Новые функционализированные гетероциклические соединения на основе реакций α-гетероатомных α,β-непредельных альдегидов C N-, O-, C-нуклеофилами

Вчисло, Надежда Викторовна

Новые функционализированные гетероциклические соединения на основе реакций α-гетероатомных α,β-непредельных альдегидов C N-, O-, C-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Вчисло, Надежда Викторовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иркутск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые функционализированные гетероциклические соединения на основе реакций α-гетероатомных α,β-непредельных альдегидов C N-, O-, C-нуклеофилами»

Автореферат диссертации на тему "Новые функционализированные гетероциклические соединения на основе реакций α-гетероатомных α,β-непредельных альдегидов C N-, O-, C-нуклеофилами"

На правах рукописи

вчисло

Надежда Викторовна

НОВЫЕ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ а-ГЕТЕРОАТОМНЫХ а,Р-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ АЛЬДЕГИДОВ С іУ-, О-, С-НУКЛЕОФИЛАМИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

О 4 ОКТ 2012

Иркутск-2012

005052807

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор

Кейко Наталия Афанасьевна

Официальные оппоненты: Корчевин Николай Алексеевич

доктор химических наук ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет путей сообщения, профессор

Кондратов Евгений Владимирович кандидат химических наук ФГБУН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, научный сотрудник

Ведущая организация ФГБОУ ВПО Дальневосточный

государственный университет

Защита состоится 30 октября 2012 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 20 сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Д.Х.Н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время множество исследований в органической химии связано с разработками новых методов синтеза гетероциклических соединений, в том числе в целях получения природных гетероциклов, синтетических и лекарственных препаратов гетероциклического ряда.

Одним из направлений этой области является синтез гетероциклических соединений на основе а,|3-непредельных альдегидов. В реакциях с бифункциональными реагентами они могут образовывать огромное разнообразие гетероциклических соединений. Известно, что на основе акролеина, который является прототипом по структуре 2-алкоксипропеналей, созданы многочисленные классы гетероциклических соединений, среди которых особое место занимают аналоги природных соединений и лекарств.

В исследованиях, проводимых в ИрИХ СО РАН, установлено, что 2-алкоксипропенали могут реагировать не только как акролеины, но вследствие способности к гидролизу по Марковникову, выступают химическими эквивалентами метилглиоксаля. Метилглиоксаль является сильным эндогенным бис-электрофилом. Механизмам его образования и его роли в каждой клетке живого организма посвящены сотни работ. Поэтому исследования реакций, в которых а-гетероатомные алкенали имитируют химические свойства метилглиоксаля в направлении построения гетероциклических соединений могут решить определенную часть современных проблем биомолекулярной и медицинской химии, а также фармакологии.

В связи с этим разработка на основе а-функционально замещенных а,Р-непредельных альдегидов новых общих подходов к синтезу гетероциклических соединений остается актуальной задачей современной органической химии.

Данная работа выполнялась в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза полифункциональных гетероциклических и непредельных систем на основе тандемных и мультикомпонентных реакций гетероатомных карбонилсодержащих алкинов и алкенов для создания перспективных мономеров, биологически активных соединений, флуоресцентных биомаркеров» (№01201061741) и в рамках проекта РФФИ (грант № 08-03-00396).

Цель работы: развитие ранее найденных и поиск новых подходов к синтезу гетероциклических соединений на основе 2-функционально замещенных пропеналей, а также исследование закономерностей протекания реакций и изучение направлений возможного практического использования полученных соединений.

Научная новизна. В результате проведенных исследований получены новые фундаментальные данные о возможностях использования 2-функцио-нализированных пропеналей в разнообразных реакциях для конструирования новых гетероциклических производных.

о Взаимодействием 2-алкоксипропеналей с этилен-, пропилен-, о-фенилен-диаминами и М-фениламиноэтанолом впервые получены функционализированные 2-(1'-алкоксивинил)замещенные имидазолидины, бензимидазолы, 1,3-пергидро-диазины и 1,3-оксазолидины. Методом ЯМР !Н количественно показана динамика цикло-цепного таутомерного равновесия для некоторых из них.

о Изучение реакций гидролиза 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-тиазолидина, -3,5-дифенил-1,3-диазолидинов и -3-фенил-1,3-оксазолидинов позволило разработать способы получения 2-ацетилзамещенных 1,3-тиа-, 1,3-окса- и 1,3-диазолидинов, являющихся циклическими N,S-, N.O-ацеталями или аминалями метилглиоксаля, ключевого метаболита, эндогенного регулятора деления клеток. • о В отличие от перечисленных выше 2-(1'-алкоксивинил)-1,3-гетероазолидинов гидролиз 3-метил- и 3,5-диметилзамещенных 1,3-оксазолидинов происходит региоселективно с раскрытием гетероцикла, для объяснения причин которого проведен квантово-химический расчет модельных реакций методом DFT (B3PW91/6-311G**).

о Разработан метод синтеза новых функционализированных пирролов в результате трехкомпонентной реакции 2-бутилтио-З-фурил- или 2-бутилтио-З-тиенилпропеналя с бутиламином и нитроэтаном.

о Найдено, что путем последовательных реакций 2-алкокси-1-триметилсилокси-1-цианопропенов-1 (или -2), получаемых из 2-алкоксипропеналей, с этанолом и (NFL^CCb происходит образование неизвестных ранее 5-(1'-алкоксиэтилиден)гидантоинов. Гидролиз их в кислой среде происходит по винилокси-группе и приводит к 5-ацетилгидантоину с выходом 64%. о Предложен метод синтеза 1,2-бис-(ЫД^-диметил)гидразона метиглиоксаля из 2-этоксипропеналя с выходом до 56% и впервые показана возможность его участия в качестве электронообогащенного диена в реакции Дильса-Альдера с малеиновым ангидридом. Конкурирующей реакцией, наблюдаемой во влажной среде, оказался гидролиз ангидрида с образованием гидразиниевой соли исходного диена и малеиновой кислоты.

о Разработан метод синтеза гетероциклических производных метилглиоксаля (2-метилхиноксалина, 3-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-она) взаимодействием 2-этоксипропеналя с о-фе-нилендиамином, 2-аминопиридином и 2-аминопиразином в слабокислой водной среде.

Практическая значимость работы. На основе реакций 2-алкоксипропеналей разработаны препаративные методы получения функционально замещенных гетероциклов (имидазолидинов, оксазолидинов, тиазолидинов, диазинов, бензимидазолов, пирролов, гидантоинов, фуропиразиндиона, хнноксалина, имидазопиридина, имидазопиразинона). Аналоги этих соединений находят применение в медицине, фармацевтике и сельском хозяйстве. Проведено компьютерное прогнозирование биологической активности полученных соединений (по структурным формулам молекул) с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

Апробация работы и публикации. По результатам исследований опубликовано 4 статьи в отечественных и зарубежных изданиях и тезисы 8 докладов. Основные результаты работы представлялись на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007 г.), Х-ой Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.), Х1-ой Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.), Международной конференции «Химия с кратными углерод-углеродными связями» (С.-Петербург, 2008 г.), на Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (г. Кисловодск, 2009 г.), на

VI Всероссийской конференции по химии молодых учёных, студентов и аспирантов «Менделеев 2012» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.).

Объем и структура работы: работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы.

Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу известных литературных данных о методах синтеза гетероциклических соединений на основе а,р-непредельных альдегидов и метилглиоксаля; во второй главе обсуждены результаты выполненных исследований; в экспериментальной части приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (258 ссылок).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2-Алкоксипропенали представляют собой важные объекты исследования для синтетической и теоретической органической химии из-за большого разнообразия возможных реакций: по карбонильной группе (1,2-присоединение), по двойной связи (как виниловые эфиры) или одновременно по сопряженной акриловой системе (по Михаэлю как акролеин). В кислой среде 2-алкоксизамещенные алкенали легко присоединяют молекулы воды по Марковникову и превращаются в метилглиоксаль. Одной из главных функций его в природе является перекрестное связывание нуклеофильных центров (H2N-, HS- и др.) протеинов, аминокислот, РНК и ДНК с образованием огромного количества соединений, часто гетероциклических. В живых тканях метилглиоксаль содержится в количествах ~100 пМ. В чистом виде он мгновенно образует полимеры, поэтому работать с ним очень трудно. Он может существовать в 40%-ном водном растворе, но при этом представляет собой смесь 8-12 различных производных форм (мономер, димер, триммер, моно- и дигидраты, олигомеры, енольная форма). Последняя представляет собой а-гидроксиакролеин, а эфиры этой формы являются а-алкоксиакролеинами. Находить производные метилглиоксаля в биологических субстратах довольно трудно. Для этого часто привлекают определенные соединения сравнения. Использование а-алкоксизамещенных акролеинов вместо метилглиоксаля в химических реакциях расширяет возможности получения синтетических гетероциклических структур аналогичных природным, способных предупреждать или лечить некоторые заболевания (диабет, атеросклероз, болезни Альцгеймера и Паркинсона), либо служить эталоном сравнения при выявлении метилглиоксаля в многокомпонентных биологических средах.

Таким образом, специфическая реакционная способность 2-алкоксиакролеинов (как акролеинов, как виниловых эфиров и метилглиоксаля) открывает перспективы синтеза новых гетероциклических соединений на их основе, что несомненно является актуальной задачей.

1. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с N, N- И 1Ч,0-бинуклеофилами

Для решения поставленных целей нами изучены реакции 2-алкоксипропеналей с 1,2-диаминами.

1.1. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с 1,2-этилендиамином

Нами показано, что реакция 2-алкоксипропеналей (1) с эквимольным количеством 1,2-этилендиамина (2а) в отсутствие растворителя протекает экзотермично. Через несколько минут наблюдается полная конверсия альдегида (1) и одновременное образование трех соединений: 3-(2'-аминоэтилимино)-2-алкоксипропена (3), 2-(1'-алкоксивинил)имидазолидина (4) и 1,2-бис(2'-алкоксипропенилиденамино)этана (5) в соотношении 1:2:1. Более гладко происходит взаимодействие в растворах (СНС13, СН2С12, СН3СЫ, Н20). Конверсия альдегида 1 при 25°С достигает 100% в течение 1 ч. Но во всех случаях изомерные соединения 3 и 4 находятся в равновесном соотношении 1: 1-1.5. Диамин 2а всегда частично остается неиспользованным. Содержание диимина 5 в реакционной смеси составляет 7-17%.

^О оК ОЯ Н

„,6 10мин ' -- ^

^ N—1 Ой.

25°С .

За,б ^ 5а,6

2а 4а,в 7-17 %

Я = Е1 (а), Ме (б)

При хранении реакционной смеси при 20°С количество диимина 5 несколько возрастает. Объясняется это тем, что конденсация альдегидов с первичными аминами - легкообратимая реакция. И достаточно следов влаги в реакционной смеси чтобы провести гидролиз соединения 4. Возникающий при этом 2-алкоксипропеналь (1) атакует далее свободную аминогруппу имина 3, в результате чего образуется устойчивый диимин 5. Выделившаяся при последней конденсации вода снова гидролизует соединение 4. Проведение нами взаимодействия этилендиамина (2а) с двукратным избытком альдегида 1 приводит к образованию только диамина 5 с выходом 100% (ЯМР 'Н).

Изучено изменение соотношения таутомерных соединений За и 4а при нагревании реакционной смеси в растворе СБС13 в ампуле ЯМР-спектрометра. После сливания эквимольных количеств реагентов через 1,5 ч наблюдалось постоянное (равновесное) соотношение линейного и циклического изомеров За и 4а равное 0.9:1 (три контрольных измерения). Затем за одну минуту ампулу нагревали до 60°С - соотношение соединений За и 4а стало 1.38:1. При экспонировании образца смеси при 60°С 5 мин доля линейной формы еще возросла и отношение стало 1.5:1. При последующем охлаждении ампулы до 27°С (за 10 мин) соотношение таутомеров вернулось к исходному равновесному состоянию (0.9:1). Таким образом, время достижения таутомерного равновесия соединений За и 4а легко контролируется методом ЯМР и составляет минуты.

Однако выделить продукты конденсации 3 и 4 не удалось. При перегонке главным продуктом реакции становится диимин 5, выделяемый с выходом 28-52%. При анализе реакционной смеси методом ГЖХ-МС единственным продуктом реакции также является диимин 5.

Таким образом, взаимодействие 2-алкоксипропеналей с 1,2-этилендиамином происходит только по карбонильной группе с образованием линейного и циклического таутомеров, либо диимина. Методом ЯМР 'Н показано влияние нагревания на динамику цикло-цепного таутомерного равновесия.

1.2. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с 1,3-дисшинопропаном

Реакция 2-этоксипропеналя (1а) с эквимольным количеством 1,3-диаминопропана (26) в среде хлороформа протекает экзотермично. Через 1 ч наблюдается количественное образование (ЯМР 'Н) циклического продукта - 2-(1'-этоксивинил)-1,3 -пергидродиазина (6а).

