Новые функционализированные 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы, 1,3,5-триазины и триазинобензимидазолы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Шашева Елена Юрьевна

НОВЫЕ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ 2-ГИДРОКСИФЕНИЛ- 1,2,4-ТРИАЗОЛЫ, 1,3,5-ТРИАЗИНЫ И ТРИАЗИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2008

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений Южного федерального университета и в Южном научном центре Российской академии наук

Научные руководители: доктор химических наук, член-корреспондент РАН

, Жданов Юрий Андреевич

, ; , « доктор химических наук, профессор

: ■ ; Михайлов Игорь Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор химическихнаук, профессор . ,

Косулина Татьяна Петровна 1 -. - - ' (КубГТУ, г. Краснодар) • • "• '

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Шепсленко Евгений Николаевич

^(^эда-дону)?■ ".-V. 1

„ • Ведущая организация: Южно-Российский государственный технический •

университет (Новочеркасский политехнический институт) ; - "

■ Защита сосгоится мая 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212:208.14 при ,Южном федеральном университете но адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2,НИИфизической и органической химии, конференц-зал. •

.. С диссертацией можно ознакомиться в научнойбиблиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Росгов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан апреля 2008 года. . • ■

Ученый секретарь диссертационного совета,_ доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Соединения ряда 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов интересны, прежде всего, широким спектром полезных дня использования в практической деятельности свойств. Они нашли применение в медицине, фармакологии, микробиологии, сельском хозяйстве, в фото- и текстильной промышленности. Среди 1,2,4-триазолов найдены транквилизаторы, вещества с противогрибковым, анальгетическим, антигипоксическим и гипотензивным действием, противоопухолевые препараты. 1,3,5-Триазины известны как гербициды, фунгициды и противотуберкулёзные препараты, среди гетероциклических соединений этого класса обнаружены стабилизаторы смазочных композиций, масел и полимерных материалов, они используются в производстве красителей, взрывчатых веществ, меламинформальдегидных термопластичных смол и т.д.

Гидроксифенилзамещенные 1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины, легко образующиеся из перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием Ы-нуклеофильных реагентов, содержат в своей структуре несколько реакционных центров, что расширяет их синтетические возможности и делает их интересными объектами для дальнейших химических превращений. Кроме того, эти реакционные центры могут быть использованы для введения в структуру 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов дополнительных фармакофорных группировок, что открывает перспективу создания на их основе новых биологически активных соединений с широким спектром полезных свойств. Из-за способности 1,2,4-триазолов и их производных к таутомерным превращениям возникают проблемы, связанные с селективностью протекания реакций с их участием и идентификацией образующихся при этом изомерных продуктов. Поскольку ранее решению подобных проблем не уделялось должного внимания, то в представленной работе была поставлена задача восполнить этот пробел.

Цель работы. Целью настоящего исследования является синтез на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния ранее неизвестных арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов, изучение их реакций с электрофильными реагентами, приводящих к получению новых потенциально биологически активных веществ, а также разработка на основе перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их производных способов получения новых конденсированных гетероциклических соединений и полигетероциклических систем.

Научная новизна и практическая значимость. Разработаны методы синтеза гетарилвинилзамещённых солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния на основе реакции конденсации перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с гетероциклическими альдегидами. С

\

использованием арилвинил- и гетарилвинилзамещёнмых солей 4-оксо-1,3-6ензоксазиния получены новые представители ряда 1,2,4-триазолов. Предложены способы их N-алкилирования под действием электрофильных реагентов. Обнаружено, что при взаимодействии 1,2,4-триазолов с хлорацетонитрилом образуются цианометилензамещенные азолы, вступающие в реакцию конденсации по метиленовой группе с ацетоном с образованием диметилэтилиденовых производных. Исследованы реакции тозилирования, сульфамоилирования и аминометилирования по Манниху 1,2,4-триазолов, в результате чего получены N-замещённые 1,2,4-триазолы являющиеся потенциально биологически активными веществами.

На основе сравнительного анализа данных ЯМР 13С спектроскопии, с использованием дальних констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) 15С-!Н, с привлечением РСА и результатов 2D ЯМР 'Н (COSY) и 2D ЯМР 13С ('Н-13С HETCOR) экспериментов разработан метод идентификации образующихся в реакциях электрофильного замещения N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1#-1,2,4-триазолов.

Найдено, что при рециклизации солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов и цианогуанидина образуются ранее неизвестные бензоксазолиламино-1,3,5-триазины и цианамино-1,3,5-триазины. Разработан новый метод синтеза триазинобензимидазоламинов в результате реакции рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием бензимидазолил-2-гуанидина.

Разработаны методы функционализации цианоамино-1,3,5-триазинов, приводящие к ранее неописанным триазолиламино-1,3,5-триазинам, тетразолиламино-1,3,5-триазинам и аллилзамещённым цианоамино-1,3,5-триазинам.

На основе взаимодействия амино-1,3,5-триазинов с диметокситетрагидрофураном разработан новый метод получения сопряженных пирролотриазинов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I, II и III ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, 2005, 2006,2007, Ростов-на-Дону; III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», 2006, Черноголовка; Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Белыптейна до современности», 2006, Санкт-Петербург; VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), 2006, Азов; IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов, 2007 Азов; Международном конгрессе студентов, аспирантов и молодых ученых, 2007, Нальчик.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ в том числе, 2 статьи в «Журнале органической химии», одна статья в сборнике «Трудов аспирантов и соискателей РГУ» и 9 тезисов докладов на Российских и международных конференциях.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 128 страниц состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 93 схемы, б таблиц и 31 рисунок. Список литературы включает 136 источников. В первой главе дан обзор литературных сведений по методам синтеза 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов. Вторая глава содержит обсуждение полученных результатов. Третья глава-экспериментальная часть.

Как указывалось ранее, соли 4-оксо-1,3-бензоксазиния зарекомендовали себя как удобные многоплановые синтоны для получения функционально замещённых гетероциклов, обладающих интересными прикладными свойствами. В связи с этим расширение ряда перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния, а также разработка на их основе способов получения азотистых гетероциклов, имеющих активные группировки и способных к последующим химическим превращениям, является актуальной задачей.

До сих пор было получено ограниченное число арилвинилзамещённых солей бензоксазиния. Нами расширен данный ряд соединений, а также синтезированы ранее неизвестные гетарилвинилзамещённые перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния. Так, в результате кротоновой конденсации перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния 1 с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, нами получены новые арилвинил- и гетарилвинилзамещённые перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2а-т (схема 1).

Выходы целевых продуктов по схеме 1 находятся в пределах 72-98%, при этом электронодонорные заместители в ароматических альдегидах повышают, а электроноакцепторные понижают их.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния

О

R = 4-MeSC6H„(f), R = 4-HO-3-MeOC6H3(g), R = 4-HOOCCH2OC6H4(h), R = 2-пиридинил(|), R = 2-тиенипй), R = 1-метилиндол-3-ил(к), R = 3-метилтиенил(1), R = 5-метилфурил(ш)

Схема 1

2. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов

Реакции арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 2Ь-р с 1,2-бинуклеофилами, содержащими первичную аминогруппу, происходят путём рециклизации по АМЯСЖС механизму аналогично солям 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла. Так, при нагревании суспензии арилвинил- или гетарилвинилзамещённых перхлоратов 2Ь-р с гидразин-гидратом в ледяной уксусной кислоте образуются 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы За-о по схеме 2.

2; Я = 4-РС6Н4 (Ь), Я = 2-С1С6НДс), Я = 4-С1С6Н„(а), И = 2-НОС6НДе)Д = 4-МеБС6Н4(0, К = 4-НО-3-МеОС6Н3(д), Я = 4-НООССН2ОС6Н„(|1), Я = 2-пиридинил(1), И = 2-тиенилО), К = 1-метилиндол-3-ил(к), R = 3-метилтиенил(1), И = 5-метилфурил(т), Я = 4-ВгС6Н4(п), К = 4-МеОС6Н„(о), Я = 3,4-(МеО)2С6Н3(р)

3; И = 4-ВгС6Н4(а), И = 4-РС6Н„(Ь), И = 2-С1С6Н4(с), И = 4-С1С6Н4(с1), И = 2-НОС6Н4(е), Я = 4-МеЗС6Н4(0, Я = 4-НО-3-МеОС6Н3(д), И = 4-НООССН2ОС6Н4(И), = 2-пиридинил(0, И = 2-тиенил0), Я = 1-метилиндол-3-ил(к), И = 3-метилтиенил(1), = 5-метилфурил(т), Я = 4-МеОС6Н4(п), Я = 3,4-(МеО)2С6Н3(о) Схемд 2

Образование именно 5-(2-гидроксифенил)-Ш-1,2,4-триазолов А, а не изомерных структур В, С (схема 3) было доказано ранее* и подтверждено нами на основании данных ЯМР 13С спектроскопии и газофазных квантово-химических ОРТ-расчётов** в базисе ВЗЬУР/б-ЗЮ*.

Синтезированные нами ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещённые 1,2,4-триазолы За-о перспективны в качестве потенциальных транквилизаторов, анальгетиков и антигипоксических препаратов.

* Ю.И. Рябухин. Дисс. ... докт. хим. наук, Ростов-на-Дону, 1991,453 с.

** Эти и последующие квантово-химические расчеты выполнены с участием доц., к.х.н. М.Е. Клецкого и доц., к.х.н. Е.В. Воробьёва)

Поскольку 2-гидроксифенилзамещённые 1,2,4-триазолы За-о содержат О- и Л-нуклеофильные центры, способные, как выяснилось, к дальнейшим химическим превращениям, то возможна их функционализация по этим положениям, приводящая к широкому кругу разнообразных соединений с полезными для практического использования свойствами.

