брутто формула (молекулярная масса) Элементный анализ вычислено, %

С H N S

L -ViI-4 90 263-264 +15 (632.80) 53.38 7Л1 7.23 4.43 4.2! 10.13 Î0.08

J. -Val-« 94 212-214 +16 Cj.iUNjO.Ä (660.850 54.04 7.69 7.32 á-2á 3.74 ш. 10.09

L-I.eu-3 93 227-229 +9 С29 HjoNjOioSj (646.83} 5М2 53.85 Uâ. 7.17 4ЛЗ 4.07 9.91 9.96

L-Lcu-4 98 252-254 , +10 C.,„!h»N,0,Ä (660.85) 54.53 54.85 m 7.41 4Ц 4.14 9.70 10.02

L-Leu-6 99 130-192 +10 CMH52NJOI0S2 (688.9!) 35Л9 56.12 Г61 8.15 4.07 9.31 9.46

L-iLcu-4 96 242-244 +20 CÄ.NjO.Ä (660.85) 54.53 54.49 m 7.39 4.24 4.03 9.70 9.61

li-íLtu-б SS 198-201 +22 (688.91) 55.79 55.95 m 7.72 4.07 3.89 9.31 9.36

Pl.-nLeu-4 97 216-218 0 C.,ÏÎ4»N,0,& (660.85) 54.53 54.71 Г32. 7 38 4.24 4.10 9.70 9.84

L-Phe-2 90 233-235 +27. C34H„N20,OS, (700.82) Ж22 58.15 5.75 5.63 4.00 4.06 2J5 9.10

L-Phs-3 96 255-257 +28 CssHaNjO.oS, (7! 4.86) 58.81 59.06 M2. 3.92 3.92 4.05 8.97 8.85

L-Phs-4 94 235-237 +30 CwHwNjO.A (728.89) Ш2, S 9.34 6.08 5.34 3.84 6.34 8.SO 3.55

DL-Phe-4 92 220-222 0 CJblä„N2O10S: (728.89) г 59.32 39.43 6.08 6.26 3.84 3.78 8.80 8.69

L-P!>e-6 Í 99 2i3-215 KM Cï.lUNjO.nS: (756.94) 60.39 60.63 Г Al? 6.S6 3.73 3.60 MI 8.56 """" 18.40 Hi. 4 8 ""l7.69 17.83

42 2U-2U 19ÍM93 ? ) CjHÏ^N.O. <696.93* £3.26 -'S.37 Í2J21 6.36 6.29 ж I'M 4.02 1.89 AM. 3.5S

Характеристики полученных соединении приведены в таблице 2.

Для синтеза ПАВА использовали различные аминокислоты, среди них змино лоты с адамантшпсвыми цикламг, которым присуща антивирусная активность получения потенциально физиологически активных полимеров. Аналогичным образом осуществили синтез Г^'-диаиил-бис-р-аминокнелот (6):

НООС-С11,-СШ<,^!1СО-К-СО-!\11-СШГ-СИ--СООН (6)

1.2.2. Активированные эфиры (АГЛ

Использование актквираванных эфиров дает возможность проведения поля денсацнонных процессов й мягких условиях. Нами были синтезированы актив ванные эфиры различных алифатических и ароматических дикарбоновых кисло N-заишщшных аспарагиновой н глутаминовой кислот, N ,1S" -диацил-бис-ам кислот.

а) АЕ дикарбоновых кислот получали при помощи т.н. «сульфитного» метода in $¡tu по слсдуюей схеме:

4Ру

НООС-К-СООН + 2НО-Х + 2SOC!j -► XOCO-R-COOX (IV)

Л РуНП (7)

где: R = -(CH,)2-, -(СН,),-, -(СП:)»-, ' ~[0Г '

В качестве активирующих групп были использованы различные кислые фено. N-оксисукциннмид (см. схему V).

б) АЕ аспарагиновой и глутаминовой кислот. Для синтеза полимеров ААВЗ биомедицинского назначения интересными мономерами явтяются Гч'-защнще! аспарагинован ч глутаминовая кислоты. Особый интерес представляет глуз новая кислота, которая является побочным продуктом сахарного производства ее основе возможно осуществление синтеза дешевых биомедицннскнх матери: Для защиты аминогрупп аспарагиновой и глутаминовой кгслот были нспользое ацетильная (а), бензоильная (Ь ), фталильиая (с) группы:

НООС-СН-(СН2).-COOK + 2НО-Х ——►ХООС-СН-(СН2).-СООХ

¡ЧТШ' NRR' (8)

где: ш = 2; /—>

R « Н, R' = -СО-СНз (а); R = II, R" = -СО —<Q) (Ь);

R+ " бО <с>; ' т

no27-, no, а

Вещество Метод синтеза "а " "б " Брутто формула Элементный анализ Вычислено, % НК-спектры, см"' (Ш1]01) С=0

Я' = ш, "С "С С н N 8 М1СО соон

-Н 30 250разл 90 250разл СцНц^О« а) 51.43 51.04 4.29 4.62 10.00 "9.78 1640 1710

-СИ, 50 289-290 83 291-292 СыН.ЛО.б) 54.55 54.16 5.19 5.52 9.09 8.89 1640 1715

-СЩСНзЬ 70 268-270 86 268-270 С.'.НмЩ), 59.34 58.94 6.59 6.64 7.69 7.28 1640 1715

-(СНЛСН, 60 242-243 83 242-243 с„н,ло6 59.34 58.76 6.59 6.47 7.69 7.21 1640 Г25

-СН2СК-(СН3)1 262-263 ! 93 1 261-262 С2„Н2»Ы,Оа В) <н.и 60.88 7,10 7.28 .114. 7.32 1640 ' 1720

-С нснл-аь СИ, (СНгК'Пз 60 245-246 9, 244-246 СмН2АО г) 61.22 61.08 7.19 7.42 7.14 7.02 1645 1715

63 248-250 85 2-18-249 СзЛЬ^'гОб 61.22 60.89 7.19 6.98 7.14 6.78 1640 1720

-СНаРЬ 27 230-231 93 239-240 СгЛЬ.Д'гОа 67.82 67.39 5.25 5.92 6.08 6.14 1655 1715

(СН^СН, 72 198-200 95 199-200 С,»Н»МАО<, 50.45 50.18 5.64 5.82 6.54 6.23 14.96 i4.es 1640 1710

-п -(СИ,),- - ' - 90 179-180 С„НиМ204Д) 46.15 45.34 6.20 5.54 ',0.76 30.43 - 566Э 1710

-(СИлЬСНь -(СН3)4- - - 94 175-176 С„НиМ,0* 53.04 58.38 8.66 8.32 7.52 7.14 - 1655 ■715

-СНзРЬ -(СИ,)4- - - 97 109-110 65.44 65.32 6.41 6.72 &.26 6.34 - 1660 1715

-{СН^СЦ, -(СНЛ- - - 95 110-111 С16Н;,Л8206 47.04 47.28 6.91 7.14 6.89 6.69 15,70 15.38 1665 {720

-(сн,)«- • - .33 240-242 СззНи^О» 70.07 69.83 7.30 7.15 5.11 4.92 -- 1660 1720

-снгли ■{СИг)г - - 40 229-231 СзЛШ^О, 70.83 70.51 7.64 7.22 4.86 4.73 ¡665 1715

У-Выход, %. Элементный сосгаа некоторых ДЛВА после перекристаллизации из воды; а) £',^(„N¡0» 2!!,0; б). С„Н2^20, 2Н.0; и) . и, х<» 2,511,0: г) с.,н!8;\2о4 лго; д) с10н,ло6 гн2о;

Ci5 Fe о

Среди опробованных для синтеза соединений (S) методов (дициклогекенлкарбоди-имчдный, фосфитный, карбонатный, оксалатный, сульфитный, трифторацетатный) универсальным оказа. ся трифторацетатный метод, дяюшни возможность введения в молекулу диэфира любой уходящей группы и получения диэфиров с близкими к количествишщму выходами. Большинство полученных диэфнров кристаллические продукты, устойчивые при комнатной температуре и легкоочнщаемые перекристаллизацией из обычных органических растворителей. В ряде случаев диэфиры лучше очищаются простым промываем нзобутиловым спиртом. Активированные диэфиры ¡N-фзалнлглугаминовой кислоты образуют полиморфные формы (напр. tnn п-ннтрофенилового эфира N-фталилглутаминовой кислоты после перекристаллизации из смеси 1.2-дихлорэтана и гексаиа = 80-82°С, после перекристаллизации из смеси этилэцетата и гексана 128-130°С).

в) АЕ ^ЧМУ'-ацил-бнс-амннокислот. Взаимодействием ДА В А с фенолами при использовании в качестве конденсирующего агента ан. идрида трифторуксуснон кислоты осуществили синтез активированных эфиров N,N' -адипоил-бис-Ь-фенилала-нння u N,N' -терефталоил-бис-Ь-феннлаланииа:

4Ру

НООС-СН-МНСО-В-СО!ЧН-СН-СООН + 2 НОХ + 2 (СК3С0)20 —

¿Н2РЬ ¿Н2РЬ - 4 СКзСООН'Ру

-► Х-ОСО-СН-КНСО-К-СО\Н-СН-СОО-Х

¿Н2РЬ (9) СН.РЪ

где: Л = -(СНз)4- (Ь) ; -<0>-(е) ; (V!)

си I*

х= -<о>лопь'), н^)-а(а'), (П ;

Этсрификацня Г^'-терефталоил-бнс- Ь-фенилаланкла легко протекает по стехн ометрнк (схема V!) и АЕ получаются с высокими выходами (Табл. 3). При проведении синтеза М^Ч'-адипоил-бис-Ь-фенилалашша по стехиометрии выходы продукте] низкие (<30% ). Причиной наблюдаемого явления могла быть кристаллизационная вода. Действительно после прогрева Г>(,]Ч'-адипоил-бис-1У,!Ч'-феннлаланина при 120°< в вакууме и использовании избытка СКзСООХ получили АЕ с близкими к ко.-нче! твенному выходами.

Для проведения синтеза полиамидов в условиях высокотемпературной трьнсэт< рнфикации синтезировали метиловые эфипы М.1Ч'-диацил-бис-Ь-фенилаланина п схеме:

H2N-CH-COOH + SOCb + СНзОН ¿HiPh

HCl lbN-СН-СООСНэ + Cl-OC-R-COQ CHjPh

Условия синтеза АЕ К^'-днацил-бис-Ь-р -фенил -а-аланина

' 13.

Таблица 3

Вещество (9)" Реакционная среда Г, "С Растворитель2) «пл, "С Выход, % ПК-спектры, см"1 (пщо!) СО

И X Амид Эфир

•<аь)г Ь' Т 25 О/АК 187-189 96 1620 1750

-(СН2)4- г Т ' 25 ЕА 164-166 80 1625 1765

Ь' СВ 80 Э 202-204 60 1610 1745

г СВ 80 О 189-190 92 1630 1765

а' СВ 80 О 206-207 93 1620 1750

'' (X) Ь-Пгнитро-, Г-пентафтор-, ё'-2.<.0-трихлорфеннльиые группы.

г' растворитель для перекристаллизациии: СВ -хлорбензол, ЕА-этялацетат, О-диоксан, А1У-ацетонитрил, Т- толуол.

> НзСООС-^Н-т-ОС-Я-СО-ПЯ-СН-СООСНз (VII)

СР2РЬ (10) ¿Н2РЬ

1.2.3 Бис-оксязолиноны

Гетероциклические соединения - бнс-оксазолнноны - проявляют высокую реакционную способность, сапоставимую с реакционно? лобностью линейных активированных днэфиров. При взаимодействии бнс-оксазолинонов с нуклеофилами в мягких условиях получаются полимеры, синтез которых довольно сложно осуществить другими методами. Особый интерес представляют бис-оксазолиноны для синтеза полиамидов на основе природных аминокислот.

!Ч,ГМ'-Терефталоил-бис-аминокислоты (5 Ъ*) легко преврвщаготся в бнс-ок:азоли-ноны нагреванием в уксусном амгидрнде в мягких условиях - 100°С, 20-30 мин (Табл. 4)

ЦООС-СТ-Ш-СО-^^-СО-Ш-СП-СООН-► оХ^Ц^-^Г^С^

(5Ь') 0 (ПИ)

(И).