Однако после перегонки выход продукта 6а не превышает 58% и продукт нередко содержит примесь (8-10%) 1,2-бис(2'-этоксипропенилиденамино)пропана (7а), образующегося аналогично диимину 5. Проведение реакции в СНС13 с дву[фатным избытком 2-этоксипропеналя приводит к диимину 7а. Аналогично протекают реакции 2-метоксипропеналя (16) с 1,3-диаминопропаном. Строение полученных соединений 6 было установлено на основании данных двумерной спектроскопии ЯМР (Н8С>С, НМВС и ЫОЕБУ).

1:1

О + Н^ ^^ ш,-

1а,б 26

Я = Е1(а),Ме(б)

2:1

>1-н

6а,б 54-58% Я

7а,б 30-52%

1.3. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с ТЯ-замещенными диаминами

Реакция 2-алкоксипропеналей с Ы-метилдиаминоэтаном (2в) (20°С, 1 ч) количественно приводит к образованию 1-метил-2-(Г-алкоксивинил)-имидазолидинов (8а,б) (ЯМР 'Н). Препаративный выход после перегонки составляет 43-61%.

Ме

2в

N112

■Х^О

1а,6

'К Ме

ОН

оа ¥е

ш,

-н2о

N Н

8а,б 43-61%

РИ

РЬ N

2г Н

К= Е1 (а), Ме (б)

ДЯ ^ он

-Нр

N—

РЬ

9а,б 86-96%

Вследствие снижения основности атомов азота за счет акцепторных эффектов фенильных групп Ы,Ы|-дифенил-1>2-днаминоэтан (2г) взаимодействует с 2-этокси-и 2-метоксипропеналями (1а и 16) значительно медленнее, чем незамещенный и метилзамещенный диаминоэтаны. При комнатной температуре в СНС13 за 1 ч конверсия пропеналей составляет только 30%, за 24 ч - 100%. Образующиеся 1,3-дифенил-2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидины (9) представляют собой устойчивые кристаллические соединения.

1.4. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с Л - фениламино этанол ом

Реакция Ы-фениламиноэтанола (2д) с 2-алкоксипропеналями приводит к синтезу 3-фенил-2-(1'-алкоксивинил)оксазолидинов (10а,б).

ОК РЬ ^

А^о + нн^он — ^ I

1а,б 2д 0

К = Ю(.), Ме(«> 10а,б 62-66%

По данным ЯМР *Н, при 25°С через 1 ч конверсия алкеналя (1а) в оксазолидин (10а) составляет 40%, через 24 ч - 92%. Оказалось, что эта реакция поддается ускорению микроволновым излучением. При этом выход целевого продукта достигает 80% в течение 4 мин, что соответствует увеличению скорости реакции приблизительно в 30 раз.

1.5. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с о-фенилендиамином

Установлено, что взаимодействие 2-алкоксипропеналей с о-фенилендиамином (2е) завершается за 1-2 ч при комнатной температуре образованием линейного продукта конденсации по карбонильной группе 11а,б с количественным выходом (ЯМР 'Н). Образующийся имин 11 при хранении или нагревании постепенно превращается в интермедиат А, который окисляется кислородом воздуха в более устойчивый бензимидазол 12. Так, методом ЯМР *Н через 24 ч в реакционной смеси зарегистрировано появление бензимидазола 12 с выходом 20%. При проведении опыта в микроволновой печи в течение 2 мин наблюдается увеличение образования бензимидазола 12а до 40% (ЯМР 'Н).

(Ж

1.,6 2е

Из,6

N ОЫ.

Г 1 оя

Л = Ег (а), Ме (б)

А 12а,б 53-68%

В хромато-масс-спектрах реакционной смеси также регистрируется продукт, который соответствует структуре бензимидазола 12. Попытка выделения имина

116 на хроматографической колонке приводит к бензимидазолу 126 с препаративным выходом 68%. Бензимидазол 12а выделен перекристаллизацией из СН2С12 с выходом 53%. Строение имидазолов 12 доказано с помощью мультиядерной ('Н, 13С) и двумерной (НМВС 'Н-ПС, ШС)С ]Н-13С) спектроскопии ЯМР.

Таким образом, в разделах 1.1.-1.5. разработаны эффективные методы

получения неизвестных ранее гетероциклических соединений: 2-(1-алкокси-винил)диазациклогексанов, 1-метил-2-(1 -алкоксивинил)имидазолидинов, 3-фенил-

2-(1-алкоксивинил)оксазолидинов, 1,3-дифенил-2-(1-алкоксивинил)-1,3-имидазо-лидинов и 2-(1-алкоксивинил)бензимидазолов. Показано существование цикло-

цепного таутомерного равновесия. Во всех случаях в реакцию вступает только

карбонильная группа 2-алкоксипропеналей.

2. Гидролиз 2-(1'-алкоксивинил)-1,3-имидазолпдинов, -1,3-тиазолидинов и -

1,3-оксазолидинов

В отличие от известных в литературе гетероазолидинов изучаемые аналоги а priori могут, гидролизоваться двумя путями: по винилокси-группе или с раскрытием гетероцикла. В данной работе регионаправленность гидролиза 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинов, -1,3-тиазолидинов и -1,3-оксазолидинов в кислой среде исследовали с целью выявления возможности выхода к их 2-ацетилпроизводным, представляющим собой циклические аминоацетали, аминотиали и бисаминали метилглиоксаля.

2.1. Гидролиз 2-(1 '-этоксивинил)-1,3-тиазолидина

Взаимодействие тиазолидина 13 с эквимольным количеством р-ТвОН приводит к образованию в растворе соответствующего тозилата тиазолидиния 14. Однако при взаимодействии тиазолидина 13 с немного большим (105-107мол%) количеством р-ТвОН или СР3СООН (ТТА) в избытке Н20 или Б20 легко происходит региоспецифичный гидролиз этоксивинильной группы с образованием 2-ацетил-1,3-тиазолидина (15).

ОЕШ

Н,0 или D,0

Me Н

13 s-

Jp-TsOH

EtH ' N—1

s— ' Р

p-TsOH или TFA

s—

15 60-80% Jp-TsOH

Me Н

• p-TsOH

аг

16 70-72%

• p-TsOH

Например, с ТТА при 20 °С в реакция протекает на 60% через 1ч и на 100% через 1 сут (ЯМР 'Н). Последуюпще нейтрализация поташом, экстракция хлороформом и упаривание экстракта позволяют получить 2-ацетилтиазолидин (15), не требующий дополнительной очистки.

В заключение отметим, что даже при легком нагревании (45 °С) гидролиз гетероцикла не наблюдается. Гидролиз в большом избытке (84-кратный) дистиллированной воды при эквимольном количестве /г-ТвОН при 20°С через 7 сут приводит к ацетилтиазолидину 15 с 80%-ным препаративным выходом. Упаривание реакционной смеси без нейтрализации позволяет получить тозилат 2-ацетил-1,3-тиазолидиния (16) с выходом до 70%. Образование этой соли подтверждает устойчивость циклической структуры соединения 15 и наличие у атома азота достаточно высокой основности.

2.2. Гидролиз 2-(1'-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинов

Снижение основности атома азота за счет электронных эффектов арильных заместителей в Ы,№-дифенил-2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинах (9) приводит к тому, что они относительно легко (20°С, 24 ч) и региоспецифично гидролизуются в растворе (СНзСЫ, СНСІз) по винилоксигруппе в присутствии 20

мол% р-ТбОН, образуя 2-ацетилимидазолидин (17) с выходами близкими к количественным (ЯМР 'Н). Однако при выделении их перекристаллизацией выходы составляют около 40%.

В отсутствие сорастворителя имидазолидин 9а не растворяется в избытке воды и гидролиз, катализируемый 20 мол% р-ТвОН, происходит с низкой скоростью (выход ацетилпроизводного 17 10% через 1 сут).

(Ж Ме

н2о, н+

20°С "

+ ROH

Ph 17 3841%

9а,б

R = Et (я), Ме (б)

Структура соединения 17 подтверждается спектрами ЯМР *Н, 13С, 15N.

В отличие от N-фенилзамещенных имидазолидинов (9а,б) Ы-метил-2-(1'-алкоксивинил)-1,3-имидазолидины (8) реагируют с водой в присутствии 20-70 мол% p-TsOH или TFА очень медленно, как в гетерогенной среде (в отсутствие растворителя), так и в растворе хлороформа или ацетонитрила. Лишь через 2-6 сут в реакционной среде появлялись незначительные количества спирта и/или 2-алкоксипропеналя.

|R Vе

HjO.H*

N—1

Sa, 6

|R Ye

н'К

OR Ме

н он 3

HN Ме 2в

„NH,

Я = Е1 (а), Ме (6)

Точно такие же величины конверсии и выходов продуктов гидролиза наблюдались при проведении этой реакции в присутствии р-ТвОН (105 мол%) при 45°С через Зч.

2.3. Гидролиз 2-(1 '-алкоксивинил)-1,3-оксазопидинов

Обнаружено, что гидролиз оксазолидина 10а в присутствии 10-15 мол% р-ТбОН при 20 °С в СНС13 происходит по двум направлениям: по винилокси-группе и по эндоциклической связи С-О.

OR ?h

N—

О—

10а,б

Н,0, №

Н іа, б IQ

Ме

+ ROH

o-J

+ ROH

К-й(.¿Меда 18 67%(М\У1)

По данным ЯМР 'Н, через 1 сут в реакционной смеси наблюдается содержание соединений 10а, 1а и 18 в соотношении 4:2:1, через 5 сут - в соотношении 1:1:2. Через 13 сут конверсия исходного оксазолидина 10а достигает 100%. При этом 2-этоксипропеналь тоже исчезает, вероятно, в результате гидролиза (направление в).

Повысить скорость гидролиза 2-(Г-этоксивинил)-3-фенил-1,3-оксазолидина (10а) и региоселективность реакции в направлении б удалось с помощью микроволновой инициации. Через 25 мин микроволнового излучения (700 Вт) конверсия исходного оксазолидина 10а достигает 86%, а выход оксазолидина 18 -75%. Препаративный выход продукта 18 составляет 67%. Погружение ампулы в контейнер с АІ2О3 при проведении микроволнового облучения сокращает время реакции до 5 мин и скорость увеличивается более, чем в 3700 раз по сравнению с опытом при комнатной температуре (13 сут).

Для алкилзамещенных оксазолидинов 20а,б, синтезированных ранее в группе Н. А. Кейко, нам не удалось найти условия селективного гидролиза их в направлении б.

О—

20а,б

Н20, Н+

н л

Ме *

o-V

OEt

la,б

+ EtOH

R1 = Me, R2 = H (а) " R2

R1 = R2 = Me (6)

Появление алкильных заместителей у атома азота в соединениях 20а,б сильно уменьшает стабильность оксазолидинового цикла. Так, при нагревании этих соединений в растворителях вода - ацетон, вода - CH3CN, вода - СНС13 при 4060°С в присутствии кислот /т-TsOH, TFA (10-50 мол%) в течение 1 ч наблюдается образование 2-этоксипропеналя (выход 10-30%). Увеличение концентрации кислоты до 105 мол% (TFA) существенно повышает эффективность гидролитического распада оксазолидина 20а до 2-этоксипропеналя (выход 60%).

Таким образом, на основе реакции региоселективного кислотного гидролиза 2-(1'-алкоксивинил)-1,3-окса-, тиа- и диазолидинов предложены новые способы получения гетероциклических производных метилглиоксаля, которые при последующем изучении их гидролиза in vivo могут явиться источниками дозированных количеств метилглиоксаля, низкомолекулярного регулятора деления клеток, в том числе и опухолевых.

Показаны также ограничения методов, связанные с разрушением при гидролизе гетероциклов 1,3-окса- и диазолидинов с алкильными заместителями в цикле.

3. Синтез функционализированных пирролов

С целью получения новых функционализированных пирролов нами предпринята попытка введения 2-бутилтио-З-фурил- (21а) или 2-бутилтио-З-тиенилпропеналей (216) в трехкомпонентную однореакторную реакцию с бутиламином и нитроэтаном.

Нами показано, что в отличие от известных алкилзамещенных непредельных альдегидов 2-бутилтио-З-фурил- или 2-бутилтио-З-тиенилпропенали в описанных условиях претерпевают конденсацию с бутиламином с последующим 1,2-присоединением нитроэтана, что приводит к 3-бутиламино-4-бутилтио-2-нитро-5-фурил- (22а) или 3-бутиламино-4-бутилтио-2-нитро-5-тиенилпентена (226).