3. Реакции 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов 3.1. Алкилирование хлорацетонитрилом Поскольку в растворах 1,2,4-триазолов 3 возможны различные таутомерные превращения, необходимо было также выяснить, с образованием какого изомера (N1-производного 5-(2-гидроксифенил)-1Я- (В), 5-(2-гидроксифенил)-4Я- (Е) или 3-(2-гидроксифенил)-1Я-1,2,4-триазола (К) проходит реакция алкилирования хлорацетонитрилом.

к = Ме, АгСН=СН, НеГСН=СН К' = сн2см Схема 3

Установление структуры образовавшегося изомера имеет принципиальное значение, поскольку характер замещения должен существенно влиять та биологическую активность образующихся соединений.

При алкилировании 1,2,4-триазолов по стандартной методике в ацетоне в

присутствии четырёхкратного избытка поташа хлорацетонитрилом (кипячение в течение 1.5 ч) были выделены соединения 4а-<1, которые на основании рентгеноструктурного анализа триазола 4с имеют строение Ы-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Я-1,2,4-триазола (схема 4).

К

К

„Н-. У

9

м' +С1СН2СМ

ацетон/ К2СО.

3]|П,р,ч

4а-а вых. 38-58%

3; I* = тиенилвинипО), К = 4-МеОС6Н4СН=СН(п), К = Ме(р), К = РИСН=СН (ч) 4; I* = Ме(а), И = РИСН=СН(Ь), = 4-МеОС6Н4СН=СН(с), И = тиенилвинил(с))

Схема 4

Полученные результаты РСА*** свидетельствуют об образовании внутримолекулярной водородной связи между третьим атомом азота триазольного кольца и атомом водорода гидроксильной группы (аН- N 1.77 А), воздействие которой на конформацию молекулы вызывает поворот 2-гидроксифенильного заместителя в плоскость триазольного кольца. В результате все атомы 2-гидроксифенильного заместителя и триазольного цикла оказываются в одной плоскости (рис. 1).

Строение М-цианометил-1,2,4-триазола 4с было изучено также с помощью ЯМР 13С спектроскопии. В полученном спектре (рис. 2) сигнал углерода С(3) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6> фенольного заместителя проявляется в виде дублета (160.73 м.д., 3./=4.2 Гц), а сигнал углерода Ср) триазольного цикла в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНвшгал и СНг, 154.16 м.д., 2.1=5.2 Гц, 37=1.9 Гц) проявляется в виде мультиплета.

Таким образом, сигналы атомов углерода С@) и С(5> триазольного кольца являются индикаторными и при наличии дальней константы спин-спинового взаимодействия с заместителями при атоме азота удается однозначно идентифицировать образующиеся при алкилировании М-производные 3-(2-гидроксифенил)-1Я-1,2,4-триазола и тем самым определить направление протекания данной реакции. Предложенная схема определения характера замещения в 1,2,4-триазольном цикле с помощью методов ЯМР 13С

*** РСА был проведён в ИНЕОС РАН д.х.н. К.А. Лысенко (соединения 4с и 12(1) и к.х.н. З.А. Стариковой (соединение 19с).

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 4с по данным РСА.

спектроскопии согласуется с результатами, полученными при использовании рентгеноструктурного анализа и может быть распространена и на другие реакции электрофильного замещения в 1,2,4-триазолах и их производных.

Рис. 2. Спектр ЯМР С соединения 4с в ДМСО-ёг,. Сигналы четвертичных атомов углерода, определенные с помощью спектра монорезонанса 13С, помечены звёздочками. При алкилировании триазолов За,Ь, содержащих атомы фтора или брома в арилвинильном фрагменте, в условиях синтеза соединений 4а-(1 была выделена смесь, состоящая из ]Ч-цианометил-1,2,4-триазола 4е,Г и диметилэтилиденового производного 5а,Ь, судя по данным ЯМР *Н спектров, с соотношением 4е:5а=0.40:0.60 и 4£5Ь=0.32:0.68 соответственно. Дальнейшее кипячение полученной смеси соединений 4е,Г и 5а,Ь в течение 1 ч в ацетоне в присутствии поташа дало возможность выделить в чистом виде целевые продукты 5а,Ь (схема 5).

О -Ы-Л

" > С1СН2СМ

ацётонЛ^СОз

За,Ь

3; =4-ВгС6Н4СН=СН(а), I* = 4-РС6Н„СН=СН(Ь)

4; Р = 4-ВгС6Н4СН=СН(е), К = 4-ГС6Н4СН=СН(0

5; К = 4-ВгС6Н4СН=СН(а), Р = 4-РС6Н„СН=СН(Ь) Схема 5

Диметилэтилиденовое производное 5с, содержащее электронодонорный заместитель в арилвинильном фрагменте, было получено при кипячении М-цианометил-1,2,4-триазола 4с в течение 1.5 ч в ацетоне в присутствии поташа по схеме 6.

Схема 6

Для выяснения особенностей строения и возможных механизмов процессов образования диметилэтилиденовых производных 5а-с по схеме 7 в настоящей работе нами были проведены газофазные квантово-химические DFT-расчеты в базисе B3LYP/6-31G* структур реагентов и продуктов превращения при R = 4-РСбН4СН=СН- и 4-МеОС6Н4СН=СН-.

Расчёты обнаружили различия в термодинамике стадии 3 —> 4 (схема 7) для триазолов с разными арилвинильными заместителями. Так, в случае R = 4-МеОСбН4СН=СН стадия замещения 3 —► 4 является слабо-экзотермической, тогда как для R = 4-FC6H4CFHCH эта стадия эндотермична. При проверке термодинамических эффектов обоих процессов ab initio - расчётами в базисе 6-31G* результат оказался тем же.

Возможно, это и объясняет тот факт, что производное 41 в индивидуальном виде выделить не удалось. Последующая стадия образования аддукта 6 при взаимодействии производных 4 с ацетоном в обоих случаях (Я = 4-РСбН4СН=СН, 4-МеОСбН4СН=СН) -экзотермический процесс.

При сравнении результатов квантово-химических расчётов [Ч-цианометил-1,2,4-триазола 4с с данными РСА наблюдается хорошее совпадение геометрических параметров - рассчитанных и экспериментальных, что дополнительно свидетельствует о правильном выборе нами расчётной схемы.

Состав и строение полученных соединений 5а-с подтверждены данными элементного анализа, Ж и ЯМР *Н спектроскопии.

В условиях аналогичных синтезу соединений 4 проведено алкилирование триазолов Зо,р этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты по схеме 8, в результате которого выделены Ы-замещённые 3 -(2-гидроксифенил)-1 Я-1,2,4-триазолы 7а,Ь.

Состав и строение синтезированных соединений 7а,Ь подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР *Н спектроскопии.

Ранее было обнаружено, что М-фенилзамещённые 1,2,4-триазолы обладают транквилизирующим, анальгетическим и противогипоксическим действием. С целью расширения ряда потенциально биологически активных К-замещенных 1,2,4-триазолов в реакцию алкилирования диалкиламиноэтилхлоридами [(2-хлорэтил)диэтиламином, 4-(2-хлорэтил)морфолином и 1-(2-хлорэтил)пиперидином)] были введены триазолы ЗГ,п,о^, что привело к получению М-аминоэтилзамещенных триазолов 8а-г Для повышения растворимости соединений 8а-1 в воде и водно-органических средах они были выделены из реакции в виде гидрохлоридов (схема 9).

Оказалось, что гетарилвинилзамещённые триазолы Зьш, в отличие от арилвинилзамещённых ЗГ,п,о-я, не взаимодействуют с аминоэтилхлоридами как в ацетоне с мелкоизмельчённым ЫаОН, так и в ДМСО с ЫаН.

Зо,р

3; Я = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН(о), К = Ме(р) 7; = Ме (а), К = 3,4-МеОСеНэСН=СН(Ь)

7а, Ь вых 58-67%

Схема 8

3.2. Взаимодействие с диалкиламиноэтилхлоридами

3f,n,o-q

8a-i

3; R = 4-MeSC6H4CH=CH(f), R = 4-MeOC6H4CH=CH(n), R = 3,4-(MeO)2C6H3CH=CH(o), R = Me(p), R = PhCH=CH(q) 8; R = PhCH=CH(a), R = 4-MeSC6H4CH=CH(b), R = 4-MeOC6H4CH=CH (c), R = Me(d), R = 3,4-(MeO)2C6H3(e), R = Me(f), R = PhCH=CH(g), R = 4-MeOC6H4CH=CH(h), R = 3,4-(MeO)2C6H3CH=CH(i)

8a-cX = NEt2 вых. 51-55%

8d,e X = —i/ \>

вых. 45-48%

8f-i X = -n^)

вых. 43-56%

Схема 9

Несмотря на наличие в молекулах 2-гидроксифенилзамещенных триазолов нескольких нуклеофильных центров, из реакции 9 с достаточно хорошими выходами (4356%) были выделены только N-производные 3-(2-гидроксифенил)-1#-1,2,4-триазола 8a-i, что доказано данными их спектров ЯМР 'Н (COSY) и 13С.

•о < 1 «о т

Рис. 3. Двумерный ЯМР 'н спектр (COSY) соединения 8а. Из анализа двумерного спектра ЯМР 'Н (COSY) (рис. 3) соединения 8а в области 6.91-11.05 м.д., можно сделать вывод о том, что протон фенольного гидроксила взаимодействует с протоном, связанным с углеродом С<з> на что указывает появление корреляционных пиков.

Для выяснения направления алкилирования 1,2,4-триазолов диалкиламиноэтилхлоридами был снят спектр монорезонанса ЯМР 13С соединения 8с. В полученном спектре

сигнал углерода Ср) триазольного кольца в результате

дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6)

"6\159.3(д)^ = 44 фенольного заместителя проявляется в виде дублета (159.32 8с с.

м.д., 7=4.4 Гц), а сигнал углерода Ср) триазольного цикла в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНВ1ШШ1 и СН2, 152.86 м.д., 2J=4.% Гц, 3.1=\.2 Гц) проявляется в виде мультиплета, что доказывает прохождение реакции с образованием структуры М-производного 3-(2-гидроксифенил)-1#-1,2,4-триазола8с.