При попытке же циклизации N¿N"-.1 дипо и л-бнс-а-аминокислот вместо крнстялли-1еских продуктов получили маслообразные вещества, которые разлагаются при (ерегонке в вакууме. Структура полученных бнс-оксазолинонов была установлена

К ) 1 ! -П ! -СИз, 1 " ' } 1М'>"1!И % (нл, "С формула *}::-: '.:.пг;:.'и анализ Кы'шслсно, % ИК-снектри, сл.'1 (Г»1!}01) ЦИКЛЯ

г- 11 1 N Я C-N ОО

100"С,30 мин (гстсрагсн) 57 « 220-222 ады^о., 59.12 3.28 3.16 11.48 11.23 - 1650 1820

Ю1-"С,20 мш1 (гомоген) 44 179-180 СцНг.Р^Оц 61.76 61.48 4.41 4.36 10.29 10.12 - 1680 1820

1 -СН(СН,): ЮО°С,20мш1 (Г0..10ГСи) 60 163-164 С,«1Ь,Л'20, 65.58 6.10 5.92 8.54 8.52 - 1650 1810

- - 1ОО°С,20 мин (гимогги) 71 152-154 с18яг„к2о, 65.85 65.48 6. ТО 6.06 8.56 1670 1810

-СНгСН(С1ЬЬ 100"С,20 мин (гомоген) 60 168-169 67.42 67.52 6.74 6.58 гш. 7.54 - 1680 1820

-сщсадснг- -СНз 100"с,30 мин (гетероген) 50" 156-158 сг»н24к2о4 67.47. 67.24 6.74 6.38 181 7.48 1650 1820

-(СН2)зСН3 1С0"С,30 мин (гегсрогси) 60 158-159 СпЧг^О, 67.4? 67.38 6.74 6.45 ■ш 7.56 - 1660 1815

-СН2РЬ ЮО"С,20 мин (гомоген) 80 180-181 с26и2,лг2о4 .7,3.58. 73.42 4.72 4.54 6.60 6.72 „ 1680 1820

-(СИ-^СН 100°С,20 мчи (гомоген) 70 145-147 С,в1ЫЧ28204 .5500 54.82 5.10 5.29 7.14 6.98 16,36 16.32 1660 1810

-Ас1 ЮО°С,20 мин (гомоген) 50 227г230 Сз;11*Д204 75.00 74.75 2ЛЗ 6.83 5.47 5.17 1660 1820

-СП3А<1 ЮО"С20 мин (гомоген) 75 244-246 Сз4П4пГЧ204 75.55 75.42 Ш 7.22 5,1« 5.25 - 1665 1820

"Выход бис-оксазолиноиов пос-ае очистки. Большинство бис-окслзолшюнов перекристаллизовывали из бешола. !>Очищали суспендпрсплмием в кипящем диоксине 31 Перекристаллизация из диоксяна.

методами элементного анализа и ИК-спсктроскошш. Гидролизом бис-оксазолинонов получили исходные DABA с количественными выходами, что пар щу с .чанными Элементного анализа и ШС-спсктроскопнн, подтверждает их структуру. Опчетим, что DABA на основе адямантангодержшшх а-ямлнокислот цлклнзуг >тся также легко, как и DABA обычных амннокнелот. Свойства бис-оксязолинонь» приведены в табл, 4.

Изучили реакцию аннлиполнза бнг-оксазолинонои (в среде DMA, 30"С) в условиях реакции псевдопервого порядка с целыо выяснения эффекта бокового заместителя и взаимного влияния оксазолнионооых циклов (табл. S). Взаимодействие бне-оксазо-линонов с анилином протекает ступенчато с образованием проме;г;уто""ого моноамида, а затем бне-амнда. Эксперимен тальные точки линейно располагав я в координатах реакции первого порядка до 80-85% конверсии независимо от мольного соотношения бис-окспзолннон : анилин, что указывает на отсутствие взаимного влияния бис-оксазолнноновых циклов и позоляет о шести бнс-оксазолнпоны .. категории мономеров с независимой реакционной способностью функциональных i ,jycn.

Полученные результаты можно объяснить либо близостью о, констант заместителей бнс-оксазолнионовых циклов н амндных звеньев, либо отсутсвнем передачи электронного влияния на карбонильную группу (н эфирный кислород) гетероцикла.

Цз экспериментальных данных определяли константы peaKn.i i псег.дспсрпого порядка кь затем из уравнения ki = к;° [А] (¡^-концентрация ашштп) рассчитывали константу второго порядка к:. Совпадение к; при различных исходных концентрациях анилина (табл. 5) свидетельствует об отсутствии потока реакции, каталич^угуого самим амином, что не является неожиданным а среде такого сильного нрото.чоакцепторного растворителя, как1).МЛ.

Исходя нз полученных кинетических данных заместители R но уменьшению реакционной способности соответствующих Едс-оксаюлино!"- • образуют ряд:

-(СН,)2SCHj > -(СН2)зСНэ > -СН3 > -CH2CH(CI)j)2 > -Clh > -СН(С1Ь)2.

Какая либо корреляция реакционной способгостн бнс-оксазолинопов с индуктивными (а ) или стернческнмн (Es°) константами заместителей R ленаблюдается (тябл. 5) Некоторая связь прослеживается с констанкон F, учитывающей « водородное напряжение». Наибольшее экранирующее влияние оказывает изопропнльиая группа. Более высоку ю активность бне-оксагалгнонов на основе метпонлна (JI - -(ClhhSC* h ) против ожидаемой (исходя нз значении Е/ ) я:о;>.но сыпать с увеличением электрофильности карбонильной группы зя счегее координации с атомом серы через пространство.

16

Таблица r

Наблюдаемые константы кг реакции анилинолиза 2)2'-п-фенилен-бнс-оксазолинонов

Вещество (11)" R Мольное соотношение (11) ; анилин п к2 ' 10 s моль"1 с"'л Oj F

-СП з 1 : 20 3 9.8 + 0.1 0.00 0.00 0.00

-СН(СНэ)з 1 : 20 1:33 1:40 3 2 2 3.7 + 0.3 3.8 + 0.1 3.8 + 0.3 -0.190 -0.85 2.12

-СНгСН(СН,)2 1:20 3 9.5 + 0.5 -0.125 -1.13 0.82

-(СН2)3СН3 1 : 20 10.1 + 0.5 -0.130 -0.59 0.66

-CH2Ph 1:20 3 9.3 + 0.4 -0.215 -0.72 -

-(CH2)2SCH3 1 : 20 3 13.0 + 0.3 - -0.774 -

и - число паралельных опытов, исходная концентрация бис-оксазолинонов 0,03 мол/л, ^приведено Е,0 для-СН^СН, группы, с учетом того, что влияние дополнительной СН; группы на стерические константы незначительно (напр. для (СНЛСНл группы Е,° =-0.56 и К =0.52, для (СН2ЬСН3 - Е,° - - 0.59 и Г =0.66)

2. Синтез полимеров

2.1. Поликонденсация с участием производных алкнловмх эфнров лизина я цистана Силилированные диамины без предварительного десилнлирования взаимодейс вуют с электрофилами с выделением нейтральных низкомолекулярных побочны продуктов, которые не блокируют свободные аминогруппы и не остановливают р< акцию роста полимерной цепи. Аналогично, в мягких условиях протекает поли конденсация алкиловых эфнров №, N' -5ис-триметялсилиллизина с АЕ (схели IX). В качестве активирующих (уходящих) групп были использованы различные кнель « фенолы и N -оксисукцинимед (табл. б).

При лоликонденсации с АЕ вместо триметил сил ильных производных диамине < возможно использование промежуточных продуктов их синтеза - дигкдрохлоридо" (1а,Ь,с ),

2,2n Et3N

n (CH3)3SiNHCH(CH2)4NHSi(CH3)3 ---►

¿OOR 3 (а, Ь, с) - 2n EtjN-HCI

+ 2 n XO-CO-R'-CO-OX —

n C1H-NH2-CH(CH2)4 NHj-HCI (7) _

COOR 1 (а, Ь, с) . -In XO-Si(CH3b

->- (-NH-CH-(CHj) ,-NH-CO-R'-CO-] (Щ

COOR n

(12)

R = -CH3 ULys (a), R = -C2H3, L-Lys (b), R = -C2Hä, DL-Lys (c);

R- - -(СИ:h- (a'). -(Cll,u- (Ь*), (d')'

X = см. схему (V) ;

однако выяснилось, что основная трудность заключается в их очистке дл ¡rcovo/m-мой для поликоиденсашт степени.

До «поликонденсацнониои кондннин» нам удалось очистить лишь L-Lys(OMe)» 2I1C1, взаимодействием которою с АЕ были получены полиамиды (12), которые по ьязкостиым характеристика« и выходу (табл. 7) не уступали по."чамидям полученным на основе трпметнлсилмльных производных (таил. 6). Следует ' -няко отметить, что эти результаты трудно воспроизводимы. Исходя из вышеизло-ле, ого, для синтеза полиамидов на основе лизина более перспективным нам предстяплкетея использование триметнлеилнльиых производных.

Синтез полиамидов (13) осуществили н на основе дигидрохлоридов ди.мсгил«^'

эфиров L-цпстпна - (L-(Cys);(O.Mc); 2IICI). Полученные полимеры в основной цепи содержат способные к бподеградашш S-S связи (табл. 7).

Осуществили также полнконденслшпо ялкн.юпых эфиров Na, Ne -бис-трпмстчлсн-лнллпзниа с днхлораигидрндами алифатических и ароматически днхарбоновых кислот. Взаимодействие дижлоряиглдрндл ялшшповом кислоты с (.')) протекает с осложнениями и образуется гель. Тол> ко доС-'члспием в рсякш'.онпук среду иепчп амина или метилового спирта удалось избежать гслсобразо'-т.глс. В результате поручили растворимый полиамид вязкосп, которого, iillp и; превышала 0.32 дл/г. 1{ от.чи-чие от алифатического адипоилхллрндя, но.ижоиденсаиня днхлорангндридов яро.ма-тнчсскнх дикарбоиовых кислот с алкиловмми эфнрами !S",N' -Ьис-триметилсилю-лншна в среде DMA протекает гладко, образуя высок текулярные пденко н ва-локнообразучощнх полиамиды с т]„р = 0.80-1.02 дл/г.

Сопоставление полученных результатов дает основание заключить, что использование АЕ значительно упрощает синтез растворимы* высокомолекулярных полиамидов на основе лизина. Нужно отметить, что методом активированной поли. \i-денсании удалось осуществить синтез высокочолмсулнрных полиамидов и !.л основе янтарной кислоты, недоступных с применением традиционных методов поликоп-денеащш.

При поликонденсации алкиловых эфиров Na, Nc —бне-трпметнлеилиллизниа с алифатическими АЕ природа уходящей группы существенно не влияет на результаты поднконденсашш, тогда как при полнконденсашш с ароматическими АЕ природа уходящей группы имеет важное значение и высокомолекулярные полиамиды обрл-обрлзуются только при полккондеисацин (li) с АП, содержащими наиболее реакцнои-носпособные 2.4-днш1тр'>феноксидпые группы.

Полшгонденсаипю алкиловых эфиров V". >'г -оне-трнметиленлнллнзнна с 3 (;».!>.с) лгчкествнли в оптимальных условиях установленных для активированной поли-

Таблица '

Результаты полшеондепеащш алкнловых эфиров №, Г^-бнс-триметилсилил-

лнзнна с АЕ _ ___

Полил^грТ^ (12) аЗ- Диамин АЕ (7), 1ГХ Выход, % 'Ьр, дл/г

ал' Ь-Ьух(ОМе) а'Ь" 79 0.46

Ьа' И,у$(О*:0 а'а" 73 0.42

Ьа' Ы^ОЕ!) а'с" 76 0.50

оа' Ь-^ОЕО а'<1" 69 0.32

Ьа' аЧ" 72 0.38

Ьа' Ы^ОЕО а'Г" иэ 0.34

аЪ' Ы.у«(ОМе) Ь'Ь" 71 0.52

ЬЬ' ЬЬу8(ОЕ0 Ь'Ь" 76 0.53

. с1>' ¡и.-и.(ОГл) Ь'Ь" 70 0.82

аЬ' Г>-Еу»(ОМе) Ь'а" 74 0.50

а И' 1.-1.;,з(ОМе) Ь'с" 72 0.52

л1)' Ыо^ОМе) ЬМ" 70 0.34

| аЬ' ЬЬу5(О.Ме) Ь'|" 71 0.48

и аЬ' - Ы^ОМе) |>Т' 69 0.38

I № Ы.у^ОЕО <ГЬ" 71 0.27

Ь(Г Ь-',У5(ОЕ0 Й'а" 71 0.24

!»<!' Ы^(СШ) а'с" 83 0.68

Ьс1* Ь-Ьу^СШ) ам" 76 0.22

Ь(Г Ь-Ьу5(ОЕ0 с|'|" 73 0.32

Ьс' <"Г' 71 0.25

Ьс' Ь-^(ОгЧ) с'Ъ" 76 0.25

Ь-ЬувСОЕО с'с" В2 0.73

" По.,.;«оиденсацшо проводили в ПМРТ, с=!.0 мол/л, 1 = 25°С, Т =6 час, обозначении приведены по схеме IX.

конденсации: при соотношении исходных мономеров 1:1, концентрации исходных мономеров 0,6 мол/л, температуре 25 С . Реакция практически завершается за 4-5 ч.чс. изучили только влияние реакционной среды и природы использованного растсори-.сля на вь.хоа и приведенную вязкость полученных полимеров на примере взаимодействия ("а ) с п-ннтрофеннладшитаюм. Выбрали растворители двух I ;!|,ив: в одпых мономеры хорошо растворяются, в других реакция гетерогенна.