^O + BuNH2+ EtN02 -

ТГФ, 50-60°C

2ч

N0,

Обнаружено, что при длительном хранении (более месяца) соединения 22а,б самопроизвольно превращаются в замещенные пирролы 23а,б. Из этого следует, что соединения 22а,б являются кинетически контролируемыми продуктами, которые со временем претерпевают обратную реакцию (с образованием имина А) и затем превращаются в термодинамически устойчивые продукты 23а,б.

На основе этих наблюдений разработан метод синтеза функционализированных пирролов 23а,б путем трехкомпонентной реакции 2-бутилтио-3-фурил- (21а) или 2-бутилтио-З-тиенилпропеналя (216) с бутиламином и нитроэтаном с выходом 70-85% (ЯМР 'Н). Реакция протекает при нагревании 5060°С в течение 9-18 ч в среде тетрагидрофурана.

¡Bu ______, . /Г\

и \

ЧХ

21а,6

X = О (a), S (б)

Таким образом, гетероциклическими и

SBu

>0 + BuNH2 + EtN02

23а,в 37-42%

разработанный способ синтеза пирролов с новыми алкилгетероатомными заместителями можно отнести к современным однореакторным методам формирования пиррольного кольца. Особую ценность представляет появившаяся возможность введения новых заместителей, варьирование которых позволяет разнообразить биологические свойства производных пиррола и найти новые перспективы применения в медицинской практике.

4. Синтез 5-(1'-этоксиэтилиден)-гидантоина и его гидролиз"

Впервые исследован синтез неизвестных ранее гидантоинов 25 (на примере гомолога 25а) из циангидринов 24.

Циангидрин 24а получен этанолизом 1-триметилсилокси-1-циано-2-этоксипропена-2 (26а) или -пропена-1 (27а), синтезированных из а-этоксиакролеина и использован без выделения.

Выход гидантоинов 25 определяется, по крайней мере, семью переменными: температура и продолжительность реакции, соотношение реагентов и последовательность их смешения, общее количество и соотношение сорастворителей (Н20, ЕЮН), рН среды. Варьирование параметров двух последовательных стадий (а, в или б, в) позволило выявить условия получения гидантоина 25а с выходом 37-44%. Температура и продолжительность процесса на стадии в сильно сказываются на скорости образования С02 из карбонатного буфера (медленная стадия процесса). Согласно стехиометрическому соотношению реагентов необходим двукратный избыток углекислого аммония. Главным параметром реакции, определяющим воспрозводимость и селективность, в нашем случае оказалось качество исходного (ЫН^СОз.

1а,б

Ме351СЫ>

_/ОН (мн^со,

ск

24а,б

1МН

N■

н О

25 37-44%

яо

ш,

а = Е1 (а), Ме (б) 28

Нами установлено, что он должен быть свежеприготовленным, высоко дисперсным и не содержащим примесей бикарбоната и карбамата аммония. Нами показано, что реакция циангидрина 24а с СЫН4)НС03 приводит только к амиду 28а.

Итак, важными условиями для получения гидантоинов 25 являются низкая температура (от -20°С до -5°С) первых стадий {а, б), необходимая для предотвращения реакций димеризации и конденсации циангидрина 24 и умеренная температура стадии в (5-30°С) при продолжительности реакции 10-18 ч и использовании двукратного избытка карбоната аммония.

Гидролиз 5-(Г-этоксиэтшгаден)-гидантоина 25а происходит региоспецифично по винилокси-группе при 90-100°С (2 ч) в присутствии каталитических количеств соляной кислоты (рН 3-4).

ЕЮ

Н О

н о

но

25а

29 64%

'Кг

н о зо

Реакция открывает новый путь к синтезу 5-ацетилгидантоина. Спектры ЯМР *Н, "С и ,5Ы гидантоина 29 регистрировали в ДМССМб- При этом обнаружено, что соединение 29 существует в кето- (29) и енольной формах (30) (соотношение 1:3). Устойчивость последней, по-видимому, обусловлена ее ассоциацией с полярным растворителем, в частности, образованием прочной водородной связи группой ОН.

5. Изучение 2-алкоксипропеналей как химических эквивалентов метилглиоксаля в синтезе известных и новых гетероциклов

5.1. Бчс-(М,Ы-димстил)гидразон метилглиоксаля: синтез и некоторые превращения

Бисгидразоны метилглиоксаля, в частности замещенные бисгуанилгидразоны и бистиосемикарбазоны, обладают выраженной биологической активностью и некоторые из них используются как лекарственные средства.

По реакции 50%-ного водного раствора метилглиоксаля (19) (товарный реактив) с диметилгидразином (мольное соотношение 1:4, соответственно) образуется бис-(Ы,№диметил)гидразон метилглиоксаля (31). В зависимости от

условий эксперимента и способа связывания воды выход бисгидразона 31 до перегонки (по данным ЯМР 'Н) составляет 37-54 %. При этом сопутствующим продуктом реакции является моно-К,Ы-диметилгидразон метилглиоксаля (32). Мольное содержание его в реакционной смеси составляет 13-22 % в зависимости от условий опыта.

+ H2NNMe2

NNMe, & 1

О 32

.NNMe,

Н,0

31 54%

Чтобы исключить водную среду, мы получили метилглиоксаль из 2-этоксипропеналя в ацетонитриле. В последующей реакции его с диметилгидразином для связывания конденсационной воды использовали MgS04.

OEt

Н30% 60°С, 50 мин CHjCN

MgS04

31 +

56%

Но даже при двукратном стехиометрическом избытке И,К-дим етил гидразина выход бисгидразона 31 составляет не более 65% (по данным ЯМР *Н). Препаративный выход бисгидразона 31 составляет 56%.

Нами впервые показано, что этот электронообогащенный бисдиметиламино-1,4-диазадиен (31) может вступать в реакцию диенового синтеза с электронодефицитным малеиновым ангидридом (33).

33 о

NMe.

2 ,0

Д»

NMe,

34 77% (ЯМР >Н)

При температуре -15-:--20°С реакция проходит в течение 20 мин с полной конверсией исходных реагентов. В реакционной смеси наблюдается образование ожидаемого ангидрида 1,4-(диметиламино)-1,4-дигидропиразин-2,3-дикарбоновой кислоты (34) с выходом до 77% (ЯМР 'Н). К сожалению, ангидрид 34 не удалось выделить в чистом виде, так как он легко гидролизуется при хроматографии на силикагеле и разрушается при вакуумной перегонке. Однако в реакционных смесях он сохраняется в течение нескольких недель, что подтверждается спектрами ЯМР 'Н и 13С. Вторым продуктом взаимодействия соединения 31 и малеинангидрида 33 оказалась гидразиниевая соль, образующаяся из бисгидразона 31 и малеиновой кислоты, возникающей in situ из ангидрида 33. В нем наблюдается смещение резонансных сигналов ЯМР |3С соединения'31.

На схеме ниже представлены экспериментальные значения химических сдвигов ЯМР 13С (м.д.) атомов углерода С2 и С3 для исходного 31 и полученного продукта 35.

H Jlj62.56 132.2 2 CH' .N4

Me2N

Для доказательства строения гидразиниевой соли 35 был проведен расчет энергетических характеристик и химических сдвигов ЯМР 13С четырех возможных протонированных форм бисгидразона Зба-г. Оптимизация геометрии выполнена в рамках метода B3LYP/6-311 G(d,p) с использованием модели РСМ для учета эффектов среды, в данном случае хлороформа, химические сдвиги рассчитывались методом GIAO-B3LYP/DZP также с учетом поля растворителя. Результаты проведенных расчетов для четырех форм соединения 36 представлены на рис. 1.

117.14

,ШМе2 N N

172.57 Н-Х™-91 Н. 1^4.22

СН3 112.37| СН3 149.42 || СН3 168.9(Г|Г сн3

N е -'Ы

Мс2К Me2N Ме2Ы ® Н Ме2ГО^

36а, 7.1 366,0.0 36в, 12.0 36г, 12.2

Рис. 1. Относительные энергии (ккал/моль) и теоретические значения химических сдвигов ЯМР ,3С четырех возможных форм наиболее устойчивого ЯЯ-изомера протонированного бисдиметилгидразона метилглиоксаля (36).

По данным расчетов химических сдвигов ЯМР 13С, наилучшее соответствие с экспериментом наблюдается для форм 36а и 366, для которых отличие расчетных и экспериментальных значений не превышает 5 м.д. Напротив, для 36в и 36г согласие с экспериментом гораздо хуже: отличие достигает 50 м.д., что однозначно свидетельствует в пользу структур 36а и 366. Кроме того, данные об относительных энергиях четырех возможных форм Зба-г определенно свидетельствуют о том, что процесс протонирования протекает с образованием катиона 366. Относительные энергии остальных форм превышают 7 ккал/моль, что, по-видимому, свидетельствует об их отсутствии в реакционной смеси. Таким образом, проведенные расчеты позволяют однозначно установить строение соединения 35, существующего в виде соли малеиновой кислоты и протонированного по иминному азоту при атоме С2 бисдиметилгидразона метилглиоксаля.

5.2. Синтез 2-метилхиноксалина из 2-алкоксипропеналей

В продолжение изучения свойств 2-алкоксипропеналей как химических эквивалентов метилглиоксаля нами был проведен синтез 2-метилхиноксалина.

После гидролиза 2-алкоксипропеналей (на примере гомолога 1а) до 2-оксопропаналя (19) в водном кислом растворе с последующим прибавлением эквимольного количества о-фенилендиамина (2е) получен продукт конденсации по обеим карбонильным группам метилглиоксаля - 2-метилхиноксалин (37) с выходом 80% (ЯМР 'Н) и 48% после колоночной хроматографии.

(Ж

Іа

50-60°С 2ч

н+,н2о

37 48%

Таким образом, в отличие от ранее описанного взаимодействия 2-этоксипропеналя (1а) и о-фенилендиамина (2е), приводящего к бензимидазолу, разработанная последовательность реакций позволяет получать 2-метилхиноксалин из нового исходного сырья.

Задача этого этапа работы состояла в изучении регионаправленности взаимодействия 2-алкоксипропеналей (на примере 1а) с 2-аминопиридином (38). Можно было ожидать атаки аминогруппы соединения 38 по карбонильной группе 2-этоксипропеналя, как описано для а,р-ненасыщенных альдегидов, либо гидролиза 2-этоксипропеналя до 2-оксопропаналя с последующим присоединением 2-аминопиридина.

Экспериментально установлено, что в выбранных условиях (25 мол% НС1, СН3СЫ, 50-60°С, 4 ч) основным продуктом реакции 2-этоксипропеналя с эквимольным количеством 2-аминопиридина является З-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин (39) (ЯМР *Н 70%), выделенный перекристаллизацией с выходом 27%. Выход не оптимизирован, но может быть значительно повышен.

5.4. Синтез 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-она из 2-алкоксипропеналей

Нами показано, что 2-алкоксипропенали (на примере гомолога 1а) взаимодействуют с 2-аминопиразином (40) в среде этанола в присутствии НС1 (3,6 экв). При 80°С реакция завершается за 4 ч образованием 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-она (41). После перекристаллизации из метанола выход составил 68%.

5.3. Синтез 3-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина из 2-алкоксипропеналей

39 27%

41 68%

Таким образом, показана возможность синтеза гетероциклических производных метилглиоксаля взаимодействием 2-этоксипропеналя с о-фенилендиамином, 2-аминопиридином и 2-аминопиразином в слабокислой водной среде.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что присоединение азотистых бинуклеофилов (1,2-диаминоэтан, 1,3-диаминопропан, М-фениламиноэтанол, Ы-метил-1,2-диаминоэтан, 14,К'-дифенил-1,2-диаминоэтан, о-фенилендиамин) к 2-алкоксипропеналям происходит только по карбонильной группе с образованием гетероциклических 1,3-оксазолидинов, 1,3-имидазолидинов, 1,3-пергидродиазинов и бензимидазолов.

2. Показана легкость гидролиза винилоксигруппы гетероазолидинов, полученных в рамках данной работы, и синтезированных ранее близких по структуре 2-(1-алкоксивинил)оксазолидинов и их тиоаналогов:

• гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-тиазолидинов и 2-(1'-алкоксивинил)-3,5-дифенил-1,3-диазолидинов проходит региоспецифично по вшшлокси-группе с образованием 2-ацетил-1,3-тиазолидинов и 2-ацетил-1,3 -диазолидинов соответственно;

• гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-3-фенил-1,3-оксазолидинов протекает по двум направлениям: по эндоциклической связи С-0 с раскрытием цикла и по винилокси-группе с образованием 2-ацетил-3-фенил-1,3-оксазолидина;

• 3-метил- и 3,5-диметилзамещенные оксазолидины гидролизуются в кислой среде с раскрытием цикла.

3. Найден простой подход к синтезу функционализированных пирролов с новыми гетероциклическими и алкилгетероатомными заместителями путем трехкомпонентной реакции 2-бутилтио-З-фурил- или 2-бутилтио-З-тиенилпропеналя с бутиламином и нитроэтаном.