3.2. Взаимодействие с 2-хлор-10-(хлорацетил)-10Я-фенотиазином Лекарственные препараты фенотиазинового ряда широко применяются в современной медицине. С целью синтеза соединений, содержащих фенотиазиновый фрагмент, нами разработан способ его введения в 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы.

С1

V

ацетон/К2С03 ^ ^

3',0,Р 9а-с вых. 75.97%

3; Р = 2-тиенилвинилО), Р = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН(о), Р = Ме(р) 9; Р = Ме(а), Р = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН(Ь), р; = 2-тиенилвинил(с) Схема 10

Так, при кипячении 1,2,4-триазолов 3^о,р с 2-хлор-10-(хлорацетил)-10Я-фенотиазином в ацетоне в присутствии поташа с высокими выходами получены новые гетероциклические системы 9а-с (схема 10).

В спектрах ЯМР 'Н полученных производных фенотиазина из-за отсутствия элементов симметрии сигналы протонов прохиральной СН2 группы проявляются при 20 °С в виде двух уширенных дублетов. Такой вид этой группы сигналов при комнатной температуре обусловлен затруднённым амидным вращением вокруг связи С-К.

В спектре ЯМР 13С соединения 9а сигнал углерода С(з) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Нвд фенольного заместителя проявляется в виде дублета (158.35 м.д., 3./=4.5 Нг), а сигнал углерода Ср) в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СН3 и СН2СО, 153.75 м.д., 2У=7.2 Гц, 3У=2.7 Гц) проявляется в виде мультиплета, что служит доказательством прохождения реакции с образованием структуры 9а.

153 75 (м) ^ = 72 158.35 = 4 5 рК/ ^ = 2.7

С5 /Л

3.6. Аминометилирование по Манниху

Аминометилирование по Манниху 1,2,4-триазолов Зп,о приводит к морфолинометилзамещённым 1,2,4-триазолам 10а,Ь, представляющим интерес, прежде всего, в качестве потенциальных фармакологических препаратов (схема 11).

К

М-. У

О

—О

СН2Р/С6Н6

/—ч

ны о

Зпо

10а, Ь

вых. 53-55%

3; И = 4-МеОС6Н4СН=СН(п), Р = 3,4-(МеО)2С6НэСН=СН(о)

10; Я = 4-МеОС6Н4СН=СН(а), Я = 3,4-(МеО)2С6НэСН=СН(Ь) схема 11

рме Направление аминометилирования триазолов Зп,о было

Ч выяснено на примере соединения 10а, в спектре

монорезонанса ЯМР 13С которого сигнал углерода Ср)

160 2 = 4.5 / 154.25 (м) ^ = 5 хриазольного кольца в результате дальнего спин-спинового С6 4 = 26

N—ч взаимодействия с протоном Н(6) проявляется в виде дублета

(160.2 м.д., 1/=4.5 Гц), а углерода С(5) в результате дальнего 10а ~0 спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНВШШЛ и СН2 154.25 м.д., 27=5.0 Гц, 3/=2.6 Гц) проявляется в виде мультиплета, что доказывает образование в результате реакции Манниха И-производных 3-(2-гидроксифенил)-1#-1,2,4-триазола. 10а,Ь.

3.5. Реакции тозилирования и сульфамоилирования Для расширения круга потенциально биологически активных веществ триазольного ряда были разработаны методы синтеза Ы-тозил- и М-сульфамоилзамещённых 1,2,4-триазолов. Так, при нагревании азолов За,й,Г,1-п,о^ в пиридине с тозил- или сульфамоилхлоридом, были выделены целевые продукты 11а-(1 и 12а-Ь соответственно (схема 12).

R

О

H-, /

N"4

N-CH3

H3C

ВЫХ 39-54%

11a-d снз ВЫХ. 50-63%

3; R = 4-BrC6H4CH=CH(a), R = 4-CIC6H4CH=CH(d), R = 4-MeSC6H4CH=CH(f), R = 3-метилтиенилвинил(|), R = 5-метилфурилвинил(т), R = 4-MeOC6H4CH=CH(n), R = 3,4-(MeO)2C6H3CH=CH(o), R = Me(p), R = PhCH=CH(q)

11; R = Me(a), R = PhCH=CH(b), R = 3,4-(MeO)2C6H3CH=CH(c), R = 4-BrC6H4CH=CH(d)

12; R = Me(a), R = PhCH=CH(b), R = 4-CIC6H4CH=CH(c), R = 4-MeSC6H4CH=CH(d), R = 4-MeOC6H4CH=CH(e), R = 3,4-(MeO)2C6H3CH=CH(f), R = З-метиптиенипвинил(д), R = 5-метилфурилвинил((1) Схема 12

Состав и строение полученных соединений 11,12 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 'Н спектроскопии и РСА (рис. 4) соединения 12d.

На рисунке 4 приведена молекулярная структура соединения 12d по данным РСА, которая, как и в случае продуктов реакций алкилирования и аминометилирования, соответствует N-замещанным 3-(2-гидроксифенил)-Ш-1,2,4-триазолам.

В кристалле молекула фактически плоская, за исключением БОгИМег группы. Торсионный угол, описывающий взаимное расположение фенольного заместителя относительно 5-членного гетероцикла равен 5.1°, а диэдральный угол между плоскостями 4-метилтиофенилвинилиденового фрагмента и 5-членного гетероцикла составляет 10.2°. Гидроксигруппа в кристалле участвует в образовании достаточно прочной внутримолекулярной О-Н..^ водородной связи (¿¿Н— N 1.90 А).

Таким образом, изученные нами реакции электрофильного замещения (алкилирования, аминометилирования по Манниху, тозилирования и

Рис. 4. Молекулярная структура соединения 12d по данным РСА.

сульфамошшрования) в 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолах протекают селективно с образованием исключительно И-производных 3-(2-гидроксифенил)-1 И-1,2,4-триазола.

3.7. Реакции ацилирования ^замещённых 1,2,4-триазолов С целью функционализации триазолов по фенольному гидроксилу осуществлены реакции ацилирования Ы-замещснных 1,2,4-триазолов 4а,с, 7Ь, 13 уксусным ангидридом в пиридине в результате чего с высокими выходами были получены О-ацетилпроизводные 14я-<1 (схема 13).

4; К = Ме, И' = СН2СМ(а), К = 4-МеОС6Н4СН=СН, К" = СН2СЫ(с) 7; Я = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН, Я' = СН2СОСЩЬ) 13; Я = 2-С1С6Н4СН=СН, К' = Ме

14; Я = 2-С1С6Н4СН=СН, Я' = Ме(а), Я = 3,4-(МеО)2СеН4СН=СН, Я' = СНгСООЕВД, В = Ме, Я" = СН2С1%), Я = 4-МеОС6Н4СН=СН, К' = СН2СМ(с1)

Схема 13

Состав и строение полученных соединений 14 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 'Н спектроскопии.

4. Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинов

Ранее была показана возможность получения 1,3,5-триазинов рециклизацией перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния гуанидином и Б-метилизотиомочевиной. С целью синтеза подобных гетероциклов, содержащих дополнительные фармакофорные арилвинильные и гетарилвинильные группы, нами были проведены исследования реакций солей 2 с гуанидинами.

4.1. Взаимодействие с гуанидином

Взаимодействие перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2(1,Г,¡-к,р^ (схема 14) с солями гуанидина происходит при комнатной температуре и с высокими выходами образуются ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещённые триазины 15а^.

Рециклизации перхлоратов с 1,3-бинуклеофилами, как и в случае, рассмотренном ранее (реакции с гидразин-гидратом), происходят по АЫШЖС схеме с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла

нч

н2м

ын,

15а-д

вых. 71-79%

2; Я = 4-СЮ6Н4(й), И = 4-МеЗС6Н4(!), И = 2-пиридинил(|), Я = 2-тиенилЦ), И = 1-метилиндол-3-ил(к), Я = 3,4-(МеО)2С6Н3(р), Я = 4-Ме2МС6Н4(я) 15; К = 4-С1С6Н4(а), Я = 4-МеЗС6Н„(Ь), Я = 4-Ме2МС6Н3(с), = 3,4-(МеО)2С6Н3(с1), Я = 2-пиридинил(е), Р = 2-тиенил(0, К = 1-метилиндол-

3"ил(9) Схема 14

Поскольку полученные арилвинил и гетарилвинилзамещённые аминотриазины

имеют в своём составе активные функциональные группы, то они представляют интерес

не только для фармакологических испытаний, но и в качестве объектов для дальнейших

химических превращений.

4.2. Взаимодействие с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов до наших работ не были описаны в литературе. С целью синтеза новых биологически активных соединений нам удалось разработать методы получения ди- и тригетариламинов действием предварительно синтезированного 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина на перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния (схема15).

В отличие от ранее проведённой рециклизации солей бензоксазиния действием гуанидина, реакция с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином проходит только при повышенной температуре и с более низкими выходами целевых веществ. Причиной, вероятно, являются стерические затруднения, препятствующие рециклизации и снижение нуклеофильности атомов азота первичных аминогрупп 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина вследствие электроноакцепторного действия гетарильного заместителя.

16а-с1

вых. 30-45% 16; = Ме(а), м К = 4-Ме^С6Н3СН=СН(Ь),

\Ч Р = 2-пиридинилвинил(с),

N К =1-метилиндол-3-илвинил(с1) ЫН,

18а-д вых. 37-60%

1; К = Ме, 2; К = 4-МеС6Н4СН=СН(а), Р = 4-СЮ6Н4СН=СН(с1), Я =

Х4-МеЗС6Н„СН=СН(0, И = 4-НООССН2ОС6Н4СН=СН (И), Р = 2-пиридинилвинил(1), Р = 2-тиенилвинилО), Р = 1-метилиндол-3-илвинил(к), Р = 4-Ме2МС6Н4СН=СН(ч)

18; Р = Ме(а), Р = 4-МеСвН4СН=СНф), I? = 4-С1СеН4СН=СН(с), Р = 4-МеЗС6Н4СН=СН(с)), Р = 4-НООССН2ОС6Н4СН=СН(е), Р = 4-Ме2МС6Н„СН=СН(0, Р = 2-тиенилвинил(д) Схема 15

Синтезированные гетероциклические системы 1ба-(1 интересны в качестве потенциальных фармакологических препаратов.