Таблица 7

Результаты полнконденсяиин днгндрохлоридов метиловых эфироо I шзинг. н цнстнна с АЕ

Полимеры ; (12,13)11 | к, и' АЕ (7) к\х Дшиаро-хлориды (1,2) Релкинси-наи среда Выход,% 2) Члр, дл/г

1 12а' а'Ь" ЬЬ>'5(ОМе) СН3С1Ч 74 0Л2

12Ь* Ь'Ь" Ь-Ьу5(ОЛ1е) И СВ ').2!

| 12Ь' Ь'Ь" !.-Ьу5(ОМе) ПМРТ Па

; 12ь' Ь'Ь" Ы^ОМе) 13МЛ 81 О.СО

12Ь' •,'ь" Ь-Ьу5(ОМс) СНзС.М 82 :.:о

( 12Ь' Ь'Ь" ЬЬ}5(О.Ме) ОЕ 85 1.5о

12Ь' Ь'Г' Ы^ОМс) СНзСЫ 86 0.!)5

12Ъ' Ъ'с" Ь-Ь5(ОМе) ОЬС* 74 о.лв

12Ь' Ь'с" Ы^ОМе) НМРТ 7!1 0.57

12Ь' ЬМ" Ы.у5(ОМе) ! ПМРТ 07 0.25 1

12Ь' Ь'<1" Ь-1,;5(О.Ме) НМРТ 07 0.2.1

13а' а'Ь" ЦС.у;):(ОЛ!еЬ НМРТ 70 0.21!

13а' а'е" Мсуч;:(О.Ме): НМРТ 04 <Ш

13Ь' Ь'а" Ь(Су5):(ОМе): НМРТ СО 0.27

13Ь' Ь'Ь" МСу.<>МСМе): НЛ'РГ 75 0.'(Я

13Ь' Ь'й" МСу5):(ОЛ 1е)2 НМР.Т <58 0.28

13Ь' Ь'е" МСу5)-(ОМе); НМРТ 80 0.56

13(1' <1'с" Ь(Су$Ь(ОЛ1е)2 НМРТ 71 0.31

Ш' ам" Ь(Су5Ь(О.Ме)г ) НМРТ 71 о. :»

13с' с'с" Ь(Су8)2(О.Ме)2 ! ПМРТ 72 0,34

13Ь' Ь'Ь" ИС>5)2(ОМе)2 | СНзСМ 85 0.1С

') Обозначения полимеров и мономеров приведены соответственно схеме /X. В полимерах (12) н (13) первой буквой обозначены радикалы (Я) алкнловых групп аминокислот, второй - радикалы (IV) АЕ. Концентрация раствора т кля-до.чу мономеру 0.6 мо../л, количество трнэтнламшш 2,2 моля ня моль дигндрохлорндл. температура реакции 25ВС, продолжи ггльиость Р час. О-дноксан, ВЕ-дихлосэтан. ''определена в [)МЯО, с = 0,02 г/мл;

20.

Таблица 8

Влияние реакционной среды на поликопденслцшо метилового эфира №,ГЧЕ-бнс-

Днамнн (с АЕ (7) Я'Д Растворитель Внешний вид реакционного раствора" |5ыход, % <разм, 0С2) „ 3) Ппр, дл/г Ио4'

Е-Ь.ЦОМе) Ь'Ь" НМРТ в 71 115-118 0.52 -17

1,-!л5(ОМС) Ь'Ь" N>11* в 71 112-115 0.48 -16

Ь-ЬЛ5(ОМС) Ь'Ь" ОМА С, 79 115-120 0.45 -17

Ь-ЕУ-(ОМС') Ь'Ь" II 84 140-145 1.00 -16

L-Ly.4O.Me) Ь'Ь" 1)Е И 73 120-125 0.78 -15

Ь'Ь" 15 II 49 120-125 0.80 -14

¡.-Ь\5(ОМс) Ь'Ь" О II 51 115-120 | 0.25 -15

Б -рлсшор гомогенкьш, С -в течение 2,5-3 час реакция гомогенна, затем происходит ге.зеооразованне, II- реакция гетерогеина: :> Измерена в капилляре;3) Гц,определена в смеси гетрахлорэтан : фенола (ТСЕ:Р) (3:1).4> определено 2% ОМИО. ИЕ - дихлоэтан, В-

оснзол, 0-д|(оксйн;

При ; 1.;шсоиделсац1ш ялкиловых эфпров №;, N° -бнс-трнметилсшшллнзина с дн-хлор:;!:п..!р1!дамн днкарбоиовых кислот механизм образования межмолекулярных сшивок вероятно заключается в ацнлпровашш образующихся силшшрованиых амидов ( «снли." !.н:ш» активация азота) после отщепленпя протона (т.е. НОХ) в протопоакцепторкой среде (схема X, реакции 1 и .?).

- П-Я<

I. - р.-е-ох

+

- Н'^ЛБЬМез

0

- ^¿-о-х

1

-К'-Г^^Ме,

г-лчшам^+нох --«- - к-согчн-к'-;

Ме^ЮХ

О ^Мез

г—- И-С-^-К'- + ч-о-х

I—К-СО-М1-К' + Мез ЭЮХ

3

О

К'-М1: + хоск-и-

-нох

СX)

-СО —К' - + С1-СО- -►

¿¡(СНз)з - (СИз)з^С!

-СО-1\-1Г- ;

ёо-

Д;!!шое предположение подтверждается тем фактом, что при введении в реакционною еггду беиз»."ам(ша (блокирует х.торапгилрндные группы) или добавлении метано ш (ассилилипуютш: агент) ракшш сшивании не протекает.

2.2. Полиамиды на основе природных и—ямниодикарбонопых кислот

Для синтеза полиамидов на основе N -защищенных аспараглновоГ и глутамкновон кислот были использованы нх АЕ. Полнконденсацшо с диаминами ирг пели в япро-тонных растворителях, при температуре 25-80иС и эквнмолыюм соотношении исходных мономеров (ЯК'и X см. на схеме У)

n Х-СО-СН-(СН2)„-СО-Х + n H;N-R"-NIb -►|-CO-CH-(CHJ)nl-CO-HN-R"-NH-]

NRR' (8) K'RR> (14)

a

R" = -(CH2)6- (а'), -<0^-С}12-{0)- (b');

(XI)

В поликонденсационных процессах были использованы высокоплавкие формы п-нитрофеннлового эфира !М-фтал ил гл ута м и н о в о и кислоты (1пл =128-130°С). На основе производных 1У-беизоиласпарагшювой кислоты были получены низкомолекулярные полиамиды (табл. 9), а на основе производных глутаминон кислоты прему-шественно высокомолекулярные полиамиды с хорошими пленкообразующими свойствами (о = 400-600 кг/см2, е = 40-100%). .

2.3. Полиамиды на основе прошполных гидрофобных аминокислот

2.3.1. Полиамиды на основе АЕ Х-У-диаиил-бис-ачинокислот

С иелью синтеза оптически активных полиамидов с ^чментспецнфнческ.чми боковыми группами осуществили пОликонденсацию АЕ . -диацил-бне-амннокпелот с гексаметилендиамином (НМОА):

п Х-ОСО-СН-ХНСО-Н-СОМ1-СН-СОО-Х + п НЛЧОЪ^МЬ -►

ЫгРЪ ( 9 ) ¿Н2РЬ

-► (-СО-СН-,\НСО-«-СОМ1-Г[1-СО-!1^(СНг)л-М1-1 (XI!)

СНзРЬ (15) С112РЬ п

где: R=-(CH2), (Ь), -(g)- (е),

Х=Ч@>- NO. (Ь') («')• (П;

реакцию провели в среде нейтрального ацетшнтрила, иизкоосноеных DMA и L)MF. Во всех случаях, независимо от природы днэфира, получили полпг'чкды с низкими додогетнымн характеристиками, т|„|,< 0.30 дл/г. Причину вероятно следует искать а

22.

Таблица 9

Условия синтеза и свойства полиамидов полученных взаимодействием N-защищенных ОЬ-а-аминодикарбоновых кислот с диаминами

¡Толп-мер ()/,) ч Мономер 0 Диамин R" t, "с Катализатор (мол.%) Выход, % дл/г

R,R m X

Ьа' b 1 b" а' 25 - 73 0.21

Ьа' b 1 tr" а' 80 NEtj(200) 75 0.26

Ьа' b 1 с" а' 25 - 67 0.10

Ьа' b 1 я" а' 25 - 74 0.24

аз' a 2 b" а' 25 - 91 0.62

аа' a 2 е" а' 80 NEtj (200) 79 0.30

Ъ/ 1 cr b" а' 25 - 92 0.68

Ьа' b 1 2 с" а' 25 - 68 0.11

Ьа' b 2 d" а' 25 - 93 0.71

Ь:Г b 2 е" а' SO I NEtj (200) 80 0.32

Ьа' b 2 Г' а1 25 - 94 0.85

1 с а' с 2 Ь" а' 25 - 94 0.82

' *.а' с 2 а" а' 25 - 91 0.60

! са' с 1 2 с" а' 25 - 68 0.12

cb' г 2 а" Ь' 70 - 93 0.74

с а' с 2 е" а' 80 NEtj {200) 95 0.92

I cb' с 2 е" Ь' 70 - 90 0.54

' са' с 2 S" а' 25 - 88 0.50

11 П ?"г'.ой буквой обозначены N-защнтт,:. руппы ¡R.R'), (схема второй радикал диамина (R") (схема XI). Реакцию проводили в НМРТ, с = 0.6 моль/л, продолжительность реакции S час.

склонности днэфиро!. к побочным реакциям, напр., в образовании оксазолннонов. Лолиггомденсация диэфирок 'е) с НАША протекает с образованием интенсивной ;ia; i окраски (независимо от природы уходящей группы), косвенно указывага-:.■ сiг п.. образованно бнс-оксазолпионов. Вероятно, аналогично протекает поликон-;инсация и (9Ъ), но явные внешние эффекты при этом не наблюдаются.

2..>."'-■ Полнлчнаы на основе бис-оксазолинонов

Иолпкопденсяцшо бнс-оксазолнн лов с диаминами осуществили по схеме (Xl'l) г. амндных растворителях (DMA, ЛЛ1Р). Поликоиденсацня бпс-оксазолннонов с л;а-л:шшлш (Cleaver, Pratt) в обычных органических растворителях (бензол, ч. 1 -си';-чр\5) протекает гетерогенио. Несмотря на это получаются высокомолекулярные полиамиды, ко однако, в значительных количествах образуются макроцнк-.<><'и-скне продукты. П отличие, в амидных растворителях поликондеисация гомо-

генна, протекает гладко с высокими выходами и образование маклоинклическ-нх продуктов в значительных количествах не наблюдается. Реакч но проводили добавляя к раствору диамина твердый бис-оксазоличон. Соблю юнпс закон последовательности необходимо, так как в амидных растворителях бис-окс <золиноны

гидролизуются. При добавлении бнс-оксазолинонов температура реякни шон среды повышается, появляется интесивная красная окраска, что, вероятна, вызвано образованием сопряженных систем в результате енолнзацин феинлен -бнс-оксазо-линонов. В процессе реакш-и окраска исчезает п реакционный раствор с'¡)Ц!1ТСЯ светло желтым, что может служить удобным критерием завершенности реакции. Полученные результаты приведены в табл 10. Полнконденсация протекает с высокой скоростью и завершается за 1-2 час. Полимеры с максимальными вязкостными характеристиками были получены при эквкмолымм соотношении исходных мономеров и концентрации 0.6.мол/л. Полнконденсация бис-оксазолпноно» с диаминами -нолпадднтнвнып процесс, протекаеюцшй без выделения побочного нпзко'ло.тсиу-лярного продукта реакции. Этот факт особо важен при синтезе полимеров Он^мсн!-цннской квалификации и позвозяет получить изделия непосредственно из релкнн-онных растворов.

При использовании различных бнс-оксазолинонов как сомономеров возможен синтез биоматериалов с различным содержанием аминокислот. Этим путем Чили синтезированы различные пленко и витокнообразу ю сополиамнды (табл. 11).