4. На основе 2-алкокси-1-триметилсилокси-1-цианопропенов-1 (или -2), получаемых из 2-алкоксипропеналей, разработана новая стратегия однореакторного синтеза неизвестных ранее 5-(1'-алкоксиэтилиден)-гидантоинов.

5. На основе 2-алкоксипропеналей разработан способ получения бис-(М,14-диметил)гидразона метилглиоксаля и впервые определена возможность участия его в реакции Дильса-Альдера в качестве диеновой компоненты, что открывает новый подход к синтезу ^Ы-гидродиазинов.

6. Изучены свойства 2-алкоксипропеналей как химических эквивалентов метилглиоксаля в реакциях гетероциклизации: взаимодействие 2-этоксипропеналя с ароматическими аминами (о-фенилендиамином, 2-аминопиридином и 2-аминопиразином) в слабокислой среде приводит к конденсированным гетероциклам (2-метилхиноксалин, З-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин и 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-он), ранее доступным только из метилглиоксаля.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Кейко H.A., Кузнецова Т.А, Вчисло Н. В., Чувашев Ю.А., Ларина Л.И, Воронков М.Г. Новые 5-замещенные гидантоины из 2-алкокси-1-триметилсилокси-1-цианопропенов // ЖОХ. - 2007. - Т. 77. - Вып. 12. - С. 20022006.

2. Кейко Н. А„ Вчисло Н. В., Степанова Л. Г., Ларина Л. И., Чувашев Ю. А., Фунтакова Е. А. Конденсация 2-алкоксипропеналей с N, N- и N,0-бинуклеофилами - путь к 2-(11-алкоксивинил)имидоазолидинам и оксазолидинам//ХГС.- 2008.-№ 12.-С. 1809-1815.

3. Кейко Н. А., Фунтакова Е. А., Вчисло Н. В., Ларина Л. И., Фролов Ю. Л. "Сравнительная региоселективность гидролиза 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинов, -1,3-тиазолидинов и 1,3-оксазолидинов // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47.-Вып. 12.-С. 1794-1802.

4. Кейко Н. А., Вчисло Н. В., Ларина Л. И., Чернышев К. A. Bhc-(N,N-диметил)гидразон метилглиоксаля: синтез и некоторые реакции // ЖОХ. - 2012. -Т. 82.-Вып. 1,-С. 81-85.

5. Кейко Н. А., Кузнецова Т. А.. Вчисло Н. В. Синтез и свойства 5-замещенных гидантоинов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии». - Новосибирск, 6-11 июня 2007 г.-С. 154.

6. Кейко Н. А., Фунтакова Е. А., Вчисло Н. В. Синтез и свойства окса (тиа)азолидинов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии». - Новосибирск, 6-11 июня 2007 г.-С. 157.

7. Кейко Н. А., Фунтакова Е. А., Вчисло Н. В. Гидролиз 2-(1'-алкокси-винил)окса(тиа)азолидинов // Тезисы докладов « X Молодежная конференция по органической химии». - г. Уфа, 26-30 ноября 2007 г. - С. 127.

8. Кейко Н. А., Степанова Л. Г., Фунтакова Е. А., Вчисло Н. В. Капто-дативные олефины: 2-алкокси- и 2-алкилтиопропенали в органическом синтезе // Тезисы докладов Международной конференции «Химия с кратными углерод-углеродными связями». - г. С-Пб., 2008. - С. 82-83.

9. Кейко H.A., Фунтакова Е.А., Степанова Л.Г., Вчисло Н.В. Реакции 2-алкоксипропеналей с органилтиолами // Тезисы докладов Международной конференции «Химия с кратными углерод-углеродными связями», г. С-Пб. 2008, с. 127.

10. Вчисло Н. В., Кейко Н. А., Фунтакова Е. А. Синтез 2-(1-алкоксивинил)гетероазолидинов // Тезисы докладов «XI Молодежная конференция по органической химии». - г. Екатеринбург, 23-29 ноября 2008 г. -С. 50.

11. Вчисло Н. В., Кейко Н. А., Фунтакова Е. А. Пути к 2-функционализированным гетероазолидинам // Тезисы докладов Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - г. Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.-С. 338.

12. Вчисло Н. В., Кейко Н. А., Фунтикова Е. А. Синтез функционализированных пирролов // Тезисы докладов «Менделеев 2012». - г. Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012 г.-С. 208.

Подписано в печать 17.09.12 г. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,1 Тираж 100 экз. Заказ № 1012

Отпечатано: Федеральное государственное унитарное геологическое предприятие «Урангеологоразведка». Юридический адрес: 115148, г. Москва, ул. Б. Ордынка, дом 49, стр.3. ИНН 7706042118 Справки и информация: БФ «Сосновгеология» «Глазковская типография». Адрес: 664039, г. Иркутск, ул. Гоголя, 53; тел.: 38-78-40, тел./факс: 598-498

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Вчисло, Надежда Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ а,(3-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ АЛЬДЕГИДОВ И МЕТИЛГЛИОКСАЛЯ (Литературный обзор).

1.1. Пирролы

1.2. Пирролидины.

1.3. Пиразолы.

1.4. Оксазолидины и изоксазолидины.

1.5. Тиазолидины.

1.6. 1,4-Дигидропиридины.

1.7. Пираны и дигидропираны

1.8. Бензимидазолы

1.9. Хинолины.

1.10. Хромены и тиохромены.

1.11. Гетероциклические соединения на основе метилглиоксаля.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 2-ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ 2-АЛКЕНАЛЕЙ

Обсуждение результатов).

2.1. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с N,N- и N,0-бинуклеофилами.

2.1.1. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с 1,2-этилендиамином.

2.1.2. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с 1,3-диаминопропаном.

2.1.3. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с N-замещенными диаминами.

2.1.4. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с N-фениламино-этанолом.

2.1.5. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с о-фенилендиамином.

2.2. Гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинов, -1,3-тиазоли-динов и -1,3-оксазолидинов.

2.2.1. Гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-тиазолидинов.

2.2.2. Гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинов.

2.2.3. Гидролиз 2-(1'-алкоксивинил)-1,3-оксазолидинов.

2.3. Синтез функционализированных пирролов.

2.4. Синтез 5-(Г-этоксиэтилиден)-гидантоина и его гидролиз.

2.4.1. Синтез 5-(Г-этоксиэтилиден)-гидантоина.

2.4.2. Гидролиз 5-(Г-этоксиэтилиден)-гидантоина.

2.5. Изучение 2-алкоксипропеналей как химических эквивалентов метилглиоксаля в синтезе известных и новых гетероциклов.

2.5.1. Бис-(К,№диметил)гидразон метилглиоксаля: синтез и некоторые реакции.

2.5.2. Синтез 2-метилхиноксалина из 2-алкоксипропеналей.

2.5.3. Синтез 3-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина из 2-алкоксипропеналей

2.5.4. Синтез 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-она из 2-алкоксипропеналей

2.6. Компьютерное прогнозирование биологической активности полученных гетероциклов (программа PASS).

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые функционализированные гетероциклические соединения на основе реакций α-гетероатомных α,β-непредельных альдегидов C N-, O-, C-нуклеофилами"

В настоящее время множество исследований в органической химии связано с разработками новых методов синтеза гетероциклических соединений, в том числе в целях получения природных гетероциклов, синтетических и лекарственных препаратов гетероциклического ряда.

Одним из направлений в этой области является синтез гетероциклических соединений на базе а,Р~непредельных альдегидов. Известно, что на основе акролеина, который является прототипом по структуре 2-алкоксипропеналей, созданы многочисленные классы гетероциклических соединений, среди которых особое место занимают аналоги природных соединений и лекарств.

В исследованиях, проводимых в ИрИХ СО РАН, установлено, что 2-алкоксипропенали могут реагировать не только как акролеины, но вследствие способности к гидролизу по Марковникову, выступают химическими эквивалентами метилглиоксаля в синтезе ряда ациклических соединений. Метилглиоксаль является сильным эндогенным бис-электрофилом. Механизмам его образования и его роли в каждой клетке живого организма посвящены сотни работ. Поэтому исследования реакций, в которых а-гетероатомные алкенали имитируют химические свойства метилглиоксаля при построении гетероциклических соединений, могут решить определенную часть современных проблем биомолекулярной и медицинской химии, а также фармакологии.

В связи с этим разработка на основе а-функционально замещенных а,р-непредельных альдегидов новых общих подходов к синтезу гетероциклических соединений остается актуальной задачей современной органической химии.

Научная новизна. В результате проведенных исследований получены новые фундаментальные данные о возможностях использования 2-функционализированных пропеналей в разнообразных реакциях для конструирования новых гетероциклических производных, о Взаимодействием 2-алкоксипропеналей с этилен-, пропилен-, о-фенилендиаминами и М-фениламиноэтанолом впервые получены функционализированные 2-(1 '-алкоксивинил)замещенные имидазолидины, бензимидазолы, 1,3-пергидродиазины и 1,3-оксазолидины. Методом ЯМР 'Н количественно показана динамика цикло-цепного таутомерного равновесия для некоторых из них. о Изучение реакции гидролиза 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-тиазолидина, -3,5-дифенил-1,3-диазолидинов и -3-фенил-1,3-оксазолидинов позволило разработать способы получения 2-ацетилзамещенных 1,3-тиа-, 1,3-окса- и 1,3-диазолидинов, являющихся циклическими N,8-, Ы,0-ацеталями или аминалями метилглиоксаля, ключевого метаболита, эндогенного регулятора деления клеток. о В отличие от перечисленных выше 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-гетероазолидинов гидролиз 3-метил- и 3,5-диметил-замещенных 1,3-оксазолидинов происходит региоселективно с раскрытием гетероцикла, для объяснения причин которого проведен квантово-химический расчет модельных реакций методом БРТ (ВЗР\У91/6-31 Ю**). о Разработан метод синтеза новых функционализированных пирролов в результате трехкомпонентной реакции 2-бутилтио-З-фурил- или 2-бутилтио-3-тиенилпропеналя с бутиламином и нитроэтаном. о Найдено, что путем последовательных реакций 2-алкокси-1-триметилсилокси-1-цианопропенов-1 (или -2), получаемых из 2-алкоксипропеналей, с этанолом и (N114)2003, происходит образование неизвестных ранее 5-(1'-алкоксиэтилиден)гидантоинов. Гидролиз их в кислой среде происходит по винилокси-группе и приводит к 5-ацетилгидантоину с выходом 64%. о Предложен метод синтеза 1,2-бис-(1\Г,М-диметил)гидразона метиглиоксаля из 2-этоксипропеналя с выходом до 56% и впервые показана возможность его участия в качестве электронообогащенного диена в реакции Дильса-Альдера с малеиновым ангидридом. Конкурирующей реакцией, наблюдаемой во влажной среде, оказался гидролиз ангидрида с образованием гидразиниевой соли исходного диена и малеиновой кислоты. о Разработан метод синтеза гетероциклических производных метилглиоксаля (2-метилхиноксалина, 3-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-она) взаимодействием 2-этоксипропеналя с о-фенилендиамином, 2-аминопиридином и 2-аминопиразином в слабокислой водной среде.

Практическая значимость работы. На основе реакций 2-алкоксипропеналей разработаны препаративные методы получения функционально замещенных гетероциклов (имидазолидинов, оксазолидинов, тиазолидинов, диазинов, бензимидазолов, пирролов, гидантоинов, фуропиразиндиона, хиноксалина, имидазопиридина, имидазопиразинона). Аналоги этих соединений находят применение в медицине, фармацевтике и сельском хозяйстве. Проведено компьютерное прогнозирование биологической активности полученных соединений (по структурным формулам молекул) с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

Апробация работы и публикации. По результатам исследований опубликовано 4 статьи в отечественных и зарубежных изданиях и тезисы 8 докладов. Основные результаты работы представлялись на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007 г.), Х-ой Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.), XI-ой Молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.), Международной конференции «Химия с кратными углерод-углеродными связями» (С.-Петербург, 2008 г.), на Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (г. Кисловодск, 2009 г.), на VI Всероссийской конференции по химии молодых учёных, студентов и аспирантов «Менделеев 2012» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Установлено, что присоединение азотистых бинуклеофилов (1,2-этилендиамин, 1,3-диаминопропан, >1-фениламиноэтанол, ]Ч-метил-диаминоэтилен, ТЧ,М'-дифенил-1,2-диаминоэтан, о-фенилендиамин) к 2-алкоксипропеналям происходит только по карбонильной группе с образованием гетероциклических 1,3-оксазолидинов, 1,3-имидазолидинов, 1,3-пергидродиазинов и бензимидазолов.