4.3. Взаимодействие с бензимидазолил-2-гуанидином Нами обнаружено, что взаимодействие бензимидазолил-2-гуанидина с перхлоратами 4-оксо-1,3-бензоксазиния приводит к продуктам другого типа, чем в случае использования в этой реакции 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина. Так, в результате данной реакции (см. схему 15) вместо ожидаемых бензимидазолиламино-1,3,5-триазинов 17 были получены конденсированные гетероциклические соединения 18а-& структура которых доказана данными элементного анализа, ИК-, ЯМР !Н спектроскопии и масс-спектрометрии, а для соединения 18с был проведен рентгеноструктурный анализ.

Рис. 5. Кристаллографическая структура соединения 18с по данным РСА.

Трициклическая 1,3,5-триазино[1,2-а]бензимидазольная система плоская, фенильный цикл наклонен к ней в среднем на 19° (рис. 5). В кристаллической ячейке соединения 18с присутствуют 4 молекулы, которые объединены за счет межмолекулярных водородных связей между атомами водорода аминогруппы и атомами азота гетероциклической системы.

Вероятно, что в случае бензимидазолил-2-гуанидина реакция протекает по следующему механизму: бензимидазолил-2-гуанидин присоединяется по второму положению бензоксазинового цикла перхлоратов 1,2 с образованием бензоксазинона 19, который далее раскрывается до имида 20, циклизующегося в триазинобензимидазоламин 18 с отщеплением салициламида (схема 16).

N4 ( 2 Н Н

сю.

МеОНаМеОИ

О О

ЫН,

И = Ме, АгСН=СН

Км

18а-д

N14,

Схема 16

Ранее подобного рода деструкция перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния наблюдалось в их реакциях с индолом и «г-фенилендиамином. Хотя некоторые представители триазинобензимидазоламинов описаны в литературе, тем не менее, предложенный нами метод синтеза позволяет не только существенно расширить ряд данных соединений, но и ввести в их структуру дополнительный гетероциклический фрагмент.

4.4. Взаимодействие с цианогуанидином

Нами впервые была проведена рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием цианогуанидина, в результате которой с хорошими выходами (65-81%) получены ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещённые цианаминотриазины

21а-е (схема 17), содержащие несколько функциональных групп и способные к дальнейшим химическим превращениям. Состав и строение соединений 21а-е подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР *Н спектроскопии.

1; И = Ме, 2; Я = 2-тиенилвинилЦ), Я = 4-ВгС6Н4СН=СН(п), Я = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН(р), Я = РЬСН=СН (г) 21 Я = Ме(а), Я = РЬСН=СН(Ь), Я = 4-ВгС6Н4СН=СН(с), К = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН((0, И = 2-тиенилвинил(е) Схема 17

5. Реакции 1,3,5-триазинов 5.1. Реакции цианамино-1,3,5-триазинов

Наличие в молекулах цианаминотриазинов 21а-е цианамидной группы определяет их специфические химические свойства, характерные, как и следовало ожидать, для N11-кислот и нитрилов.

Нами было установлено, что рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием 1,3-бензимидазолил-2-гуанидина не приводит к бензимидазолиламино-1,3,5-триазинам 17 (см. раздел 4.З.). Однако, триазины 17а,Ь удалось получить в результате двухчасового кипячения в уксусной кислоте цианаминотриазинов 21а,Ь с о-фенилендиамином (схема 18). С помощью данных ИК, ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа было установлено, что продуктами реакции 18 являются бензимидазолиламино-1,3,5-триазинами 17а,Ь.

Нами разработана методика синтеза триазолиламинотриазинов 22а-с по схеме 18. Так, в результате нагревания (90 "С, ДМФА) цианаминотриазинов 21а,Ь, содержащих активную СИ группу, с гидразидами карбоновых кислот получены целевые продукты 22а-с.

21 а,Ь \ 3

0 ч^иОН/АсОН

вых. 57-59%

17; Я = Ме(а), Я = РЬСН=СН(Ь) 21; Я = Ме(а), К = РИСН=СН(Ь) 22; К = Ме, И' = 4-пиридинил(а), Я = РИСН=СН, РГ = 4-пиридинил(Ь), И = РИСН=СН, И' = Р(1(с) 25; Я = Ме(а), Р = РЬСН=СН(Ь)

22а-С вых. 34-54%

Схема 18

Очевидно, реакция протекает по следующему механизму: на первой ее стадии происходит образование биполярного иона 23, который при нагревании претерпевает перегруппировку Велера с образованием гуанидина 24. Образующийся интермедиат 24 легко замыкается в соответствующий триазол 22 (схема 19).

„О

21 а, Ь Н

И—N Н

|+ н

N

23 СО^

Н

М'М

I

14 \

н н

N-4

N

22а,Ь

ЫН О

24 Схема 19

При кипячении в бутиловом спирте в присутствии ледяной уксусной кислоты соединений 21а,Ь с азидом натрия в течение недели с хорошими выходами получены тетразолиламинотриазины 25а, Ь (схема 18).

Поскольку цианаминотриазины являются ЫН-кислотами, то в ацетоне под действием КОН они образуют соответствующие соли, алкилирование которых, например, бромистым аллилом приводит к ожидаемым Ы-аллилцианотриазинам 26а-с.

\

ВгСН2СНСН2 П.Н, 1

ацетон/КОН II

N Я

21а,Ь,(1

26а-с вых. 61-71%

21; Я = Ме(а), К = РИСН=СН(Ь), К = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН(с1) 26; Я = Ме(а), К = РИСН=СН(Ь), И = 3,4-(МеО)2С6Н3СН=СН(с)

Схема 20

Состав и строение соединений 22, 25, 26 подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1 Н спектроскопии.

Поскольку среди 1,3,5-триазинов найдены противотуберкулёзные средства, то полученные нами арилвинил- и гетарилвинилзамещённые аминотриазины 15 могут представлять интерес в качестве потенциальных фармакологических препаратов. Кроме того, в их составе имеются несколько нуклеофильных центров, способных к дальнейшим химическим превращениям, что должно благоприятствовать расширению ряда этих соединений с полезными для практического использования свойствами. Однако, как было выяснено, аминотриазины 16 не реагируют с такими электрофильными реагентами как алкилгалогениды, тозил- и сульфамоилхлориды. Тем не менее, нам удалось проацилировать эти соединения.

5.2. Реакции амино-1,3,5-триазинов

НН2

Я

15; К = 4-МеЗС6Н4(Ь), И = 4-Ме2МСвН„(с), Я = 3,4-(МеО)2С6Н3(с)) 27; = 4-Ме5С6Н„(а), Я = 3,4-(МеО)2С6Н3(Ь) 28; = 4-МеЗС6Н,(а), Я = 4-Ме2МС6Н4(Ь)

28а,Ь

вых. 56-69% Схема 21

При нагревании аминотриазинов 15b,d в пиридине с уксусным ангидридом были получены НК-диацетильные производные 27а,Ь.

В результате реакции аминотриазинов 15Ь,с в толуоле с 2,5-диметокситетрагидрофураном в присутствии Р205 были синтезированы ранее неизвестные пирролотриазины 28а,b (схема 21).

6. Результаты биологических испытаний.

Для производных фенотиазинового ряда были проведены биологические испытания в Пятигорской государственной фармацевтической академии на показатели кардио- и гемодинамики, в результате которых установлено, что соединения 5а-с понижают уровень артериального давления и снижают частоту сердечных сокращений у экспериментальных животных.

В научно-исследовательском ветеринарном институте г. Новочеркасска проведены исследования на определение бактериостатической активности некоторых производных триазолов и триазинов. Установлено, что соединения ряда триазола и триазина (12а,d, 15g, 18b,d и 26a,b) проявили антибактериальную активность на Staphylococcus aureus 209-Р.

Прогноз биологической активности некоторых производных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов по программе PASS показал высокую вероятность (Ра) проявления различных видов физиологических эффектов.

Выводы

1. Разработан препаративный способ получения широкой серии новых гетарилвинилзамещённых солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния, базирующийся на реакции конденсации перхлоратов 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с гетероциклическими альдегидами. В результате рециклизаций арилвинил и гетарилвинилзамещенных перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния синтезированы ранее неизвестные 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины.

2. Изучены реакции алкилирования, аминометилирования по Манниху, тозилирования и сульфамоилирования в ряду 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов, приводящие к соответствующим N-производным. С помощью сравнительного анализа данных 1D и 2D ЯМР 'н, 13С спектроскопии, дальних КССВ 13С-'Н, с привлечением данных рентгеноструктурного анализа предложен метод идентификации образующихся в этих реакциях соединений.

3. Показано, что реакция алкилирования 1,2,4-триазолов хлорацетонитрилом в ацетоне в присутствии поташа приводит к образованию диметилэтилиденовых производных в результате конденсации метиленового звена цианметильного заместителя с ацетоном. С

помощью квантово-химических расчетов дано объяснение особенностям протекания этой реакции в зависимости от структуры арилвинильного заместителя триазольного цикла.

4. Изучены рециклизации солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов и цианогуанидина, приводящие к бензоксазолиламино-1,3,5-триазинам и цианамино-1,3,5-триазинам. Изучены реакции функционализации цианамино-1,3,5-триазинов, в результате чего получены ранее неизвестные триазолиламинотриазины, тетразолиламинотриазины и аллилзамещённые цианамино-1,3,5-триазины.

