Водорастворимые металлокомплексы на основе производных поли-N-винилпирролидона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Значение металлов и водорастворимых полимерных металлокомплексов в живых организмах.

Общие положения процесса комплексообразования.

Влияние различных факторов на процесс комплексообразования.

Концентрационный фактор.

Конформационный фактор.

Связь конформационного фактора с вязкостью полимерных металлокомплексов.

Связь конформационного фактора с концентрацией ионов металла.

Параметры комплексообразования.л:,.

Устойчивость полимерных металлойёмилексов.

Стерический фактор.

Влияние растворителей.

Электростатический эффект.

Влияние рН и ионной силы раствора.

Влияние расположения комплексообразующих функциональных групп в полимерной цепи.

Влияние солей щелочных металлов.

Влияние молекулярной массы.

Водорастворимые полимерные металлокомплексы в качестве основы лекарственных препаратов.

Перспективы создания лекарственных препаратов на основе полимерных металлокомплексов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Объект исследований.

Синтез полимера-носителя (ЭПВП).

1. Введение.

2. Влияние условий проведения процесса на протекание реакции эпоксидирования ПВП.

3. Свойства эпоксидированного поли-М-винилпирролидона.

3.1. Строение ЭПВП.

3.2. Растворимость ЭПВП.

4. Возможность протекания побочных реакций.

Синтез полимеров, содержащих аминокислотные остатки.

1. Общие положения.

2. Строение модифицированного ЭПВП, содержащего аминокислотные остатки.

3. Определение кислотно-основных свойств модифицированного

ЭПВП, содержащего аминокислотные остатки.

Синтез полимерных металлокомплексов и их исследование.

1. Общие положения.

2. Строение полимерных металлокомплексов.

3. Комплексообразующие свойства модифицированного ЭПВП, содержащего аминокислотные остатки.

Биологическая активность синтезированных полимеров.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Характеристика исходных реагентов.

Синтез веществ.

1. Полимеризация N - винилпирролидона.

2. Синтез эпоксидированного ПВП (ЭПВП).

3. Синтез сополимера ТЧ-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира (исходное соотношение 80:20 мл.%).

4. Реакция модификации эпоксидированного поливинилпирролидона (ЭПВП) с аминокислотами.

5. Реакция сополимера Ы-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира с аминокислотами.

6. Реакция модифицированного эпоксидированного поливинилпирролидона, содержащего аминокислотные остатки с солями металлов (хлоридами кобальта и германия).

7. Реакция сополимеров N-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира, содержащих аминокислотные остатки с солями металлов (хлоридами кобальта и германия).

8. Реакция эпоксидирования N-метилпирролидона (ЭМП).

9. Реакция эпоксидированного метилпирролидона с глицином.

Методы анализа.

1. Определение молекулярной массы, полученного поли-N-винилпирролидона.

2. Определение количества эпоксидных групп методом потенциометрического титрования.

3. Анализ полимера, содержащего аминокислотные остатки.

4. Определение содержания металла в полимерных металлокомплексах

5. Определение кислотно-основных и комплексообразующих свойств модифицированных полимеров.

6. Определение константы диссоциации соли эпоксидированного метилпирролидона.

7. Методы исследования свойств низкомолекулярных и полимерных соединений.

ВЫВОДЫ.

ЛИТЕРАТУРЫ.

Актуальность выбранной темы.

Интерес к синтезу и исследованию макромолекулярных металлокомплексов явился еще в 50-60-е годы. В последующее десятилетие это направление енсивно развивалось и уже с начала 70-х годов решено было проводить (дународные сипмозиумы по проблемам металлокомплексов окомолекулярных соединений [1-4].

Достигнутые результаты дают большую возможность использовать имерные металлокомплексы в различных областях. И особую роль играет менение таких соединений в медицине. О роли металлов в жизни организма гстно уже давно, которые участвуют в различных процессах функционирования анов [5-8]. При недостатке тех или иных микроэлементов возникают актерные заболевания: анемия (при недостатке кобальта, меди, цинка, железа); ормация суставов, повреждение кожи, ухудшение аппетита (при недостатке ганца, цинка); раковые заболевания (при недостатке меди) и т.д. Однако избыток алла может вызвать токсическое действие, поэтому необходимо определять дозу цимого металла.

В медицинской практике, в качестве стимуляторов кроветворения, успешно меняют низкомолекулярные координационные соединения железа, кобальта, ¡альт также входит в состав известного витамина В)2 [9].

Поиск новых лечебных препаратов среди органических соединений по-жнему остается основным направлением современной фармакологии, ледования последних лет показали перспективность создания оригинальных арств на основе полимерных комплексов с металлами.

Больший интерес в последнее время представляют проблемы электронных зходов в комплексных соединениях, вызываемых протеканием образования имерных металлокомплексов, реакций с мультиэлектронным переходом, а также ь макромолекул в их комплексах с металлом. При этом новейшие достижения аратуры и техники позволяют исследовать структуру полученных соединений, а «е влияние различных факторов на процесс комплексообразования.