2. Показана легкость гидролиза алкоксигруппы гетероазолидинов, полученных в рамках данной работы, и синтезированных ранее близких по структуре 2-(1-алкоксивинил)оксазолидинов и их тиоаналогов: гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-тиазолидинов и 2-(Г-алкоксивинил)-3,5-дифенил-1,3-диазолидинов проходит региоспе-цифично по винилокси-группе с образованием 2-ацетил-1,3-тиазолидинов и 2-ацетил-1,3-диазолидинов соответственно; гидролиз 2-(Г-алкоксивинил)-3-фенил-1,3-оксазолидинов протекает по двум направлениям: по эндоциклической связи С-0 с раскрытием цикла и по винилокси-группе с образованием 2-ацетил-3-фенил-1,3-оксазолидина;

3-метил- и 3,5-диметилзамещенные оксазолидины гидролизуются в кислой среде преимущественно с раскрытием цикла.

3. Найден простой подход к синтезу функционализированных пирролов с новыми гетероциклическими и алкилгетероатомными заместителями путем трехкомпонентной реакции 2-бутилтио-З-фурил- или 2-бутилтио-3-тиенилпропеналя с бутиламином и нитроэтаном.

5. На основе 2-алкоксипропеналей разработан способ получения бис-(1чГ,М-диметил)гидразона метилглиоксаля и впервые определена возможность участия его в реакции Дильса-Альдера в качестве диеновой компоненты, что открывает новый подход к синтезу гидродиазинов.

6. Изучены свойства 2-алкоксипропеналей как химических эквивалентов метилглиоксаля в реакциях гетероциклизации: взаимодействие 2-этоксипропеналя с ароматическими аминами (о-фенилендиамином, 2-аминопиридином и 2-аминопиразином) в слабокислой среде приводит к конденсированным гетероциклам (2-метилхиноксалин, З-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин и 2-метил-3,7-дигидроимидазо[1,2-а]-пиразин-3-он), ранее доступным только из метилглиоксаля.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Вчисло, Надежда Викторовна, Иркутск

1. Кейко Н.А., Чувашев Ю.А., Кузнецова Т.А., Шерстянникова Л.В., Воронков М.Г. Взаимодействие а-этоксипропеналя с малоновым эфиром // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1998. - С. 2508-2510.

2. Кейко Н.А. а-Функционально замещенные акриловые системы // Дисс. доктора хим. наук. Иркутск. 1984. С. - 407.

3. Кейко Н.А., Мамашвили Т.Н. Новый синтез бисгуанилгидразона и бистиосемикарбазона метилглноксаля // ХФЖ. 2005. - Т. 39, № 2. -С. 28-29.

4. Мамашвили Т.Н., Кейко Н.А., Сарапулова Г.И., Воронков М.Г. Гидролиз 2-алкокси-2-алкеналей // Изв. АН. Сер. Хим. 1998. - № 12. - С. 2547-2549.

5. Фунтикова Е.А. Дисс. канд. хим. наук. Иркутск. 2002. С. - 130.

6. Trofimov В. A., Mikhaleva A. I., Schmidt Е. Yu., Sobenina L. N. Advances in Heterocyclic Chemistry. Ed. A. R. Katritzky, Academic Press, San Diego. 2010. - Vol. 99. - P. 209-254.

7. Raimondi M.V., Cascioferro S., Schillaci D., Petruso S. Synthesis and antimicrobial activity of new bromine-rich pyrrole derivatives related to monodeoxypyoluteorin // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41. - P. 14391445.

8. Al-Mourabit A., Zancanella M.A., Tilvi S., Romo D. Biosynthesis, asymmetric synthesis, and pharmacology, including cellular targets, of the pyrrole-2-aminoimidazole marine alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2011. -Vol. 28.-P. 1229-1260.

9. Lehuedu J., Fauconneau В., Barrier L., Ourakow M., Piriou A., Vierfond J.M. Synthesis and antioxidant activity of new tetraarylpyrroles // Eur. J. Med. Chem. 1999. - Vol. 34. - P. 991-996.

10. Ranu B.C., Hajra A., Jana U. Microwave-assisted synthesis of substituted pyrroles by a three-component coupling of a,P-unsaturated carbonylcompounds, amines and nitroalkanes on the surface of silica gel // Synlett. -2000.-No. l.-P. 75-76.

11. Shiraishi H., Nishitani T., Sakaguchi S., Ishii Y. Preparation of substituted alkylpyrroles via samarium-catalyzed three-component coupling reaction of aldehydes, amines, and nitroalkanes // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. -P. 6234-6238.

12. Fuchibe K., Ono D., Akiyama T. Synthesis of pyrroles: reaction of chromium N-alkylaminocarbene complexes with a,P-unsaturated aldehydes // Chem. Commun. 2006. - P. 2271-2273.

13. Chen W.-L., Li J., Zhu Y.-H., Ye L.-T., Hu W., Mo W.-M. AgOTf-catalyzed cyclization of enynals or enynones with amines: an efficient synthesis of 1,2,4-trisubstituted pyrroles and 2,3,5-trisubstituted furans // Arkivoc. 2011. (ix). - P. 381-392.

14. Biletzki T., Imhof W. A combinatorial approach towards a library of chiral y-lactams and 2,3-disubstituted pyrroles // Synthesis. 2011. - N. 24. - P. 3979-3990.

15. Shaft S., K^dziorek M., Grela K. Cross metathesis of ./V-allylamines and a,P-unsaturated carbonyl compounds: a one-pot synthesis of substituted pyrroles // Synlett. -2011. -N. 1. P. 124-128.X.

16. Tan B., Shi Z., Chua P.J., Li Y., Zhong G. Unusual domino Michael/aldol condensation reactions employing oximes as N-selective nucleophiles: synthesis of N-H-hydroxypytToles // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. - Vol. 48.-P. 758-761.

17. Hanessian S., Bayrakdarian M., Luo X. Total synthesis of A-315675: A potent inhibitor of influenza neuraminidase // J. Am. Chem. Soc. 2002. -Vol. 124.-P. 4716-4721.

18. Scott J. D., Williams R. M. Chemistry and biology of the tetrahydroisoquinoline antitumor antibiotics // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102.-P. 1669-1730.

19. Chung J.Y. L., Wasicak J. T., Arnold W. A., May C. S., Nadzan A. M., Holladay M. W. Conformationally constrained amino acids. Synthesis and optical resolution of 3-substituted proline derivatives // J. Org. Chem. -1990.-Vol. 55.-P. 270-275.

20. Sacchi A., de Caprariis P., Mayol L., De Martino G. Synthesis and characterization of 4-hydroxy-3-phenylprolines // J. Heterocycl. Chem. -1995. Vol. 32 - P. 1067-1069.

21. Rios R., Ibrahem I., Vesely J., Sundén H., Cordova A. Organocatalytic asymmetric 5-hydroxypyrrolidine synthesis: a highly enantioselective route to 3-substituted proline derivatives // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. -P. 8695-8699.

22. Vicario J. L., Reboredo S., Badía D., Carrillo L. Organocatalytic enantioselective 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides and a,(3-unsaturated aldehydes. Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - P. 5168-5170.

23. Li H., Zu L., Xie H., Wang J., Wang W. Highly enantio- and diastereoselective organocatalytic cascade aza-Michael-Michael reactions: a direct method for the synthesis of trisubstituted chiral pyrrolidines // Chem. Commun. 2008. - P. 5636-5638.

24. Schmidt A., Dreger A. Recent advances in the chemistry of pyrazoles. Properties, biological activities, and syntheses // Curr. Org. Chem. 2011. -Vol. 15.-P. 1423-1463.

25. David S., Perkins R. S., Fronczek F. R., Kasiri S., Mandal S. S., Srivastava R. S. Synthesis, characterization, and anticancer activity of ruthenium-pyrazole complexes // J. Inorg. Biochem. 2012. - Vol. 111. - P. 33-39.

26. Ovejero P., Mayoral M. J., Cano M., Lagunas M.C. Luminescence of neutral and ionic gold(I) complexes containing pyrazole or pyrazolate-type ligands // J. Organomet. Chem. 2007. - Vol. 692. - P. 1690-1697.

27. Пат. 5144015 (1992). Chapman D.D., Rochester N.Y. Synthesis of pyrazole dyes.

28. Wen J., Fu Y., Zhang R.-Y., Zhang J., Chen S.-Y., Yu X.-Q. A simple and efficient synthesis of pyrazoles in water // Tetrahedron. 2011. - Vol. 67. -P. 9618-9621.

29. Katritzky A. R., Vakulenko A. V., Akue-Gedu R., Gromova A. V., Witek R., Rogers J. W. Regiospecific preparation of 1,4,5-trisubstituted pyrazoles from 2-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yl)-3-(4-aryl)-2-propenals // Arkivoc. -2007.(i) P. 9-21.

30. Wagner В., Gonzalez G.I., Tran Hun Dau M.E., Zhu J. Total synthesis and conformational studies of hapalosin, N-desmethylhapalosin and 8-Deoxyhapalosin // Bioorg. Med. Chem. 1999. - Vol. 7. - P. 737-747.

31. Agami C., Couty F., Lam H., Mathieu H. A new access to enantiopure hydroxylated piperidines from N-Boc-2-acyloxazolidines. Application tothe synthesis of (-)-desoxoprosopinine and (+)-pseudoconhydrine. // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - P. 8783-8796.

32. Agami C., Couty F., Mathieu H. Total synthesis of (-)-desoxoprosopinine via the diastereoselective reduction of homochiral2-Acyl-N-Boc-oxazolidines //-Tetrahedron Letters. 1998. - Vol. 39. - P. 3505-3508.

33. Aliferis K.A., Jabaji S. Metabolomics-A robust bioanalytical approach for the discovery of the modes-of-action of pesticides: A review // Pesticide Biochem. and Physiology. 2011. - Vol. 100. -. P. 105-117.

34. Jin Z., Huang H., Li W., Luo X., Liang X., Ye J. Enantioselective organocatalytic synthesis of oxazolidine derivatives through a one-pot cascade reaction // Adv. Synth. Catal. 2011. - Vol. 353. - P. 343-348.

35. Wu X., Li L., Zhang J. Nickel (Il)-catalyzed diastereoselective 3+2. cycloaddition of N-tosyl-aziridines and aldehydes via selective carboncarbon bond cleavage // Chem. Commun. 2011. - Vol. 47. - P. 78247826.

36. Кейко H.A., Фунтикова E.A., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Ларина Л.И. Синтез 2-(1-алкоксивинил)-1,3-оксазолидинов конденсацией 2-алкоксипропеналей с 2-аминоалканолами. Изучение их цикло-цепной таутомерии // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - С. 1546-1552.

37. Lemay M., Trant J., Ogilvie. Hydrazide -catalyzed 1,3-dipolar nitrone cycloadditions // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 11644-11655.

38. Kano T., Hashimoto T., Maruoka K. Asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reaction of nitrones and acrolein with a bis-titanium catalyst as chiral Lewis Acid // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 70. - P. 11926-11927.

39. Chow S. S., Nevalainen M., Evans C. A., Johannes C. W. A new organocatalyst for 1,3-dipolar cycloadditions of nitrones to a,f3-unsaturated aldehydes // Tetrahedron Letters 2007. - Vol. 48. - P. 277-280.

40. Shen Z.-L., Goh K. K, Wong C. H., Loo W.-Y., Yang Y.-S., Lu Y„ Loh T.-P. Synthesis and application of a recyclable ionic liquid-supported imidazolidinone catalyst in enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition // Chem. Comm.-2012.-Vol. 48.-P. 5856-5858.

41. Rios R., Ibrahem I., Vesely J., Zhao G.-L., Cordova A. A simple one-pot, three-component, catalytic, highly enantioselective isoxazolidine synthesis // Tetrahedron Letters 2007. - Vol. 48. - P. 5701-5705.

42. Gros C., Boulegue C., Galeotti N., Niel G. Jouin P. Stereochemical control in the preparation of a-amino 7V-methylthiazolidine masked aldehydes used for peptide aldehydes synthesis // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. P. 26732680.

43. Willmore B.H., Cassidy P.B., Walters R.L., Roberts J.C. Thiazolidine prodrugs as protective agents against y-radiation-induced toxicity and mutagenesis in V79 cells // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. - P. 26612666.

44. Fernandez X., Fellous R., Dunach E. Novel synthesis of 2-thiazolines // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. - P. 3381-3384.

45. Зименковский B.C., Куцык P.B., Лесык Р.Б., Матийчук B.C., Обушак Н.Д., Клюфинская Т.И. Синтез и противомикробная активность амидов 2,4-диоксотиазолидин-5-уксусной кислоты // Хим.-фарм. ж. -2006.-Т. 40.-№6.-Р. 13-16.

46. Ino A., Murabayashi A. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products — 1. Phosphorus pentachloride-mediated thiazoline construction reaction // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P. 10271-10282.