2.4. Полтфирамиды на основе солей я.ш-алкилензиэфипов (>ис»я-аминокислот

Полиэфирямкды были синтезированы поликонденсацисн дн-п-голуолгульфоилгон омо-алкнлендиэфнров бне-а-аминокислот с АЕ по схеме:

п

> 1-СО-СН-М1-СО О-М1-СН-С0-М!-К"-М11 (XIII)

И Й ¡1

(1С)

и Н2М-Я"-\'Н2

И = -СН2 —СМ; -СН(СНз)2 ( \'а!). -СНгСН(С1Ь)г(Ьси ),

-СН(С11з)СНгСНз (¡Ьси ), -(СН2ЬОЬ ( пЦи ), ( Мег);

- -<СН2)4- (Ь'); -<§>-(.'); -(СИ;)»- (е'); к = 2,3,4, 6; Х = -<Огх0-:

Таблица .■}

Условии сит ем и некоторые характг'-истикн полшопцюв, полученных полнкошим1саш:г'й п-фсинлсн-бис-окслюлпионов с

диамшшшос

Полимер (16) 1 ! Момеры Рас"» по-ритель X, "Г Пыход.% 2) дл/г 1разм V Элементный анализ Найдено ,% ВЫЧИСЛ' '10, %

М1) Я 1 Диамин К" С Н N

а'а" -И (а) -(СИгК- Я" ОМА (■Ъ^Ч 80 97 0.66 (11,904) 310 - - -

Ь'а" -С1Ь (Ь) -(СИ;),Г ОМА + 5%ьга 20 96 1.25 220 61X5 61.32 7.22 6.86 ьш 14.14

с'а" -СН(СИ,)2 (с) -(СН2)6- а" ОМА + 5%ь;а 80 99 (.20 212 ММ 64.38 8.11 8.38 1X61 12.22

<1'а" -(СН2);С1Ь(1() -(СН2)6- а" ОМА + 5%ЫС1 80 100 0.80 260 64.86 64.45 8.11 7.78 12.61 12.24

е'а" -с№а1(снл,(с) -(С1!2)й- а" ОМА + 5%1ЛС1 20 100 1.10 280 66.10 65.77 8.47 8.02 11_8й 11.36

Га" -СИ(СП.0СНг -СНз (0 -<СЛ!)б-а" ОМА + 5%1ЛС1 80 99 1.40 240 66.10 65.78 Я 47 8.17 иж 11.45

В'*" -(СНзЬ-СНз (6) -(СН2)й- а" ОМА + 5%ЫС1 80 97 1.20 260 66.10 65.84 8.47 8.08 11 86 11.42

Ь'а" -СН2Р11 (Ю -(СН2),- я" ОМА + 5%1.;с1 20 97 0.73 215 71.11 70.72 6.67 6.28 10.37 9.97

¡'а" -(СН2)25СН3 (¡) -(СН2)6- а" ОМА 20 98 0.95 220 56.69 56.32 102 6.72 иж 10.72

е'Ь" -СН2СН(СН3)2,(е) Ь" \МР 100 93 0.58 240 71.48 71.02 6.86 6.58 10.11 9.87

¡•Ь" -(СН2)г5СН (!) &СНГ©-Ь" NMP 80 92 0.60 230 63.05 62.76 5.76 5.24 9.4? 9.08

'> Концентрация реакционного рствора 0.6 моль/л (по диямину). Соотношение мономеров эквнмолыюе, продолжительность 4 час. 2Ч„ определена в смеси ТСЕ:Р (3 I 1).

Таблица 11

Условия синтеза сополимеров (17) и их некоторые характеристики

Полимер (17) Сомономеры (мольное соотношение 1:1) Растворитель t, pe-акци "С Выход. % 2) Пир, ' дл/r 1разм "С

Ri Ri

b:h -СНэ (Ь) -CHjPh (h) DMA 20 99 1.15 195

c:h -СН(СН,Ь (с) -CHiPh (h) DMA 20 99 1.20 180

d:h (CH2bCH3(d) -CH2Ph (h) NMP 20 98 1.12 200

e:h -СН,СН(СН3Ые) -CH2Ph (h) DMA 20 99 0.98 210

f:h -CHCHj-CHj СП, (0 -CH2Ph (h) NjMP 20 99 1J6 190

°ti -(С..,),-СН3 (8) -(CHjfeSCH, (i) MP 20 1 98 1.24 195

f:i -сасНг-CHj СНз (0 -(CH,bSCH (i) Df»iA 20 99 0.87 190

Я--« -<сн2)3-сн, (г) -(CHibSCH (i) DMA 20 j 97 0.96 200

h:i -ClbPti(h) -(CHibSCH (i) DMA 20 | 98 0.90 170

''Обозначения приведены по табл. 10. Концентрация реакционного раствора и.В моль/л (по диамину). Соотношение бис-оксазолннон : диамннн зквимольное. Продолжительность реакции 4 час. 'т^ определение смеси ТСЕ:Р (3 : 1).

На примере синтеза (18, R=L-Phe, k=4) изучили закономерности полнконденсашш дн-п-толуолсульфонатов я,ш-ллкиленанэфнроо бис-а -аминокислот с АЕ и установили оптимальные условия: растворитель DMA, температура 65°С, время 3G час, катализатор - NEt3. В установленных оптимальных условиях осуществили синтез полюфнрамндов на основе различных аминокислот по схеме XV (табл. 12). Получили главным образом пленко и волокнообразующие, высокомолекулярные полпэфирамиды, с высокими выходами (табл. 12). Их crpyicrypa была установлена элементным анализом, ПК- иЯМР 'll, ,;,С спектроскопией. Спектры "С типичны для регулярных полизфнра&шдов и подтверждают предположение, что в процессе синтеза полимеров межиу амиднымн и эфирными звенямн обменные процессы не протекают. Процесс поликондснсашш протекает без заметной рацемизации.

Попытка синтеза (4-L-Ph-A) на разделе фаз (в качестве мономернон пары использовали ди-п-толуолсульфонаты (Л) и дихлорангидрнды) и высокотемпературной трансэтерифнкацен (в качестве мономерной пары использовали диметиловые эфи-ры (10) н диолы) показала, что для синтеза полиэфирамидов преимуществ)) безусловно следует отдать активированной поликонденсации в растворе.

1 :\fi.ml\'.l 12

Условия сип re Iii и некоторм« хлракчсрнонки полиэфирами,ion на основе an-n-i ол>олсу льфопя i о»й )

ВпНССТВО (1») ') Пыхид.1;!, 2) TW, лл/г Бруно формула (молекулярная масса) Элементный аналт Найдено ,% Вычислено, %

R',R,k С II N S

1 2 3 4 5 6 7 8

4L -Val-4 98 1.60 (C„H,iN206)„ М„= 398.50 60.28 60.53 8,60 8.72 2ML 7.18

4 r,-Val-6 95 0.69 (CuIbtNiOA, М„= 426.55 61.95 61.12 8^3 8.92 ÍL5Z 6.67

8-L -Val-4 99 2.55 (C24fl4.N,04)n М„= 454.6) 63.50 L31 9.19 6Jj6 5.91

8-L -Val-6 98 1.71 (C„H«NJOÍ)„ М„= 482.66 64.70 64.79 9J31 9.82 5JH1 5.64

4-L-Leu-3 97 0.79 М„= 412.53 61,14 60.98 8.80 8.76 f. 70 6.85

4-L-Leu-4 97 1.58 (CnHj„N206)„ М„= 426.55 61.95 61.79 8.9Я 9.06 ¿SL 6.79

4-L-Leu-6 94 0.66 (CMH^NjOÎ). М„= 454.61 6.3.41 63.59 9.31 9.52 6.16 6,29

8-L-Leu-3 9» 2.03 (CV,H41N,05)n М„= 468.63 64.07 64.18 9.46 9.70 5.98 5.80

S-h-heu-4 99 2.44 (С:й1Ь,.К30„)„ М„= 482.66 64.70 64.92 9.61 9.72 5.80 5.84

8-L-Leu-6 100 2.99 (С2„НЯ1\20«)„ М„= 510.71 65.85 65.88 9.87 9.75 5.49 5.60

4-L-iLeu-4 100 2.25 (C22H3>N204)„ М„= 426.55 61.95 61.83 8.98 9.02 6.57 6.63

4-L-iLeu-6 99 1.34 (C:JH«N30,)„ М.= 4-.: 1.61 63.41 63.01 9.31 9.17 6.16 6.59

8-L-«Leu-4 100 3.49 (Cî6H„N206)„ М„= 482.66 64.70 64.74 Ш 9.72 5.80 5.72

8-L-iLen-6 100 3.37 (C2,Hí0N2O6)„ М„= 510.71 65.85 65.61 2J32 9.81 5.49 5.58

4-DL-nLeu-4 99 2.60 (CaJlb,N,0{). М„= 426.55 61.95 61.76 3.98 8.71 6.57 6.45

1 2 3 4 5 6 7 8

8-DI,-i>Leu-4 100 3.08 (C261Ij(iNjO„)„ 64.70 9.61 5.80

M„= 482.66 64.58 9.53 5.78

4-DL-Met-4 58 1.44 (СгоНлМАОД, 51.92 7.41 6.06 13.86

Mv= 462.63 51.79 7.60 6.26 14.06

4-l)L-Met-6 95 0.57 (С„1Ь»ГЧ28,06)„ 53.85 7.81 SJI 13.07

M„= 490.69 43.36 7.56 5.76 13.52

8-ÜL-Mc!-4 99 2.90 (CjJ^SA)., -£¿51 ají 5.40 12.36

M«= 518.74 55.69 8.26 5.61 12.50

8-DL-Met-6 99 2.05 (CMU46NJS604)„ _57.il. &A8 5.12 11.73

M„= 546.79 57.25 8.58 5,14 11.92

4-L-Phe-2 65.3 0.33 (C2„11j0NJO6)„ Ш Ш

M„=466.51 67,08 6.68 5.92

4-LPÍ1C-3 85.0 0.55 (€2,1)^,0,1 67.49 <UJ

M„=480.53 67.28 6.87 5.99

4-L-Phe-4 99.0 1.97 <С2„1ЬЛ06)„ Al 6.92 5.66

M„=494.56 68.24 6.72 5.78

4-DL-Phe4 99 1.29 (CMII^NA)» 6S.00 6.92 5.66

M„=4!>4.56 68.12 6.84 5.7f>

4-L-Plie-6 100 1.34 (CjoIIJ.NJOÍ),, 68.94 7.33 5.36

M„= 522.64 68.80 7.52 5.14

8-L-Phe-3 98 1.25 (Cj.HwNA)» 69.38 7.51 5.22

M„= 536.67 69.14 7.36 5.40

8-L-Ph e-4 100 2.07 (C«il42N206)n 6Ç.79 7.69 5.09

M„= 550.70 69.83 7.73 5.35

S-L-Plie-6 100 0.90 (CJUNAi., 70.56 8.01 4.84

I M„= 578.75 70.92 8.36 5.02

''Обозначении даны по схеме (XIV) R' - остатки днкарбоповых кислот; адипиноион (4), ctóauHiíouoH (8). к - количество метиленовых групп в дноле.

i)„p, олределялп в м-крезиле, с = 0.5 г/дл, i = 25"С.

2.5. Полиамиды, содержащие в основной цепи пептидные фрагменты

С целью регуляции скорости биодеградации синтетических полимеров осуществили синтез полимеров с пептидными фрагментами в основной цепи, по разработанным нами новым схемам поликонлеисации, при которых процесс роста полимерной цепи одновременно является и процессом формирования пептидных связей. Если учесть, что синтез "ндивидуальных пептидов, даже наиболее простых среди них -дипептидов - многостадийный и дорогостоящий процесс, преимущество разработанных нами схем бесспорно.

Полиамиды, содержащие в основной цепи полимера днпептндные фрагменты (Ои-Ьуэ) (19) были синтезированы, например, поликонденсаиией АЕ !Ч-зашищеннон глутаминзвон кислоты с этиловым эфиром №, М'-бис-триметилсилиллизнна:

п ХО-СО-СН-(СН2Ь-СО-ОХ + п Мез&гга-СНКСНЖ-ГЧН&Меэ -«-

ГчШГ ¿ООС2Н5

-к 1-СО-СН-(СН2)1-СО-Н^СН-(СН2)4-Ш-1 (XV)

[ЧКИ' СООСгН< п

(19)

Поликонденсаиией АЕ [ЧуЧ'-адипоил-бис-Ь -феннлалашша с ди-п-толуолсульфо-натом бис- Ь-фенилаланил-1,4-бутанднола были синтезированы полиэфнрамиды (20), содержащие днпептндные (РЬе-РЬе) фрагменты:

II Х-0С0-СН-1ЧНС0-(СН2).,-С01Ш-СН-С00-Х +•

ён3рь ¿Н:РЬ N£13

+ п ТобОН н21\-СН-СОО-(С1Ь)4 -ОСО-СН-М!; ПОТоб -►

¿Н2РЬ ¿НзРЬ (XVI)

|-СО-СН-ШСО-(СН2)4 -СОШ-СН-СО-Ш-СН-СОО-(СН2)4 -ОСО-См-ГШ-) СН2Р1: 6н2РЬ СН;Ро сида п

(20)

Полиамиды с трнпептинымн фрагментами (РЬе-Ьуз-РЬе) были получены, например, поликонденсацией АЕ Nднацил-бис-аминс<;ислот с метиловым эфиром №, Р*)'- бис-триметилснлиллизина по следующей схеме:

Х-ОСО-СН-МЮО-К-СОШ-СН-СОО-Х + (СН^^НСЩСВД^ШКСЩэ -►

СНгРЬ ¿ЗДЪ ¿ООСНз

-► [-СО-СН-ШСО-К-СО^-СН-СОМНСН(СН2)4Ш-1 (XVII)

СН2РЬ ¿1ЬРЬ СООСНз п

(21)

Был осуществлен таюие синтез полиамидов с олигопептиднымй фрагментами в основной цепи. В качестве мономеров были жпользованы олигопептиды *

* Приносил! благодарность проф. П. Чефелину (Институт макромолекулирной химия, Прага).

М„= 800 ) с концевыми аминогруппами, полученные взаимодействием HMDA с N -карбоксиангидридами феннлалашша и лейцнна. Осуществили нолнконле.чсаишо злнгопептндсв с бис-оксазол.нонамн на основе лейцина (Не) и м.тноннна (Ui) в присутствии НЛЮЛ в качестве удлинителя цени, в среде ампднмх растворителей при температуре 30-60ЛС. Приведенная вязкость полученных полимеров = D.12-Й.32 дл/ г, максимальная молекулярная масса 12 ООО. Их структура была установлена методами элементного анализа ПК-спектроскопии. Изучили физико-химические и биологические свойства полученных блокполнмеров.