Для того чтобы понять роль металлокомплексов в живом организме, бходимо за основу принять модель. Живая клетка так сложна, что ее [кционирование можно понять только путем изолирования ее отдельных частей, чем всегда неизбежен риск, что изолированная часть функционирует иначе, чем летке. Поэтому изолированные компоненты полимерных металлокомплексов цставляют «модели» этих компонентов в клетке. И изучение специфических эенностей взаимодействия ионов металлов с синтетическими, ромолекулярными лигандами позволяет моделировать биологические системы, и ;рспективе создавать их синтетические аналоги [6].

Введение в макромолекулярную цепь биометаллов позволяет получать у имерные биологически активные соединения с рядом положительных свойств -кой токсичностью, пролонгированным и направленным действием (как тивораковые, противовирусные, противошоковые, дезинтоксикационные параты и т.д.).

За последнее время появилось много работ, связанных с получением логических препаратов на основе полимерных металлокомплексов [10-16].

В данной работе, для получения макромолекулярных лигандов с плексообразующими свойствами, в качестве исходного продукта был ользован эпоксидированный поливинилпирролидон с иммобилизованными 1тками ряда аминокислот.

Цель и задачи работы.

Цель данной работы заключается в разработке методов синтеза новой группы эрастворимых комплексообразующих полимеров и металлокомплексов на их эве, а также выявлении наличия у них биологической активности. Для олнения данной цели были поставлены следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых макромолекулярных лигандов с различной комплексообразующей способностью;

- исследование их строения и структуры с использованием ряда физико-химических методов;

- выявление наличия биологической активностью у полимерных металлокомплексов различного химического строения.

Обоснование выбора исходных веществ.

Для получения макромолекулярных лигандов с комплексообразующими йствами был синтезирован эпоксидированный поливинилпирролидон с юбилизованными остатками ряда аминокислот.

Использование в качестве полимерной основы поливинилпирролидона (ПВП) словлено тем, что ПВП широко применяется в медицине как компонент везаменителей дезинтоксикационного типа, является биосовместимым эксичным, водорастворимым полимером [17]. Использование в качестве :плексообразующих групп представителей ряда аминокислот дает возможность учать металлокомплексы с различными химическими свойствами. Применение гй кобальта (II) и германия (II) продиктовано тем, что ионы этих металлов юко применяются в качестве одних из составляющих компонентов арственных препаратов различного действия (противовирусного, тивошокового и т.д.).

Научная новизна работы.

В работе впервые получен эпоксидированный поливинилпирролидон (ЭПВП) ммобилизованными остатками ряда аминокислот, а также на основе этих имеров металлокомплексы с хлоридами кобальта (II) и германия (II).

Методами ИЕС-, ПМР-спектроскопии, потенциометрического титрования шовлено строение ЭПВП, ЭПВП с аминокислотными остатками, а также их плексов с металлами. Выявлена связь между химическими и биологическими йствами металлокомплексов на основе полимеров с аминокислотными гасами.

Практическая значимость работы.

Исследованием в модельных условиях (на клетках) показано, что тезированные полимеры и металлокомплексы на их основе обладают низкой или 8 утствием токсичности, а также стимулируют иммунный ответ при введении в тки, пораженные вирусом. Эти данные указывают на перспективность ользования синтезированных полимеров и их металлокомплексов в качестве арственных препаратов.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 157 стр. машинописного текста и ючает введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную гь, основные выводы и список цитированной литературы из 189 наименований, ота содержит 20 таблиц и 24 рисунка.

5. ВЫВОДЫ

1. Показано, что взаимодействие поли-Ы-винилпирролидона с хлорацетами-приводит к образованию полимера, содержащего звенья с эпоксидными груп-I, что было подтверждено модельной реакцией низкомолекулярного 1М-шпирролидона с хлорацетамидом.

2. Выявлены условия проведения процесса, позволяющие получить полимеры ?буемым количеством эпоксидных групп.

3. Впервые получены продукты модификации эпоксидированного поли-1Ч-зшпирролидона аминоксилотами — глицином, Р-аланином, у-аминомасляной и инокапроновой кислотами. Установлено, что степень превращения модифици-1нных полимеров зависит от химической природы аминокислоты и повышается зличением длины ее углеводородного радикала.

4. Исследованием ПМР-спектров модельной реакции низкомолекулярного хидированного №метилпирролидона с глицином показано, что в этой реакции соединение остатка аминокислоты протекает по атому углерода, находящемуся в шожении к амидной группе.

5. Впервые на основе синтезированных производных получены полимерные шлокомплексы Со,Си и ве. Методом ЭПР-спектроскопии показано, что ионы шлов с полимерами, модифицированными глицином и Р-аланином, взаимодей-гют по атомам азота и кислорода аминокислотного остатка и образуют хелатные 'ктуры, а полимеры, модифицированные у-аминомасляной и е-аминокапроновой ютами только по атому кислорода, образуя карбоксилатные комплексы.

6. Показано, что полимеры, содержащие аминокислотные остатки, образуют зе устойчивые комплексы с ионами металлов, чем их низкомолекулярные анало

7. Установлено, что полимеры, содержащие аминокислотные остатки, а также аллокомплексы на их основе, обладают противовирусной активностью.

127