5. Предложен новый метод синтеза триазинобензимидазоламинов в результате реакции перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с бензимидазолил-2-гуанидином.

6. Разработан способ получения пирролотриазинов взаимодействием диметоксипгетрагидрофурана с аминотриазинами в толуоле в присутствии Р205.

7. В результате фармакологических испытаний на кардио- и гемодинамику синтезированных соединений обнаружено гипотензивное действие фенотиазинопроизводных 1,2,4-триазола. Исследования бактериостатической активности производных триазола и триазина обнаружили антибактериальную активность на Staphylococcus aureus 209-Р. По программе PASS проведен прогноз биологической активности производных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Викрищук Н.И., Попов .Л.Д, Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Жданов Ю.А. Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинобензимидазола // ЖОрХ, 2005, т. 41, вып. 8, с. 1257-1258.

2. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук Н.И., Попов Л.Д., Старикова З.А., Викрищук А.Д., Жданов Ю.А. Реакции перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с гуанидинами // ЖОрХ, 2007, т. 43, вып. 10, с. 1556-1561.

3. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Реакции гидроксифенилзамещённых 1,2,4-триазолов и 1,2,4-оксадиазолов, производных 4-оксо-1,3-бегооксазиния с электрофильными реагентами // Труды аспирантов и соискателей РГУ, Ростов-на-Дону, 2005, т. XI, с. 52-54.

4. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Попов Л.Д., Викрищук А.Д. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещенных 1,2,4-триазолов и некоторые реакции их анкетирования // Труды III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Москва, 2006, т. 2, с. 71.

5. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева ЕЮ.), Попов Л.Д., Викрищук А.Д. Реакция перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с замещенными гуанидинами // Материалы

международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, с. 248.

6. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Попов Л.Д., Викрищук А.Д. Синтез и некоторые реакции арилвинил- и гетарилвинилзамещенных 1,2,4-триазолов // Материалы международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, с. 249.

7. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук Н.И., Попов Л.Д., Викрищук А.Д., Михайлов И.Е. Спектры 'н ЯМР продуктов алкилирования 1,2,4-триазолов // Материалы Семинара «VIII Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология)», Ростов-на-Дону, 2006, с. 171.

8. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Рециклизация производных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния, гидроксифенилзамещённых 1,2,4-триазолов и 1,2,4-оксадиазолов с электрофильными реагентами II Тезисы докладов «I Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН», Ростов-на-Дону, 2005, с. 181.

9. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием циан- и гетарилгуанидинов // Тезисы докладов «II Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН», Ростов-на-Дону, 2006, с. 103-104.

10. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук А.Д. Синтез циансодержащих азолов и азинов на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их функционализация // Тезисы докладов «III Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН», Росгов-на-Дону, 2007, с. 106.

11. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Синтез цианаминотриазинов на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния и изучение их свойств // Сборник докладов «Перспектива 2007: Материалы Международного конгресса студентов, аспирантов и молодых учёных», Нальчик, 2007, т. 3, с. 284.

12. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук А.Д., Прохоров О.И., Попов Л.Д., Викрищук Н.И. Синтез новых гидроксифенилзамещённых 1,3,5-триазинов на основе перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их функционализация //Материалы Конференции «IV Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов», Ростов-на-Дону, 2007, с. 143.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 695 . Тираж 110 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза 1,2,4-триазолов.

1.1.1. Синтез на основе гидразина.

1.1.2. Синтез на основе замещённых гидразинов.

1.1.3. Синтез на основе гидразидов.

1.1.4. Синтез на основе семи-, тиосемикарбазидов, гуанидинов и амидразонов.

1.1.5. Синтез на основе нитрилиминов.

1.1.6. Синтез под действием микроволнового облучения.

1.1.7. Синтез рециклизацией нетриазольных систем.

1.1.8. Синтез 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов.

1.2. Методы синтеза 1,3,5-триазинов.

1.2.1. Синтез на основе иминоэфиров и их производных.

1.2.2. Синтез на основе И-цианиминоэфиров.

1.2.3 Синтез на основе алкил- и арилнитрилов.'.

1.2.4. Синтез на основе галогенцианов.

1.2.5. Синтез на основе цианамидов, амидов и тиоамидов.

1.2.6. Синтез на основе гуанидинов.

1.2.7. Синтез 2-гидроксифенил-1,3,5-триазинов.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1.Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния.

2.2. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов.

2.3. Реакции 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов.

2.3.1. Алкилирование хлорацетонитрилом и этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты.

2.3.2. Взаимодействие с диалкиламиноэтилхлоридами.

2.3.3. Взаимодействие с 2-хлор-10-(хлорацетил)-10#-фенотиазином.

2.3.4. Аминометилирование по Манниху.

2.3.5. Реакции тозилирования и сульфамоилирования.

2.3.6. Реакции ацилирования И-замещённых 1,2,4-триазолов.

2.4. Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинов (гуанидином, 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином, бензимидазолил-2-гуанидином и цианогу анидином).

2.4.1. Взаимодействие с гуанидином.

2.4.2. Взаимодействие с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином.

2.4.3. Взаимодействие с бензимидазолил-2-гуанидином.

2.4.4. Взаимодействие с цианогуанидином.

2.5. Реакции 1,3,5-триазинов.

2.5.1. Функционализация цианамино-1,3,5-триазинов.

2.5.1.1. Реакции по цианогруппе.

2.5.1.2. Реакции по аминогруппе.

2.5.2. Реакции амино-1,3,5-триазинов.

2.6. Результаты биологических испытаний.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Спектральные измерения.

3.2. Синтез исходных веществ.

3.3. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния.

3.4. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 2-гидроксифенил 1,2,4-триазолов.

3.5. Реакции 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов.

3.5.1. Реакции с хлорацетонитрилом.

3.5.2. Реакции с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты.

3.5.3. Реакции с диалкиламиноэтилхлоридами.

3.5.4. Реакции с 2-хлор-10-(хлорацетил)-1(Ш-фенотиазином.

3.5.5. Аминометилирование по Манниху.

3.5.6. Тозилирование 1,2,4-триазолов.

3.5.7. Сульфамоилирование 1,2,4-триазолов.

3.6. Реакции И-замещенных 1,2,4-триазолов.

3.6.1. Синтез диметилэтилиденовых производных.

3.6.2. Реакции ацилирования.

3.7. Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинов

3.7.1. Реакции с гуанидином.

3.7.2. Реакции с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином.

3.7.3. Реакции с бензимидазолил-2-гуанидином.

3.7.4. Реакции с цианогуанидином.

3.8. Реакции цианаминотриазинов.

3.8.1. Реакции циклоприсоединения по цианогруппе.

3.8.2. Реакции N-алкилирования по аминогруппе.

3.9. Реакции аминотриазинов.

Выводы.

Перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния, впервые полученные в нашей лаборатории [1], как представители гетероциклических катионов обладают высокой и разнообразной реакционной способностью. В результате систематического исследования этого класса соединений установлено, что перхлораты являются удобными многоплановыми синтонами, проводящие к разнообразным гетероциклическим соединениям, в том числе 2-гидроксифенилзамещенным 1,2,4-триазолам и 1,3,5-триазинам [2,3]. Интерес к последним вызван, прежде всего, широким спектром практически полезных свойств этих соединений. Среди 1,2,4-триазолов найдены транквилизаторы [4], вещества с анальгетическим, антигипоксическим [5], противоопухолевым [6] и противогрибковым действием [7], 1,3,5-триазины известны как гербициды [8], фунгициды [9] и инсектициды [10], среди гетероциклов этого класса обнаружены стабилизаторы масел и полимерных материалов [11], а также противотуберкулёзные препараты [12]. Кроме того, 2-гидроксифенилзамещенные 1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины содержат несколько нуклеофильных центров и могут быть способными к дальнейшим химическим превращениям, приводящим к интересным и практически полезным соединениям, прежде всего гетероциклического ряда. Поэтому создание новых 2-гидроксифенилзамещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов и изучение их реакций признаётся актуальным и перспективным.

Основанием для проведения настоящего исследования явилось достаточно лёгкое образование 2-гидроксифенилзамещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов в результате реакций рециклизаций перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гидразингидрата и гуанидинов, а также отсутствие работ по исследованию свойств соединений подобного типа.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось: синтез ранее неизвестных арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 1,2,4-триазолов, изучение их реакций с электрофильными реагентами, а также разработка на основе перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их производных способов получения новых конденсированных гетероциклических соединений и полигетероциклических систем.

Таким образом, в результате проведённых исследований получен ряд новых перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния, содержащих различные ароматические и гетероциклические фрагменты, в результате рециклизаций которых действием гидразин-гидрата синтезированы неизвестные ранее арилвинил- и гетарилвинилзамещённые 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы. На основании реакций синтезированных триазолов с электрофильными реагентами получены различные И-алкил- и 1Ч-тозил(сульфамоил)замещённые производные, а также продукты аминометилирования по Манниху. В результате рециклизаций перхлоратов под действием гуанидина, гетарилгуанидинов и цианогуанидинов получены неизвестные ранее гетероциклические ансамбли и цианаминотриазины и исследованы их свойства.

Проведённый цикл работ заложил основы и наметил перспективы дальнейшего развития химии 2-гидроксифенилзамещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов и их производных.

Выводы

1. Разработан препаративный способ получения серии новых гетарилвинилзамещённых солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния, базирующийся на реакции конденсации перхлоратов 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с гетероциклическими альдегидами. В результате рециклизаций арилвинил и гетарилвинилзамещенных перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния синтезированы ранее неизвестные о-гидроксифенил-1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины.