47. Ino A., Hasegawa Y., Murabayashi A. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products — 2. Total synthesis of the antimycoplasma antibiotic micacocidin // Tetrahedron. 1999. Vol. 55. - P. 10283-10294.

48. Ino A., Murabayashi A. Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products. Part 3: Total synthesis and absolute configuration of the siderophore yersiniabactin // Tetrahedron. 2001. -Vol. 57.-P. 1897-1902.

49. Zamri A., Abdallah M.A. An Improved Stereocontrolled Synthesis of Pyochelin, Siderophore of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 249-256.

50. Rambo R.S., Schheider P.H. Thiazolidine-based organocatalysts for a highly enantioselective direct aldol reaction // Tetrahedron: Asymmetry. -2010. Vol. 21. - P. 2254-2257.

51. Rambo R. S., Schneider P. H. Thiazolidine-based organocatalysts for a highly enantioselective direct aldol reaction // Tetrahedron: Asymmetry. -2010. Vol. 21. - P. 2254-2257.

52. Li M.-J., Zhan Ch.-Q., Nie M.-J., Chen G.-N., Chen X. Selective recognition of homocysteine and cysteine based on new ruthenium(II) complexes // J. Inorg. Biochem. 2011. -Vol. 105. - P. 420-425.

53. Esterbauer H., Ertl A., Scholz N. The reaction of cysteine with a,(3-unsaturated aldehydes // Tetrahedron. 1976. - Vol. 32. - P. 285-289.

54. H.A. Кейко, E.A. Фунтикова, Л.Г. Степанова, Л.И. Ларина. Реакция 2-алкоксипропеналей с 2-аминоэтантиолом и цикло-цепная таутомерияобразующихся 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-тиазолидинов // ЖОрХ. 2005. -Т. 41.-Вып. 4.-С. 529-534.

55. Moreau J., Duboc A., Hubert С., Hurvoisa J.-P., Renaud J.-L. Metal-free Br0nsted acids catalyzed synthesis of functional 1,4-dihydropyridines // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 8647-8650.

56. Kaur Vohra R., Bruneau C., Renaud J.-L. Lewis acid-catalyzed sequential transformations: straightforward preparation of functional dihydropyridines // Adv. Synth. Catal. 2006. - Vol. 348. - P. 2571-2574.

57. Sridharan V., Perumal P. Т., Avendano C., Menendez J. C. A new three-component domino synthesis of 1,4-dihydropyridines // Tetrahedron. -2007. Vol. 63. - P. 4407-4413.

58. Khan А. Т., Khan Md. M. Sequential three-component reactions: synthesis, regioselectivity and application of functionalized dihydropyridines (DHPs) for the creation of fused naphthyridines // Tetrahedron Letters. 2011. -Vol. 52.-P. 3455-3459.

59. Lavilla R. Recent developments in the chemistry of dihydropyridines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-2002.-P. 1141-1150

60. Yu Sh.W., Liao Sh.J., Yu D.R., Shi L, Yu Sh.Zh, Hong F., Shen Q. Diels-Alder reaction catalyzed by misch-lanthanide chlorides // Chin. Chem. Lett. 1994.-Vol. 5.-No. 5.-P. 361-364.

61. Funk R.L., Yost K.J. Preparation and Diels-Alder cycloaddition of 2-acyloxyacroleins. Facile synthesis of functionalized taxol A- ring synthons 11 J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - P. 2598-2599.

62. Fearnley S.T., Funk R.L., Gregg R.J. Preparation of 2-alkyl- and 2-acylpropenals from 5-(trifluoromethanesulfonyloxy)-4if-l,3-dioxin: a versatile acrolein a-cation synthon // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 10275-10281.

63. Augunst R.A., Funk R.L. Synthesis of (Z)-2-acyl-2-enals via retrocycloadditions of 5-acyl-4-alkyl-4#-l,3-dioxins: application in thetotal synthesis of the cytotoxin (±)-Euplotin A // J. Am .Chem. Soc. 2001. -Vol. 123.-P. 9455-9456.

64. Maeng J-H, Funk R.L. Total synthesis of the immunosuppressant FR901483 via an amidoacrolein cycloaddition // Org. Lett. 2001. - Vol. 3.-P. 1125-1128.

65. Yu C., Zheng F., Ye H., Zhong W. Enantioselective synthesis of functionalized 3,4-dihydropyran derivatives organocatalyzed by a novel fluorinated-diphenylprolinolether // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65. - P. 10016-10021.

66. Кустов JI.M., Белецкая И.П. Green chemistry новое мышление // Рос. Хим. Ж. им. Д.И. Менделеева - 2004. - Т. XLVIII. - С. 3-10.

67. Abdel Ghani N. Т., Mansour A. M. Novel Pd(II) and Pt(II) complexes of N,N-donor benzimidazole ligand: Synthesis, spectral, electrochemical, DFT studies and evaluation of biological activity // Inorganica Chimica Acta. -2011. Vol. 373. - P. 249-258.

68. Xue F., Luo X., Ye Ch., Ye, Yue Wang W. Inhibitory properties of 2-substituent-lH-benzimidazole-4-carboxamide derivatives against enteroviruses // Bioorg. Med. Chem. 2011. - Vol. 19. - P. 2641-2649.

69. Budow S., Kozlowska M., Gorska A., Kazimierczuk Z., Eickmeier H., La Colla P., Gosselin G., Seela F. Substituted benzimidazoles: antiviral activity and synthesis of nucleosides // Arkivoc. 2009. (iii). - P. 225-250.

70. Ramla M.M., Omar M.A., El-Khamry A.-M. M., El-Diwani H.I. Synthesis and antitumor activity of l-substituted-2-methyl-5-nitrobenzimidazoles // Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - P. 7324-7332.

71. Refaat H.M. Synthesis and anticancer activity of some novel 2-substituted benzimidazole derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45. - P. 2949-2956.

72. Shingalapur R.V., Hosamani K.M., Keri R.S., Hugar M.H. Derivatives of benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage studies // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45. - P. 17531759.

73. Wundt E. Derivate der Phenylendiamine // Chem.Ber. 1878. - Vol. 11.-P. 826-830.

74. Wagner E. C., Simons J. K. Some student experiments in the heterocyclic series//J. Chem. Educ. 1936.-Vol. 13.-P. 265.

75. Maradolla M.B., Allam S.K., Mandha A., Chandramouli G.V.P. One-pot synthesis of benzoxazoles, benzthiazoles and benzimidazoles from carboxylic acids using ionic liquids // Arkivoc. 2008. (XV). - P. 42-46.

76. Rajanarendar E., Ramesh P., Kalyan Rao E., Mohan G., Siva Rami Reddy A. BF3'Et20 promoted selective synthesis of benzimidazoles // J. Heterocyclic. Chem. 2007. - Vol. 44. - P. 1153- 1159.

77. Zhang Zh.-H., Li J.-J., Gao Y.-Zh., Liu Y.-H. Synthesis of 2-substituted benzimidazoles by iodine-mediated condensation of orthoesters with 1,2-phenylenediamines // J. Heterocyclic. Chem. 2007. - Vol. 44. - P. 15091512.

78. Renard G., Lerner D.A. First simple and mild synthesis of 2-alkylbenzimidazoles involving a supported enzymatic catalyst // New J. Chem. 2007. - Vol. 31. - P. 1417-1420.

79. Thakuria H., Das G. An expeditious one-pot solvent-free synthesis of benzimidazole derivatives // Arkivoc. 2008. (XV). - P. 321-328

80. Ben Alloum A., Bougrin K., Soufiaoui M. Synthèse chimiosélective des benzimidazoles sur silice traitée par le chlorure du thionyle // Tetrahedron Letter. 2003. - V. 44. - P. 5935-5937.

81. Madhav J. V., Kuarm B. S., Rajitha B. Dipyridine copper chloride as a mild and efficient catalyst for the solid state synthesis of 2-substituted benzimidazoles // Arkivoc. 2008. (XIII). - P. 145-150

82. Sun P., Hu Zh. The convenient synthesis of benzimidazoles derivatives catalyzed by I2 in aqueous media // J. Heterocyclic. Chem. 2006. - Vol. 43.-P. 773-775.

83. Xiangming H., Huiqiang M., Yulu W. p-TsOH Catalyzed synthesis of 2-arylsubstituted benzimidazoles // Arkivoc. 2007. (XIII). - P. 150-154.

84. Sharghi H., Asemani O., Tabaei S.M.H. Simple and mild procedures for synthesis of benzimidazoles derivatives using heterogeneous catalyst systems // J. Heterocyclic. Chem. 2008. - Vol. 45. - P. 1293-1298.

85. Bigdeli M.A., Dostmohammadi H., Mahdavinia G.H., Nemati F. A simple and efficient procedure for the synthesis of benzimidazoles using trichloroisocyanuric acid (TCCA) as the oxidant // J. Heterocyclic. Chem. -2008. Vol. 45. - P. 1203-1205.

86. Das B., Holla H., Srinivas Y. Efficient (bromdimethyl)sulfonium bromide mediated synthesis of benzimidazoles // Tetrahedron Letters. 2007. - Vol. 48.-P. 61-64.

87. Foley M., Tilley L. Quinoline antimalarials: mechanisms of action and resistance and prospects for new agents // Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 79.-P. 55-87.

88. Sivaprasad G., Rajesh R., Perumal P. T. Synthesis of quinaldines and lepidines by a Doebner-Miller reaction under thermal and microwave irradiation conditions using phosphotungstic acid // Tetrahedron Letters -2006.-Vol. 47.-P. 1783-1785.

89. Paolis O. D., Teixera L., Tôrôk B. Synthesis of quinolines by a solid acid-catalyzed microwave-assisted domino cyclization-aromatization approach // Tetrahedron Letters 2009. - Vol. 50. - P. 2939-2942.

90. Reynolds K. A., Young D. J., Loughlin W. A. Limitations of the two-phase Doebner-Miller reaction for the synthesis of quinolines // Synthesis 2010. -P. 3645-3648.

91. Yokoshima S., Ueda T., Kobayashi S., Sato A., Kuboyama T., Tokuyama PI., Fukuyama T. Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine // Pure Appl. Chem. 2003. - Vol. 75. - P. 29-38.

92. Cameron M., Hoerrner R. S., McNamara J. M., Figus M., Thomas S. One-pot preparation of 7-hydroxyquinoline // Org. Process Res. Development -2006.-Vol. 10.-P. 149-152.

93. Li J., Kung D. W., Griffith D. A. Synthesis of 5-hydroxyquinolines // Tetrahedron Letters 2010. - Vol. 51. - P. 3876-3878.

94. Fuchs J.R., Funk R.L. Total synthesis of (±)-Lennoxamine and (±)-Aphanorphine by intramolecular electrophilic aromatic substitution reaction of 2-amidoacroleins // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 3923-3925.

95. Lesch B., Torang J., Vanderheiden S., Brase S. Base-catalyzed condensation of 2-hydroxybenzaldehydes with a,(3-unsaturated aldehydes -scope and limitations // Adv. Synth. Catal. 2005. - Vol. 347. - P. 555562.

96. Govender T., Hojabri L., Moghaddam F. M., Arvidsson P. I. Organocatalytic synthesis of chiral benzopyrans // Tetrahedron Asymmetry. -2006.-Vol. 17.-P. 1763-1767.

97. Sunden H., Ibrahem I., Zhao G.-L., Eriksson L., Cordova A. Catalytic enantioselective domino oxa-Michael/aldol condensations: asymmetric synthesis of benzopyran derivatives // Chem. Eur. J. - 2007. - Vol. 13. -P. 574-581.

98. Luo S.-P., Li Zh.-B., Wang L.-P., Guo Y., Xia A.-B., Xu D.-Q. Chiral amine / chiral acid as an excellent organocatalytic system for the enantioselective tandem oxa-Michael-aldol reaction // Org. Biomol. Chem. 2009. - Vol. 7. - P. 4539-4546.

99. Li II., Wang J., E-Nunu T., Zu L., Jiang W., Wei S., Wang W. One-pot approach to chiral chromenes via enantioselective organocatalytic domino oxa-Michael-aldol reaction // Chem. Commun. 2007. - P. 507-509.

100. Behrenswerth A., Volz N., Toräng J., Hinz S., Bräse S., Müller C. E. Synthesis and pharmacological evaluation of coumarin derivatives as cannabinoid receptor antagonists and inverse agonists // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17. - P. 2842-2851.

101. Rios R., Sunden H., Ibrahem I., Zhao G.-L., Eriksson L., Cordova A. Highly enantioselective synthesis of 2H-l-benzothiopyrans by a catalytic domino reaction // Tetrahedron Letters. 2006. - Vol. 47. - P. 8547-8551.