2.6. Функциональные полимеры

Среди полимеров биомедииинского назначения значительное место занимают функциональные полимеры, как материалы с собственной физцологичекой активностью, так и в качестве полимер-носителей для ковалентной иммобилизации биоактивных и.ччал. Построение полимерных ценен на основе полнфучкциональных аминокислот ( лизина, цистинн, асплрлгнно„ой, глутам.шовой кислот) преследовало цель синтеза функциональных полимеров.

Полимеры на основе лизина интересны в качестве полнкислот. Разработали метод омыления боковых сложноэфнрных групп в мягких условиях. Растворы полиамидов в HiUPT или DMSO обрабатывали спиртовым раствором щелочи (!NaUiI) и подкис-леннем полученных растворов получали полнкислоты { степень омыления - 100%). Дополнительным преимуществом активированной полнконденсацнн является возможность синтеза полиамидов с активными боковыми группами путем утилизации низкомолекулпрного побочного продукта реакции (напр., п-ннтрофенола). Полученную при полнкондепсацни (За) с п-ннтрофеннладнпинатом реакционную смесь после обработки щелочью и подкисления растворяли в DMA и обрабатывали дицикло-гексилклрбодинмидом. Получали поликислоты с боковыми активированными слож-ноэфирнымн группировками (59-61 мол%), которые способны к полнмераналогич-иы.м превращениям з мягких условиях. Полученный полимер нами был использован для ковалентной иммобилизации дофамина. Полиамид с активированными боковыми группнвкачи после обработки моноэтанолмнном переходит в окенэтнламнд-иую форму, которая растворяется в поде при нейтральном рН. Такие неионногенные водорастворимые формы интересны зля фармакологии, напр., в качестве заменителей плазмы кровн и т.д.

Аналогично поликислотам для практического использования получили полиамиды боковыми аминогруппами обработкой в среде ЛМРТ гидразннгидратом при комнатной !емпсратуре полиамида на основе фталнлглутаминовой кислоты. Процесс протекает в мягких условиях без существенной деструкции основной полимерной цепи и получаются высокомолекулярные нолиамплоамнды (г]„р = 0.92 дл/г). Степень превращения составляет > !)з%. Полученные полкамппы растворимы в воде и перспективны в качестве полимеров с собственной физиологической ?.<,-тивностью, а также для иммобилизации различных препаратов.

3. Свойства полимеров

3.1. Физико-химические свойства

Полиамиды полученные на основе а-диамниокпрбоновых кислот высокомолекулярные, растворимые (в амндиых растворителях, ОМЭО, ТСЕ:Р ), плеш;о и волокно-обрмующнс, опти"ески активные соединении. Полиамиды, полученные взаимодействием алкиловых зфиров Ь -лизина с АЕ аднпнновой кислоты растворимы в этиловом спирте. Из спиртовых растворов получили эластичные пленки, но они лекго теряют прочность на воздухе (вероятно при адсорбции влаги). Оказалось, что растворимость метилового эфира полн-К'^Гч^-аднпоил-Ь-лнзина в различных растворителях зависит от свойств среды синтеза. Отличаются и ПК-спектры (в области «отпезатка пальцев»), а также температуры размягчения полиамидов, полученных в различных растворителях. Все вышеизложенное дает основан»1; предположить, что в зависимости от реакционной среды образуются полиамиды с различной микроструктурой цепи. Для подтверждения данного предположения изучили дисперсию оптического вращении полимерных образцов в среде ЮМБО (с = 2%) , Получили отрицательные плавные кривые в оиластн ^ОО-СОО им. Пред стечение полученных результатов в координатах Друде показывает искривление диаграммы образцов, полученных в полярных растворителях, что косвенно указывает на формирование различной микроструктуры. Прямое под.вержденне данного предположения методом ЯМР 13С не удалось из-за неннформативности метода для указанного полимера. Поэтому изучили спектры метилового зфирл'пэли -М^Г^-терефтало-ил-Ь-лнзина в среде ОМХО или НСООН (с = 5%) . При помощи интегральных ин-тенснвностей пиков атомов углерода I и 4 п-феннлового радикала определили коэффициент мнкрогетерогенностн Км по урлвнешноо Уатас!ега-^(игапо:

Км = - + - О)

Рдс + 2 Раа Рос + 2 Рк

где: Рш. Рао. Рсе - вероятность образования соответствующих триад, когда: Км = 1 — распределение'триад статистическое,

Км = 0 - соответствует 100% аа и ее трнадзм (regular, »directional) Kv = 2 - соответствует 100% а£ триадам (regular, directional)

Установлено, что в зависимости от реакционной среды и метода синтеза образуются полиамиды с различной микроструктур 1Й цепи. В то же время однозначная корреляция между реакционной способностью бне-электрофила н Км отсутствует (табл. 13). С уверенностью можно лишь сказать, что в условиях реакции, благоприятствующих формированию симметричных триад, снижение активности бис-

электрофнда способствует росту вклада симметричных триад. Днхлорянпщ[,лды в среде DMA образуют полиамиды со статистическим распределением триад (Км~ 1) , что вероятно можно с-знзать с г- icokoh скоростью реакции а гомогенной фазе. Снижение растворимости АЕ (бнс-1,4-диннтрофе1шлтерефталат в аиетонитрнле и бнс-трн.хлорфелнлтерефталат НМГГ ), наоборот, способствует формированию микроструктуры со статистическим распределением трнал (Kit—>-1).

Для метилового эфира полн-N", ¡^-адипонл-Ь-лнзнна н соответствующей полн-кислоты были определены уравнения Mark-Kulin-Hau-.vinfc-a:

[ ц | = К М* (2)

в двух растворителях (NMP и трнфторэтаноле). В NMP как длч эфирной, так и для кислотной формь. полимера получили уравнение: [ л ! = 2Ы0'"1 М®55 (2а); В трифторэтаподе для эфирной формы. | n I = 20-Ю'4 Мв 58 (26); для полнкнслоты: [л ) = 2,9>10'4 Ма7 (2с);

Таблица 13

Микроструктура полиамидов, полученных в различных растворителях

Бис-электрофнл ') Реакционная среда Растворитель Km

CICOH^^COCI НМРТ HCOOH 0.50

DMA DMSO 1.01 - 0.03 z>

CHjCN HCOOH 0.3 - 0.5 3)

7c't" IIMPT HCOOH 0УЙ

IIMPT DMSO 0.48

С И;,C.N HCOOH 0.83

| 7c'f" IIMPT DMSO 0.31

DMA DMSO 0.25 - 0.03 г>

CHjCN DMSO 0.30

7с'1>" UMI'T HCOOH 0.21

7c'd" ПМРТ HCOOH 0.90

7с'с"-бнс-2,4-дншпрофе:шлтерефталат, 7с'С- бнс-пентафторфенилтерефталат, 7с Ь"-бис-п-ннгрофеннлтерефталат, 7с'<Г'- бнс-2,4,6-трнх.10рфенплтерефталат; производные терефталевон кислоты расположены по уменыиешпо реакционно,! способности, 2) Результаты двух параллельных опытов, 31 Сигнал упшрен, оценка приблизительна.

(2а) и (2b) уравнения совпадают в пределах ошибки эксперимента. Это указывает что форма макромолекул в этих растворителях одинаковая (а-0.5 ) н они имею! форму статистического клубка, диссоциация полнкнелогы в 2VMP не происходит (а-0.5). В среде трифторэтанола или происходит частичная диссоциация поликне лоты {2с,а - 0.7). либо макромолекул i претерпевает частичную одноосную кристаллизацию (санралнзаинш).

Полиамиды, полученные на основе а- аминодикарбоновых кислот растворимы i растворителях амидного типа, кислотах. Полиамид с ацетамидными боковыми труп нами растворяется в спиртах и воде. Обработкой Мея' (табл. 9) полимера гидразин-гидратом получили полнаминоамнд, который растворяется в кислотах, гсксафтор нзопропаноле, воде при кислых рН. Полнаминоамнд образует пленки и волокна и: растворов в гсксафторизопропаноле. Полиамиды (1G) на основе ароматически' DABA ( полученные через бнс-оксазолиноны) хорошо растворяются в амндных раст ворнтелих, DMSO, трнфторэтаноле, ТСЕ:Р (3:1). DMA и NMP большинство из низ растворяются только при добавлении LiCI . Увеличение растворимости возможш сополнконденсацней различных бис-оксазолннонов. Сополимеры (17) растворимы UMPT, NMP, DMA, DMSO, ТСЕ:Р (3:1), трнфторэтан^ле. Из растворов в трнфторэта ■юле были получены пленки. Некоторые пленки были высушены частично к (госл обработки водой получены пористые плетен, которым, наряду с хорошими мехами 1сгкнми показателями, присуща высокая биосовмсстимосгь.

Полимеры с дипептндными (Glu-Lys), (PIie-1'iie) н трнпептиднымн (Phe-Lys-Phe фррагментами (111), (20). (21) аналогично растворяются в амндных, не растворяют ся в обычных растворителях. Они оптически активны.

Омылением полиамида (21) с трнпептиднымн (Phe-Lys-Phe) фрагментами была по лучена водорастворимая ( рН > 7) поликнелота. Калиевая соль поликнелоты, ко тораи одновременно содержит гидрофильные (СОО ) и гидрофобнь1 ; (ClhPli) труп пы, но предварительным данным (гель-хроматография, электронная микроскопия в воде образует гядрофоино ассоциированную систему со щелочным значением рН При подкислении водных растворов полнеоли было обнаружено интересное релак сацнонно-буферное явление - постепенное восстановление щело1 ных значении рН Это явпение повторяется многократно до полной нейтрализации карйоксилат-анио ной. Вероятно при под:еисленин раствора полимера происходит быстрая центра лнзация карбокенлат-анионов, что приводит к закпелению раствора.Затем происхо днт медленная перестройка системы, выход СОО групп кз внутренней сферы ассо 11ИЧТОВ в наружную, что приводит к восстановлению щелочных значении рИ (<•. щелочной насос»).

Полиамиды с олигопептндными фрагментами растворяются в растворителя: амидного типа, кислотах. Они быстрее разрушаются а-хммотрипсином, чем соот встствующне гомополиамиды, ко нх молекулярные массы ( < 12 ООО) недостаточнь для получение пленок и волокон, однако они перспектиЕны для создания депопи рованиых форм лекарств.

Полиэфирамиды (18) на основе гидрофобных аминокислот высокомолекулярные пленке и волокнообразующие пол.¡меры. При комнатной температуре большинство

из них роговидные вещества, полимеры на основе метпоннна и DL -норлейцина являются эластомерами. Все полнэфнрамнды (кроме полиэфирамида на основе фе-нилаланина) в воде становятся высокоэластнчнымн. Они хорошо растворяются в обычных органических растворителях, напр., хлороформе, некоторые из низ растворяются в спиртах и ТГФ. Методом гель-хроматографнн было установлено, что большинство из них высокомолекулярные соединения (М„ ~ 24 000-167 ООО) (табл. 14), с узким молекулярно-массовым распределением (М, /М„ = 1.2-1.8).

Установлена линейная корреляция между приведенной вязкостью (nn¡>, м-крезол, t=25l>C, с = 0,5 г/ дл ) полиэфнрамндов с боковыми алкиловыми заместителями и молекулярными массами в логарифмических координатах:

lgM„=(l,16 ± 0,03)lgr|np + 4.58*0,007 (г = 0,9968) (3) lg М„ = (1,05 i 0,05)lgiinp +4.43 ±0,01 (г = 0,9968) (4)

Эти уравнения позволяют определить молекулярные массы и полидисперсность полиэфирамидов с высокой точностью измерением их приведенной вязкости.

Были изучены термические свойства полиэфирамидов дифференциальной сканирующей каллориметрней (DSC) (табл. 14) *. Т8 большинства полимеров близки к физиологической температуре.

Удлинение голнметиленовых цепей как в дноле, так и дикярбоновой кислоте понижает Т{ н этот эффект более чувствителен к удлинению цепи диола, чем дикарбоно-вой кислоты. Введением ароматических боковых заместителей Tg полиэфирамидов повышается. Полученные результаты позволяют заключить, что полизфирамкды легко переработать как из раствора, так и из расплава.

3.2. биологические свойства полимеров

Изучение биологических свойств (токсичность, биосовместимость, способность к биодеградацни in vivo и in vitro) полученных полимеров предствляет интерес с целью их использования в качестве биоматериалов, а также с целью синтеза полимеров с заранее заданными биологическими свойствами.

Водорастворимый полиамид на основе лизина и адипиновой кислоты (М = 30 000) был опробован на острую токсичность. Эксперименты проводили на лабораторных мышах. Полученные данные позволяют заключить, что поди- N®, 5Че-адипоил- L-лизин в дозах (500 мг/кг) во много раз превышающих дозу практического применения не оказывает токсического эффекта.

Была изучена биосовместимость полиамидов (17), на основе NJS' - диаиил бнс-аминокислот методом имплан+ационного теста (ш vivo) н тканевой культуры (in vitro). Осуществили имплантацию пористых пленок в мышцу (собаки). По предва-

* Измерения были проведены в Гамбургском Университете (Германия) за что выражаем большую благодарность проф. Г. Крнхелдорфу и к.х.н. 3. Гомурашвили.