2. Изучены реакции алкилирования, аминометилирования по Манниху, тозилирования и сульфамоилирования в ряду 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов, приводящие к соответствующим М-производным. С помощью сравнительного анализа данных Ш и 2В ЯМР 'Н, 13С спектроскопии, дальних КССВ ^С^Н, с привлечением данных рентгеноструктурного анализа одного из полученных соединений предложен метод идентификации образующихся в этих реакциях 14-производных.

3. Показано, что реакция алкилирования 1,2,4-триазолов хлорацетонитрилом в ацетоне в присутствии поташа приводит к образованию диметилэтилиденовых производных в результате конденсации метиленового звена цианметильного заместителя с ацетоном. С помощью квантово-химических расчетов дано объяснение особенностям протекания этой реакции в зависимости от структуры арилвинильного заместителя триазольного цикла.

4. Изучены рециклизации солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов и цианогуанидина, приводящие к бензоксазолиламино-1,3,5-триазинам и цианамино-1,3,5-триазинам. Изучены реакции функционализации цианамино-1,3,5-триазинов, в результате чего получены ранее неизвестные триазолиламинотриазины, тетразолиламинотриазины и аллилзамещённые цианамино-1,3,5-триазины.

5. Предложен новый метод синтеза триазинобензимидазоламинов в результате реакции перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с бензимидазолил-2-гуанидином.

6. Разработан способ получения пирролотриазинов взаимодействием диметокситетрагидрофурана с аминотриазинами в толуоле в присутствии Р2О5.

7. В результате фармакологических испытаний на кардио- и гемодинамику синтезированных соединений обнаружено гипотензивное действие полученных фенотиазинопроизводных 1,2,4-триазолов. Исследования бактериостатической активности производных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов обнаружили антибактериальную активность на Staphylococcus aureus 209-Р. По программе PASS проведен прогноз биологической активности производных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов.

118

1. Рябухин Ю.И., Межерицкий В.В., Дорофеенко Д.Н. Синтез солей 47/-1,3-бензоксазин-4-ония и 4Я-бензоксазин-4-онов // ХГС. - 1975. - № 4. - с. 460-464.

2. Дорофеенко Г.Н., Рябухин Ю.И., Булгаревич С.Б, Межерицкий В.В., Рябухина О.Ю. Синтез (о-оксифенил)-1,2,4-триазолов и оксадиазолов на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния // ЖОрХ. 1977. - т. 13. - №11. - с. 2459-2460.

3. Рябухин Ю.И., Фалеева Л.Н., Коробкова В.Г. Синтез ди(о-оксифенил)-1,3,5-триазинов, 1,2,4-триазолов и оксадиазола рециклизацией катиона о-оксифенил-4-оксо-1,3-бензоксазиния // ХГС. 1983. -№3. - с. 406-410.

4. A.C. 1124558 (СССР) Карпищенко Н.И., Хайтин М.И., Партикевич В.Т., Рябухин Ю.И., Ковалёва Т.В. Опубликации не подлежит.

5. A.C. 1280851 (СССР) Карпищенко Н.И., Хайтин М.И., Тараканов A.B., Рябухин Ю.И., Ковалёва Т.В. Опубликации не подлежит.

6. Tkisler A., Usunanali Е., Demirbas А. // Ind. J. Pharm. Sei. 2000. - 62. - p. 371.

7. Вартанян P.C. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство. 2005. - с. 744-745.

8. Мельников H.H. Химия и технология пестицидов. М.: Химия. 1974. - с. 668672.

9. Bayer Н, Cook R, von Meyer W. Fungicidal Products. // Пат. ЮАР. 7004373. -1971.

10. Шамшурин А.А, Кример М.З. // Физико-химические свойства пестицидов. Справочник. М. Химия. 1976. - с. 328.

11. Hofer Kurt, Tscheulin Guenther. Verbindungen zum stabilisieren von organischen Materialien. // Ger. Pat. 2456735. 1975.

12. Мур В.И. Цианурхлорид и перспективы его применения // Успехи химии. — 1964.-33.-с. 182-204.

13. Al-Masoudi I.A., Al-Soud Y.A., Al-Salihi N.J., Al-Masoudi N.A. 1,2,4-Triazoles. Synthetic approaches and pharmacological Importance // ХГС. 2006. - №11. - с. 1606-1634.

14. Довлатян B.B. Цианамино-сим-триазины // ХГС. 1998. - №1. - с. 17-40.

15. Келарев В.И., Караханов P.A., Поливин Ю.Н., Ремизов A.C. Синтез производных 1,3,5-триазинов на основе иминоэфиров карбоновых кислот // ХГС. 1992. -№12. - с. 1587-1605.

16. BortnickN. //Пат. США. 238617.- 1980.

17. Овсепян Т.Р., Антисян А.Х., Ирадян М.А. // Синтезы гетероц. соед. Ереван. -1984.-№ 14.-с. 9-10.

18. Яровенко В.Н., Косарев С.А., Широков A.B., Заварзин И.В., М.М. Краюшкин Синтез 3-карбамоил-1,2,4-триазолов // Изв. РАН Сер. хим. 2000. - № 8. -с. 1487-1488.

19. Findeisen Kurt, Santel Hans-Jochim. 3-Amino-5-aminocarbonyl-l,2,4-triazole derivatives // Eur. Pat. 412358. - 1990.

20. Findeisen Kurt, Lindig Markus. Substituted triazoles. // Eur. Pat. 332991. - 1989.

21. Delanghe Joris, De Buysere Marc, De Scheerder Ivan, Siedel Joachim, Staepels Yohnny. Process and reagent for detecting heart lesions or diseases. // Eur. Pat. -267147.-1981.

22. Чернышов B.M., Земляков Н.Д., Таранушич B.A Образование 3,5-диамино-1,2,4-триазола и 3,5,7-триамино-1,2,4-триазоло4,За.-1,3,5-триазина в расплавах дициандиамида и солей гидразина // Ж. приклад. Химии. 1999. - т. 72. -№ 10. -с. 1685-1688.

23. Dunstan А., Weber Н., Rihs G. Concise and regiospecific syntheses of tri-substituted 1,2,4-triazoles // Tetrahedron Lett. 1998. - vol. 39. - № 43. - p. 7983-7986.

24. Чернышёв B.M., Земляков Н.Д., Таранушич B.A., Ракитов Е.А. Выделение 3,5-диамино-1.2,4-триазола из растворов в виде его ониевых нитрата и сульфата // Ж. приклад. Химии. 1999. - т. 72. -№ 10. - с. 1688-1691.

25. Gilchrist T.L., Rees C.W., Thomas С. Reactive intermediates. Part XXIV. 1H-Azirine intermediates in the pyrolysis of \H-1,2,3-triazoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1975. -№1. -p. 12.

26. Goldschmidt S., Acksteiner B. Darstellung von substituierten Indenen // Chem. Ber. -1958. -№ 3. -s. 502-506.

27. Goldschmidt S., Acksteiner B. Neue aliphatische Azoverbindungen und ihre Reaktionen // Liebigs Ann. Chem. 1958. - 618. - s. 173-185.

28. Benzig E. Über neue a.a'-disubstituierte Azoalkane // Liebigs Ann. Chem. 1960. -631.-s. 1-9.

29. Benzig E. Der Mechanismus der Zersetzung von a,a-Dichlor-azoalkanen in wässrigem Aceton // Liebigs Ann. Chem. 1960. - 631. - s. 10-21.

30. Malament D.S., McBride J.M. a,a-Dichloroazoalkanes. I. Synthesis: Stereospecificity and side reactions. The crystal structure of l,r-dichloro-l,l'-diphenyl-l,r-azopropane // J. Am.Chem. Soc. 1970. - 92. - p. 4586.

31. Malament D.S., McBride J.M. a,a-Dichloroazoalkanes. II. Mechanism of stereospecific synthesis and substitution Donald S. Malament, J. Michael McBride // J. Am. Chem. Soc. 1970. - 92. - p. 4593.

32. Grizzle P.L., Miller D.W., Scheppele S.E. Convenient synthesis of protiated and specifically deuterated secondary azoalkanes // J. Org. Chem. 1975. - 40. -p. 1902.

33. Duismann W., Beckhaus H.-D., Rüchardt C. Aine neue Synthese für tert.-Azoalkane // Liebigs Ann. Chem. 1974. - s. 1348-1356.

34. Hegarty A.F., Kearney J.A., Scott F.L. Conversion of a,a'-dichloroazoalkanes to diazoalkanes via a bridged intermediate // Tetrahedron Lett. 1974. 15. - p. 2927.

35. Hegarty A.F., Kearney J.A., Scott F.L. Substituent effects on the solvolysis of a,a'-dichloroazoalkanes. Evidence for open aza-allylic ion intermediates on reaction pathway // J. Org. Chem. 1975. - 40. - p. 3529.

36. Wang Q., Jochims J.C., Köhlbrandt St., Dahlenburg L., Al-Talib M., Hamed A., Ismail A.E.-H. 1,2,4-Triazolium Salts from the Reaction of l-aza-2-azoniaallene salts with Nitriles // Synthesis. 1992. - p. 710.

37. Atkinson M.R., Polya J.B. Synthesis of l,3-Diphenyl-l,2,4-triazole // J. Chem. Soc. -1952.-p. 3418.

38. Atkinson M.R., Polya J.B. Triazoles. Part III. Mono- and di-methyl(phenyl)-1,2,4-triazoles // J. Chem. Soc. 1954. - p. 3319.

39. Goerdeler J., Horstmann H. Umsetzungen mit einwertigen Acylierungsmitteln // Chem. Ber. 1960. Vol. 93. -p. 663-670.

40. Heckendorn R., Winkler T. Synthese von l,2,4.Triazolo [l,5-a]chinazolinen. Ableitung der Konformation von Substituenten mit Hilfe der 13C-NMR.-Spektroskopie // Helv. Chim. Acta. 1980. - 63. - s. 1.

41. Sveteik S. New condensed tri- and tetracyclic 1,2,4-triazole ring systems // Heterocycles. 1983. - 20. - p. 1495-1499.