102. Majumdar K. C., Ponra S., Ghosh T. Green approach to highly fiinctionalized thiopyrano derivatives via domino multi-component reaction in water // RSC Advances. 2012. - Vol. 2. - P. 1144-115.

103. Yang G., Luo Ch., Mu X., Wang T., Liu X. Higly efficient enantioselective three-component synthesis of 2-amino-4H-chromenes catalysed by chiral tertiary amine-thioureas // Chem. Comm. 2012. - Vol. 48. - P. 58805882.

104. Warrell R. P., Burchenal J. H. Methylglyoxal-bis(guanylhydrazone) (Methyl-GAG): current status and future prospects // J. Clin. Oncol. 1983. -Vol. l.-P. 52-65.

105. Usui T., Watanabe H., Hayase F. Isolation and identification of 5-methyl-imidazolin-4-one derivative as glyceraldehyde-derived advanced glycation end product // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2006. - Vol. 70. - P. 14961498.

106. Gao Y., Wang Y. Site-selective modifications of arginine residues in human hemoglobin induced by methylglyoxal // Biochemistry. 2006. -Vol. 45.-P. 15654-15660.

107. Klôpfer A., Spanneberg R., Glomb M. A. Formation of arginine modifications in a model system of Na-tret-butoxycarbonyl(Boc)-arginine with metylglyoxal // J. Agric. Food Chem. 2011. - Vol. 59. - P. 394-401.

108. Mirza M. A., Kandhro A. J., Memon S. Q., Khuhawar M. Y., Arain R. Determination of glyoxal and methylglyoxal in the serum of diabetic patients by MEKC using stilbenediamine as derivatizing reagent // Electrophoresis. 2007. - Vol. 28. - P. 3940-3947.

109. Khuhawar M. Y., Zardari L. A., Laghari A. J. Capillary gas chromatographic determination of methylglyoxal from serum of diabetic patients by precolumn derivatization with 1,2-diamonopropane // J. Chrom. B. 2008. - Vol. 873. - P. 15-19.

110. Dwyer T. J., Fillo J. D. Assaying a-dicarbonyl compounds in wine: a complementary GC-MS, HPLC, and Visible spectrophotometric analysis // J. Chem. Edu. 2006. - Vol. 83. - P. 273-276.

111. Daglia M., Papetti A., Aceti C., Sordelli B., Spini V., Gazzani G. Isolation and determination of a-dicarbonyl compounds by RP-PIPLC-DAD in green and roasted coffee // J. Agric. Food Chem. 2007. - Vol. 55. - P. 88778882.

112. Seitz L.E., Suling W.J., Reynolds R.C. Synthesis and antimycobacterial activity of pyrazine and quinoxaline derivatives // J. Med. Chem. 2002. -Vol. 45. - P. 5604-5606.

113. Kim Y.B., Kim Y.H., Park J.Y., Kim S.K. Synthesis and biological activity of new quinoxaline antibiotics of echinomycin analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14. - P. 541-544.

114. Heravi M.M., Bakhtiari K., Tehrani M.H., JavadiN.M., Oskooie H.A. Facile synthesis of quinoxaline derivatives using o-iodoxybenzoic acid (IBX) at room temperature // Arkivoc. 2006. (xvi). - P. 16-22.

115. Thomas K.R.J., Velusamy M., Lin J.T, Chuen C.-H., Tao Y.-T. Chromophore-labeled quinoxaline derivatives as efficient electroluminescent materials // Chem. Mater. 2005. - Vol. 17. - P. 18601866.

116. Jaung J.-Y. Synthesis and halochromism of new quinoxaline fluorescent dyes // Dyes and Pigments. 2006. - Vol. 71. - P. 245-250.

117. Cavalier J.-F., Burton M., De Tollenaere C., Dussart F., Marchand C., Rees J.-F., Marchand-Brynaert J. 2,6-Diamino-3,5-diaryl-l,4-pyrazine Derivatives as Novel Antioxidants // Synthesis. 2001. - P. 768-772.

118. Nemet I.,Varga-Defterdarovic L. Methylglyoxal-derived (3-carbolines formed from tryptophan and its derivates in the Maillard reaction // Amino Acids. 2007. - Vol. 32. - P. 291-293.

119. Wang Y., Ho Ch.-T. Flavour chemistry of methylglyoxal and glyoxal // Chem. Soc. Rev. 2012. - Vol. 41. - P. 4140-4149.

120. Мамашвили Т.Н., Кейко H.A., Воронков М.Г. Синтез 4-метилимидазола из а-этоксиакролеина // ЖОрХ. 1995. - Т. 31. -Вып.З.-С. 429-434.

121. Кейко Н.А., Воронков М.Г. Методы синтеза акролеина и его а-замещенных производных // Успехи химии. 1993. № 8. С. - 796-811.

122. Кейко Н.А., Воронков М.Г. а-Функциональнозамещенные а,р-непредельные альдегиды // ЖВХО. 1991, № 4. - С. 468-475.

123. Шостаковский М.Ф., Кейко Н.А. Синтез а-этоксиакролеина // Докл. АН. СССР. 1965. - Т. 162, № 2. - С. 362-364.

124. Russel G.A., Ballenegger М. Synthesis of 2-охо-З-hydroxy-A4-alkenes (unsaturated acyloins) // Synthesis. 1973. -N. 2. - P. 104-106.

125. Omori S., Dence C. The reactions of alkaline hydrogen peroxide with lignin model dimers // Wood Science and Technology. 1981. - Vol. 15. - P. 113-123.

126. Keiko N. A., Stepanova L. G., Verochkina E. A., Larina L. I. Synthesis and properties of 2-alkoxy- and 2-alkylthio-3-aryl(hetaryl)propenals // Arkivoc. 2010.-Vol. II.-P. 49-60.

127. Krivdin L.V., Larina L.I., Keiko N.A., K.A Chernishev. Configurational assignment and conformational study of methylglyoxal bisdimethylhydrazones derived from the 2-ethoxypropenal precursor // Austral. J. Chem. 2006. - Vol. 59. - P. 211 -217.

128. Кейко H. А., Верочкина E. А., Ларина Л. И. Гидроаминирование 2-этоксипропеналя вторичными аминами, инициируемое микроволновым излучением // ЖОрХ. 2011. - Т. 47. - Вып. 12. - С. 1756-1760.

129. Кейко Н.А., Фунтикова Е.А., Степанова Л.Г., Чувашев Ю.А., Ларина Л.И., Воронков М.Г. Взаимодействие 2-алкоксипропеналей с тиолами в нейтральной и кислой средах // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. - № 7. - С. 1012-1018.

130. Кейко Н.А., Чувашев Ю.А., Степанова Л.Г., Воронков М.Г. Реакции спиртов с а-алкоксиакролеинами при комнатной температуре // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1998. - No. 12. - С. 2504-2507.

131. Kalapos М.Р. Methylglyoxal in living organisms. Chemistry, biochemistry, toxicology and biological implications. Toxicology Letters. 1999. - Vol. 110.-P. 145-175.

132. Thornalley P.J., Yurek-George A., Argirov O.K. Kinetics and mechanism of the reaction of aminoguanidine with the a-oxoaldehydes glyoxal, methylglyoxal, and 3-deoxyglucosone under physiological conditions // Biochem. Pharm. 2000. - Vol. 60. - P. 55-65.

133. Keiko N. A., Rulev A. Y., Kalikhman I. D., Voronkov M. G. A new synthetic route to 2-dialkylamino-2-alkenals // Synthesis. 1989. - P. 446-447.

134. Рулев А.Ю., Кейко H.A., Воронков М.Г. Реакции а-галоген-а,(3-ненасыщенных альдегидов с вторичными аминами // Изв. АН. Сер. Хим. 1996.-№ 1.-С. 135-138.

135. Кейко Н.А., Рулев АЛО., Калихман И.Д., Воронков М.Г. Конденсация а-этоксиакролеина со вторичными аминами // Изв. АН. Сер. Хим. -1985.-№ 11.-С. 2610-2612.

136. Harada Н., Morie Т., Hirokawa Y., Kato S. An efficient synthesis of 6-substituted aminohexahydro-lf/-l,4-diazepines from 2-substituted aminopropenals // Chem. Pharm. Bull. 1996. - Vol. 44. - P. 2205-2212.

137. Кейко PI.А., Чичкарев А.П., Воронков М.Г. Химические превращения 2-алкоксиакролеинов. 4. Реакции 2-алкоксиакролеинов с нуклеофильными реагентами // Изв. АН СССР Сер. хим. 1973. - С. 579-582.

138. Barluenga J., Tomas М., Lopez L. A., Suarez-Sobrino A. Efficient approaches to the stereoselective synthesis of chiral 2-alkoxydienes and heterodynes // Synthesis. 1997. - P. 967-974.

139. Кейко H. А., Вчисло H. В., Степанова JI. Г., Ларина Л. И., Чувашев Ю. А., Фунтикова Е. А. Конденсация 2-алкоксипропеналей с N, N- и N,0-бинуклеофилами путь к 2-(11-алкоксивинил)имидоазолидинам и оксазолидинам // ХГС. - 2008.-№ 12.-С. 1809-1815.

140. Lazar L., Fulop F. Recent developments in the ring-chain tautomerism of 1,3-heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 3025-3042.

141. Зеленин К. H., Алексеев В. В., Пихлайя К., Овчаренко В. В. Молекулярный дизайн таутомерных интерконверсий гетероциклов // Изв. АН, Сер. хим. 2002. - С. 197-201.

142. Tanaka К., Shiraishi R. Clean and efficient condensation reactions of aldehydes and amines in a water suspension medium // Green Chem. Vol. 2.-P. 272-273.

143. Ishihara M., Togo II. An Efficient Preparation of 2-Imidazolines and Imidazoles from Aldehydes with Molecular Iodine and (Diacetoxyiodo)benzene // Synlett. 2006. - P. 227-230.

144. Blum P., Ritter Т., Grubbs R. H. Synthesis of N-heterocylic carbene-containing metal complexes from 2-(pentafluorophenyl)-imidazolidines // Organometallics. 2007. - Vol. 26. - P. 2122-2124.

145. Lambert J. В., Wang G., Husel D. E., Takiff L. C. Acid-catalyzed ring-chain tautomerism in 1,3-diazolidines // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. - P. 68-71.

146. Lambert J. В., Majchrzak M. W. Ring-chain tautomerism in 1,3-diaza and 1,3-oxazaheterocycles // J. Am. Chem. Soc.- 1980. Vol. 102. P. 35883591.

147. Spassov S. L., Markova L., Argirov O., Obretenov Tz. Ring—chain tautomerism of diastereomeric N-(2-furylidene)-P-(2-furyl)serine esters: a *H and 13C NMR study of steric and solvent effects // J. Molecular. Structure. 1986. - Vol. 147. - P. 105-112.

148. Keiko N. A., Funtikova E. A., Stepanova L. G., Chuvashev Yu. A., Larina

149. I., Voronkov M. G. 2-(r-alkoxyvinyl)thiazolidines: synthesis and study of ring-chain tautomerism // J. Sulfur Chem. 2004. - Vol. 25. - P. 351357.

150. Вальтер P. Э. Электронные и пространственные эффекты в гетеролитических реакциях внутримолекулярной циклизации // Успехи химии. 1982.-Т. 51.-С. 1374-1397.

151. Pesek J. J., Frost J. H. Decomposition of thiazolidines in acidic and basic solution : Spectroscopic evidence for Schiff base intermediates // Tetrahedron. 1975. - Vol. 31. - P. 907-913.

152. Мамедов В. А., Муртазина A. M. Реакции рециклизации, протекающие с образованием бензимидазолов // Успехи химии. 2011. - Вып. 80. -С. 419-442.

153. Lin S., Yang L. A simple and efficient procedure for the synthesis of benzimidazoles using air as the oxidant // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. P. 4315-4319.

154. O'Brien P., Warren S. Norephedrine-derived oxazolidines as chiral auxiliaries-stereocontrolled routes to R or S P-hydroxy phosphine oxides // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - P. 3051-3054.

155. O'Brien P., Warren S. Stereocontrolled synthesis of R or S diphenylphosphinoyl hydroxy aldehydes and 1,2 diols using bicyclic aminals // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 2681-2684.

156. Nagasawa H.T., Goon D.J.W., Zera R.T., Yuzon D.L. Prodrugs of L-cysteine as liver-protective agents. 2(R,S)-methylthiazolidine-4(R)-carboxylic acid (MTCA), a latent cysteine // J. Med. Chem. 1982. - Vol. 25.-P. 489-491.

157. Nagasawa H.T., Goon D.J.W., Muldon W.P., Zera R.T. 2-Substituted thiazolidine-4(R)-carboxylic acids as prodrugs of L-cysteine. Protection of mice against acetaminophen hepatotoxicity // J. Med. Chem. 1984. - Vol. 27.-P. 591-596.