Таблица

Термические и яюлекулярно-масговые характеристики некоторых нолиэфирамндов

Полимер (18)') ОБС СРС м./м.

т„°с т„°с м„ м.

4-Ь-Уа!-4 58 - - - -

8-Ь-\'а1-4 44 101 - - .

8-Ь-Уа1-6 33 - 72 000 44 000 1.64

4-1-1Л1-3 50 - 30 000 23 000 130

4-Ъ-Ьен-4 - - 60 000 40 000 1.50

4-Ь-Ьеи-6 38 - 24 000 20 000 1.20

8-Ь-Ьси-3 48 - 80 000 55 000 1.45

8-Ь-Ьеи-6 37 - 137 000 ЗЯООО 1.56

4-ИЬеи-6 30 - 53 000 34 000 1.56

8-Ь-1Ьео-6 28 - 167 000 107 000 1.56

8-ОЬ-пЬеи-4 20 - 145 000 98 ООО 1.48

8-ОЬ-Ме1-6 13 - Зв 000 21 000 1.81

4-Ш,-РЬе-4 53 - 34 000 24 000 1.42

4-1.-,'Ье-4 59 104 - - -

4-Ь-РЬе-б 49 124 - - -

8-Ь РЬе-З 4Я 103 - - -

8-Ь-РЬе-4 47 111 - - -

35 108 - - -

СРС - гель-хроматография, каллорнметрия

05с- дифференциальная сканирующая

ригельиьш данным выбрали сополнамнд (17), на основе феннлаланнна и валина I более детально тулии его спойства (пористые .¡ленкн 1 1 см2 , имплантация в кро ликах). Гистологические исследования проводили и течение 4,8 и 9 месяцев. На ос ноне полученпых данных был сделан вывод, что грапулярно-пористая структур; полимера способствует деструкции полимера за счет прорастания соединительно тканных элементов в поры имплантанта, что особо важно с позиции эндопротезиро вашш.

При исследовании полимеров методом тканевой культуры в качестве объект; культивирования использовали подкожную клетчатку белых крыс, дающих в уело виих культивирования рост фнбробластов, являющихся структурными элементам! соединительной ткани. Исследования псказллн, что влияние вытяжек полимера помещенных в среду культивирования, практически не меняет характер роста 1 развития тканевой культуры и не отллчастся от контроля. О иысокон биосовмести мостя данного полимера свидетельствует также рост нервной ткани вдоль волокон и результаты операции на паренхиматозных органах (собаки).

3.2.1.Бнодсгрядання in vitro

Для исследования биодсградации полученных нами соединении использовали метод потепцнометрнчгского тг'ровлння. Суть метода заключаете« в опреленпк количества выделенной кислоты после расщепления эфирной связи. Киодегрядпишо проводили при 37°С, 0.1 N NaCI, для тнтрацни использовали 0.1 N NaOll.

Изучили биодеградацню модельных (А) к полимерных (18) субстратов (порошки, пленки) с присутствии а-химотрнпсина. Установили, что п-толуолсульфонаты, полученные на основе глицина и аланнна а- химотрипеппом н условиях эксперимента в заметной степени не деграднругатся, что можно объяснить низкими значениями констант Ганшз для R заместителей этих аминокислот. Известно, что с увеличением гндрофобностн бо-совых заместителей, которые определяются константами Ганша, повышается скорость и энянтиоселектнвность протеолнзя.

Ala < Val < Leu < Phe

В нашем случае повышение гидрофооности R также способствует а - химотрнпси-нолизу и удельная скорость (4) субстрата, полученного на основе феннлалашгна = 1% от скорости гидролиза специфического субстрата АТЕЕ. В субстратах (4), удлинением остатка диола спопобствует повышению скорости гидролиза (З.Р^О.Ш мкм/мин мг (k=2), ÍÍ.02-0.12 мкм/мин мг (k=3V И.ИРО.ЗО мкм/мин мг (к- .) ).

Изучали биодеградацню стандартных полимерных пленок (ti = 5.5 см и m ~ 100 мг). Можно было предположить, что а-хнмотрнпсинолнз пленок протекает с повехнос-тн, из-за сложности диффузии фермента (М„ = 25 ООО) в массу полимера, по механизму эрозии. Для подтверждения этой гипотезы изучили влияние количества фермента на биодеградацню пэлиэфирамнда (4-L-P!ie-4). Установлено, что начиная с определенной концентрации (1.4 мг/5 мл) глубина гидролиза практически не зависит от количества фермента. Предположительно, в это время на повехности пленки зее вакансии для образовании фермсит-субстратцого комплекса заняты и дальнеишее увеличение концентрации фермента не влияет на процесс. Изучение пленок с разным диаметром (d = 5,5 п 2 см) в стандартных условиях подтвердило предроло-жение, соотношение количеств молен NaOII израсходованных на титрдцию, в пределах ошибки эксперимента, совпадает с соотношением площадей пленок.

При изучении бнодеградации полиэфирамндов, полученных на основе различных аминокислот в стандартных условиях было показано, что а-химотрипеннолизу наиболее подвержены полимеры на основе фенилаланиня (табл. 15). Хнмотрнпсшшлнз 4-L-Phe-4 пленок (d = 5.5 см и ш ~ 100 мг ) протекает гетерогенцо, с высокой скоростью и 50% эфирных связен расщепляются в течении 4 часов, ß течение первых 3 час. реакция гидролиза протекает с постоя,той скоростью, что особо г,ажио для конструирования систем контролируемого выделения лекарств. Плеки из реакционна среды после промывки водой сохраняют способность к биодеградации (рп~. 1), что указ!,тает на ядгорЁншо фермента на поверхности пленок. Вслед за hl. лэфнрами-дамн на основе фенплалаппна, с высокой скоростью протекает химотрипеннолиз

Рис 1. Кинетика гидролиза полнэфнрамнда (4-L-Phe-t). плеш.а (d= 5.5 см, т~100 иг), t = 37°С, рН= 8 (End Point). 5мл 0.1 N NaCI, в присутствии 2мг а-химогрипсина; (а) пленка после инкубации в течение 70 мши промытая водой; (Ь) пленка после промывки 0.1 N NaCI и затеи 1 % раствором SDS; (d) за же пленка после обработки SDS при 80-85°С. (е) контрольная пленка; В точках (с) добавляли АТЕЕ.

О 35 70

время, кип

Рис. 2. Гидролиз полшфирамнда (4-L-Plie-4), пленка (d= 5.5 си, т~100 мг). катализируемый

.птгоон t--), а-хнмитрппснно^; ( ———); А-фермент в растворе; В - иммобилкзо-

ьгпиый фермент; t = 37"С. pit- 8 (End Point), 5мл 0.1 N NaCI, в присутствии 2мг

! л. Ч , - средняя а:ср<с! i. чрошк мг7час см*;

полимеров на основе лейцин? и метионнна (табл. 15). Способность к химо -принолту полученных полимеров совпадает с гидрофобностью боковых заместнт< лей аминокислот. Повышение гндрофобностн полимеров как за счет днола, так и тикарбоно-вон кислоты, в целом также увеличивает скорость а-хнмотрнпсинолиза.

При исследовании спонтанной иммобилизации я-хнмотрнпснна на полимерных пленках показало, что н этот процесс наиболее ярко выражен для полнэфирамндов на основе феннлаланнна и лейцина. Оказалось, что фермент липаза является таким же активным катализатором гидролиза полнэфирамндов, как а-химотрнпснн ( рис. 2.В). Иммобилизованная на повехности липаза проявляет такую же активность, как химотрипсин (рис. 2 А), а в растворе липаза 1.5 раза активнее чем химотрнпсин. Гидролиз пленок, нмпрепшрованных липазой, протекает с постоянной скоростью, которую можно регулировать варьированием количества фермента ( рис.3). С

Таблица 15

Биодеградация некоторых полнэфирамндов на основе гидрофобных аминокислот

Полиэфирамиды') (18) Расход N8011 мкм 70 мин

*-АА'-к Фермент в растворе 2 мг/мл Иммобилизованный на поверхности фермент

4-Ь-Ьеи-3 2И.5 5.7

4-Ь-Ьеи-4 31.0 1.6

Л-Ь-Ьеи-б е.о 2.0

8-Ь-Ьеи-3 12.« 3.5

8-Ь-Ьеи~4 7.1 1.8

З-Ь-Ьеи-б 7.5 3.9

4-ЮЬ-пЬеи -4 9.4 2.3

8-1)Ь-пЬеи-4 3.2 0

4-М,-Мй-4 28.4 0

4-ОЬ-Ме1-6 7.2 0

в-БЬ-МеМ 7.7 2.5

8-ОЬ-Ме1-6 2.2 0

4-ОЬ-РЬе—4 6.9 2.1

4-Ь-РЬе~4 27.0 14.9

4-Ь-РЬе~й 23.0 17.8

в-Ь-РЬе-З 8.1 6.0

8-Ь-РЬе-4 28.0 7.5

8-Ь-РЬе—6 /<0.5 12.1

'' Обозначения приведены по схемам Ни XIV.

время, мни

Рис. 3. Кинетика гидролиз;» лмирегшфрвашю» лншпои пленки лолиэфнрамида Ч-К-Р1к*"4К пленка (с!= 5.5 см, т-200 мг)

Рис. *4. (г—Хнмотрн пенно.им полиамидов:

1. Сополилмнд 17е:Ь (Ьеи:1лЬе), )абл 11,

2. Полпамил 161а'а" (МеО, табл. 10,

3. ('!шоли2**шд 17 с:Ь (V таол И,

4.-,

5. ^Пелнамиды с олцгопептндными фрагментами;

использованием системы полиэфнрамнд-лнпаза возможно создание депонированной в полимерной матрице системы белковой природы - т.н. «исскуств инь* «.елез» для контролнруемсго выделения напр., инсулина. Бнодеградацию iki.'ii .imii hii! (m.lli). м сонолиамндов (17), полученных на основе гидрофобных аминокне. >т, полиамидов с олнгопептпдными фрагментами ш viíro изучали измерением их характеристической вязкости - вискознметрнчеким методом (рис 4). Образцы инкубировали при 37°С 0.05% растворе а-химотрнпсина (фосфатный буффер рН 7.8 ). Из полученных данных можно заключить, что D-амннокнслотные фрагменты не ннгиСнруют процесс, а введение олипептндных фрагментов значительно увеличивает скорость биодеградации.

3.2.2. Биодеградаиия fA-L-Plie-4 ) пленок- in vivo

*В Институте экспернмеутальной морфологии была изучена* возможность биодег-рйДаиин ('r-'b-Tlie^ ) полнэфирамидных, а также нмпрегнировапных л!г:лзой

пленок (4-L-P!ie~4 ) (d=20 мм, га -40-60 мг) в опытах ш vivo . Пленки были имплантированы в дорсальную область подкожно (лаб. крысы). Продолжительность опытов составляла 39 — 175 дней. Было установлено, полимерные пленки способны к биодеградации в организме (из 57 пленок инкапсулированными оказались всего 4).

4. Иммобилизация на полимерных носителях бнактивиых препаратов. Практическое применение полимеров

Водорастворимый полиамид, полученный на основе L-лизнна и адипнповой кислоты (М„~ 30 ООО ) был нспильзован совместно с Институтом Экспериментальной кардиологии АМН России, для кова. ентной нммо<>" -чпацин ферментов: трипсина, «-хнмотрипсина, комплекса протеназ папани, fie. .ствие иммобилизации устойчивость к термоинактивации и автолизу возраелн: напр., у трипсина 5 раз, а у гс-хнмо-трипсина -1.5 раза.

Получен совмсестно с Институтом фармакологии Ail Грузни, в физиолог" гг ких условиях стабильный препарат комплекса протечназ папанй, который перспективен для использования в травматологии, дерматологии. Возможность регуляции каталитической активности модифицированного препарата сульфгидрильнымн реагентами и легкость осаждения их при кислых pll делают перспективным использование таких препаратов в биотехнологии.

Водорастворимый полиамид лизнн-адипинат были использован нами для кова-лентнон иммобилизации дофамниа методами активированных .фирсв и смешанных ангидридов. Получили препараты с высоким содержанием дофамина 1.02-[ J0 шкв/г.

•Выражаем глубокую благодарность академику Н.Джавахишвили за проведение данных экспериментов.

Были созданы биоактивные композиции полнэфирамидные пленки импрегниро-вапные бактерицидными препаратами с поверхностно «мобилизованным а-хнмо-V,,¡шейном .репараты рекомендованы для клинических испытании.

В Ннсттуте физиолпш была исследована реакция нервных клеток на введение в культуру нервной ткани волокна полиамида (17 с:Ь ), полученного на основе фенил-аланииа и валина. Полиамидное волокно способствует дифференциации и росту периной тк" ни.

Полимер (17 с:Ь ), в качестье гранул, пористых пленок, волокон и ваты был использовав в Институте хирургии МЗ Грузни при операциях на паренхиматозных органах. Кроме высокой биосовместимости, полимер проявляет гемостатические свойства. Полимер рекомендован для клинических испытании.