42. Метелкина Э.Л., Новикова T.A. Производные 2-нитрогуанидина новый метод синтеза 5(3)-замещённых-3(5)-нитроамино-1,2,4-триазолов // ЖОрХ. 2004. -т. 40.-№4. -с. 619-621.

43. Zielenski W., Czardybon W. Synthesis of 3,5-diaryl-4-benzylideneamino-1,2,4-triazoles and 4-amino-3,5-diaryl-l,2,4-triazoles //2001. -№9. -p. 1207-1210.

44. Намёткин C.C. // Гетероцикл. соед., Изд-во «Наука», Москва, 1981.-е. 78.

45. Francis J., Gorczyca L., Mazzenga G., Meckler H. A convenient synthesis of 3,5-disubstituted-1,2,4-triazoles // Tetrahedron Lett. 1987. - 28. - № 43. - p. 51335136.

46. Алексеева H.B., Яхонтов JI.H. Новая рециклизация 2,4,6-трикарбэтокси-1,3,5-триазина при взаимодействии с изоникотиноилгидразином в 3,5-дикарбэтокси-1,2,4-триазол // ЖОрХ. 1984. - 20. - № 4. - с. 893-895.

47. Mekheimer R.A., Shaker R.M. Synthesis and Reactivity of 3-Alkylthio-5-cyanomethyl-4-phenyl-1.2,4-triazoles // J. Chem. Res. (S). 1999. - p. 76-77.

48. Алексеева В.Я., Бойков Ю.А., Викгоровский И.В., Вьюнов К.А. Превращение 2-амино-5^-фенил-1,3,4-оксадиазолов в 3^-фенил-5-алкокси-1,2,4-триазолы // ХГС.- 1986.-№11.-с. 1553-1556.

49. Новикова Т.А., Метелкина Э.Л., Ефимова Т.П., Берестовицкая В.М. Метод синтеза 3(5)-(нитроамино) -5(3)-карбокси-(этоксикарбонил)-1,2,4-триазолов // ЖОрХ. 2004. - т. 40. - № - 4. - с. 622-623.

50. Buzykin B.I., Bredikhina Z.A., Molodykh A.V. // Bull. Acad. Sci. USSR. 1991. -41.-p. 1870.

51. Paulvannan K., Chen Т., Hale R. An Improved Synthesis of 1,2,4-Triazoles using Ag2C03 // Tetrahedron. 2000. - 56. - №41. - p. 8071-8076.

52. Gupta C.M., Bhaduri A.P., Khanna N.M. Reaction of hydrazine with substituted aminomethylenemalonates : Rearrangement of Michael adduct to give triazoles and pyrazole // Tetrahedron. 1970. - 26. - p. 3069-3071.

53. Scott F.L., Lambe T.M., Butler R.N. Ambident oxidative ring closure of semicarbazones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1972. - №1. - p. 1918.

54. Овсепян Т.Р., Диланян Э.Р., Енгонян А.П., Мелик-Оганджанян Р.Г. Синтез замещённых 1,2,4-триазолов и 1,3,4- тиадиазолов // ХГС. 2004. - № 9. -с. 1377-1381.

55. Huisgen R. 1,3-Dipolar Cycloadditions // Proc. Chem. Soc. 1961. - p. 357-396.

56. Huisgen R., Grashey R., Aufderhaar E., Kunz R. Additionen der Nitrilimine an Azine und andere CN-Doppelbindungen // Chem. Ber. 1965. - 98. - s. 642-649.

57. Butler R.N., Ni Bhradaigh E.P., Fitzgerald K.J. // J. Chem. Res. (S). 1993. - p. 306.

58. Koshima Hideko, Hamada Mitsuo, Tani Makiko, Iwasaki Shunsuke, Sato Fumito. High-throughput synhesis of symmetrically 3,5-disubstituted 4-amino-l,2,4-triazoles from aldehydes using microwave // Heterocycles. 2002. - 57. - № 11. - p. 21432148.

59. Bentiss F., Lagrenee M., Barbry D. Accelerated synthesis of 3,5-disubstituted 4-amino-l,2,4-triazoles under microwave irradiation // Tetrahedron Lett. 2000. - 41. -№ 10.-p. 1539-1541.

60. Bentiss F., Lagrenee M., Elatarri H. A Simple One Step Synthesis of New 3,5-Disubstituted-4-amino-l,2,4-triazoles // J. Heterocycl. Chem. 1999. - 36. - № 1. -p. 149-152.

61. Katritzky A. R., Pastor A., Voronkov M., Steel P. Novel One-Step Synthesis of Thiazolo3,2-b. 1,2,4-triazoles // Org. Lett. 2000. - 2. - p. 429.

62. Yeung K.-S., Farkas M.E., Kadow J.E., Meanwell N.A. A base-catalyzed, direct synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles from nitriles and hydrazides // Tetrahedron Lett. 2005. - 46. - p. 3429.

63. Kidwai M., Mohan R. Ecofriendly Synthesis of Antifungal Azoles // J. Korean Chem. Soc.-2004.-48.-p. 177.

64. Grundmann С., Kreutzbrger A. Triazines. XIX. Some Reactions of S-Triazine with Hydrazine and its Organic Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1957. - 79. - p. 2839.

65. Gold H. Die Reaktion von Cyanurchlorid mit Dimethylformamid // Angew. Chem. -1960. 72. - № 24. - s. 956-959.

66. Gehlen H., Schade. W. Über die Bildung von 3-Amino-4-aryl-1.2.4-triazolonen- (5) // Liebigs Ann. Chem. 1965. - 683. - s. 149-153.

67. Gehlen H., Moeckel K. Darstellung von 2.5-Diamino-1.3.4-oxdiazolen aus Hydrazodicarbonamiden // Liebigs Ann. Chem. 1965. - 685. - s. 176-180.

68. Ruccia M., Vivona N. // Ann. Chim. (Rome). 1969. - 59. - 434.

69. Godfrey L.E.A., Kurzer F. 5-Substituted 3-hydrazino-l,2,4-thiadiazoles // J. Chem. Soc. — 1963. -p. 4558.

70. Gehlen H., Stein J. Die Alkoholyse der 2-Amino-l,3,4-oxdiazole durch zweiwertige Alkohole // J. Prakt. Chem. 1968. -B. 37. - s. 168-181.

71. Weidinger H., Kranz J. Synthese von Di- und Triarylverbindungen der 1,3,5-Triazin-, 1,2,4-Triazol- und 1,2,4-Oxdiazolreihe // Chem. Ber. 1963. - 96. - s. 2070-2080.

72. Лазарис А.Я., Шмуйлович C.M., Егорочкин A.H. Мезоионные 2-ацилимино-1,3,4-оксадиазолы // ХГС. 1973. - с. 1345-1350.

73. Hilgen Р., Heimgartner Н., Schmid Н. Photoinduzierte 1,3-dipolare Cycloaddiation von 3-Phenyl-2H-azirinen an Azodicarbonsäure-diäthylester // Helv. Chim. Acta. -1974. 57.-p. 1382-1392.

74. Burger K., Einhellig K. Abfangreaktionen von Nitril-yliden mit Hetero-Mehrfachbindungssystemen // Chem. Ber. 1973. - 106. - s. 3421-3431.

75. Фалеева Л.Н., Рябухин Ю.И.,. Уфлянд И.Е, Горбунова М.О., Шейнкер В.Н. Синтез а-оксиалкилпроизводных 1,2,4-триазолов рециклизацией солей 4(5//)-оксазолония //ЖОрХ. 1985. - т. 21. -№10. - с. 2242-2243.

76. Викрищук Н.И., Суздалев К.Ф., Корольченко Г.А., Рябухин Ю.И. Синтез производных 1,2,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола и 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журнал. 1995.-т. 29. -№7. - с. 30-31.

77. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.:Химия. 1976. - с. 10.

78. Рябухин Ю.И., Фалеева Л.Н., Горбунова М.О., Ковалёва Т.В., Уфлянд И.Е., Шейнкер В.Н. Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния в 1-фенил-5-(о-гидроксифенил)-1.2,4-триазолы // ЖОрХ. 1988. - т. 14. - № 9. - с. 599-603.

79. Schaefer., Peters G. Synthesis of the s-Triazine System. III. 1 Trimerization of Imidates //J. Org. Chem. 1961. - vol. 26. - p. 2778.

80. Караханов Р.А, Келарев В.И., Кокосова А.С., Малышев В.А., Завьялов В.И. Синтез производных 1,3,5-триазина на основе иминоэфиров кислот фуранового ряда // ЖОрХ. 1992. - т. 28. - №. 8.

81. Krebs A. Process for the preparation of 2-cyanamino-4,6-disubstituted 1,3,5-triazines. // Pat. Ger. 3641827. - 1988.

82. Келарев В.И., Караханов P.А., Малышев В.А., Паталах И.И. Серосодержащие производные сгг^ш-триазина новые продукты тонкого органического синтеза // Семинар-совещание «Потребители и производители орг. реактивов» Тез. докл. - Ереван. - 1990. - с. 46-47.

83. Келарев В.И., Ремизов А.С., Караханов Р.А., Поливин Ю.Н., Ойетайо Д. Синтез и свойства производных сим-триазина // ХГС. 1992. - № 10. - с. 1395-1399.

84. Келарев В.И., Караханов Р.А., Беллуль М., Ушакова P.JL, Микая А.И. Синтез и свойства производных сгш-триазина // ХГС. 1988. - № 5. - с. 674-680.

85. Келарев В.И., Караханов Р.А., Кокосова А.С., Ганкин Г.Д. Синтез и свойства производных сгш-триазина // ХГС. 1992. -9.-е. 1250-1256.

86. Kaddachi М.Т., Hajjem В., Baccarb. // J. Soc. Chim. Tunis. 1988. - vol. 2. - p. 17.

87. Perez M.A., Soto J.L. Preparation of substituted pyrimidinecarbonitriles and 1,3,5-triazines from alkyl N-cyanoimidates // Heterocycles. 1983. - vol. 20. - p. 463468.