158. Chiarino D., Ferrario F., Pellacini F., Sala A. Synthesis and in solution behaviour of new 2-substituted-4-thiazolidinecarboxylic acid derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26. - P. 589-593.

159. Fife Т.Н., Nagarajan R., Shen C.C., Bembi R. Mechanism of thiazolidine hydrolysis. Ring opening and hydrolysis of 1,3-thiazolidine derivatives of p-(dimethylamino)cinnamaldehyde // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113.-P. 3071-3079.

160. Walker R.B., Huang M.-J., Leszczynski J. An investigation of isomeric differences in hydrolytic rates of oxazolidines using computational methods //J. Molecular Structure (Theochem). -2001. Vol. 549. P. 137-146.

161. Fife Т.Н., Hutchins J.E.C. General-acid-catalyzed ring opening of oxazolidines. Hydrolysis of 2-4-(dimethylamino)styryl.-N-phenyl-l,3-oxazolidine // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 2099-2104.

162. McClelland R.A., Somani R. Kinetic analysis of the ring opening of an N-alkyloxazolidine. Hydrolysis of 2-(4-methylphenyl)-2,3-dimethyl-1,3-oxazolidine // J. Org. Chem. 1981. - Vol. 46. - P. 4346-4350.

163. Кейко H. А., Фунтикова E. А., Вчисло H. В., Ларина Л. И., Фролов Ю. Л. "Сравнительная региоселективность гидролиза 2-(Г-алкоксивинил)-1,3-имидазолидинов, -1,3-тиазолидинов и 1,3-оксазолидинов // ЖОрХ. -2011.-Т. 47.-Вып. 12.-С. 1794-1802.

164. Nemet I., Varga-Defterdarovic L., Turk Z. Methylglyoxal in food and living organisms // Mol. Nutr. Food Res. 2006. - Vol. 50. - P. 1105-1117.

165. Ramasamy R., Yan Sh. F., Schmidt A. M. Methylglyoxal comes of AGE // Cell. 2006. - Vol. 124. - P. 258-260.

166. Hayashi T., Shibamoto T. Analysis of methyl glyoxal in foods and beverages //J. Agric. Food Chem. 1985. - Vol. 33. - P. 1090-1093.

167. Hofmann T., Schieberle P. Studies on the Formation and Stability of the Roast-Flavor Compound 2-Acetyl-2-thiazoline // J. Agric. Food Chem. -1995. Vol. 43. - P. 2946-2950.

168. Nemet I., Vikic-Topic D., Varga-Defterdarovic L. Spectroscopic studies of methylglyoxal in water and dimethylsulfoxide // Bioorganic. Chem. 2004. -Vol. 32.-P. 560-570.

169. Sélambarom J., Mouge S., Carré F., Roque J. P., Pavia A.A. Stereoelectronic control of oxazolidine ring-opening: structural and chemical evidences // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 9559-9566.

170. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P. M. W., Johnson

171. B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C., Pople J. A. // Gaussian 03, Revision B.03, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2003.

172. D6mling A. Recent developments in isocyanide based multicomponent reactions in applied chemistry // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - P. 17-89.

173. Xiao Y.S., Wang Y.G. A fasile and efficient synthesis of substituted pyrroles by thee coupling reaction of amines, aldehydes and nitroalkanes // Chin. Chem. Lett. 2003. - Vol. 14. - P. 893-896.

174. Верочкина E. А. 2-Функционально замещенные 2-алкеналн. Синтез и реакции с С- и N-нуклеофилами // Автореферат дисс. канд. хим. наук. Иркутск. -2010.

175. Воронков М.Г., Кейко Н.А., Кузнецова Т.А., Пестунович В.А., Цетлина Е.О., Кейко В.В. Метанолиз 1-циано-1-триметилсилокси-2-этоксипропена-2 // ЖОХ. 1979.- Т. 49. - Вып.1. - С. 2490-2495.

176. Воронков М.Г., Кейко Н.А., Кузнецова Т.А., Пестунович В.А., Калихман И.Д. Новый случай десмотропии. Стабильные енолы 1-цмано-2-алкокси-пропен-1 -олы // Докл. АН СССР. - 1979. - Т. 249. -№1. - С. 110-114.

177. Bucherer Н.Т., Barsch Н. Hydroxy nitriles of cyclic ketones // J.Prakt.Chem. 1934. -Vol. 140.-P. 151-171.

178. Гринштейн Дж., Виниц M. Химия аминокислот и пептидов / Под ред. М. М. Шемякина. М.: Мир. 1965. - Т. 1. - С.698.

179. Ramirez F., Bhatia S. В., Smith С. P. A new synthesis of 5-acylhydantoins, precursors of beta-keto-alpha-amino acids // J. Am. Chem. Soc. 1967. -Vol. 89.-P. 3030-3033.

180. Zha C., Brown G. В., Brouillette W. Y. Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies for Hydantoins and Analogues as Voltage-Gated Sodium Channel Ligands // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - P. 65196528.

181. Sutherland J. J., Weaver D. F. Development of quantitative structure-activity relationships and classification models for anticonvulsant activityof hydantoin analogues. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - Vol. 43. -P. 1028-1036.

182. Szymanska E., Kiec-Kononwicz K., Bialecka A., Kasprowicz A. Antimicrobial activity of 5-arylidene aromatic derivatives of hydantoin. Part 2 // 11 Farmaco. 2002. - Vol. 7. - P. 39-44.

183. Gong Y-D., Kurth M.J. Microwave-promoted reactions: Intramolecular carbanilide cyclization to hydantoins employing barium hydroxide catalyst // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3379-3382.

184. Park K.-H., Ehrler J., Spoerri H., and Kurth M.J. Preparation of a 990-member chemical compound library of hydantoin- and isoxazoline-containing heterocycles using multipin technology // Comb. Chem. 2001. -Vol.3. - P. 171-176.

185. Кейко H.A., Кузнецова T.A, Вчисло H. В., Чувашев Ю.А., Ларина Л.И, Воронков М.Г. Новые 5-замещенные гидантоины из 2-алкокси-1-триметилсилокси-1-цианопропенов // ЖОХ. 2007. - Т. 77. - Вып. 12. - С. 2002-2006.

186. Воронков М.Г., Кейко Н.А., Кузнецова Т.А., Цетлина Е.О., Пестунович В.А., Погодаева Т.К. Алкоголиз 1-триметилсилокси-1-циано-2-этоксипропена-1 // ЖОрХ. 1980. - Т. 16. - Вып. 2. - С. 273276.

187. Allen B.B., Henze H.R. Hydantoins Derived from the Analogs of 1,3-Dichloroisopropoxyethyl Methyl Ketone // J. Am. Chem. Soc. 1938. -Vol. 60.-P. 1796-1797.

188. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968.С.485. Weygand-Hilgetag. Organisch-Chemiche Experimentierkunst. Leipzig. Johann Ambrosius Barth/Verlag. 1964.

189. Chubb F. L., Edward J. T., Wong S. Ch . Simplex optimization of yields in the Bucherer-Bergs reaction // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - P. 23152320.

190. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда. M.: Иностр.лит., 1961. Т. 5. - С. 203.

191. Ekelund S., Nygren P., Larsson R. Guanidino-containing drugs in cancer chemotherapy: biochemical and clinical pharmacology // Biochem. Pharm. 2001.-Vol. 61.-N. 10.-P. 1183-1193.

192. Salvi M., Toninello A. The effect of methylglyoxal-bis(guanylhydrazone) on mitochondrial Ca2+ fluxes // Biochem. Pharm. 2002. - Vol. 63. - N. 2. -P. 247-250.

193. Миронов E.A., Диланян Э.Р., Москалева И.В., Вольпин М.Е. // Коорд. хим. 1987. Т. 13. -N.12. - С.1593.

194. Кейко H.A., Кузнецова T.A., Ларина Л.И., Чувашев Ю.А., Клепикова Т.А., Шерстянникова Л.В. Синтез 1Ч,Ы-диметилгидразона 2-этоксипропеналя и его участие в реакциях диенового синтеза // ЖОрХ. 2006. - Т. 42. - Вып. 10. - С. 1439-1443.

195. Кейко Н. А., Вчисло Н. В., Ларина Л. И., Чернышев К. A. Bhc-(N,N-диметил)гидразон метилглиоксаля: синтез и некоторые реакции // ЖОХ.-2012.-Т. 82.-Вып. 1.-С. 81-85.

196. Cere V., Peri F., Pollicino S., Ricci A. Indium-Mediated Allylation of the HN-Dimethyl Glyoxal Mono-Hydrazone: One-Pot Synthesis of Bis-Homoallyl, and of Homoallyl-Alkyl 1,2-Diols // Synlett. 1999. -N. 10. -P. 1585-1587.

197. Tietze L.F., Kettschau G. Jn: Topic in Current Chemistry. Vol. 189. Volume Editor: P. Metz, Springer-Verlag. Berlin, Heidelberg. 1997. P. 59.

198. Brinkmann E., Wells-Knecht K.J., Thorpe S.R. Characterization of an imidazolium compound formed by reaction of methylglyoxal andNa-hippuryllysine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 1995.-P. 2817-2818.

199. Stoffelbach F., Richard P., Poli R., Jenny Т., Savary C. Half-sandwich Mo(III) complexes with asymmetric diazadiene ligands // Inorgan. Chim. Acta. 2006. - Vol. 359. - P. 4447-4453.

200. Lee G.-Y. DFT studies for the substituent effect on the Diels-Alder reaction of l,4-diaza-l,3-butadienes l,4-diaza-l,3-butadienes // J. Korean Chem. Soc. 2001. - T. 45. - P. 207-212. C. A. 2001. — Vol.135. - N. 256880.

201. Ganesan A., Heathcock C.H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58.-P. 6155-6157.

202. Orsini F., Sala J. Diels-Alder cycloadditions of l,4-diaza-l,3-butadienes: A MNDO investigation // Tetrahedron. 1989. - Vol. 45. - P. 6531-6536.

203. Serkx-Ponkin В., Hesbain-Frisque A.M., Ghosez L. l-AZA-l,3-dienes. Diels-alder reactions with a, p-unsaturated hydrazones // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 32. - P. 3261-3264.

204. Beforous M., Stelzer L.S., Ahmadian M., Haddad J., Scherschel J.A. Diels-Alder reactions of iV-silyloxy 1-azadienes // Tetrahedron Lett. 1997. -Vol. 38.-P. 2211-2214.

205. Иоффе Б.В., Кузнецов M.A., Потехин A.A. Химия органических производных гидразина. JL, Химия. 1979. 224 с.

206. Janey J.M., Ywama Т., Kozmin S.A., Rawal V.H. Racemic and asymmetric Diels-Alder reactions of l-(2-oxazolidinon-3-yl)-3-siloxy-l,3-butadienes // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 9059-9068.

207. Moree-Testa P., Saint-Jalm Y. Determination of a-dicarbonyl compounds in cigarette smoke//Journal of Chromatography A. 1981.-Vol. 217.-P. 197-208

208. Leonard N. J., Boyer J. H. Reductive cyclization of amino a-keto esters. A general method for the synthesis of nitrogen-heterocycles having fused five- and six-membered rings // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - P. 2980-2985.

209. Sugiura S., Kakoi H., Inoue S., Goto T. Synthesis of cypridina luciferin and related compounds. VII. Condensation of glyoxals with 2-aminopyridines or aminopyrazines. Yakugaku Zasshi. 1970. - Vol. 90. - P. 441-444.

210. Yamaguchi I. Oplophorus Oxyluciferin and a model luciferin compound biologically active with Oplophorus Luciferase // Biochem. J. 1975. -Vol. 151.-P. 9-15.

211. Иовель И., Голомба JI., Беляков С., Лукевиц Э. Синтез и кристаллическая структура оснований Шиффа, полученных конденсацией 2-аминопиридинов с акриловыми альдегидами // ХГС. -2000.-№6.-С. 778-785.

212. Devillers I., Georges D., Tollenaere С., Farmagne В., Wergifosse В., Rees J.-F., Marchand-Brynaert J. Imidazolopyrazinones as potential antioxidants // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - P. 2305-2309.

213. Поройков B.B., Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Глориозова Т.А. Компьютерное прогнозирование биологической активности природных соединений и их производных // Современные аспекты химии гетероциклов. Под. ред. В.Г. Карцева, М.: МБФНП. 2010. -С.142-148.

214. Schmidt M.W., Baldridge К.К., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., Dupuis M., Montgomery J.A. // J. Comput. Chem. 1993. Vol. 14. P. 1347.

215. ADF2009.01, SCM, Theoretical Chemistry, Vrije Universiteit, Amsterdam, The Netherlands, http://www.scm.com.

216. Lerche H., Fischer H., Severin T. Versuche zur Darstellung von Endiazeniumsalzen // Chem. Ber. 1985. - Vol. 118. - P. 3011-3019.