Пленки на основе полиамида (17 с:Ь ) были опробованы в ожоговом Центре МЗ Грузни тгчже для лечения ожоговых ран и рекомендовак^юля практического использования в качестве «искусственной кожи».

Выводы

1.Развито ног.ое направление б области синтеза и исследования гегероцепных полимеров на основе природных аминокислот. Впервые получены разнообразные биоаналогнчныг мякромолекулирные системы ААВВ типа, дли создания которых в качестве бне-электрофильных, а также бпе-нуклеофильных мономеров использованы бн- и поллфункциональные аминокислоты и их производные.

2. На основе природных аминокислот синтезированы следующие классы гстероцеп-ных полимеров:

а) Полиамиды: г.слнконденсацней алкиловых зфиров МЕ-бис-триметнлсилил-лнзшш с дихлорашндридами или активированными диэфврамн дикарбоновых кислот, поликондеисацней дигидрохлоридов алкидопых зфиров лизина и чистина с архивированными днэфи) ами дикарбоно»ых кислот; поликонденсацией активированных дизфиров >\-заии 'цеишлх аспарагнновон и глутаминой кислот и N -длацмл-бис-аминокнелот, различных циклических активированных зфиров — —дизамещеи-I .:\-п-фенилсн(бис-оксазолин-5-он)ов с диаминами и их силнлироваиными произ-г. ,_ пымп. Высокомолекулярные пленко- и волокнообразующне полиамиды и сополи-амиды на основе а-дна.минокарооновы« кислот (лизина и цистнка) и гидрофобных а-аминокислот, среди которых, большинство незаменимые, получены впервые. Изучены основные закономерности лолиамнднроваиия.

б) Полиэфирамкды: взаимодействием солей а, ю -алкилен дизфиров бис-а-акино-кислот (днгиярохлоридсв и дн-п-толуолсульфонатов) с активированными дюфирамн дикарбоновых кислот в условиях активированной поликонденсацкм; взаизюдействи-см ди-п-толуолс^льфоказов о,<о-алкилен дизфиров бис -а-аминокмелот с яихлоран-гилридами алифатических дикарбоновых кнелот в условиях мекфазкой полякоаден-сацин; высокотемпературной транеэтернфнкациен днмет иловых зфиров аднпонл-бис-Ь-фенилаланина с диоламн. Установлено, что при синтезе полиэфирами-

доэ превосходство слег.ует отдать активированной полшсоиденсации. Изучеь л основные закономерности осуществленных реакции, установлены оптимальные условия, в) Полимеры содержащие пептидные фрагменты: Î. Полиамиды и полиэфирямидм, содержащие днпсптидные (Glu-Lys) И (Phe-Phe) звене взаимодействием активированных эфиров ^защищенной глутяммшпсй кислоты с алгенлевымк эфнрамн №, Nf • бие-тримгтилснлиллнзкив, ивлнкоялепсгпнгй активированных эфиров N ,N'-ядкпаил—бис-Ь-феинлжлаквна с дн-п- толуол сульфонатои бнс-Ь-фенилаланил -1,1-бутандиола, соответствгкио; 2. Пслпампды содержащие трипепткдные (Phe- Lys -Piie) фрагменты лоликондепсацкен мстквирозанкы* зфкроа N ^'-бис-терефталоил-бнс-Ь-феаняшшш и N (М'-здкпсил-бвс-Ь-феиила шкииз. с метиловым эфиром N", N '-бие-тр!!метилсилил-[,-лизика. В вышеупомянутых реакциях процесс поликокденсацшг одновременно является процессом формирования пептидных связей; 3. Сегментировав иые полиамиды, содержащие олагопептидные'фрагменты (M* ~ 803) полнконде.чсз-цкей телехелических олкголепткдов на основе Ь-фенплалянииг и Ь-ленцива с 2,2- п-феннлек-бцс-океамликокамн.

г) Функциональные полимеры: 1. Водорас торимы: полиамиды со свободными карбоксильными группами омыл'икем боковых сложноэфириых групп полиадипо-поил-^лизина, которые способны к дальнейшим полнмеракалогичиым превращениям, Для активации боковых карбоксильных групп нолиссислот был использован |«!1комолекуляриын продукт полнконденс'цен! (КОХ). Обработкой полимерных активированных эфиров моноэтаноламииом получены водорастворимые формы полимерой с непонпогеииыми гидрофильными групакраакамн, перспективные для использования в фармакологии; 2. Водорастворииые нслк&мнкозмкды на основе глутгмикоаой кислоты и диаминов.

3. Разработаны методы синтеза мономеров к щучены: их спойства:

д) Осуществлен синтез активированных эфиров N Л'-днаннл-бис-Е.-гминокислот;

б) Усовершенствован метод енгггеча N »К'-терефталзнл-бис-Ь-аминокислот. На их основе получены циклические активированные дкзфкры - 4/!'-дизамещеккые-2,2' -п-фенплси-бке(оксазолнн-5-ок)ь!. Дгга "г «штета использованы разнообразные гидрофобные аминокислоты в пш числе к иекодируемые: ядлмяцтЕШ-Ьглицни, ¡1-чдама>1твл-1-ала!1Я1:. Изучена кинетика амшюднза бнс-оксазолккоков. Установлено, что 4/i'-R - яамещенные-2,?.'-п-фешиек-5нс(с1^сазслик-5-ак)ы относятся к категории мономеров с незаоимой реакционной способностью функциональных групп.

в) На основе гидрофобных а-амикокислот к днолов подучены солк » днгидрохлори-яь! н ди-п-толуолсульфонаты) их бис-а,щ-алкнлевдпофиров. Усовершенствованы методы нх синтеза. '

4. Изучены фнзико-химичскне свойства полимеров: растворимость, вязкость, оптическая активность, фазовое состояние, термические свойства, механические свойства. Определены молекулярные массы и нолидиснерсность. Изучено влияние метода синтеза к природы использованного злекггрофнлз на .-.гик-рострустуру ncnvi полиамидов на основе лизина. Для эфирной es кислотной форм поли-ГЧ1, N'-адипоил -îhc-L-

лизина определена конфигурация в различных растворителях. Показано, что поликислота, содержащая трипептидные (Phe-Lys-Phe) фрагменты в водных растворах образует гидрофобно-ассоциированную систему с релдкеационно-буфернымн CItOÜc i .»ми.

5. Изучены биологические свойства полимеров: токсичность и биосовместимость методами нмпланташюнного теста и тканевой культуры. Установлено, что полученные полимеры нетоксичны и бносовместнмы. Изучен специфический и неспе-цнфнчсскии -химотрипсинолиз модельных и полимерных (пленки, порошки) субстратов в опытах in vitro. Установлено, что повышение гидрофобности боковых заместителей a-аминокислотных остатков вызывает повышение скорости а-химо-трннсинолиза. Наиболее склонны к гидролизу полиэфирамнды на основе L -фенил-ала muía и L -лейцина. Установлено та.-'же, что с удлинением полиметиленовой цени остатка днола и днкарбоновой кислоты повышается скорость а -химотрипеннолнза по.пифирамндо". На примере а -хпмотрнпсинолиза пленок полцаднпоил-бис-L-феш1Лнллннл-1.4-Сутанднала установлено, чго Оиодеградация in vitro протекает с поверхности полимера (по эрозниному механизму).

Изучен специфический гидролиз полиэфирамидов, катализируемый липазой. Установлена возможноегь спонтанной иммобилизации а -химотрипсина и липазы из v одних растворов на поверхности полиэфирамидов и это явление наиболее ярко -.ыражено для полиэфирамидов на основе L-феннлалашша. Показана возможность . -i'ih ! нации а -химотрипсина и липазы в полиэфирамнды с сохранением активнос-.11 фер.менюн. Как- адсорбированные, так н импрепшрованные ферменты вызывают бнодеградацию полиэфирамидов с постоянной скоростью, которую можно регулировать варьированием количества фермента. Показано, что такие биоактивные композиты перспективны в качестве исскуственной кожи, рассасывающихся хирургических изделии и т.д. Оценена склонность полн?фирамкдов к биодеградации in vivo.

(>. Показана возможность использования полимеров:

а) В качестве водорастворимых носителей биологически активных начал, Получены иммобилизованные, стабильные формы ферментов (трипсин, а -химотрипсин, комплекса нрозенилз папайи) i.pn использовании в качестве носителя поли- №, ГЧ'е-адипоил-бис-< .-лизина;

й) Р. - щботаны методы ковалеитнон иммобилизации дофамина к полиамидному носи-tvho. . олучеипые конъюгаты перспективны в качестве физиологически активных нклимерных препаратов;

и) Высокая бносовместимось соиолиамида на основе N .ТЧ'-терефталоил-ОЬ-феннлала-11ИИИ ч N ,N'-icpc;í'i:wian.i- OL-валниа (50:50 мол %), а также результаты его токсикологических, хирургических испытании, высокая гсмосовместимость 'полимера, способность диференциацнн и стимуляции направленного роста нервных клеток дает основание рекомендовать упомянутый сополимер в качестве биомедицинских материалов.

г) ( cuan бнолктнпкмй композит на основе полиэфирамидов, импрегпированнын бактерицидными препаратами, который перспективен для лечения повехностных ран и ре комендован для клинических испытании.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работал

L A.C. 809834 (СССР) - 1980. Способ получения N -окснсукцнннмнда. За:jшшытп М.М., Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Лвалншвили Л.М. Без права публикации в открытой печати.

I. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Авалишвшш Л.М. Заалишвили М.М. Синтез активированных диэфиров непосредственно нз свободных днкарбоновых кислот. Известия ЛИ ГССР, сер. хим., 1982. т. 8. 2. с. 102.

5. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Авалишвили Л.М., Картвелншвилн Т.М., ICii; viauiun-лашвили Л.И., Омнадзе Т.Н., Райниш Г., Дитрих 1С., Ульрих X., Лапбниц Е. С интез гетероцепных бносовместимых полимеров методом активированной полнконса-цин Тезисы Г". Международного мнкросимпознума по полнконденсацнп. Будапешт. 1983. с. 24.

1. Katsarava R.D., Kharadze D.P., Japaridze N.Sh., Avalishvili L.M., Omiadze T.N., Zaalishvili M.M. Active polycondensation - a new method for the synthesis of helero-chain polymers. Abst. IUPAC MACRO-88, 1983. Bucliurest., p.l., p.222.

5. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Кнкодзе M.C., Кирмелашвилп Л.И., \1.1\араазе 111.К"., Заалишвили М.М. Синтез и исследование биоразрушаемости полиамидов, содержащих аминокислотные остатки в основных цепях макромолекул. Тезисы док.' .юг. Всесоюзного симпозиума «Полнхеры медицинского на"тачення» Алма-Ата. 1У83. с. 53.

>. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., !\артвелишвили Т.М., Авалишвили Л.М., Омнадзе Т.П., Джапаридзе Н.Ш. Синтез гетероцепзых полимере" -утем взаимодействия N, N' -триметилсилнлированных диаминов с активнроь..,шымн днэфнрами. Тезисы докладов VIII национального симпозиума с Муждународньш участием "Полимеры - 83". Варна. 1983. с.9.

7. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Авалишвили Л.М., Заалишвили М.М. Гетероцстч,: полимеры на основе природных аминокислот. Синтез полифупкциональных полиамидов на основе пиромеллитового диангндрида и алкнловых эфиров N™, IS"1 -бне-три-метилсилиллизина. Ивестия АН ГССР, сер. хим., 1984. т.10. № 2. с.156.

5. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Кирмелашвили Л.И., Бендиашвнли Т.М., Заалишвили М.М. Синтез полиамидов, содержащих ферментатнвно расщепляемые связи пептидного типа в основных цепях макромолекул. Сообщения АН ГССР. '984. т. 114. № 2. с. 321.

). Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Джапаридзе Н.Ш. Авалишвили Л.М., Омнадзе Т.Н., Заалишвили М.М. Синтез функциональных полиамидов полнкондснсаиией активированных днэфиров с алкнловымн эфирамн N", Ne - бис-триметилсилил- L-лизпна. Сообщения АН ГССР. 1984. т. 116. .V« 2. с. 313.

'I. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Кирмелашвили Л.И., Заалишвили М.М. Гетерономные

полимеры на основе природных аминокислот. Огссазолнноновый метод синтеза полиамидов, содержащих фермектативно расщепляемые связи в основных цепах макромолекул. Acta Polymeries. 1935, т. 36. Xs 1. с. 29.

11. Kstsarava R.D., Kiiaradze D.P., Japaridze N.Sii., Omiadze T.N., Avalishvili L.M., Zaalishvili M.M. Helercchain polymers based en isatura! amino acids. Synthesis of polyamides on the base of IS", NE -bis(irir.jethylsilyl)iysin£ alkyl esters. Makromol. Cliem. 1985. v. 186. p. 9 9.

12. Кирмелашвили Л.П.. Харадзе Д.П., Заалншвнли M.M. Гетероцепные полимеры на основе природных аминокислот. Синтез полиамидов, содержащих ферментлтиа-но расщепляемые пептидные свези в основных цепях макромолекул. Тезисы XXII Конференции но высок-емолек. соед. 1985. Алма-Ата. с. 74.