88. Huffman K.P., Schaeffer F. N-Cyanoimidates // J. Org. Chem. 1963. - vol. 28. -p. 1816.

89. Robert Huffman K.P., Schaeffer F. Process for preparing 2-amino-s-triazines. // Pat. USA.-3154547.- 1964.

90. Weiss S., Krommer H. Process for the preparation of 2-amino-s-triazines. // Pat. Ger. -3411202.-1986.

91. Ried W., Beller G., Kiimbell В., Kuhut D. Convenient Synthesis of Heterocyclic N-Hydroxylactams // Synthesis. 1985. - 3. - p. 311.

92. Hosmane P.S., Rossman M.A., Leonard N.J. Synthesis and structure of tri-s-triazine // J. Amer. Chem. Soc. 1982. vol. 104. - p. 5497.

93. Lalesari I., Nabahi S. Reaction of N-Cyanoformimidates with some Heterocyclic Compounds. A New Synthesis of 5-Azaadenine and Related Compounds. // J. Heterocycl. Chem. 1980.-vol. 17.-p. 1121.

94. Мичурин A.A, Сивенков E.A., Зильберман E.H. Взаимодействие галоидацетонитрилов с серным ангидридом и серной кислотой // Изв. ВУЗов СССЗ, химия и хим. Технология. 1969. - т. - 12. - с. 1534-1536.

95. Зильберман E.H., Померанцева Е.Г., Куликова А.Е., Мичурин A.A. Взаимодействие трихлорацетонитрилас хлоритсым алюминием //ЖОрХ. -1969.-№ 5.-с. 2143-2147.

96. Зильберман E.H., Куликова А.Е., Померанцева Е.Г. Поликонденсация дихлорацетонитрила//Высокомол. соед. -1971.-Б13.-С. 179-181.

97. Караханов P.A., Келарев В.И., Кокосова A.C., Малышев В.А., Завьялов В.И. Синтез производных 1,3,5-триазина на основе иминоэфиров кислот фуранового ряда // ЖОрХ. 1992. - т. 28. - №. 8. - с. 1750-1755.

98. Dieter Martin, Heinz Graubaum, Gerhard Kempter, Werner Ehrlichmann Umsetzungen von 2-Guanidino-benzimidazol mit elektrophilen Reagentien // Journal f. prakt. Chemie. 1981. - Band 323. - Heft 2. - s. 303-310.

99. Wavcett T.S., Lipscomb R.D. Cyanogen Fluoride: Synthesis and Properties // J. Am. Chem. Soc. 1964. 86. - 2576.

100. Kodama Y., Sekiba Т., Ito Т., Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi. Tetramer of cyanogens chloride and its derivatives. // 22567. 1964.

101. Rosling Morgan Hughes. Improvements relating to polymeric cyanogen halides. // Англ. пат. 942545. - 1963.

102. Farbenfabriken Bayer A.-G. Polymerization of cyanogen chloride. // Pat. Ger. -1109697.-1961.

103. Zinsstag Christoph, Gentiii Renato. Verfahren zur Herstellung von Cyanurchlorid aus einem Nebenprodukt. // Швейц. Пат. — 396020. 1965.

104. Ландау M.A., Малинин H.K. О тримеризации хлорциана // Ж. физ. Химии. -1965.-39.-с. 779.

105. Alfenaar Marinus, Jadoul Desire, Josef Nicolaas. Verfahren und Anlage fixer die Herstellung von Cyanurchlorid. // Pat. Ger. 2449647. - 1975.

106. Малинин H.K., Матрос Ю.Ш., Вытнов Г.Ф., Слинко М.Г., Тимошенко В.И., Горский В.Г. Исследование кинетики парофазной тримеризации хлорциана // Хим. пром-ть. 1971. 47. - с. 488^92.

107. Farbenfabriken Bayer A.-G. Cyanuric chloride from cyanogens chloride. // Pat. Ger. 1193955.- 1965.

108. Малинин H.K., Слинко М.Г., Матрос Ю.Ш., Горский В.Г. Кинетическая модель тримеризации хлорциана на активном угле // ДАН СССР 1971. -т. 199.-№ 1. — с. 146-147.

109. Suryanarayana Y., Reid L. Catalyst for the Production of Cyanuric Chloride. // Пат. США.-3789021.- 1974.

110. Suryanarayana Yelagondahally S., Reid Jr Luther J. Process for the production of cyanuric chloride. // Пат. США. 3867382. - 1975.

111. Bradley Claude Electronic Instrumentation System for catalytic cyanogen chloride trimerization. // Пат. США. 3654447. - 1972.

112. Wolf F., Renger P. Zur Trimerisation von chlorzyan zu Cyanurchlorid // Z. Chem. -1972. 12.-s. 293-294.

113. Wolf F., Renger Zur P. Adsorption von chlorzyan aan modifizierten kristallinen Zeoliten des Typs 13 X // Z. Chem. 1973. - 13. - s. 31-32.

114. Коршак B.B., Понкратов B.A., Кутепов Д.Ф., Анциферова Н.П., Виноградова C.B. Изомеризация трифенилмеламинов // Изв. АН СССР, сер. хим. 1973. -с. 1408-1409.

115. Коршак В.В., Понкратов В.А., Кутепов Д.Ф., Анциферова Н.П., Виноградова С.В. Циклотримеризация фенилцианамида в присутствии кислот и оснований Льюиса // ЖВХО им. Менделеева. 1974. -19.-е. 472-473.

116. Saint-Gobain, Chuny & Cirey, Armand J., Courtier. Dicyandiamide and melamine. // Англ. пат. 654656. 1951.

117. Köhra S., Ueda К. // Heterocycles. 1996. - 43. - p. 839-849.

118. Pat. 1112985 Ger. Offen / Strassberger L., Wendlberger G. // C.A. 1962. - vol. 56. -4782.

119. Pat. 7339946 Japan / Oto K., Eiichi. // C.A. -1974. vol. 80. - 133487.

120. Рябухин Ю.И., Коржавина О.Б., Рябухина О.Ю., Гасанов А.Г., Гарновский А.Д. Синтез 4-алкилтио-2-(о-гидроксифенил)-1,3,5-триазинов рециклизацией перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния // ХГС. — 1989. -№12. с. 1658-1661.

121. Викрищук Н.И., Суздалев К.Ф., Корольченко Г.А., Рябухин Ю.И. Бромирование перхлоратов 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния // ЖОрХ. -1993. т. 29. - №11. - с. 2326-2327.

122. Викрищук Н.И., Суздалев К.Ф., Рябухин Ю.И., Жданов Ю.А.Свойства перхлората 2- (бромметил)-4-оксо-1,3-бензоксазиния и его производных // ЖОрХ. 1998. - т. 34. - вып. 4. - с. 599-603.

123. Рябухин Ю.И. Соли 4(5//)-оксазолония, 4-оксо-1,3-оксазиния и их гетероаналоги. Дисс. . докт. хим. наук. Ростов-на-Дону. -1975.

124. Рябухин Ю.И., Елисеева А.Ю., Суздалев К.Ф. Синтез и исследование строения о-гидроксиарил-1,2,4-триазолов. // ХГС. 1992. - № 4. - с. 540-549.

125. Компан O.E., Герр Р.Г., Стручков Ю.Т., Фалеева Л.Н., Рябухин Ю.И., Олехнович Л.П. Молекулярная и кристаллическая структура 1-фенил-З-метил-5-(о-гидроксифенил)-1,2,4-триазола // ХГС. 1989. - №1. - с. 109-111.

126. Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклиф Л. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения. //М.: Мир. 1968. - т. 1. - с. 514.

127. Иогансен A.B. Водородная связь. // М.: Наука. 1981. - с. 112.

128. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия. // М.: ГЕОТАР-Медиа.,- 2005. -с. 249-262.

129. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук Н.И., Попов Л.Д., Старикова 3.Ä., Викрищук А.Д., Жданов Ю.А. Реакции перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с гуанидинами // ЖОрХ. 2007. - т. 43.-вып. 10.-с. 1556-1561.

130. Овсепян Т.Р., Антисян А.Х., Ирадян М.А. // Синтезы гетероц. соед., Ереван. -1972.-№8.-с. 25.

131. Викрищук Н.И., Попов Л.Д., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Жданов Ю.А. -Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинобензимидазола. ЖОрХ. - 2005. - т. 41. - вып. 8. - с. 1257-1258.

132. Дорофеенко Г.Н., Рябухина О.Ю., Межерицкий В.В., Рябухин Ю.И. Взаимодействие солей 4Я-1,3-бензоксазин-4-ония с С-нуклеофильными роматиескими соединениями // ХГС. 1977. — №1. - с. 47-50.

133. Шестаков A.C., Гусакова Н.В., Вережников В.Н., Шихалиев Х.С. Синтез производных 2-аминотриазола на основе цианамидов и гидразидов // Химия и хим. технология. 2005. - т. 48. - №6. - с. 126-129.

134. Довлатян В.В., Гюльбудагян Л.Л., Амбарцумян Э.Н., Мирзоян Р.Г. Синтез 2-(4'-метил-Г,3'-имидазолидонил-Г)-сшш-триазинов // ХГС. 1984. - №6. — с. 847-850.

135. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. Хим. Ж. (Ж. Рос. Хим. Об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. - т. L. - №2. - с. 66-75.

136. King F.E. Benzimidazole analogues of paludrine // J. Chem. Soc. 1948. № 9. - p. 1366.

137. Жунгиету Г.И., Будылин B.A., Кост A.H. Препаративная химия индола // изд. Штиинца. под ред A.A. Семёнова. 1975. - с. 83.

138. Рябухин Ю.И., Межерицкий В.В., Дорофеенко Г.Н. // ЖОХ. 1974. - т. 44. -№ 12.-с. 2792-2393.