13. Харадзе Д.Н., Картвелншвилн Т.М., Омиадзе Т.Н., Кирмелашвили Л.И., Эдилаш-впли J1.A., Бурчуладзе М.Г. Заалишвилн М.М. Кацараза Р.Д., Гетероцепные полимеры на основе природных аминокислот - перспективные носители для н»:с-билнзацнн ферментов. Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума по ннженергзо^ эизимологни. 1985. Кобулетн. с. 228.

14. Нефелин П., Масарж Б., Кацарава ¡'.Д., Харадзе Д.П., Кирмелашвили J1.И., Омнздм Т.Н., Бурчуладзе М.Г,, Эдилашаили Л.А. Синтез и исследование бно деструкции полиамидов, содержащих ферменгатмвно расщепляемые связи в основных цепях макромолекул (азлактонный метод). Тезисы докладов X Международного микрэ-снмнознума по поликонденсашш. Солнечный бере,. НРБ. 1985. с. 19.

15. Кацарава Р.Д.. Харадзе Д.П., Авалишвилн Л.М„ Омиадзе Т.Н., Заалишвйли М.М, Синтез полиамидов на основе аслярагиповом и глутамнноной кислот. Высоксмол. соед., 1986. т. 28Б. Л» 7. с. S18.

16. Чефелин П., Масарж Б., Харадзе Д.П., Кирмелашвили Ji.И«, Омиадзе Т.Н., Бурчуладзе М.Г., Эдилашвилн Л.А. Кацарава Р.Д. Синтез is исследование биодеструкцнн полиамидов, содержащих ферментативпо расщепляемые связи в основных цепях макромолекул (азлактонный метод). В кн. Полнконденсационние процессы. Изд. Болгарской АН. София. 1986. с. 66.

17. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.П., Кар гвгл иш в ылн Т.М.. Кирмелашвили Л.И., Омиадзе Т.Н. Гетероцепные полимеры на основе природнь.х аминокислот - синтетические аналоги белков. V II Всесоюзный симпозиум по химии белков и пептидов. Таллин. 1987. с. 192. .

18. Kharadze D.P., Kartveiishvili Т.М., Omiadze Т.Н., Mgvdeladze N.G., Maksinicnko A.V., Torchilin V.P., Katsarava R.D. Ilctcrochain polyacids based on L-lysine - perspective biodegradable and compatible.drug carriers. Palym. Med. Poland. 1938. v. 18. Л? 3. p.lol.

19. Galatenko N.A. KirmelashviH L.I., Bufius N.N., Edilashvili L.A., Kharadze B.P., Btircbuladze M.G. I'olyamkies based он 2,2-p-phe!iyIeHe-bis-oxazoliiioi!cs — promising materials for surgical uses. Polym. Med. Poland. 19S8. v. 18. JV» 3. p.182.

20. Katsara" a R.D., Kiiaradze D.P., Kartvelishvili T.M., Omiadze T.N. Toidze P.L.Heiery-chain polyacids based on L-lysiue - biodegradable and biodegradable. >vatci- soluble carriers for biomedical applocation. 6"' Intern««. Conf. Polym. Med. «к! Syrg.

Leewenhorsl. Holland. I9S9. London. |>. FI6/I.

1. Канарапа Р.Д.. Xapajic Л.П.. Аналнппшлн .1.М..Очнад1е Т.Н.. Jaaiiiimiii.ni M.M. C'iihtci полиамидов с auneniii.imijmh фр:н чешачн оорапкннимн' и » процессе формнроианнн M;iK¡)OUCiieH. ( "ооГнпсний ЛИ I С Ч'Р. 19.S4. i. 134. .V 3. с. 121.

2. b> [>'i\.ï;uн' М.Г.. Галаюнко H.A.. Ьуфиус H.H.. Кнрчелашннли .1.1!.. Харапе ,1.11. Ихакалк' Г.Д.. ' ïjii.ianiHH.ni A.A.. Канарана Р.,1. Опенка ömocohmit i hmoc i h полначила на oemme нроитодных и аминокислот in vivo и in vitnt. Инн'стня All ГСС'Р. сер. биол. 14X9. т. 15. >• 0. с. 375.

!3. Хосруашвилн Т.Д.. к'нрмелашннлн Л.П., Харалн' Д.IL. Канарана Р.Л. О ju-ак-шюннон CHOCOÜHOCIH 4.4'-днta чещенных 2,2'-п-фсш1лсн(0ис-оксашлнн-5-он)ов. Сообщении All ГСП*. 1989. т. 136. .V; 2. с. 330.

!4. Коноплникан kVI.. Канарана Р.Л., Наражанк-о .1.Ф..Харал >е Д.Н., ¡¿»рчулали- М.1 . Гетеронепние полимеры на основе приролни\ ачннокнело! н некоторое биохимические пока имели их биосоичестичости. Тешсы локлалои \ Il Всес<ч<н. енчно* шума. 1989. Киев. с. 12(1.

!5. Кацарава Р.Д.. \apa:i ie ,1.1!.. Гон.ые П_ !.. Тимофеева Г.П.. Очна.пе Т.Н.. Джапарнл и-H.H.. Л роб ни к Я.. Р и и а чек Ф.^Пеко гори*уфи шко-химичсск-не н биохимические свойства iсн'ропепных полимеров на'ченоис Г-лишна. Tcïhci.i докладов XII мнкроенчпош_\ча но поликонленсапни. I9S9. Г,'!Р- Швернн.

!6. katsaraxa R.D.. kharad/e ».P.. Kirnirlashvili I..L. Kdilashxili I..Д.. liui cliolad/c M.G. Polyamides from 2.2*-p-phenxlenc-bis-oxazolinones and bexametli) lenediamiue - promising biocompatible materials for surgical uses. 6Ih Internat. C'onf. I'olyni. .Med. and Syry. Leexvenhorst. Holland. 1989. London. p. с 11/1.

27. Кацарава Р.Л.. Хара_не Л-П-. Кнрчелашвнлн .1.11., Очнад1е Т.Н. Синтез н некоторые превращения полиамидов на основе -днацил-бне-четнонннл. Х\'П Всесоюзная конф. « Синтез и реак. способ, органических соединений серы». 1989. Тбилиси, с.175.

28. Кацарава Р.Д., .Харадзе Л.11., Кнрчелашвнлн .1.11., Омнадзе Т.Н., Картвелишвили Т.М. .Методы пептидной химии в химии полимеров. Всесоюз. енчнот. по химии пептидов. 1990. Рита.

29. Katsarava R.D., Kliaradze O.P., Toidze P.L., Omiadze Т.Н., Japaridze N.N., Pirtshalava M.K. Some pliysicocheinical properties of biococompatible and biodegradable heterochain polymers based on L-lysine. Acta Polymerica. 1991. v.42. As 2/3. s. 95.

30. Харадзе Д.П., Картвелишвили Т.Ч., ОмиадзеТ.Н., Бурчуладзе М.Г., Тоидзе ПЛ., Эдилашвнлн .I.A.. Квинтрадзе A.A., Цитланадзе Г.В., Кацарава Р.Д. Новые Бнодегра-лнруемые водорастворимые гетеронепные носители лекарств на основе производных а-минокнелот. Тезисы докл. IX Всесоюз. научн. снмп. « синтетические полимеры медицинского назначения . 1991. Звенигород, с.35.

31. Кацарава Р.Д., .Харадзе Д.П. Исследование стойкости активированных феннловых эфиров карбоновых кислот в полярных апротонных средах. Журнал общей химии. 1991. т. 61. -V» U.c. 2413.

32. Кацарава Р.Д., Харадзе Д.Н. Гетероциклические бифункциональные мономеры в

CHHieip iio.iH\iepo«. Успехи химии. 1992. т. 61. .Vs I. с. 161.

33. Rharadse D.P., Katsarava R.D., Omiad« Т.Н., kart\clishvili T.M., Tstitlanad/c G.V. K\i»tratli.c Л.А., MeiW.mariashviti N.G. Novel biodegradable polymers containing phenyl alanine in llir main chains. 34"1 ll l'AC Int. Svnip. on Macroin. 1992. Prague.

34. Каиарана IVl„ Xapaaic ,1.11., Кнрмс.мшнм.ш .1.11., Мглппфнапши.тн II.Г.. Г"oryiuie Ц.А. I'hhici нишах но.тнаш ii.iplf.ioK. Нысок'омолск'. сосл.. 1992. i. 341». .Vs Ь. c.3.

35. Kauapana I'..!.. Xapxne Л.П., Очшшр Т.Н., Урман Я.Г.. С.юинч II.Я.. Алексеева (\1, О чнк-росфукчуре по.шамн.ши на осмопс l.-.шиша. ('ообшспни All ГСТ'Р. 1942. I. 14<>. .V 3. с. 55".

30. kh;tt'ad/c I)., Tsitlauad/c G., Arabuli N.. Ucrid/e N.. Gomurashs i{i /.., Go«uad/.e Is., .Med/maiiash\ili N.N. Nosel macroniolcciilar systems b;Lscd on bifunttional derivatives of i.-pheny lalaninc. Abst. Russian-Germany Syinp. "i'o!\hut> with specipic propcrt." 1993. Moskaw.

37. Kalsarava K.I)., Kliaradif D.I'., kirniclashvili I..I., MetUmariashvili N.G., Goguadze Ts.A., Tstitlanad/c G.V. Pulyamides from 2.2'-p-phenylcne-bis( :-5-oxnsoliiic)s and N°. N'-bis-triniethylsilylated diamines. Synthesis of polyainides containing dipcptide links in the main chains. Makromol. Clicm. 1993. b. 194. s. 143.

38. kauapana Р.Л., Xaparic Л.И., Картнелнишилн T.M., Очн.-uie Т.Н., Apaoyvin H. M.. bepiuie il.U. Ciiiiiei icicpouenHux IIO.IHMIJHHI вшнмоленпвмем солен лнамннов с ик-тнвмроваппычн дюфнрамн. Известии All Грузни, ccp. хим., 1993. т. 19. .V» .3,4. с. 185.

39. k'auapaua 1'.Д., Xapxiic Л-П.. Кяртие-лишвмли Т.М., Гомурашвнли i-Л. Роль третичного амнил в актнинропашшн полмкоилсисапни. Известим All Грузни, сер. хим., 1993. 1.2. с. 1IS.

40. Kharadzc D.P.. Arabuli N.M., Tsitlanadze G.V,, Kdilashvili 1..A.. Gomurashvili 7..D., Kalsarava И.О., Davidovich Vu.A. Sy nthesis and a-chymotrypsinolysis study of novel regular poly(cstcr amides) based on bis(<i-aminoacyl)ethyli<ie glycol and adipic acid. Preprints. Tbilisi. 1993.

41. Харялзе Д.П., Омиядзе "Г.Н„ Цитланалзе Г.В., Гогуяле Ц.Л. Арабули Н. М., Гомураш-внли ЗД., Кацарава Р.Д. Новые бнолеградирусмые макрочолекулярные системы

на основе N, N -диацнл-бис-фенилаляннна. Высокомолек. соед., 1994. т. 36А, Кг 9. с. 1462.

42. Arabuli N., Tsittanadze G„ Edilashvili L.. Kbaradze D., Goguadze Ts., Beridze V. J., Gomurashvili Z, katsarnva K.O. lleterochain polymers based on natural amino acids. Synthesis and enzymatic hydrolysis of regular poly(ester amide)s based on bis(L-phenylal-anine) ад -alkylene diesters and adipic acid. .Makromol. С hem. Phys. ¡994. v. 195.

p. 2279.

43. Способы получения солей п-толуолсульфоновой кислоты бис(а-фенилала-ннн) cud - алкидендиолов. Патент Грузни. Положительное решение Л» 5880. 04. 07. 85. Кацарава Р., Арабули П., Берндзе В., Гомурашвилн 3., Цнтланалзе Г„ Харадзе Д., Гвердцителм М., Тугуш" Д-

I. «Салбунн Лчи.терчн». Патент Груши. Положительное решение. Л*> ШШН7. ¡HMlfi.!l,l. к'ацарава Р., Харалк Л-. Кирчелашвили .1.. Нгиираншили II., Ннгланадю Г., Дтебуа.нс III., Бекан Г., Иашпнли Б., Баханашвилн Т. v ICauapaua P., .\apa.Tie Д., (Саргвс.ишшнлн I., Налирашви.ш II.. Цнт.|ам;и ic Г.. J.TH.iauiBii.iii Л., Новые сшпешческне фнтнолог нческне полимеры па основе га-ачннокнелот. Труди съеиа фтнологов Г руши. 1995. с. 172. '». Kharad/e D.P.. Mcd/mariashvili N.. Kirmela>h\ili I.., Katsarava R.l), Amino acid b;ised Bioanalogous pohmcs. New swilbesis oTAAIIIIPs via N,V-diac\l-bis-<i -amino acids. Abst of Inler. sy mp. " New Appr. in Polym. Syiul). and Мастот. Form. 1W7. St. Peterbtir«. Ktissia.

his work made possible in part by Grants No RVF 000, RVF 200 from International cience Foundation, and Grant No GB1-1I6 from US Civilian Research and Development oundatioii for the Independent States of the FSU.